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Atualizações no tratamento da leishmaniose
Maria Camilo Ribeiro de SennaMédica infectologista – UFMG
Mestre em infectologia e medicina tropical – UFMG
Médica do Centro de Referência em Leishmanioses – Rene Rachou 2010 a 2019
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Introdução
Leishmaniose visceral Leishmaniose tegumentar
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Epidemiologia
• Ampla distribuição global – endêmica em 98 países.
• LV => 94% ocorrem no Brasil, Etiópia, Índia, Kênia, Somália, Sudão e Sudão do Sul.
• LC => Colômbia, Afeganistão, Argélia, Brasil, Irã, Peru, Paquistão, Arábia Saudita e Síria.
• 90% dos casos de LM ocorrem na Bolívia, Brasil e Peru.
https://www.who.int/leishmaniasis/burden/en/
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Espécies x apresentação clínica nas Américas (novo mundo)
L. (Leishmania)
L. infantum
L. (Leishmania)
L. infantumL. mexicana
L. venezuelensisL. amazonensis
L (Viannia)
L. braziliensisL. guyanensisL. panamensisL. peruviana
L. shawiL. naiffi
L. laisoniL. lindenbergi
L. colombiensis
L (Viannia)
L. braziliensisL. guyanensisL. panamensis
VISCERAL CUTÂNEA CUTÂNEA MUCOSA
OPAS, 2013
L. braziliensisL. panamensis
CUTÂNEADISSEMINADA
L. mexicanaL. amazonensis
CUTÂNEADIFUSA
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Leishmaniose cutânea localizada
Imagens do CRL – Rene Rachou
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Leishmaniose cutânea disseminada
Imagens do CRL – Rene Rachou
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Leishmaniose cutânea difusa
MS, 2017
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Leishmaniose mucocutânea - mucosa tardia
Imagens do CRL – Rene Rachou
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Tratamento LT no Brasil e suas limitações
ANTIMONIATO DE MEGLUMINA
Glucantime®
ANFOTERICINA
PENTAMIDINA
MS, 2017
Tóxico. Restrito em idosos e imunodeprimidos e contraindicado em gestantes,comorbidades
cardíacas, renais, hepáticas. Falha ↑
Tóxica. Contraindicada em gestantes, lactantes, diabéticos, menores 1 ano, comorbidades
cardíacas, renais, hepáticas.
Desoxicolato: toxicidade dose-dependente. Tempo longo de tratamento hospitalar.
Lipossomal: custo elevado. Dose ideal? Tempo de administração ideal?
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Eficácia terapêutica LT
ANTIMONIAL PENTAVALENTE
LC - 76,5% Tuon 2008
LM - 58,3%71%
Santos 2019Pedras 2018
ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL
LC - 85% Solomon 2013
LM – 81,3%78% 93,1%
Santos 2019Pedras 2018Cunha 2015
PENTAMIDINA
LC ≡ antimonial pentavalente Tuon 2008
LM – 93% Amato 2007
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Obstáculos para descoberta de novas terapias
• Pouco estímulo para o desenvolvimento de novas drogas.
• Pequeno número de estudos.
• Estudos heterogêneos.
• Variabilidade na resposta terapêutica.
• Risco de evolução da forma cutânea para mucosa.
InfoLeish 2018Nassif PW et al. 2017. Parasitology
Carvalho SH et al. 2019. Trop Med Int Health
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Terapias alternativas para LT
Termoterapia Miltefosina
Crioterapia Azóis
Paramomicina em gel Pentoxifilina
Antimoniato de megluminaintralesional
Antimoniato de meglumina em baixa dosagem
Pentamidina intralesional Tamoxifeno
Anfotericina intralesional/creme
Imiquimod
GM-CSF
Laser de CO2
LOCAIS SISTÊMICAS
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Termoterapia
• Termosensibilidade ==> > L. braziliensis e L. mexicana
• Termoterapia por radiofrequência – ThermoMed ®
- Portátil
- Calor local (50oC) aplicado por 30s.
- Necessita de anestesia local.
- Pode ser utilizada em gestantes e pacientes com comorbidades.
- Parece modificar a resposta inflamatória.
- Não requer monitorização laboratorial.
- Ácido fusídico tópico por 7 dias.
- Não pode ser utilizada em pálpebras, nariz, lábio, sobre nervos
superficiais ou cartilagens.Aronson NE, Joya CA. 2019. Infect Dis Clin N Am
Gonçalves SVCB, Costa CHN. 2018. An Bras Dermatol.
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Termoterapia por radiofrequência
8 estudosTermoterapia x Antimonial pentavalente
(622) (667)3 estudos com L. braziliensis
RR 1.02 (CI95% = 0.91-1.15)
Termo: 73.2% (CI95% 69.6-76.7%)Sbv : 70.6% (CI95% 67.1-74.1%)
p = 0.342
Cardona-Arias JA et al. 2015. Plos One
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Termoterapia por radiofrequência
Considerações:
- Eficácia parece ser melhor em lesões menores.
- Risco de desenvolver LM?
Eventos adversos:
- Dor local
- Eritema
- Infecção secundária
Gonçalves SVCB, Costa CHN. 2018. An Bras Dermatol.Cardona-Arias JA et al. 2015. Plos One
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Crioterapia
López-Carvajal et al. 2016 BMC Infectious Diseases
ITT 54% crio. X 68% Sbv
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Crioterapia
Eventos adversos:
• Dor
• Edema
• Hipo ou hiperpigmentação
VANTAGENS DESVANTAGENS
- Não necessita de anestesia local. - Necessita várias aplicações em lesões maiores.
- Baixo custo. - Risco de desenvolver LM?
- Eventos adversos leves => nãorequer monitorização laboratorial.
- CI em portadores de doenças dermatológicas,hipertensos, insuficiência cardíaca.
- Poucas aplicações em lesõesmenores.
- Maior risco de necrose em imunodeprimidos, RN ouidosos.
- Pode ser utilizado em gestantes. - Eficácia depende da técnica adequada.
López-Carvajal et al. 2016 BMC Infectious DiseasesNassif PW et al. 2016 Parasitology
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Antimoniato de meglumina intralesional
• MS 2017: opção de tratamento para LCL.
- Lesão única
- Até 3cm
- Até 3 aplicações com intervalo de 15 dias.
- Até 5ml por aplicação.
Vantagens:
- Menos eventos adversos:
(dor, coceira, hipersensibilidade, infecção 2ª)
- Aplicação flexível
Imagens do CRL – Rene Rachou
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Antimoniato de meglumina intralesional
Brito NC et al. 2017. Plos One
Eficácia 76.9% (CI95% = 66-85% I² = 69.5
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Antimoniato de meglumina intralesional
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Antimoniato de meglumina intralesional
Aguiar MG et al. 2018. Trop Med Int Health
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Miltefosina
• Desenvolvida na década de 80 para tratamento de câncer.
• Registrada na Ásia para tratamento da LV => > 95% de cura.
• Estudos prévios demonstraram elevadas taxas de cura na LC (91%).
• 2013 => OPAS recomedou para tratamento da LT.
• Ainda sem registro pela ANVISA.
• Administração oral => maior adesão ao tratamento.Sundar S et al. 2002 NEJMSoto J et al. 2004 Clin Infect Dis
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Miltefosina
- 8 estudos- LC- Miltefosina x Glucantime® - Eficácia após 6 meses de
seguimento.
Iranpour S et al. 2019 Epidemiology and Health
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Miltefosina
• 40 pacientes, 20 em cada grupo.
• Miltefosina – 1,3 a 2 mg/kg/dia por 28 dias
• Glucantime® 20 mg/kg/dia por 30 dias.
• Avaliação de cura após 4 anos do tratamento.
90 dias: miltefosina ITT RR = 2.08 (CI95% = 1.03-4.18)
4 anos – ITT RR = 0.66 (CI95% = 0.33-1.32)
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Miltefosina
Dose:
• 2,5 mg/kg/dia, dose máxima de 150 mg por via oral, durante 28 dias.
• Ingerir junto com alimentos.
Eventos adversos:
• Gastrointestinais: hiporexia, náuseas, vômitos, diarreia e dor abominal.
• Aumento leve e transitório da creatinina, ureia e transaminases.
Contraindicações:
• Gestantes => teratogenicidade.
• Insuficiência renal ou hepática Iranpour S et al. 2019 Epidemiology and HealthVentin F et al. 2018 Expert Review of anti-infective therapy
Sampaio RNR et al. 2019 RSBMT
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Azóis
• 37 estudos com 1259 pacientes.
• 13 da América Latina.
• Fluconazol, itraconazol e cetoconazol.
• 3 estudos - LM novo mundo:
- Itraconazol
- 138 pacientes
52% (CI95% 23-79%)I² = 69.5%
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Azóis
Antimonial pentavalente: 88%
Fluconazol: 44%
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Fluconazol
• 20 pacientes
• Até 5 úlceras com menos de 3 meses de evolução
• Fluconazol: 450mg/dia
• Endpoint: cura em 6 meses
Estudo interrompido Cura: 5% (1/20)
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Antimoniato de meglumina em baixa dosagem
Estudo retrospectivo (1967-1982)
Schubach AO et al. 2005
Série de casos
Oliveira-Neto MP et al. 1997
Estudo retrospectivo (2000 – 2011)
Cataldo JI et al. 2018
- 151 LC tratados com 1-5ml SbV
- 51 pacientes avaliados após 5 a 14 anos => todoscurados.
- 72 RJ x 32 outros estados.- LC: 5mg SbV/kg/dia por 30 dias, LM: 30 a 120 dias
Cura: 72,8% LC e 66,6% LM. - Nenhuma descontinuidade do tto por evento adverso
- 159 LC 5mg SbV/kg/dia por 30 dias- Cura: 84%
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Antimoniato de meglumina em baixa dosagem
Saheki MN et al. 2017 Plos One
72 participantes
5mg Sbv/kg/dia por 30 diasX 20mg Sbv/kg/dia por 20 dias
ITT – cura após 360 diasDB: 77.8%DA: 94.4%
p = 0.04 RR = 1.21 (CI95% = 1.03-1.43)
Eventos adversos gravesRR = 2.08 (CI 95% 1.25-3.47)
p < 0.01
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Pentoxifilina
• Associação com o antimoniato de meglumina no tratamento da LM. (MS, 2017)
• 164 pacientes – 82 em cada grupo.
• Pentoxifilina 400mg TID por 20 dias.
• Glucantime® 20mg/kg/dia por 20 dias.
Brito et al. 2017 Am. J. Trop. Med. Hyg
↑ Eventos adversos
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Pentoxifilina na LM
• Dose 400mg TID por 30 dias.
• Necessita de ajuste na insuficiência renal.
Eventos adversos:
• Rubor facial e hipotensão.
• Sintomas gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarreia.
• Tonteira, cefaleia, distúrbios do sono.
Contraindicações:
• Menores de 12 anos, gestantes, lactantes, portadores de insuficiência renal, cardíaca,hepática, imunodeprimidos, histórico de hemorragia recente.
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Terapias combinadas na LC nas Américas
• Crioterapia e SbVIL x SbVIL: 81,8% x 53,3% (p=0,03) Brito NC et al., 2017
• Miltefosina e pentamidina intralesional: 92% (n = 50) Soto J et al., 2018
• Glucantime® e imiquimod: 72% (n = 18) Miranda-Verastegui et al., 2005
• GM-CSF tópico e Glucantime®: 100% (n=10) Santos et al., 2004
• Termoterapia e miltefosina => estudo de fase III em andamento Peru/Panamá/Bolívia/Brasil
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Considerações finais
• Sem perspectivas de novas drogas leishmanicidas a curto prazo.
• Os estudos mostram bons resultados para algumas terapias alternativas locais e/ou sistêmicas,porém, são necessários mais investimentos em:
Estudos clínicos randomizados com populações mais homogêneas.
Estudos com associação de drogas.
Estudos em crianças e em populações com maiores restrições terapêuticas.
• E acima de tudo esperamos que as autoridades nacionais se sensibilizem para direcionar maisrecursos à pesquisa clínica!