mecanismo de ação das incretinas e o potencial terapêutico de

Farmacecircuticas egressas da Universidade Vale do Rio Doce - UNIVALE Governador Valadares Minas Gerais Brasil Professora Doutora em Bioquiacutemica pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG Belo Horizonte Minas Gerais Brasil Docente dos cursos de Enfermagem e Farmaacutecia da Nova Faculdade Contagem Minas Gerais Brasil flaviarabelonovafaculdadecombr

Mecanismo de accedilatildeo das incretinas e o potencial terapecircutico de moleacuteculas relacionadas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2

Cristiana Ferreira de Brito Elainy Rodrigues de Oliveira Lima

Juliane Aparecida de Oliveira Linara Cristhinni Scotta Merlo

Nayara Temponi Campos Flaacutevia Luacutecia Abreu Rabelo

RESUMO As incretinas GLP-1 e GIP satildeo hormocircnios produzidos pelo trato gastrointestinal e liberados no intestino em resposta agrave ingestatildeo de alimentos Desempenham importante papel na modulaccedilatildeo da atividade das ceacutelulas β-pancreaacuteticas com isso potencializam a secreccedilatildeo de insulina aleacutem de aumentar a sensibilidade dos seus tecidos-alvo Como estrateacutegia para favorecer o prolongamento dos efeitos das incretinas tem sido desenvolvidas substacircncias anaacutelogas ao GLP-1 que mimetizam sua accedilatildeo (exenatida e liraglutida) e inibidores da enzima que degrada as incretinas (sitagliptina e vildagliptina) Estudos cliacutenicos mostram que a administraccedilatildeo desses faacutermacos em monoterapia ou associados a outros medicamentos antihiperglicecircmicos eacute eficaz no controle glicecircmico e na reduccedilatildeo de peso em pacientes com DM2 Esta revisatildeo tem foco no mecanismo de accedilatildeo das incretinas sobre as ceacutelulas pancreaacuteticas e possiacuteveis accedilotildees terapecircuticas para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 PALAVRAS-CHAVE Incretinas Vias de sinalizaccedilatildeo Diabetes mellitus tipo 2 Anaacutelogos de GLP-1 Inibidores da DPP-4

ABSTRACT Incretins GLP-1 and GIP are hormones produced by the gastrointestinal tract and liberated in the intestine in response to the ingestion of food They fulfill important role in the modulation of the response of cells of the pancreatic islets to the ingestion of food thus they potentialize the insulin secretion by the pancreatic β-cells beyond increasing the sensibility of the target tissues to the insulin As strategy to favour the prolongation of incretins effects have been developed GLP-1 analogs mimetics (exenatide and liraglutide) and enzyme inhibitors of the incretins degradation (sitagliptin and vildagliptin) Clinical trials have shown incretins based drugs administration on monoterapy or in association with other anti-hyperglicemic drugs to be efficacious in glycemic control and weight loss in patients with type 2 diabetes This review focuses in the action mechanism of incretin on pancreatic cells and possible therapeutic target for the treatment of diabetes mellitus type 2 KEYWORDS Incretins Signalling pathways Diabetes mellitus type 2 GLP-1 analogs DPP-4 inhibitors INTRODUCcedilAtildeO

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) eacute causado por reduccedilatildeo da sensibilidade dos

tecidos-alvo aos efeitos metaboacutelicos da insulina condiccedilatildeo descrita como resistecircncia agrave

insulina Em contraste com o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o DM2 estaacute associado ao

aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de insulina que ocorre como resposta

compensatoacuteria das ceacutelulas do pacircncreas devido agrave diminuiccedilatildeo da utilizaccedilatildeo e

armazenamento dos carboidratos Entretanto mesmo os niacuteveis aumentados de insulina

natildeo satildeo suficientes para manter a regulaccedilatildeo normal da glicose devido agrave acentuada

reduccedilatildeo da sensibilidade dos tecidos perifeacutericos agrave insulina (GUYTON amp HALL 2006

p 831-832)

O processo de digestatildeo e absorccedilatildeo dos alimentos nos mamiacuteferos ocorre

principalmente no intestino que funciona tambeacutem como um oacutergatildeo de liberaccedilatildeo de

hormocircnios denominados incretinas que desempenham importante papel na modulaccedilatildeo

da resposta das ceacutelulas das ilhotas pancreaacuteticas capazes de potencializar a secreccedilatildeo de

insulina e consequentemente levar agrave diminuiccedilatildeo de glucagon Elas ajudam a baixar as

taxas de glicose no sangue sobretudo depois das refeiccedilotildees quando esses niacuteveis tendem

a aumentar (DOYLE amp EGAN 2007 p 14 NELSON amp COX 2006 p 895-896)

Os dois principais hormocircnios incretinas satildeo polipeptiacutedeo inibitoacuterio gaacutestrico

(GIP) e peptiacutedeo 1 tipo glucagon (GLP-1) que pertencem a uma super-famiacutelia do

peptiacutedeo glucagon e como tal existe alguma homologia da sequecircncia de aminoaacutecidos

entre esses peptiacutedeos e o glucagon O hormocircnio predominante eacute o GLP-1 que aleacutem de

estimular a secreccedilatildeo de insulina suprime a liberaccedilatildeo de glucagon desacelera o

esvaziamento gaacutestrico diminui a ingestatildeo de alimentos e a resistecircncia agrave insulina

(CHACRA 2006 p S613-S614 GUPTA 2012 p S47-S48)

Em estudos realizados nos anos 60 por Nauck e colaboradores a administraccedilatildeo

de glicose por via oral mostrou ser capaz de causar resposta de insulina maior do que a

observada com a infusatildeo de glicose por via endovenosa (EV) apesar dos niacuteveis

sanguiacuteneos mais altos de glicose consequentes da administraccedilatildeo EV Esse fato eacute

conhecido como efeito incretina que significa que a ingestatildeo de glicose estimula a

liberaccedilatildeo de incretinas pelo intestino esses hormocircnios aumentam a secreccedilatildeo de insulina

aleacutem da secreccedilatildeo induzida apenas pela glicose absorvida Do mesmo modo o grau de

secreccedilatildeo de incretinas depende da quantidade de glicose ingerida e as incretinas satildeo

responsaacuteveis por aproximadamente 75 da resposta da insulina depois da ingestatildeo de

50g de glicose (CHACRA 2006 p S615 NAUCK et al 1986 apud DOYLE amp

EGAN 2007 p 1)

Haacute inuacutemeros interesses nos mecanismos responsaacuteveis pela raacutepida melhora do

diabetes mellitus (DM) que eacute conseguida principalmente apoacutes o tratamento ciruacutergico

onde satildeo aproximadas partes do iacuteleo ao estocircmago de modo a intensificar a secreccedilatildeo de

incretinas que consequentemente levaraacute a uma maior secreccedilatildeo de insulina captando

maior quantidade de glicose da corrente sanguiacutenea e controlando a glicemia Apesar de

sua eficaacutecia esse eacute um meacutetodo invasivo e de alto custo o que leva ao investimento na

terapecircutica medicamentosa com substacircncias que favoreccedilam a accedilatildeo das incretinas Para o

desenvolvimento desses faacutermacos faz-se necessaacuterio o conhecimento do mecanismo de

accedilatildeo e das vias de sinalizaccedilatildeo das incretinas e suas relaccedilotildees com secreccedilatildeo de insulina e

com consequente normalizaccedilatildeo da glicemia em indiviacuteduos portadores de DM2

(MARTINS amp SOUZA 2007 p 344)

1 INCRETINAS

O intestino aleacutem de promover a digestatildeo e a absorccedilatildeo dos alimentos produz

hormocircnios denominados incretinas capazes de potencializar a secreccedilatildeo de insulina e

consequentemente levar agrave diminuiccedilatildeo de glucagon Elas ajudam a baixar as taxas de

glicose no sangue sobretudo apoacutes as refeiccedilotildees quando esses niacuteveis tendem a aumentar

(DOYLE amp EGAN 2007 p 1-2 14 GALLWITZ 2005 p 61-62)

A hipoacutetese da existecircncia de incretinas foi postulada na deacutecada de 30 mas

somente na deacutecada de 60 foram reconhecidas como hormocircnios insulinotroacutepicos Em

1986 Nauck e colaboradores postularam que essas substacircncias eram originadas no

intestino liberadas devido agrave ingestatildeo de grande quantidade de nutrientes pois

aumentavam a secreccedilatildeo de insulina Nesse estudo tambeacutem foi possiacutevel verificar que

apoacutes a ingestatildeo oral de glicose 75 da sua absorccedilatildeo era devido agrave secreccedilatildeo de incretinas

(NAUCK et al 1986 apud DOYLE amp EGAN 2007 p1)

Os dois principais hormocircnios incretinas satildeo o GIP e GLP-1 (BOSI 2008 p

102 DOYLE amp EGAN 2007 p 1-2 GUPTA 2012 p S47)

O GIP eacute um peptiacutedeo de 42 aminoaacutecidos clivado de seu precursor Pro-GIP

secretado a partir do trato gastrointestinal no duodeno e jejuno pelas ceacutelulas K apoacutes a

ingestatildeo de nutrientes GIP age rapidamente sobre ceacutelulas β-pancreaacuteticas para estimular

a liberaccedilatildeo de insulina e assim garantir a raacutepida absorccedilatildeo de glicose pelos tecidos

Aleacutem disso GIP promove a remoccedilatildeo de trigliceriacutedeos da circulaccedilatildeo processo

parcialmente mediado pela sua capacidade de estimular a atividade da lipase

lipoproteacuteica que eacute uma enzima que converte trigliceriacutedeos em aacutecidos graxos

permitindo sua captaccedilatildeo pelos tecidos perifeacutericos (FULURIJA 2008 p1 GUPTA

2012 p S51)

O GLP-1 eacute um peptiacutedeo de 36 aminoaacutecidos secretado na corrente sanguiacutenea

pelas ceacutelulas L enteroendoacutecrinas encontradas principalmente no iacuteleo e no coacutelon do

intestino (FULURIJA 2008 p 6) GLP-1 inibe a secreccedilatildeo de glucagon e o

esvaziamento gaacutestrico conducentes agrave reduccedilatildeo da glicemia e aumenta a concentraccedilatildeo das

ceacutelulas β mesmo em indiviacuteduos com diabetes tipo 1 GLP-1 eacute reconhecido como um

potenciador da secreccedilatildeo induzida de insulina que contribui substancialmente para seu

efeito (CHIA amp EGAN 2008 p 3703-3704 GALLWITZ 2005 p 62 HANSOTIA

2007 p143)

2 MECANISMO de accedilatildeo das incretinas

Quando a glicose sanguiacutenea aumenta no periacuteodo poacutes-prandial os

transportadores GLUT1 e GLUT2 presentes na membrana das ceacutelulas β-pancreaacuteticas

captam este carboidrato para equilibrar suas concentraccedilotildees do lado externo e interno da

membrana No interior da ceacutelula a glicose eacute rapidamente fosforilada a glicose-6-fosfato

pela glicoquinase que determina a velocidade da glicoacutelise ou seja ativa a geraccedilatildeo de

piruvato e sua entrada no ciclo do aacutecido ciacutetrico Subsequente o metabolismo oxidativo

fornece a ligaccedilatildeo entre os produtos do metabolismo da glicose e a secreccedilatildeo da insulina

O aumento da relaccedilatildeo citoplasmaacutetica adenosina trifosfato (ATP)adenosina difosfato

(ADP) decorrente da glicoacutelise aeroacutebica causa despolarizaccedilatildeo da membrana plasmaacutetica

atraveacutes do fechamento dos canais de K+ sensiacuteveis ao ATP (KATP) Isso permite a

abertura dos canais de Ca2+ voltagem-dependentes levando agrave liberaccedilatildeo dos estoques

intracelulares de Ca2+ Esse aumento na concentraccedilatildeo citosoacutelica de Ca2+ desencadeia a

fusatildeo das vesiacuteculas secretoras que contecircm insulina agrave membrana plasmaacutetica com raacutepida

exocitose desse peptiacutedeo (DOYLE amp EGAN 2007 p 14)

Entatildeo o processo de exocitose aguda de insulina pode ser dividido em duas vias

1) a via inicialmente desencadeada onde ocorre o fechamento dos canais de KATP

despolarizaccedilatildeo e aumento nas concentraccedilotildees intracelulares de Ca2+ e 2) a via

amplificadora onde haacute um aumento na exocitose das vesiacuteculas secretoras de insulina

induzida por Ca2+ As incretinas satildeo capazes de ativar essas vias por meio de sua

ligaccedilatildeo a receptores especiacuteficos e a consequente ativaccedilatildeo de moleacuteculas citoplasmaacuteticas

sinalizadoras Aleacutem disso a contiacutenua ativaccedilatildeo do receptor de GLP-1 (GLP-1R) tambeacutem

aumenta a siacutentese de insulina e a proliferaccedilatildeo de ceacutelulas β (DOYLE amp EGAN 2007 p

14-19)

21 RECEPTORES de incretinas nas ceacutelulas β-pancreaacuteticas

Os receptores para GLP-1 e GIP satildeo da classe dos receptores acoplados agrave

proteiacutena G (GPCRs) Assim como outros receptores desse tipo possuem sete domiacutenios

α-helicoidais transmembrana (TM1-TM7) trecircs alccedilas extracelulares (EC1 EC2 EC3)

trecircs alccedilas intracelulares (IC1 IC2 IC3) um grupo amino terminal extracelular e um

domiacutenio carboxilo terminal intracelular (DOYLE amp EGAN 2007 p 2-3)

As proteiacutenas G contecircm trecircs subunidades uma das quais se encontra ligada agrave

guanosina difosfato (GDP) Quando uma proteiacutena G se liga a um receptor ativo a sua

subunidade α sofre uma mudanccedila conformacional e troca o seu GDP por um guanosina

trifosfato (GTP) A subunidade α quando ligada ao GTP separa-se das outras

subunidades torna-se capaz de ativar diferentes mecanismos de transduccedilatildeo de sinal

(DOYLE amp EGAN 2007 p 4 HOLST amp GROMADA 2004 p E200)

GPCRs estatildeo agrupados em cinco famiacutelias principais baseadas na similaridade

estrutural e sequencial famiacutelia A (rodopsina) B (secretina) C (glutamato) adesatildeo e

frizzledtaste (ROSENBAUM RASMUSSEN amp KOBILKA 2009 p 356)

O GLP-1R eacute um membro da classe B e consiste em uma proteiacutena de 64 kDa

Dentro da classe B os receptores para os hormocircnios peptiacutedicos formam uma subclasse

de receptores da famiacutelia glucagon que tambeacutem incluem receptores de glucagon GLP-2

GIP liberador do hormocircnio do crescimento (GHRH) e secretina No entanto a ligaccedilatildeo

das incretinas aos seus receptores eacute muito especiacutefica sem qualquer reatividade cruzada

relevante a receptores para outros peptiacutedeos com exceccedilatildeo do glucagon que se liga a

GLP-1R mas com 100-1000 vezes menos afinidade do que a GLP-1 (DOYLE amp

EGAN 2007 p 2)

22 VIAS de sinalizaccedilatildeo ativadas pelas incretinas

Muitos estudos tecircm sido feitos com objetivo de elucidar as vias de sinalizaccedilatildeo

ativadas pelas incretinas nas ceacutelulas β-pancreaacuteticas apoacutes sua interaccedilatildeo com os

receptores Entretanto as investigaccedilotildees estatildeo mais concentradas no GLP-1 Apesar

disso alguns autores consideram que GLP-1 e GIP compartilham de mecanismos de

accedilatildeo muito semelhantes (DOYLE amp EGAN 2007 p 1 14 HOLST amp GROMADA

2004 p E202-E203)

O GLP-1R eacute acoplado agrave subunidade Gαs e portanto envolvimento com o

ligante agonista resulta em ativaccedilatildeo de adenilato ciclase (AC) com formaccedilatildeo de AMP

ciacuteclico (cAMP) que ativa proteiacutena quinase A (PKA) que eacute um componente chave na

regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina uma vez que essa enzima eacute responsaacutevel por vaacuterias

reaccedilotildees de fosforilaccedilatildeo necessaacuterias para a atividade secretora das ceacutelulas β A cascata de

sinalizaccedilatildeo induzida pelas incretinas tambeacutem envolve uma via independente de PKA

mas induzida por cAMP que eacute a ativaccedilatildeo de moleacuteculas conhecidas como proteiacutenas de

troca diretamente associadas agrave cAMP (EPAC) tambeacutem denominadas cAMP-GEFs

(ldquocAMP-regulated guanine nucleotide exchange factorsrdquo) Essas moleacuteculas satildeo

proteiacutenas quinase efetoras que fosforilam polipeptiacutedeos da famiacutelia Ras A ativaccedilatildeo das

vias PKA e EPAC induzida por GLP-1 leva a uma multiplicidade de acontecimentos

incluindo alteraccedilatildeo da atividade dos canais iocircnicos movimentaccedilatildeo de caacutelcio

intracelular e reforccedila a exocitose contendo gracircnulos de insulina (DOYLE amp EGAN

2007 p 10-11 HOLST amp GROMADA 2004 p E200)

GLP-1 ao se ligar no receptor GLP-1R provoca um aumento do cAMP isso

leva agrave ativaccedilatildeo de ambos PKA e EPAC Moderadas concentraccedilotildees de cAMP levam

preferencialmente agrave ativaccedilatildeo de PKA enquanto maiores concentraccedilotildees favorecem a via

EPAC Niacuteveis aumentados de cAMP incrementam os niacuteveis de ATP como

consequecircncia da ativaccedilatildeo da glicoacutelise provocada pela accedilatildeo de PKA sobre as enzimas

glicoliacuteticas Mantidos os aumentos de cAMP pela ativaccedilatildeo de GLP-1R haveraacute a

translocaccedilatildeo de PKA ao nuacutecleo onde promova a modulaccedilatildeo de PDX-1 (ldquopancreatic and

duodenal homebox 1rdquo) e a ativaccedilatildeo de CREB (ldquocAMP response element bindingrdquo) com

consequente transcriccedilatildeo de insulina Aleacutem disso na secreccedilatildeo aguda de insulina PKA e

EPAC atuam sobre os canais KATP e canais de K+ voltagem-dependentes (Kv) as

vesiacuteculas secretoras de insulina e canais IP3Ca2+ no retiacuteculo endoplasmaacutetico (DOYLE

amp EGAN 2007 p 10-11) Alguns dos eventos que se seguem agrave ligaccedilatildeo das incretinas a

seus receptores e que dependem de cAMP estatildeo representados na figura 1

Fig 1 - Representaccedilatildeo esquemaacutetica das principais vias de sinalizaccedilatildeo ativadas pela ligaccedilatildeo das incretinas a seus receptores nas ceacutelulas β-pancreaacuteticas (AC adenilato ciclase ADP adenosina difosfato ATP adenosina trifosfato cAMP adenosina monofosfato ciacuteclica CREB proteiacutena elemento-ligante responsiva a cAMP EPAC proteiacutena de troca ativada por cAMP G proteiacutena G GIP polipeptiacutedeo inibitoacuterio gaacutestrico GLP peptiacutedeo tipo glucagon I insulina IP fosfatidil inositol IRS substrato do receptor de insulina PDX fator promotor de insulina PKA proteiacutena quinase dependente de cAMP RE retiacuteculo endoplasmaacutetico) Fonte Adaptado de HOLST amp GROMADA 2004 p E200 DOYLEamp EGAN 2008 p 73

A ligaccedilatildeo de GLP-1 a seu receptor tambeacutem ativa as vias Ca2+Calmodulina

proteiacutenas quinases ativadas por mitoacutegenos (MAPquinases) e fosfatidil inositol-3

quinases (PI3 quinases) que tambeacutem podem ter relaccedilatildeo com a estimulaccedilatildeo da secreccedilatildeo

de insulina mediada pelas incretinas Finalmente a produccedilatildeo de ATP reforccedilada pelo

aumento da mobilizaccedilatildeo de Ca2+ que por sua vez atua sobre desidrogenases

mitocondriais leva ao aumento da atividade de mTOR (ldquomammalian target of

rapamycinrdquo) e seus efetores S6K1 (ldquop70 ribosomal protein S6 kinase 1rdquo) mTOR estaacute

implicado em aumento da mitose de ceacutelulas β A ativaccedilatildeo de GLP-1R tambeacutem leva agrave

estabilizaccedilatildeo da transcriccedilatildeo de insulina estimulando a translocaccedilatildeo nuacutecleo-

citoplasmaacutetica de proteiacutena de ligaccedilatildeo agrave polipirimidina (PTB) que se liga a regiotildees ricas

em uracila do RNA mensageiros (mRNAs) que codificam a insulina e proteiacutenas das

vesiacuteculas secretoras de insulina estabilizando estes mRNAs (DOYLE amp EGAN 2007

p 14)

23 INATIVACcedilAtildeO das incretinas

GIP e GLP-1 tecircm sua atividade suprimida apoacutes clivagem catalisada pelo

dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) DPP-4 originalmente conhecida como marcador CD26

da superfiacutecie celular de linfoacutecitos ou proteiacutenas de ligaccedilatildeo agrave adenosina desaminase

(ADA) eacute uma complexa enzima acoplada na superfiacutecie da membrana celular que

transmite sinais intracelulares atraveacutes de uma pequena cauda intracelular e apresenta-se

tambeacutem como uma forma menor e soluacutevel presente na circulaccedilatildeo (CHIA amp EGAN

2008 p 3710 DRUCKER 2007 p 1335-1336 HERMAN et al 2006 p 4617)

DPP-4 eacute uma serina protease constituiacuteda de 766 aminoaacutecidos que cliva

preferencialmente hormocircnios peptiacutedeos contendo dois resiacuteduos de alanina ou prolina

subsequentes GIP e GLP-1 satildeo substratos endoacutegenos fisioloacutegicos para DPP-4 e esta

tem sua accedilatildeo mediada pelo aumento dos niacuteveis dos hormocircnios sendo uma enzima

amplamente expressa que circula livremente ou se liga agrave membrana celular na maioria

dos tecidos incluindo o trato gastrointestinal o fiacutegado os rins os linfoacutecitos e as ceacutelulas

endoteliais A DPP-4 inativa o GLP-1 e o GIP ao clivar os peptiacutedeos na regiatildeo amino

terminal e induzir a formaccedilatildeo de dois metaboacutelitos GLP-1 (aminoaacutecidos 9-36) e GIP

(aminoaacutecidos 3-42) Eacute essa raacutepida degradaccedilatildeo pela DPP-4 que limita os efeitos do GLP-

1 e do GIP na homeostase da glicose (CHIA amp EGAN 2008 p 3710-3711

DRUCKER 2007 p 1335-1336)

Tem sido demonstrado que niacuteveis circulantes de DPP-4 satildeo maiores em

indiviacuteduos com hiperglicemia crocircnica e diabetes tipo 2 no entanto se a atividade de

DPP-4 circulante estaacute correlacionada aos niacuteveis plasmaacuteticos de GLP-1 ativo em

humanos natildeo eacute conhecido (DRUCKER 2007 p 1335)

3 TRATAMENTO do diabetes baseado nas accedilotildees dos hormocircnios incretinas

Ainda que natildeo exista uma cura definitiva para o DM os pacientes podem ter

uma vida longa e saudaacutevel se seguirem com atenccedilatildeo e cuidado o tratamento O diabeacutetico

tipo 2 muitas vezes consegue compensar sua doenccedila apenas com dieta Muitos

pacientes obesos mantecircm-se totalmente compensados apenas chegando a seu peso ideal

Outros poreacutem necessitam de medicamentos para estabilizar os niacuteveis de accediluacutecar no

sangue (HERMAN et al 2006 p 4612-4613 INZUCCHI et al 2008 p 576)

Uma nova categoria de antihiperglicecircmicos baseada na terapia da modulaccedilatildeo do

sistema incretinas tem surgido recentemente Estrateacutegias terapecircuticas para o DM2

relacionadas agraves incretinas incidem sobre a utilizaccedilatildeo de anaacutelogos do GLP-1 (liraglutida

e exenatida) e dos inibidores de DPP-4 (vidalgliptina e sitagliptina) (HERMAN 2006

p 4612 INZUCCHI et al 2008 p 580-581)

A eficaacutecia e seguranccedila desses faacutermacos tecircm sido claramente demonstradas por

um grande nuacutemero de ensaios cliacutenicos como a reduccedilatildeo da hemoglobina glicosilada

(HbA1c) no jejum e poacutes-glicose e em alguns casos os faacutermacos apresentam ainda um

efeito favoraacutevel sobre a reduccedilatildeo do peso Aleacutem disso a baixa taxa de eventos

hipoglicecircmicos vista em estudos com esses faacutermacos fortalece as evidecircncias de sua

aplicabilidade (CHIA amp EGAN 2008 p 3708-3710 INZUCCHI et al 2008 p 577-

578) Alguns estudos mostram ainda que a estimulaccedilatildeo dos receptores GLP-1R possui

efeitos cardioprotetores promove a diminuiccedilatildeo da pressatildeo arterial inibe o acuacutemulo de

monoacutecitosmacroacutefagos na parede arterial e aumenta os niacuteveis seacutericos de HDL (GUPTA

2012 p S51)

31 ANAacuteLOGOS do GLP-1

As primeiras experiecircncias com o GLP-1 administrado EV foram animadoras e

confirmaram o potencial para terapias com incretinas no tratamento de diabetes No

entanto ficou claro desde o iniacutecio que o GLP-1 em si foi improacuteprio para uso

terapecircutico devido agrave sua meia vida muito curta secundaacuteria agrave raacutepida inativaccedilatildeo pela

enzima DPP-4 (BOSI et al 2008 p 103-104)

Os anaacutelogos do GLP-1 satildeo uma nova classe de agentes farmacoloacutegicos com

accedilotildees antihiperglicecircmicos que mimetizam os efeitos de incretinas endoacutegenos inclusive

o aumento da secreccedilatildeo de insulina dependente de glicose Vaacuterios anaacutelogos de GLP-1

que foram desenvolvidos a partir das incretinas se mostraram resistentes agrave degradaccedilatildeo

por DPP-4 (HINNEN et al 2006 p 614-615 GUPTA 2013 p 415)

A figura 2 ilustra as estruturas dos principais anaacutelogos de GLP-1 desenvolvidos

para o tratamento do diabetes exenatida e liraglutida

Fig 2 - Estrutura da GLP-1 nativa exenatida e liraglutida O dipeptiacutedeo N-terminal ldquoHArdquo da GLP-1 eacute clivado pela DPP-4 (Fonte Adaptado de CHIA amp EGAN 2008 p 3704)

A exenatida eacute a versatildeo sinteacutetica da exendina-4 que eacute um peptiacutedeo de 39

aminoaacutecidos isolado a partir da secreccedilatildeo da glacircndula salivar do lagarto Gila Monster

(Heloderma suspectum) A exenatida tem 53 de sequecircncia homoacuteloga ao GLP-1

humano e possui uma alta afinidade pelo receptor anaacutelogo de GLP-1 Esse peptiacutedeo natildeo

possui um aminoaacutecido alanina na posiccedilatildeo 2 que direciona a clivagem do DPP-4

tornando-o mais estaacutevel proteoliticamente que o GLP-1 Sendo assim a sua accedilatildeo eacute

devido agrave sua semelhanccedila estrutural com GLP-1 mas esta forma sinteacutetica tem uma maior

duraccedilatildeo de accedilatildeo (BOSI et al 2008 p 103 CHIA amp EGAN 2008 p 3704 GUPTA

2013 p 415-416)

A semelhanccedila estrutural entre exenatida e GLP-1 confere ao faacutermaco seus

efeitos insulinotroacutepicos atraveacutes de sua ligaccedilatildeo ao GLP-1R nas ceacutelulas β-pancreaacuteticas

(SCHNABEL WINTLE amp KOLTERNAN 2006 p 70)

A exenatida foi aprovada em abril de 2005 pelo FDA (Food and Drug

Administration) como adjuvante no controle glicecircmico de pacientes com DM2 em uso

de metformina sulfonilureacuteia ou uma combinaccedilatildeo de metformina e sulfonilureacuteia

Ensaios randomizados tecircm mostrado que a exenatida foi eficaz na melhoria do controle

glicecircmico em combinaccedilatildeo com a metformina ou sulfonilureacuteia Raramente foi observado

hipoglicemia em pacientes tratados com essas combinaccedilotildees (BOND 2006 p 281

EDWARDS 2004 p 271 SCHNABEL WINTLE amp KOLTERNAN 2006 p 71)

Inicialmente a dose de exenatida utilizada eacute 5 mcg por via subcutacircnea duas

vezes por dia 60 minutos antes do cafeacute da manhatilde e jantar podendo ser ajustada a 10

mcg por via subcutacircnea duas vezes por dia para alcanccedilar um melhor resultado apoacutes 1

mecircs de tratamento (BOND 2006 p 283 EDWARDS 2004 p 272 GREEN amp

FLATT 2007 p 500 SCHNABEL WINTLE amp KOLTERNAN 2006 p 72)

A absorccedilatildeo da exenatida atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia 21 horas

apoacutes a injeccedilatildeo subcutacircnea e esta droga eacute primariamente eliminada por filtraccedilatildeo

glomerular seguida da degradaccedilatildeo proteoliacutetica com uma meia-vida de eliminaccedilatildeo de

24 horas Em pacientes com insuficiecircncia renal leve a moderada a eliminaccedilatildeo natildeo eacute

consideravelmente reduzida natildeo sendo necessaacuterio o ajuste de dose Jaacute em pacientes

com insuficiecircncia renal grave a utilizaccedilatildeo da exenatida eacute contraindicada pois sua meia

vida eacute significativamente reduzida (BOND 2006 p 281)

Haacute crescente evidecircncia de que a perda de peso pode ser beneacutefica tanto na

prevenccedilatildeo como no tratamento do DM2 melhorando a sensibilidade insuliacutenica e

retardando a progressatildeo do diabetes mas tambeacutem eacute reconhecido que esta eacute difiacutecil de

conseguir na maioria dos pacientes Estudos com exenatida demonstram que a melhora

no controle glicecircmico obtida com sua administraccedilatildeo estaacute acompanhada por reduccedilatildeo

significativa no peso corporal Esse atributo oferece uma vantagem significativa agrave

exenatida sobre muitos outros medicamentos antihiperglicecircmicos como as

sulfonilureacuteias ou tiazolidinodionas que tendem a promover ganho de peso (GREEN amp

FLATT 2007 p 501 PINKNEY FOX amp RANGANATH 2010 p 402-403)

Aleacutem da perda de peso e melhorias no controle glicecircmico promovidas pela

utilizaccedilatildeo cliacutenica de exenatida tambeacutem satildeo observadas a diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de

glucagon estimulaccedilotildees da sensaccedilatildeo de saciedade inibiccedilatildeo do esvaziamento gaacutestrico

atrasando a digestatildeo e absorccedilatildeo dos carboidratos e possivelmente aumento no gasto

energeacutetico Em particular o potencial de reduccedilatildeo no peso corporal em pacientes com

diabetes tipo 2 pode ter um impacto positivo sobre o desenvolvimento de complicaccedilotildees

vasculares e resultados a longo prazo no paciente (BOND 2006 p 283-284 GREEN

amp FLATT 2007 p 502 SCHNABEL WINTLE amp KOLTERNAN 2006 p 74)

A exenatida melhora o controle glicecircmico em pacientes com diabetes tipo 2

reduzindo significativamente a HbA1c em jejum e hiperglicemia poacutes-prandial

Considerando que a hiperglicemia poacutes-prandial parece ser fator de risco de doenccedilas

cardiovasculares mais importante que os niacuteveis plasmaacuteticos de glicose no jejum em

pacientes com DM2 o controle farmacoloacutegico da glicemia apoacutes as refeiccedilotildees com

exenatida tem um potencial para a reduccedilatildeo da incidecircncia dessas complicaccedilotildees a longo

prazo (SCHNABEL WINTLE amp KOLTERNAN 2006 p 71-72 PINKNEY FOX amp

RANGANATH 2010 p 403)

Seu uso eacute comumente associado a efeitos adversos gastrointestinais incluindo

naacuteuseas vocircmitos e diarreacuteia Como terapia continuada as naacuteuseas parecem declinar em

termos de gravidade e apresentam-se como efeito dose-dependente Um nuacutemero

relativamente baixo de episoacutedios de hipoglicemia foram notificados quando em

associaccedilatildeo com sulfonilureacuteias Nos estudos foram comparados exenatida com

sulfonilureacuteia utilizados isoladamente Natildeo existem estudos adequados em mulheres

graacutevidas no entanto em camundongos foi demonstrado que exenatida reduz o

crescimento fetal e tem efeitos esqueleacuteticos na dose maacutexima recomendada de 20 mcg

dia (BOND 2006 p 283)

Outro faacutermaco desenvolvido para o tratamento de diabetes eacute a liraglutida Sua

estrutura eacute baseada nas modificaccedilotildees de GLP-1 por meio de substituiccedilatildeo de Lisina-34

por Arginina-34 e a fixaccedilatildeo de uma cadeia de aacutecido graxo de 16 carbonos no resiacuteduo de

Lisina 26 (ligaccedilatildeo feita por meio de uma moleacutecula de aacutecido glutacircmico) que

presumivelmente dificulta a clivagem pela DPP-4 Essa modificaccedilatildeo por si soacute parece

ser suficiente para conferir certa resistecircncia ao liraglutida como tambeacutem eacute observado

com alteraccedilotildees semelhantes agrave GIP As substituiccedilotildees efetuadas no GLP-1 promovem a

lenta absorccedilatildeo e degradaccedilatildeo do liraglutida em comparaccedilatildeo com o GLP-1 fisioloacutegico

possivelmente atraveacutes da interaccedilatildeo com albumina e uma capacidade de formar

agregados no tecido subcutacircneo resultando em um tempo para concentraccedilatildeo maacutexima de

9-14 horas e meia-vida de ateacute 13 horas apoacutes administraccedilatildeo subcutacircnea onde se percebe

melhor adesatildeo do paciente sem efeitos adversos com doses adequadas (CHIA amp

EGAN 2008 p 3705 GALLWITZ 2005 p 63-64 MCGILL 2009 p 50 PRATLEY

amp GILBERT 2008 p 81-82)

Satildeo caracteriacutesticas importantes da terapia medicamentosa com liraglutida 1)

oferece baixo risco de hipoglicemia 2) melhora o funcionamento das ceacutelulas β 3) natildeo

estaacute associada ao ganho de peso 4) estaacute associada com pequenos ou moderados efeitos

adversos gastrointestinais 5) o faacutermaco eacute indicado para administraccedilatildeo de uma uacutenica

dose diaacuteria Efeitos adversos mais frequentemente relatados foram naacuteuseas e vocircmitos

especialmente nas doses mais elevadas Tambeacutem natildeo haacute desenvolvimento de anticorpos

observado em ensaios de ateacute 14 semanas (CHIA amp EGAN 2008 p 3705 GUPTA

2013 p 416)

A administraccedilatildeo de liraglutida leva agrave reduccedilatildeo da glicemia de jejum aumento da

primeira fase da secreccedilatildeo de insulina apoacutes refeiccedilotildees e supressatildeo da produccedilatildeo poacutes-

prandial de glucagon O medicamento age de forma dependente da glicose o que

significa que estimula a secreccedilatildeo de insulina e inibe a secreccedilatildeo de glucagon somente

quando os niacuteveis de glicose estatildeo mais altos que o normal (COSTA amp FORTI 2006 p

S621) Vaacuterios estudos cliacutenicos mostram que a liraglutida tem efeitos beneacuteficos na

funccedilatildeo das ceacutelulas β-pancreaacuteticas Em pacientes com DM2 este faacutermaco foi capaz de

aumentar marcadamente a funccedilatildeo das ceacutelulas β em 24 horas fato demonstrado pelo

significante aumento na secreccedilatildeo de insulina induzida por glicose (MCGILL 2009 p

51)

Em um estudo com pacientes diabeacuteticos tipo 2 foi relatado que uma uacutenica dose

de liraglutida foi capaz de restaurar a sensibilidade das ceacutelulas β agrave glicose Aleacutem disso

foi demonstrado por meio de um estudo duplo-cego de 12 semanas que a liraglutida

melhora a funccedilatildeo da ceacutelula β e eacute eficiente no controle da glicemia em pacientes com

DM2 Em doses de 0225 a 075 mg por dia a liraglutida diminui os niacuteveis de HbA1c

em pacientes com DM2 em ateacute 075 comparando a um placebo Outro dado

experimental mostra que a liraglutida em doses diaacuterias de 045 a 075 mg melhorou o

controle glicecircmico e o peso corporal tanto quanto agrave metformina (COSTA e FORTI

2006 p S621)

A associaccedilatildeo entre a liraglutida e outros faacutermacos usualmente prescritos para

pacientes com diabetes tambeacutem tem sido investigada Foi demonstrado que a

administraccedilatildeo de liraglutida associado agrave metformina durante 5 semanas reduziu em

meacutedia 08 a HbA1c quando comparado ao tratamento apenas com a metformina

Quando administrados juntos esses faacutermacos foram mais eficientes na reduccedilatildeo da

glicemia no jejum e do peso corporal quando comparados agrave associaccedilatildeo

metforminaglimepirida (CHIA amp EGAN 2008 p 3705)

Sullivan e colaboradores utilizaram um modelo de simulaccedilatildeo computadorizada

para avaliar o efeito das intervenccedilotildees farmacoloacutegicas com liraglutida em monoterapia

ou associada agrave glimepirida na sauacutede de pacientes com DM2 utilizando paracircmetros

cliacutenicos tais como HbA1c pressatildeo arterial sistoacutelica lipiacutedios seacutericos e iacutendice de massa

corporal De modo geral os resultados mostraram que pacientes em uso da associaccedilatildeo

liraglutidaglimepirida podem ter maior sobrevida e reduccedilatildeo das complicaccedilotildees

decorrentes do DM2 em um periacuteodo de 10 a 30 anos quando comparado com pacientes

utilizando a associaccedilatildeo rosiglitazonaglimepirida (SULLIVAN et al 2009 np)

32 INIBIDORES da DPP-4

Os inibidores do sistema enzimaacutetico DPP-4 satildeo novos medicamentos

promissores para o tratamento do diabetes tipo 2 A loacutegica do uso de inibidores da DPP-

4 baseia-se na hipoacutetese de reforccedilo endoacutegeno do GIP e GLP-1 atraveacutes da inibiccedilatildeo da sua

atividade enzimaacutetica Considerando a ampla expressatildeo de enzimas da famiacutelia DPP uma

condiccedilatildeo essencial de um agente antihiperglicecircmico eacute a sua seletividade para a DPP-4

com relaccedilatildeo agraves outras isoformas denominadas DPP-8 e DPP-9 a fim de minimizar o

risco de efeitos adversos (ROSENSTOCK et al 2008 p 32-33 VELLA et al 2007

p 1478)

Sitagliptina e vildagliptina (figura 3) satildeo altamente seletivos para a DPP-4 e

capazes de aumentar a concentraccedilatildeo de GLP-1 endoacutegeno sendo esses faacutermacos

atualmente os uacutenicos inibidores da DPP-4 aprovados para uso cliacutenico Seguindo a

mesma linha uma seacuterie de outras moleacuteculas incluindo saxagliptina e alogliptina estatildeo

atualmente sob investigaccedilatildeo em fase 2 e fase 3 dos ensaios cliacutenicos A grande vantagem

que esses faacutermacos apresentam eacute a via de administraccedilatildeo que eacute oral (ROSENSTOCK et

al 2008 p 34-35 VELLA et al 2007 p 1478 1480)

Fig 3 - Estrutura da sitagliptina e vildagliptina (Fonte Adaptado de CHIA amp

EGAN 2008 p 3704)

Inibidores da DPP-4 melhoram o controle glicecircmico a secreccedilatildeo de insulina e a

funccedilatildeo de ceacutelulas szlig-pancreaacuteticas (DICEMBRINI PALA amp ROTELLA 2011 np) Em

pacientes com diabetes tipo 2 tratamento crocircnico com inibidores da DPP-4 diminui

glicose poacutes-prandial glicemia de jejum e HbA1c e eacute bem tolerada com efeitos neutros

no peso e uma baixa incidecircncia de eventos adversos gastrointestinais e hipoglicemia

(HERMAN et al 2006 p 4616 INZUCCHI et al 2008 p 578)

O inibidor do DPP-4 sitagliptina jaacute teve seu uso aprovado como segundo agente

de escolha para o tratamento do DM2 em indiviacuteduos que natildeo responderam ao primeiro

agente como metformina sulfonilureacuteia e tiazolidinodiona ou entatildeo como terceiro

agente de escolha quando a terapia combinada de dois agentes natildeo alcanccedilou a meta

glicecircmica A dose de sitagliptina eacute de 100 mg por dia no entanto esta deve ser corrigida

em pacientes com insuficiecircncia renal Aleacutem disso mostrou-se efetiva quando utilizada

em associaccedilatildeo com a metformina a sulfonilureacuteia ou a tiazolidinodiona (HERMAN et

al 2006 p 4617-4618 INZUCCHI et al 2008 p577)

Sitagliptina natildeo interage com outras proteases intimamente relacionadas agrave DPP-

4 Esse faacutermaco eacute rapidamente absorvido atingindo pico de niacuteveis plasmaacuteticos 1-6 h

apoacutes a administraccedilatildeo Sua meia-vida eacute 8-14 h com biodisponibilidade de 87 com ou

sem alimentos Cerca de 80 da dose eacute excretada inalterada pelo rim com 15 da

droga metabolizada pela citocromo P3A4 e citocromo P2C8 no fiacutegado Com a

administraccedilatildeo de 100 mg por dia a atividade de DPP-4 eacute inibida em mais de 80 por

um periacuteodo de 24 horas (BERGMAN et al 2006 p 56-57 BOSI et al 2008 p 104)

Como resultado a concentraccedilatildeo de GLP-1 intacta e biologicamente ativa eacute aumentada

de 2 a 3 vezes no periacuteodo poacutes-prandial (GALLWITZ 2007 p 204)

Aleacutem dos efeitos da sitagliptina sobre o metabolismo da glicose estudos em

camundongos mostraram que o tratamento com esse faacutermaco por 2 a 3 meses levou agrave

melhora de paracircmetros lipiacutedicos como concentraccedilotildees plasmaacuteticas de triacilgliceroacuteis e

aacutecidos graxos livres (GALLWITZ 2007 p 205)

A vildagliptina outro faacutermaco da classe eacute um inibidor seletivo e competitivo da

DPP-4 e possui baixo peso molecular Apoacutes a administraccedilatildeo oral vildagliptina eacute

rapidamente absorvida e atinge niacuteveis plasmaacuteticos em 1-2 horas Sua meia-vida de 2

horas eacute menor que a da sitagliptina Sua biodisponibilidade eacute de 85 e sua

farmacocineacutetica natildeo eacute afetada pelos alimentos A administraccedilatildeo de 100mg diariamente

inibe a 98 da atividade da DPP-4 em 45 minutos apoacutes a administraccedilatildeo e 60 apoacutes

24 horas Aproximadamente 85 do vildagliptina eacute metabolizado no fiacutegado e os 15

restantes satildeo eliminados inalterados pelos rins (BOSI et al 2008 p 104

ROSENSTOCK et al 2008 p 32)

Ensaios cliacutenicos avaliaram a vildagliptina como monoterapia inicial em

comparaccedilatildeo ao placebo e metformina rosiglitazona ou acarbose e tambeacutem como

primeira combinaccedilatildeo terapecircutica com pioglitazona em comparaccedilatildeo com a droga em

monoterapia Pacientes com dificuldade no controle glicecircmico tiveram reduccedilatildeo maior

da HbA1c apoacutes 24 semanas de uso do faacutermaco Dados do estudo sobre a ampliaccedilatildeo do

grupo com melhor controle glicecircmico mostraram que a reduccedilatildeo maacutexima de HbA1c

ocorreu em torno de 24-30 semanas Como monoterapia vildagliptina 50mg

administrada duas vezes por dia foi tatildeo eficaz quanto a rosiglitazona 8 mg uma vez ao

dia acarbose 100mg trecircs vezes ao dia em relaccedilatildeo agrave diminuiccedilatildeo das concentraccedilotildees de

HbA1c mas natildeo tatildeo eficaz como metformina 1000mg duas vezes ao dia A terapia

combinada com vildagliptina e pioglitazona mostrou-se melhor no controle glicecircmico

do que vildagliptina ou pioglitazona em monoterapia (CHIA amp EGAN 2008 p 3711)

Vildagliptina eacute eficaz quando administrado como terapia adjuvante aos pacientes

inadequadamente controlados com sulfonilureacuteia metformina tiazolidinodiona ou

terapia com insulina Aleacutem disso vildagliptina e pioglitazona tambeacutem foram eficazes

como terapia adjuvante para os pacientes que eram inadequadamente controlados com

metformina (CHIA amp EGAN 2008 p 3711)

Os efeitos adversos da vildagliptina satildeo comparaacuteveis ao do sitagliptina

vildagliptina natildeo tem risco de eventos adversos gastrointestinais poreacutem haacute um aumento

de risco para infecccedilatildeo urinaacuteria e cefaleia (CHIA amp EGAN 2008 p 3712

DICEMBRINI PALA amp ROTELLA 2011 np)

CONCLUSAtildeO

A ligaccedilatildeo entre as incretinas GLP-1 e GIP e seus receptores nas ceacutelulas β-

pancreaacuteticas leva agrave ativaccedilatildeo das cascatas de sinalizaccedilatildeo celular que envolvem PKA e

EPAC de modo dependente da concentraccedilatildeo de cAMP O resultado dos eventos

decorrentes da ativaccedilatildeo dessas vias eacute o aumento das concentraccedilotildees intracelulares de

Ca2+ necessaacuterio ao processo de exocitose da insulina

Nos uacuteltimos anos foram desenvolvidos faacutermacos baseados na accedilatildeo das

incretinas para o tratamento de pacientes com DM2 Esses faacutermacos atuam basicamente

de duas formas distintas mimetizando a accedilatildeo das incretinas (exenatida e liraglutida) ou

inibindo a accedilatildeo da enzima responsaacutevel pela degradaccedilatildeo das incretinas dipeptidil

peptidase-4 (sitagliptina e vildagliptina)

A terapia com ldquomedicamentos incretinasrdquo tem se mostrado eficaz na utilizaccedilatildeo

como monoterapia ou associados a outros antihiperglicecircmicos assim eacute possiacutevel reduzir

as doses dos medicamentos e consequentemente os efeitos adversos A terapia apesar

de custo elevado possui grandes benefiacutecios para o paciente como diminuiccedilatildeo das

complicaccedilotildees cardiovasculares

REFEREcircNCIAS

BERGMAN Arthur J et al Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor a double-blind randomized placebo-controlled study in healthy male volunteers Clin Ther v 28 n1 p 55-72 Jan 2006 BOND Aaron Exenatida (Byetta) as a novel treatment option for type 2 diabetes mellitus Proc (Bayl Univ Med Cent) Texas v 19 n 3 p 281ndash284 Jul 2006 BOSI Emanuele et al Incretin-based therapies in type 2 diabetes A review of clinical results Diabetes Res Clin Pract v 82 p 102-107 Nov 2008

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HERMAN Gary A et al Effect of single oral doses of sitagliptin a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes J Clin Endocrinol Metab v 91 n 11 p 4612ndash4619 Nov 2006 HINNEN Deborah et al Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors new paradigms for the treatment of type 2 diabetes J Am Board Fam Med v 19 n 6 p 612 ndash 620 2006 HOLST Jens Juul GROMADA Jesper Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans Am J Physiol Endocrinol Metab v 287 p E199-E206 2004 INZUCCHI Silvio E et al New drugs for the treatment of diabetes - Part II incretin-based therapy and beyond Circulation v 117 p 574-584 2008 MARTINS Marcus VDC SOUZA Antocircnio A P Mecanismos ciruacutergicos de controle do diabetes mellitus tipo 2 apoacutes cirurgia bariaacutetrica Rev Col Bras Cir v 34 n 5 p 343-346 2007 MCGILL Janet B Impact of incretin therapy on islet dysfunction an underlying defect in the pathophysiology of type 2 diabetes Postgrad Med v 121 n1 p 46-58 Mar 2009 NAUCK M A et al Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses J Clin Endocrinol Metab v 63 p 492ndash498 1986 NELSON David L COX Michael M Integraccedilatildeo e regulaccedilatildeo hormonal do metabolismo dos mamiacuteferos In ______ Princiacutepios de bioquiacutemica 4 ed Satildeo Paulo Sarvier 2006 p 872-914 PINKNEY Jonathan FOX Thomas RANGANATH Lakshminarayan Selecting GLP-1 agonists in the management of type 2 diabetes differential pharmacology and therapeutic benefits of liraglutide and exenatide Ther Clin Risk Manag v 6 p 401-411 2010 PRATLEY Richard E GILBERT Matthew Targeting incretins in type 2 diabetes role of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors Rev Diabet Stud v 5 n 2 p 73-94 2008 ROSENBAUM Daniel M RASMUSSEN Soren GF KOBILKA Brian K The structure and function of G-protein-coupled receptors Nature v 459 p 356-363 May 2009 ROSENSTOCK et al Effects of the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin on incretin hormones islet function and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance Diabetes Care v 31 p 30ndash35 2008

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DICEMBRINI Ilaria PALA Laura ROTELLA Carlo M From theory to clinical practice in the use of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors therapy Exp Diabetes Res v 2011 art ID 898913 2011

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) eacute causado por reduccedilatildeo da sensibilidade dos

tecidos-alvo aos efeitos metaboacutelicos da insulina condiccedilatildeo descrita como resistecircncia agrave

insulina Em contraste com o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o DM2 estaacute associado ao

aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de insulina que ocorre como resposta

compensatoacuteria das ceacutelulas do pacircncreas devido agrave diminuiccedilatildeo da utilizaccedilatildeo e

armazenamento dos carboidratos Entretanto mesmo os niacuteveis aumentados de insulina

natildeo satildeo suficientes para manter a regulaccedilatildeo normal da glicose devido agrave acentuada

reduccedilatildeo da sensibilidade dos tecidos perifeacutericos agrave insulina (GUYTON amp HALL 2006

p 831-832)

O processo de digestatildeo e absorccedilatildeo dos alimentos nos mamiacuteferos ocorre

principalmente no intestino que funciona tambeacutem como um oacutergatildeo de liberaccedilatildeo de

hormocircnios denominados incretinas que desempenham importante papel na modulaccedilatildeo

da resposta das ceacutelulas das ilhotas pancreaacuteticas capazes de potencializar a secreccedilatildeo de

insulina e consequentemente levar agrave diminuiccedilatildeo de glucagon Elas ajudam a baixar as

taxas de glicose no sangue sobretudo depois das refeiccedilotildees quando esses niacuteveis tendem

a aumentar (DOYLE amp EGAN 2007 p 14 NELSON amp COX 2006 p 895-896)

Os dois principais hormocircnios incretinas satildeo polipeptiacutedeo inibitoacuterio gaacutestrico

(GIP) e peptiacutedeo 1 tipo glucagon (GLP-1) que pertencem a uma super-famiacutelia do

peptiacutedeo glucagon e como tal existe alguma homologia da sequecircncia de aminoaacutecidos

entre esses peptiacutedeos e o glucagon O hormocircnio predominante eacute o GLP-1 que aleacutem de

estimular a secreccedilatildeo de insulina suprime a liberaccedilatildeo de glucagon desacelera o

esvaziamento gaacutestrico diminui a ingestatildeo de alimentos e a resistecircncia agrave insulina

(CHACRA 2006 p S613-S614 GUPTA 2012 p S47-S48)

Em estudos realizados nos anos 60 por Nauck e colaboradores a administraccedilatildeo

de glicose por via oral mostrou ser capaz de causar resposta de insulina maior do que a

observada com a infusatildeo de glicose por via endovenosa (EV) apesar dos niacuteveis

sanguiacuteneos mais altos de glicose consequentes da administraccedilatildeo EV Esse fato eacute

conhecido como efeito incretina que significa que a ingestatildeo de glicose estimula a

liberaccedilatildeo de incretinas pelo intestino esses hormocircnios aumentam a secreccedilatildeo de insulina

aleacutem da secreccedilatildeo induzida apenas pela glicose absorvida Do mesmo modo o grau de

secreccedilatildeo de incretinas depende da quantidade de glicose ingerida e as incretinas satildeo

responsaacuteveis por aproximadamente 75 da resposta da insulina depois da ingestatildeo de


EGAN 2007 p 1)












1 INCRETINAS























2012 p S51)








2007 p143)
























14-19)























EGAN 2007 p 2)







2004 p E202-E203)









































p 14)



















DRUCKER 2007 p 1335-1336)
















p 4612 INZUCCHI et al 2008 p 580-581)










2012 p S51)























2013 p 415-416)
























































dia (BOND 2006 p 283)






















2013 p 416)










51)









2006 p S621)
























p 1478)







al 2008 p 34-35 VELLA et al 2007 p 1478 1480)


EGAN 2008 p 3704)


























































CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS







EGAN 2007 p 1)












1 INCRETINAS























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EGAN 2007 p 2)







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DRUCKER 2007 p 1335-1336)
















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dia (BOND 2006 p 283)






















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p 1478)







al 2008 p 34-35 VELLA et al 2007 p 1478 1480)


EGAN 2008 p 3704)


























































CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS












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DRUCKER 2007 p 1335-1336)
















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CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS














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DRUCKER 2007 p 1335-1336)
















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CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS







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2013 p 416)










51)









2006 p S621)
























p 1478)







al 2008 p 34-35 VELLA et al 2007 p 1478 1480)


EGAN 2008 p 3704)


























































CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS

























p 14)



















DRUCKER 2007 p 1335-1336)
















p 4612 INZUCCHI et al 2008 p 580-581)










2012 p S51)























2013 p 415-416)
























































dia (BOND 2006 p 283)






















2013 p 416)










51)









2006 p S621)
























p 1478)







al 2008 p 34-35 VELLA et al 2007 p 1478 1480)


EGAN 2008 p 3704)


























































CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS

















p 4612 INZUCCHI et al 2008 p 580-581)










2012 p S51)























2013 p 415-416)
























































dia (BOND 2006 p 283)






















2013 p 416)










51)









2006 p S621)
























p 1478)







al 2008 p 34-35 VELLA et al 2007 p 1478 1480)


EGAN 2008 p 3704)


























































CONCLUSAtildeO
















REFEREcircNCIAS






















2013 p 415-416)
























































dia (BOND 2006 p 283)






















2013 p 416)










51)









2006 p S621)
























p 1478)







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EGAN 2008 p 3704)


























































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REFEREcircNCIAS





























































dia (BOND 2006 p 283)






















2013 p 416)










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EGAN 2008 p 3704)


























































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REFEREcircNCIAS




















2013 p 416)










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EGAN 2008 p 3704)


























































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EGAN 2008 p 3704)


























































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REFEREcircNCIAS










































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REFEREcircNCIAS






mecanismo de ação das incretinas e o potencial terapêutico de

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