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La Resistencia en la infección por
Helicobacter pylori Marina Espínola Docio
Servicio Microbiología H.U de la Princesa
21 Febrero 2012
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S. XIX 1893- Bizzozero: bacterias espirilares en
estómago perros y gatos
1906 Kreintz y col: microorganismos similares en enfermos con cáncer gástrico.
1938 Doenges: microorganismos espirales en el 43%
de 242 estómagos estudiados.
1940 Freedberg y Barron- bacterias curvadas en el
40% de gastrectomías (asociación con úlceras gástricas)
Historia de Helicobacter pylori
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1954 Palmer estudio de 1000 biopsias de estómagos donde no encuentra bacterias espirales
Explicación:
Biopsias obtenidas de curvatura mayor de estómago y no del antro pilórico, no se utilizó tinción de plata para visualización del microorganismo
Historia de Helicobacter pylori
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1980 Warren y Marshall: bacterias
curvadas en biopsias gástricas de
enfermos australianos con patología
gastroduodenal.
Campylobacter-like-organisms (CLO)
Cultivo: incubación + prolongada de lo normal
Historia de Helicobacter pylori
1983- “UNIDENTIFIED CURVED BACILLI ON GASTRIC EPITHELIUM IN ACTIVE CHRONIC GASTRITIS”
The Lancet J Robin Warren, Barry Marshall
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1985- Marshall: demuestra gastritis por ingesta de estos microorganismos
Otros trabajos: Campylobacter pyloridis en estómago de pacientes con gastritis y úlcera péptica
Posteriormente: estudios de secuenciación
Helicobacter pylori
Historia de Helicobacter pylori
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2005 Premio Nobel Medicina Warren y Marshall
Historia de Helicobacter pylori
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¿Y tu quién eres?
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Helicobacter pylori
• Bacilo Gram negativo curvado • Tamaño: Ancho: 0,5 - 1 μm Largo: 2,5 - 5 μm • 4 a 8 flagelos envainados
• Microaerofilia
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Ureasa
Catalasa
Oxidasa
H. pylori: pruebas características
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Epidemiología H. pylori
• 50% población mundial
10-15 % úlcera péptica
1-3 % cáncer gástrico
• Vías de transmisión
oral-oral
fecal-oral
• Núcleo familiar
Nivel socioeconómico
Prevalencia Transmisión
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Factores de virulencia de H. pylori
Colonización
Ureasa
Sistemas detoxificantes
Flagelos y adhesinas
Patogenicidad
VacA: citotoxina vacuolizante
CagA (cagPAI)
DupA
Lipopolisacárido
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Patogenia de la infección por H. pylori
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Infección por H. pylori: Manifestaciones clínicas
Gastritis superficial
• Asintomática
• Dolor epigástrico, náuseas, vómitos
Gastritis atrófica
Úlcera péptica
•90-95% úlcera duodenal
•70% úlcera gástrica
Cáncer gástrico
•H. pylori agente carcinogénico tipo I (1994, IARC)
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Otras manifestaciones clínicas
•90% pacientes con L. MALT son + H.pylori
•Regresión linfoma de bajo grado tras erradicación
Linfoma gástrico tipo MALT
•¿Incremento pérdidas hierro o disminución absorción?
•Erradicación ---- normalización sideremia y ferritina
Anemia ferropénica refractaria (niños)
•Algunos pacientes: erradicación germen ---- aumento plaquetas
•Anticuerpos plaquetarios suero ≈ citosina asociada al cagA
Púrpura trombocitopénica idiopática
•Retraso en el crecimiento, afectaciones alérgicas (urticarias, asma…)
Otras manifestaciones extradigestivas
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Diagnóstico de la infección por H. pylori
Métodos invasivos
•Cultivo
•Análisis histológico
•Prueba ureasa
•Métodos moleculares
Métodos no invasivos
•Prueba del aliento
•Serología
•Antígeno en heces
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Tratamiento de la infección por H. pylori
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Indicaciones: ¿Cuándo tratar?
•Úlcera péptica
•Linfoma gástrico MALT
•Gastritis atrófica
•Resección por cáncer gástrico
Indicación clara
•Familiares de 1º grado de pacientes con cáncer gástrico
•Deseo del paciente
Indicación fuerte
Consenso Maastrich (2000-2005):
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Anti-
ácido
ATB 1
Terapia
triple
ATB 2
7- 10 días
Sales de bismuto Antagonistas H2 IBPs
Claritromicina Metronidazol
Amoxicilina Tetraciclina
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Fármacos eficaces
Antibióticos eficaces
Amoxicilina
Claritromicina
Tetraciclina
Metronidazol
Furazolidona
Levofloxacino
Rifabutina
Antiulcerosos
Sales de bismuto
Antagonistas receptores H2
Ranitidina citrato de bismuto
Inhibidores bomba de protones Omeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
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Terapia OCA
Tratamiento de elección
Omeprazol, Claritromicina, Amoxicilina
Omeprazol, Metronidazol, Amoxicilina
Elección: Se debe considerar tasa de resistencias en el área geográfica
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IBP, Claritromicina y Metronidazol
IBP, amoxicilina y rifabutina/levofloxacino
Terapia cuádruple:
2 antiácidos (IBP, Bismuto) + 2 antibióticos
Terapia secuencial
1ª fase: Amoxicilina + IBP (5 días)
2ª fase: Claritromicina + MZD + IBP (5 días)
Terapia concomitante: IBP, Claritro, Amoxi, MZD
Terapia híbrida (secuencial + concomitante)
Tratamiento de 2ª elección
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Saccharomyces boulardii como adyunvante de la terapia triple: mejor erradicación.
Disminuye efectos adversos del tratamiento (diarrea) y mejora cumplimiento.
Otros probióticos en estudio (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium)
Papel de los probióticos
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Tratamiento • Dosis
• Duración
• Tipo de IBP
Paciente • Incumplimiento del tratamiento
Microorganismo
RESISTENCIAS
Fallo del tratamiento
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Resistencias
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Resistencias H. pylori (CAM)
Cepas H. pylori de adultos y niños de hospitales de la CAM
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Claritromicina
El macrólido más utilizado
Mayor estabilidad en medio ácido
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Inhibe la síntesis protéica:
Se une a la subun. 50S de región
peptidiltransferasa del ARNr 23S.
Libera péptidos
incompletos
Claritromicina: mecanismo de
acción
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Posiciones 2142 y 2143:
Claritromicina: mecanismos de resistencia
AGACGGAAAGACCCC WT S Cla AGACGGGAAGACCCC A2142G R Cla AGACGGCAAGACCCC A2142C R Cla AGACGGAGAGACCCC A2143G R Cla AGACGG? ?AGACCCC A2142/3? R Cla
Región peptidil transferasa ARNr 23S
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“Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption”
En prensa
Países Norte Europa <10%
Países Sur, Este y Centro Europa >20%
Claritromicina: tasas de resistencia en Europa
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Resistencia Claritromicina (CAM)
Tesis Doctoral Jazmín Díaz-Regañón. Cepas H. pylori adultos y niños
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Resistencia Claritromicina (CAM)
Cepas H. pylori adultos y niños
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Antibiótico nitroimidazólico
Metronidazol
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Se liberan intermediarios tóxicos que dañan ADN
Nitrorreductasa: enzimas exclusivas de parásitos, bacterias anaerobias y microaerofílicas.
Metronidazol: mecanismo acción
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Mutaciones sin sentido: proteína truncada
Mutaciones de cambio de fase, delecciones, inserciones, etc
Mutaciones en otros genes de enzimas reductoras (frxA, fdxB, ribF o mdaB)
Metronidazol: mecanismos de resistencia
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Tasas de resistencia muy variables según el uso:
Infecciones ginecológicas: mayores tasas resistencia en sexo femenino.
Antiparasitario
Países vías de desarrollo >50%
Metronidazol: tasas de resistencia
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Resistencia H. pylori Metronidazol y Claritromicina
Tesis Doctoral Jazmín Díaz-Regañón. Cepas H. pylori adultos y niños CAM
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Resistencia de H. pylori Metronidazol y Claritromicina
Cepas H. pylori adultos y niños (CAM)
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Amoxicilina
Único betalactámico eficaz:
El más estable en medio ácido
Alcanza mayores concentraciones en tejidos
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Se une a las PBPs e impide correcta formación de pared celular
Amoxicilina: mecanismo de acción
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Otros:
Reducción permeabilidad
Expulsión activa
Amoxicilina: mecanismos resistencia
¿Beta lactamasas? Gen pbp-1A
Proteína PBP-1
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En Europa el porcentaje de resistencias es bajo, < 1%
Algunas cepas RESISTENTES en Italia, Grecia, Dinamarca e Inglaterra
Irán se han descrito resistencias de hasta el 56%
Amoxicilina: tasas resistencia
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Resistencia de H. pylori (2009-2011)
Cepas H. pylori adultos y niños (CAM)
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Impiden unión aminoacil-ARNt al ARNm
No usar en niños:
depósito en huesos y dientes
Tetraciclinas
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Mutaciones gen 16S ARNr (926,927, 928)
Bajo nivel: una posición
Alto nivel: las tres posiciones
Reducción de permeabilidad
Tasas de resistencia muy bajas <1%
Tetraciclina: mecanismos de resistencia
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Quinolonas: gyrA y gyrB (87, 88, 91 y 97).
Resistencia baja, < 10% en nuestro medio
Rifabutina: rpoB (subun. β ARNpolimerasa) Resistencia baja
Furazolidona: mecanismo poco conocido
Resistencia muy baja <2 %
Otros antibióticos
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Métodos de detección de resistencias
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Métodos fenotípicos
Métodos genotípicos
Métodos detección de resistencias
• Lento crecimiento H. pylori
• Fácil contaminación de cultivos
• Rápidos • Buena correlación • Detectan infecciones
mixtas S/R • Múltiples posibilidades
mutación
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1. Dilución en Agar
2. Difusión en disco
3. Difusión con Epsilon test
Métodos fenotípicos
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Métodos fenotípicos 1. Dilución en Agar
En 1999 NCCLS lo define como método de referencia para determinar sensibilidad.
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Métodos fenotípicos 1. Dilución en Agar
Inconvenientes Es un método laborioso Poco rentable hacerlo con unas pocas cepas Se utiliza para: Confirmar datos obtenidos por otros mét. Para conocer tasa global de resistencia en un área determinada.
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Sencillo, cómodo y barato
Inconvenientes:
Correlación con dilución en agar no siempre
es exacta
Métodos fenotípicos 2. Difusión en disco
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Métodos fenotípicos 3. Difusión con E-test
• Permite conocer CMI
• Más sencillo que dilución en agar
• Para probar pocos microorganismos y pocos antibióticos
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Métodos fenotípicos: puntos de corte
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Métodos fenotípicos: puntos de corte
CLSI
(Dilución)
BSAC
(E-test)
EUCAST
(E-test)
R I S R S R S
Amox ≥2 ≤1 > 0,12 ≤ 0,12
Claritr. ≥1 0,5 ≤0,25 ≥2 ≤1 >0,5 ≤0,25
Tetra. ≥4 ≤2 >1 ≤1
Mzd. ≥8 ≤4 >8 ≤ 8
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Métodos genotípicos
1. Detección y cuantificación del microorganismo
2. Detección de mutantes que confieren resistencia a determinados antibióticos
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Métodos genotípicos
Técnicas biología molecular:
PCR convencional
PCR a tiempo real
Nuevas técnicas: pirosecuenciación
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Claritromicina: alto porcentaje de las resistencias se deben a mutaciones en dos puntos: 2142 y 2143
Fluorquinolonas: nucleótidos que codifican para aminoácidos de posiciones 87, 88, 91 y 97 de ADN girasa
Métodos genotípicos
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Detección resistencias… ¿para qué?
Resistencias principal causa
fallo tratamiento
Mejor conocimiento, mejor elección tto. empírico
Estudio antes de
tratamiento
Mejor erradicación
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¡MUCHAS GRACIAS!