Mendel kalıtımı, Tek genli kalıtım, Formal Genetik

T dominant

t resesif

Genotip Fenotip TT, Tt

tt

Tall

dwarf

Number of Entries in OMIM (Updated 30 September 2013) :

Prefix Autosomal X Linked Y Linked Mitochondrial Totals

* Gene

description 13,628 664 48 35 14,375

+ Gene and

phenotype,

combined

111 4 0 2 117

# Phenotype

description,

molecular basis

known

3,600 278 4 28 3,910

% Phenotype

description or

locus, molecular

basis unknown

1,596 132 5 0 1,733

Other, mainly

phenotypes with

suspected

mendelian basis

1,755 119 2 0 1,876

Totals 20,690 1,197 59 65 22,011

OMIM Morbid Map Scorecard (Updated 30 September 2013) :

Number of phenotypes* for which the molecular basis is

known 5,023

Number of genes with phenotype-causing mutation 3,061

* Phenotypes include single-gene mendelian disorders, traits, some susceptibilities to

complex disease (e.g., CFH and macular degeneration, 134370.0008), and some somatic cell

genetic disease (e.g., FGFR3 and bladder cancer, 134934.0013)

OMIM Synopsis of the Human Gene Map (Updated 30 September 2013) :

Chromosome Count

1 1,432

2 914

3 770

4 561

5 652

6 860

7 678

8 512

9 551

10 538

11 884

12 757

Chromosome Count

13 268

14 470

15 428

16 589

17 828

18 211

19 905

20 369

21 151

22 349

X 802

Y 53

Table 1 OMIM Phenotypes for which the Molecular Basis Is

Known, 2007 and 2013

Inheritance

Pattern January 2007 July 2013

Autosomal 1,851 3,525

X Linked 169 277

Y Linked 2 4

Mitochondrial 26 28

Total 2,048 3,834

Table 2 Disease-Causing Genes Identified by Exome Sequencing Studies, 2009–2010

Gene Disorder Individuals Citation

DHODH Miller syndrome four affected from three

kindreds

Ng et al., 2010b

FLVCR2 Fowler syndrome two unrelated Lalonde et al., 2010

GPSM2 Nonsyndromic hearing loss one proband Walsh et al., 2010

MLL2 Kabuki syndrome ten unrelated Ng et al., 2010a

WDR62 Severe brain malformations one proband Bilgüvar et al., 2010

PIGV Hyperphosphatasia mental

retardation

three siblings Krawitz et al., 2010

WDR35 Sensenbrenner syndrome two unrelated Gilissen et al., 2010

STIM1 Kaposi sarcoma one patient Byun et al., 2010

ANGPTL3 Familial combined

hypolipidemia

two family members Musunuru et al., 2010

ACAD9 Complex I deficiency one patient Haack et al., 2010

SETBP1 Schinzel-Giedion syndrome four unrelated Hoischen et al., 2010

TGM6 Spinocerebellar ataxia four family members Wang et al., 2010

FADD Autoimmune

lymphoproliferative syndrome

one proband Bolze et al., 2010

VCP Familial ALS two family members Johnson et al., 2010

Pedigri - Aile ağacı

- Tek bir ailenin atasal yapısını gösterir

- Ailedeki bağlantıları ve hastalıkları

sembollerle anlatır

Pedigri çizilmesi

En az üç generasyon araştırılır.

Önemli noktalar

• Yakınlarda benzer şikayetler var mı?

• Ölen kardeş var mı?

• Düşükler ve ölü doğumlar?

• Farklı ebevenlere sahip çoçuklar?

• Akraba evliliği?

• Etnik grup?

Terminoloji Genotype: A A

A A

Genotype: A B

A B

Bir lokustaki alleller ile ilgili özellikler tek genli kalıtımı oluştururlar

Kromozom 6

Maternal DNA

Gen

Kromozom 6

Paternal

Pedigri Analizi

Sağlam erkek

Sağlam dişi

Hasta erkek

Hasta dişi

Ebeveynler

Çocuklar

Bireyler numaralandırılır. Generasyonlar romen

rakamları ile gösterilir.

I1 ve III1 hasta bireyler

Diğerleri normal

Proband - Propositus- indeks vaka

Aile ağacının çizilmesine neden olan olgu

- yatay bir ok ve p harfi ile gösterilebilir.

Tek genli kalıtımda iki önemli faktör vardır:

1. Gen otozomda veya eşem kromozomunda

2. Fenotip dominant veya resesif

1. Otosomal Resesif

2. Otosomal Dominant

3. X-bağlı Resesif

4. X-lbağlı Dominant

Dominant ve Resesif

Mekanizmalar • İşlev kaybı

• İn aktif gen ürünü veya az gen ürünü

• Aktivite azalması yeterli değilse dominant

• Yeni işlev

• Yeni işlev

• mRNA ekspresyonunda azalma

• Protein aktivitesinde artma

• huntington mutasyonları

• Dominant negatif

• Normal alleli etkileyen anormal işlev

kollagen mutasyonları osteogenesis imperfecta’da

İşlev kaybı

• İnaktif gen ürünü veya aktivite azalması

Kritik

normal fenotip

için gerekli

AA aa A-dominant

a-resesif

B-dominant

b-resesif

Otozomal Dominant Hastalıklar

Familial hypercholesterolemia

Familial hypercholesterolemia

P

Bu gebelikte olasılık

nedir?

A a

a

a Aa

Aa

normal

Maternal

Paternal

Punnett Square “a” = normal allel

“A” = mutant allel

aa

aa

1/2 1/2

1/2

1/2

hasta

Aa

Aa

1/4 1/4

1/4 1/4

1/2

+

1/2

+

Polidaktili

Polidaktili

otosomal dominant kalıtım

Brakidaktili

otosomal dominant kalıtım

Pseudoachondroplasia

• Her generasyonda görülür

• Hasta bireyin anne veya babası hastadır

• Hasta bireyde % 50 çocuklara geçme riski vardır

• Hasta olamayan bireylerden çocuklara risk yoktur

• Eşem farkı gözetmez

• Yeni mutasyonlar oldukça çoktur

Otozomal dominant kalıtımın

özellikleri

Otozomal dominant hastalıklarda ekspresyon

farkı oluşur:

1. Penetrans-özelliğin fenotipte görülebilme oranı

2. Expressivite-Fenotipin özelliği gösterme düzeyi

3. Pleiotropi- Bir genetik kusurun birden fazla özelliği

etkilemesi

Azalmış Penetrans

Retinoblastoma

non-penetrant

Tay-Sachs Hastalığı

- otosomal resesif

hastalık

- II1 ve II2 taşıyıcı

- En az 2 taşıyıcı olmalı

- Hepsi taşıyıcı da olabilir

Otozomal Resesif

İki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar.

Eşem farkı gözetmez.

Hastalar ayni generasyonda ve genelde kardeştir.

Cystic Fibrosis- A a

Maternal

a

A Pate

rnal

AA

aa

Aa

Aa

1/4 1/4

1/4 1/4

normal

taşıyıcı

affectedaffected

1/4

1/2

1/4 Bu gebeliklerin etkilenme oranı

aa

Aa Aa

hasta

A-normal CF gen

a-mutant CF gen

Akraba evlilikleri

• Ortak atadan gelen

bireylerin evliliği

• Otozomal resesif

hastalıkların ortaya

çıkışında önemli.

Phenylketonuria

(PKU)

aa

a a

a a

a a

aa

Ptolemy Dynasty 323 BC - 30 BC

A1

pedigree

1/2

1/2

1/2 1/2

1/2

1/2

Path diagram

(1/2)5 + (1/2)5 = 1/16

“inbreeding coefficient “ akrabalık katsayısının

hesaplanması

Eşeme bağlı resesif kalıtım

• Xe bağlı resesif olarak da adlandırılır.

• Dişiler için iki X’de de hastalığın taşınması gerekli

• Erkekler hemizigot halde hastalığı gösterir

A: 46, XY

B: 46, XX

C: 47, XXX

D: 48, XXXX

E: 49 XXXXX

Imprinting ve X-inaktivasyonu

Kodlama yapmayan uzun

RNA (Xist) ekspresyonu X-

inaktivasyon bölgesinde (X-

inactive specific transcript).

Hemophilia A X x

Maternal

X

Y Pa

tern

al

normal

XY

Xx

XY

XX

taşıyıcı

affected

1/4 1/4

1/4 1/4

1/2

1/2

F

1/2

1/2

M

Olası hasta hasta

xY

-Generasyon atlar

- erkekleri etkiler

-- Hemophilia (no factor VIII)

Princess Alix (Alexandra) left

Queen Victoria center

Princess Irene right

• Taşıyıcı anneler tarafından taşınır.

• Erkekten erkeğe geçmez.

• Taşıyıcı dişiler de bazen etkilenebilir.

(X inativasyonu veya Lyonizasyon).

Eşeme bağlı resesif kalıtım

Eşeme bağlı dominant

hypophosphatemic rickets, vitamin D-resistant rickets

Eşeme bağlı dominant kalıtım

• X kromozumuna bağlı dominant

• Dişilerde erkeklerin iki katı ortaya çıkma olasılığı var

• Hasta erkek hastalığı tüm kızlarına geçirir, erkek çocuklar sağlamdır.

• Bazıları erkeklerde letaldir.

Kalıtım şekillerini etkileyen

faktörler

• Yeni mutasyon

• Penetrans

• Expresivite

• Pleiotropi

• Germline mosaiği

• Heterogeni

• Pseudodominans

Germline Mosaiği

Embryo

Heterogeni

– Allelik Heterogeni – farklı mutasyonlar ayni tabloyu oluşturur– Hb gene: thalassemias

– Lokus Heterogeni – Farklı lokuslardaki mutasyonlar ayni hastalığı oluşturur

hyperphenylalanemias: mutations in phenylalanine hydroxylase and biopterin

– Klinik Heterogeni – Ayni gendeki farklı mutasyonlar farklı tablolar oluşturur

phenylalanine hydroxylase mutations lead to different forms of PKU phenylketonuria

Pseudodominans

• Sık akraba evlilikleri nedeniyle otosomal

resesif karakterli bir aile ağacının otosomal

dominant kalıtım biçimi gibi görünüm

alması(Hastalığın her generasyonda

görülmesi).