meningites no adulto
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Meningites no adulto
DISCIPLINA: Moléstias Infecciosas e TropicaisRCG0434
Gilberto Gambero GasparMédico Infectologista HCRP-FMRP-USP
Médico Coordenador da CCIH HCRP-USP
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Roteiro da aula
1. Reconhecer a epidemiologia da doença
2. Etiopatogenia da doença
3. Manifestações clínicas
4. Prevenção e tratamento
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Definições
Meningite: processo inflamatório acometendo
as meninges e o espaço subaracnóideo.
Meningoencefalite: acometimento das
meninges e SNC.
Bactérias e vírus são os agentes mais comuns
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O Sistema nervoso central (SNC) é sede de
infecção por diferentes agentes:
Vírus
Bactérias
Fungos
Helmintos
Protozoários
Algumas doenças não infecciosas simulam
infecção do SNC:
Aspectos Gerais
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Infecções do SNC
Meningites Encefalites Síndromes focais:
Abscesso
Empiema subdural
Abscesso epidural
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Classificação das meningites
Meningites
Aguda Crônica
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Agentes etiológicos das meningites
Formas Agudas Formas Crônicas
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Meningites agudas no adulto
Epidemiologia e Etiologia
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Causas Virais
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Epidemiologia
Causa mais comum de meningite
Principal causa da síndrome da meningite
asséptica:
Pleocitose linfocitária
Causa não definida inicialmente
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Agente etiológico
Principais agentes das meningites virais
Enterovirus:
• Transmissão fecal-oral
• Principais agentes:
Echovirus
Coxsackievirus
Enterovírus
Herpesvirus:HSV 1
HSV 2
Varicella-Zoster
Citomegalovirus
Epstein-Barr
Herpes vírus humano 6, 7 e 8
Vírus da caxumba Vírus da imunodeficiência
humana (HIV)
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Causas Bacterianas
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Doença “devastadora”, especialmente se não
tratada rapidamente
Entre as 10 principais causas de mortes por
infecção
Mesmo para os sobreviventes, pode haver manter
perda cognitiva e distúrbios neuropsicológico em
até 1/3 dos casos
Meninigites Purulentas M. Bacterianas Agudas
Epidemiologia
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Epidemiologia
1,2 milhões de casos no Mundo
Incidência de menigites bacterianas:
Países desenvolvidos:
4 a 6 casos 100.000 habitantes
Países em desenvolvimento:
Até 10 vezes + 40 a 60 casos 100.000
habitantes
Mortalidade: 5 a 10% (se ATB disponível)
Sequelas neurológicas em 5 a 40%
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Epidemiologia
1977: Estudo Nacional (EUA) do CDC, prospectivo:
13.974 casos de 1978 a 1981
76% casos em crianças < 1 ano
80% dos casos: H. influenzae; N. meningitidis; S.
pneumoniae
Até 1990: Estudos retrospectivos e com pequenas
populações:
70% dos casos: H. influenzae; N. meningitidis; S.
pneumoniae
Brouwer MC et al; Clin Microbiol Rev; 2010
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Epidemiologia
A incidência e prevalência dependem de fatores tais
como:
Faixa etária do paciente
Variação sazonal
Ocupação (militares, estudantes)
Estado imunológico
Patologias pregressas
Traumas, uso de drogas injetáveis, etc.
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Epidemiologia
Origem da Meningite
bacteriana
Comunidade Hospitalar
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Agente Etiológico
Principais agentes:
S. Pneumoniae N. meningitidis
H. Influenzae b L. monocytogenes
S. aureus E. coli
S. agalatiae
Principais agentes:
Streptococcus pneumoniae
Neisseria meningitidis
Os demais agentes quando devemos pensar?
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Meningites agudas no adulto
Patogênese e Fisiopatologia
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Homeostase
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Patogênese e Fisiopatologia
Agressividade
da bactéria
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Mecanismos de Defesa
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Mecanismos de Defesa
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Mecanismos de Defesa
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Mecanismos de Defesa
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Agressividade
da bactéria
Defesa do
Hospedeiro
Patogênese e Fisiopatologia
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Patogênese e Fisiopatologia
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Causas Virais
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Meningite viral
Inicio da infecção• Colonização da superfície mucosa
Viremia e invasão do SNC• Multiplicação em sítios extra-neurais
• Viremia
• Invasão da barreira hematoencefálica
Disseminação viral no interior
do SNC
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Causas Bacterianas
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Diplococos Gram +
Principais agentes
Diplococos Gram -
Neisseria meningitidisStreptococcus pneumoniae
Cocobacilo Gram -Haemophilus Influenzae B
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Adesão bacteriana (nasofaringe)
Colonização:
Agentes causais da meningite bacteriana aguda
adquiridas na comunidade tem a capacidade de
colonizar membranas mucosas
Invasão:
As bactérias também tem fatores de virulência que
além de colonizar facilitam a invasão da mucosa
Gerber J & Nau R; Curr Opin Neurol; 2010
Patogênese e Fisiopatologia
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InvasãoAdesão e Colonização
Patogênese e Fisiopatologia
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S. pneumoniae:
Capaz de ligar-se a receptores do endotélio
Fator PavA (pneumococcal adherence and virulence
factor A)
Inativa mecanismos de defesa do hospedeiro
(cápsula de polissacarideo inibe fagocitose e
ativação do complemento)
Proteases que clivam anticorpos IgA
Patogênese e Fisiopatologia
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Gerber J & Nau R; Curr Opin Neurol; 2010
Patogênese e Fisiopatologia
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Mecanismos de defesa contra invasão e infecção do SNC:
caixa craniana
Meninges
Barreira hemato-liquórica
Barreira hemato-encefálica
Patogênese e Fisiopatologia
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http://www.brown.edu/Courses/Bio_160/Projects2005/meningitis/pathology.htm
Patogênese e Fisiopatologia
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Mecanismos de dano nas MBA:
Apoptose das células neuronais (hipocampo)
Necrose de substância branca:
Vasculite
Isquemia focal
Trombose venosa
Edema
Patogênese e Fisiopatologia
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Multiplicação no espaço subaracnóide
Aumento permeabilidadeda barreira
BacteremiaFoco infeccioso
próximo SNC
Invasão
Liberação substâncias Tóxicas + Ativação resposta imune inata + Pró inflamatórias
Estimulação e/ou toxicidadeCélulas da glia
Invasão de
Leucócitos
vasculite resistência à
reabsorção LCR
Isquemia
Lesão neuronal
Edema
Citotóxico
Edema
intersticialEdema
vasogênico
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Meningites agudas no adulto
Quadro Clínico
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febre alta;
Lesões vasculíticas;
mal estar;
Cefaleia;
Anorexia;
náuseas e vômitos;
Mialgia intensa.
Desorientação
evoluindo
rebaixamento do
nível de cosnciência
Sepse severa
podendo
evoluir a óbito
Quadro Clínico
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Síndrome
Infecciosa
Síndrome
HIC
Irritação meníngea
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Irritação Meníngea
Thomas KE. Clin Infect Dis. 2002;35:46-52
Sensibilidade dos sinais meníngeos avaliada em estudo :
Kernig 5%
Brudzinki 5%
Rigidez de nuca 30%
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Irritação Meníngea
Lin AL & Safdieh JE; the Neurologist; 2010
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Irritação Meníngea
Lin AL & Safdieh JE; the Neurologist; 2010
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Irritação Meníngea
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Causas Virais
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Quadro Clínico
Febre
Cefaléia
Vômitos e diarréia
Rash
Sinais meníngeos
Redução do nível de consciência e convulsão
Sintomas de vias aéreas superiores
Quadro clínico mais brando e
auto limitadoExceção as meningites por Herpes
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Causas Bacterianas
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Quadro Clínico
Febre
Cefaléia holocraniana
Rigidez de nuca
Vômitos em jato
Sinais meníngeos (Brudzinski, Kernig e Lasègue)
Redução do nível de consciência e convulsão
Em série de 301 adultos, a duração média do sintoma antes da
admissão foi de 24 horas
De Gans J & van de Beek D; N England J Med; 2002
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Cefaléia 90 %
Febre 90%
Meningismo 85 %
Alteração sensorial >80 %
Sina de Kernig 50 %
Sinal de Brudzinski 50 %
Vômito ~35 %
Convulsão ~30 %
Sinais focais 10–20 %
Papiledema <1 %
Sinais e Sintomas Iniciais na MBA
Quadro Clínico
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Quadro Clínico
Tríade: Febre, alteração do estado mental e rigidez de
nuca presentes em 44% a 66% dos casos de MBA
Cefaléia + Tríade 2 destes 4 sintomas estão presentes em
95% dos casos de MBA
Tríade clássica é mais comum na meningite pneumocócica
em ralação a meningocócica
Lin AL & Safdieh JE; the Neurologist; 2010Choi C; Clin Infect Dis; 2001
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Púrpura Fulminans:
- 15 a 25% dos casos de meningococcemia
- Início agudo de hemorragia cutânea e necrose devido
a trombose vascular e CIVD
- Pápulas roxas com bordas eritematosas, que evoluem
para necrose, com formação de bolhas e vesículas
Quadro Clínico
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Manifestações Cutâneas
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Manifestações Cutâneas
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Quadro Clínico
Apresentação clínica é fortemente influenciada pela resposta
imune do hospedeiro:
Idade
Comorbidades
Ruptura de barreiras anatômicas:
Trauma
Foco infeccioso próximo SNC
Lin AL & Safdieh JE; the Neurologist; 2010
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Quadro Clínico
Em crianças menores e neonatos:
Letargia
febre
Choro e Irritabilidade
Icterícia
Vômito e diarréia
Convulsões
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Schoeller, T. et al; N Engl J Med; 2001
"Duas horas após o início de febre e
mal-estar, um adolescente de 15 anos
passou a ter taquicardia, taquipnéia e
ficou inconsciente"
Meningococcemia
Quadro Clínico
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Diagnóstico Diferencial
Meningite Tuberculosa
Tende a ser crônica
Meningite Viral
Muito semelhante (diferença no exame de líquor)
Encefalites (Herpes)
Geralmente com alteração da consciência
Hemorragia subdural
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Meningites agudas no adulto
Diagnóstico Complementar
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Exames Complementares
Punção lombar + Coloração por Gram + Cultura Padrão
Ouro para confirmação diagnóstica Calma! Vocês não acham que esquecemos de algo antes do líquor?
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Exames Complementares
CT de crâneo tem sido feita previamente à punção
lombar
Identificar edema e sinais de HIC
Lesões expansivas intracranianas
Objetivo: Minimizar risco de herniação do uncus ou
tonsilas cerebelares pós punção
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Exames Complementares
Indicações formais de CT pré punção:
Coma
Hemiparesia
Papiledema
Pacientes imunossuprimidos (ex. HIV)
Idade acima de 60 anos
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Estudo do Líquor
Tipo de Meningite Células Diferencial Pressão Proteína
s
Glicose
Virais < 200 LMNormal
ou < 100 Normal
Granulomatos
as< 600 LM > 100 < 40
Purulentas > 1000 N > 100 < 40
LCR normal < 5 LM 70-180 15-452/3 do
Plasma
![Page 65: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/65.jpg)
Diagnóstico viral
Sorologias:
Elisa (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)
Biologia molecular (Reação de Cadeia de
polimerase)
![Page 66: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/66.jpg)
Diagnóstico Microbiológico
Coloração por Gram
Diplococos Gram + Diplococos Gram -
![Page 67: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/67.jpg)
Diagnóstico Microbiológico
Cultura do Líquor + Antibiograma
Hemocultura + Antibiograma
Pesquisa de Antígenos bacterianos no líquor
S. Pneumoniae
Meningococo
H. Influenzae B
PCR (caso disponível)
![Page 68: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/68.jpg)
Meningites agudas no adulto
Tratamento
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Causas Virais
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Tratamento
Hidratação
Repouso
Sintomáticos:
Analgésicos
Cuidados com antinflamatórios
No caso das meningites herpéticas o tratamento específico
deve ser instituído
![Page 71: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/71.jpg)
Meningites herpéticas:
Suporte clínico intensivo
Anticonvulsivantes
Tratamento antiviral específico
Aciclovir : 10 mg/Kg de 8 em 8 horas por 14 a 21 dias
Tratamento
![Page 72: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/72.jpg)
Causas Bacterianas
![Page 73: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/73.jpg)
Tratamento: Escolha certa?
Administração precoce do antibiótico (empírica)
Não aguardar exames. Aplicar antes de encaminhar
Utilizar doses elevadas, e por via endovenosa
Necessidade de altos níveis plasmáticos
Utilizar drogas com efeito bactericida e amplo
espectro
Optar por drogas com boa penetração no SNC
![Page 74: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/74.jpg)
Terapia empírica na MBA
Considerar fatores que auxiliam a guiar o diagnóstico
etiológico:
Idade
Focos sépticos primários
Estado imune do paciente
TCE prévio
Doenças prévias (meningites, NEC, etc)
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Tratamento: Princípios Gerais
Não devemos esquecer na anamnese:
Exposição recente a algum caso de meningite
Infecção recente
Uso recente de antibiótico
Viagem recente para área endêmica para doença
meningocócica
Uso de droga injetável
História de trauma recente
Otorréia ou rinorréia
Fatores de risco para HIV
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Terapia empírica na MBA
Conhecer o perfil epidemiológico local:
Focaccia, R. Tratado Infectologia 2010
Streptococcus pneumoniae
Sensibilidade Resistência
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Terapia empírica na MBA
Para adultos e crianças > 7 anos
Ceftriaxona (4g/dia bid)
Idosos, imunossuprimidos, diabéticos, alcoolistas e
infecção hospitalar
Ceftriaxona (4g/dia bid) + Ampicilina (12g/dia qid)
Focaccia, R. Tratado Infectologia 2010
![Page 78: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/78.jpg)
Terapia empírica na MBA
3 meses a 18 anos (meningo, pneumo, Haemophilus)
Ceftriaxona ou cefotaxima
Cloranfenicol
18 a 50 anos (pneumo, meningo, Haemophilus)
Ceftriaxona ou cefotaxima
Clorofenicol
> 50 anos (pneumo, Listeria e bacilos Gram neg.)
Ampicilina + Ceftriaxona
Machado LR, Emergências Clínicas 2010
![Page 79: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/79.jpg)
Terapia Guiada
Agentes Antibióticos Duração
N. meningitidis Pen. Cristalina 7 dias
Ampicilina
Haemophilus sp Ceftriaxona 7 a 10 dias
Pneumococos Penicilina Cristalina 10 a 14 dias
Staphylococcus Oxacilina (MSSA) 21 dias
Vancomicina (MRSA)
Enterobactérias Ceftriaxona 14 a 21 dias
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Tratamento
Corticóide associado
Existe controvérsias a respeito
Estudos recentes sugerem benefíciodo uso
Dexametasona
0,15 mg/Kg cada 6 horas até dose máxima de 40
mg/dia
Iniciar junto com ATB e usar por 2 a 4 dias (IDSA)
Diminuir as sequelas neurológicas
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Meningites agudas no adulto
Prevenção
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Prevenção
Quimioprofilaxia:
IMPORTANTE: evita casos secundários
Instituída se possível nas primeiras 24 horas
(máximo 30 dias após contato)
Indicada para Hemófilos e Meningococo
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Prevenção
Quimioprofilaxia Haemophilus influenzae:
Todas pessoas da residência onde houver + 1 cça< 4
anos
Cças institucionalizadas que tiveram contato com
caso
Todos (adultos e crianças) que tiveram contato
íntimo na creche ou escola de cças < 2 anos de
idade, que tenha ocorrido 2 ou + casos de
meningite
Esquema:
Rifampicina: 10mg/Kg (max 600mg)/dia 4 dias
Guia de vigilância epidemiológica / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde,
Departamento de Vigilância Epidemiológica. – 7. ed. – Brasília : Ministério da Saúde, 2009.
![Page 84: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/84.jpg)
Prevenção
Quimioprofilaxia Neisseria meningitidis:
Contatos íntimos da mesma residência e contato com
caso de meningite
Colegas de creche, berçário, escola e adultos destas
instituições que tiveram contato com caso
Profissional de saúde que tenha tido contato com
secreção sem EPI
Esquema:
Rifampicina: 10mg/Kg (max 600mg) 2xx/dia por 2 dias
Ciprofloxacina (500mg VO) ou Ceftriaxona (250mg IM) 1x
Guia de vigilância epidemiológica / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde,
Departamento de Vigilância Epidemiológica. – 7. ed. – Brasília : Ministério da Saúde, 2009.
![Page 85: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/85.jpg)
Prevenção
Isolamento respiratório por gotícula:
Indicação:
meningite meningococócica
Meningite por Haemophilus influenzae tipo B
Duração:
24h, desde a 1ª dose de antibiótico.
![Page 86: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/86.jpg)
Prevenção
Vacinação:
Pneumococo: polissacarídeos e conjugada
para crianças < 2 anos
Haemophilus influenzae tipo B: em crianças
Meningococo C
![Page 87: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/87.jpg)
Meningites agudas no adulto
Complicações
![Page 88: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/88.jpg)
Complicações
van de Beek, D. et al. NEJM 2006;354:44-53
Isquêmia
![Page 89: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/89.jpg)
Complicações Supurativas
Abscesso cerebral
![Page 90: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/90.jpg)
Complicações Supurativas
Abscesso subdural
![Page 91: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/91.jpg)
Complicações
Paralisia de par craniano
Papiledema
Infarto cerebral (25% dos casos)
Crise convulsiva (15% a 30%)
Defict focal (10% a 35%)
Perda auditiva
Schut ES. et al; Neurocrit Care; 2012
![Page 92: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/92.jpg)
Meningites crônicas no adulto
Tuberculose
Causas Fúngicas
![Page 93: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/93.jpg)
Crianças jovens
HIV ou outros estado de imunossupressão
Acometimento Nervos cranianos
Sequela 25% dos casos
Quadro crônico, podendo estar associado a quadro pulmonar
Tuberculose
Obrigatório: Avaliar quadro pulmonar
![Page 94: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/94.jpg)
Exame de imagem (CT de crânio ou Ressonância)
Cultura do LCR;
PCR ou teste rápido molecular
Tuberculose
![Page 95: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/95.jpg)
Estudo do Líquor
Tipo de Meningite Células Diferencial Pressão Proteínas Glicose
Virais < 200 LMNormal
ou < 100 Normal
Granulomatosas < 600 LM > 100 < 40
Purulentas > 1000 N > 100 < 40
LCR normal < 5 LM 70-180 15-452/3 do
Plasma
![Page 96: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/96.jpg)
Tratamento:
Rifampicina + isoniazida+ pirazinamida + etambutol (tempo de tratamento 9 meses)
Corticosteróide: 1-2 mg/kg/dia por 6 a 8 semanas
Tuberculose
![Page 97: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/97.jpg)
Meningite crônica fúngicas:
Cryptococcus neoformans
Hystoplama cpsulatum
Paracoccidioidomicose brasiliensis
Meningites fúngicas
Forma meníngea
Granuloma SNC
Estado da imunidade do paciente
![Page 98: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/98.jpg)
Exame de imagem (CT de crânio ou Ressonância)
Líquor:
Cultura
Tinta da china
Sorológico
Pesquisa de antígeno
Meningites fúngicas
![Page 99: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/99.jpg)
Tinta da China
![Page 100: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/100.jpg)
Estudo do Líquor
Tipo de Meningite Células Diferencial Pressão Proteínas Glicose
Virais < 200 LMNormal
ou < 100 Normal
Granulomatosas < 600 LM > 100 < 40
Purulentas > 1000 N > 100 < 40
LCR normal < 5 LM 70-180 15-452/3 do
Plasma
![Page 101: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/101.jpg)
Tratamento criptococose:
Anfotericina B desoxicolato + 5 fluorcitosina por 2 semanas e após fluconazol (8 a 10 semanas)
Tratamento histoplasmose:
Anfotericina B desoxicolato ou fromulação lipídica
Fluconazol
Sulfametaxazol + trimetropim
Meningites fúngicas
![Page 102: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/102.jpg)
Tratamento Pbmicose:
Anfotericina B desoxicolato
Sulfametaxazol + trimetropim
Fluconazol
Meningites fúngicas
![Page 103: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/103.jpg)
1. Reconhecer a epidemiologia da doença
2. Etiopatogenia da doença
3. Manifestações clínicas
4. Prevenção e tratamento
Roteiro da aula
![Page 104: Meningites no adulto](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022073117/62e598b6c5378342c861d9dc/html5/thumbnails/104.jpg)
Referência Bibliográfica
1. Goldman, D Ausiello (eds.) Cecil Tratado de Medicina Interna. Tradução da 23º ed. Rio de Janeiro: Elsevier editora,
2010.
2. Munford, RS. In In: Harrison’s Principles of Internal Medicine.
16ª edição.
3. Munford, RS. In: Mandell GL, Douglas Jr RG, Bennett JE, eds.
Principles and practice of infectious diseases. 7ª edição.
4. FOCACCIA,R. Veronesi:Tratado de Infectologia. 3º edição.
SãoPaulo: Atheneu, 2005.
5. Guia de utilização de anti-infecciosos e recomendações
para a prevenção de infecções hosítalares/ coordenação :
Anna S. Levin. São Paulo: Hospital das Clínicas , 2011.