metabolismo snc
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metabolismo cerebraleTRANSCRIPT
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METABOLISMO CEREBRALE
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TIPI CELLULARI- Neuroni (trasmissione segnale)- NeuroGlia (supporto)
Cellule gliali:- oligodendrociti- astrociti
Cellule microglia:- ependimali- Schwann
SNC = centraleSNP = periferico
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NEURONE(cellule differenziate terminali)
Trasmissione del segnale- Variazione del potenziale elettrico di membrana- Rilascio di nt a livello delle sinapsi- nt-recettore -> trasmissione del segnale
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NEUROGLIAASTROCITI- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell
OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)- Supporto per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell
EPENDIMALI- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale- Staminali neuronali??
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Le cellule del cervello
sono separate dal resto dell’organismo dalla
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA
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Highly selective barrier
Lack of specific/exclusive molecules on the BBB
Presence of transport mechanisms on the BBB
2-3 nm X
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L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in
dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB
Poche sostanze NON sono soggette a controllo:
ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi
essenziali
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[Fernandes C. Pharm Res. 2010]
Lipoproteins
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Transwell system for BBB model in vitro
CELLULAR UPTAKE
MONOLAYER PERMEABILITY (cm/min)
Brain capillary endothelial cells
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CERVELLO
Usa 2 substrati energetici:
Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)
Digiuno prolungato: Corpi chetonici
Glucosio utilizzato: 100-120 g/die (25% del glu totale)- l’ATP serve per mantenere pompe ioniche (Na-K)
O2 (1/5 del totale)
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Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata
tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)
L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA
INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC
GLUT-1 (endotelio BBB)ingresso glc plasma
GLUT-3 (neuroni)Ingresso glc fluido cerebr
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− 85% glicolisi/Krebs ATP
− 10% glicolisi anaerobia (produce poco acido lattico)
− 5% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto
guaine mieliniche
Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione
della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione
(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)
− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)
UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC
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INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC
- Sono prodotti esclusivamente dal fegato
- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di GLUT-1
- dall’acetone non si può ricavare energia
- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato
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UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC
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AMINOACIDI
− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori
− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA
essenziali, alto PM, neutri)
− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è
fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,
basso PM, neutri)
− Quelli più abbondanti sono glutammato e aspartato
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E’ in grado di attraversare la BBB
Il glutammato NON attraversa la BBB-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina
(principalmente nel muscolo)
glutammina sintetasi
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Nel cervello la glutamminaviene convertita in glutammato
il più importante e diffuso neurotrasmettitore eccitatoriodel sistema nervoso centrale
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ENCEFALOPATIA EPATICAincapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea
CICLO DELL’UREA
Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.
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VITAMINE
Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici
trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti
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LIPIDI
Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia
Tessuti periferici Cervello
- Gli ac.grassi non superano la BBB- Manca la betachetotiolasi attiva
sugli acidi grassi a lunga catena -> NO beta-ossidazione
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LIPIDI
-> QUINDI
il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi
(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)
Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB
(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)
Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come
costituenti FONDAMENTALI -> mielina
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MIELINA- Struttura multilamellare
- Costituita da lipidi e proteine
- Origina dalle membrane delle cells gliali
- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)
- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day
- f: Isolamento elettrico
aumenta la velocità di propagazione
Demielinizzazione:sclerosi multipla
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CEREBROSIDE
Il più abbondante nella mielina è il GALATTOSILCEREBROSIDE
COMPOSIZIONE DELLA MIELINA40%: acqua60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)
18% proteine (80% PLP, MBP)tracce di carboidrati
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PLP : proteina proteolipide- Molto idrofobica- MW 30 kDa- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi- f: Stabilizzazione degli strati di mielina
MBP: proteine basiche della mielina- Solubile in acqua- MW: 15 kDa- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi
Le proteine della mielina SNC sono da quelle nel SNP
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TRASMISSIONE DEL SEGNALE
sinapsi
- Sintesi dei neurotrasmettitori- Accumulo in vescicole- Rilascio dei neurotrasmettitori- Captazione del neurotrasmettitore- Inattivazione del neurotrasmettitore
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SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI
Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:
− aminoacido
− intermedio della glicolisi
− intermedio di Krebs
− O2
La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone
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PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI
− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
− Serotonina, melatonina
− Istamina
− Acetilcolina
− Glutammato e GABA
− Aspartato, glicina, arginina, NO
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BIOSINTESI CATECOLAMMINE
Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
catecolo
NEURONI DOPAMINERGICI
vitamina C
vitamina B12; folato
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BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA
ciclo luce-buio
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BIOSINTESI ISTAMINA
istidina decarbossilasi
Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo
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DECARBOSSILAZIONE di A.A.
QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.
NEUROTRASMETTITORI)
PLP(PIRIDOSSALFOSFATO)
Decarbossilasi
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BIOSINTESI ACETILCOLINA
ChAT
sangue
Idrolisi fosfolipidi membrana(PC, SM)
dieta glicolisi(decarbossilaz Pyr)
b-ossidazione ac.grassiX
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BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA
glutammina
trasaminazione
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I neurotrasmettitori vengono accumulati in vescicole mediante trasporto attivo ATP-dipendente
impulso nervoso -depolarizzazione
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Voltage operated channel (VOC)
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Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:
- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)
re-uptake dalla terminazione
pre-sinaptica o gliali
inattivato enzimaticamente
diffondere nel sangue
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COMT = catecol-O-metiltrasferasiMAO = monoamminossidasi
URINE
vitamina B12; folato
MAO
INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE
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INATTIVAZIONE ACETILCOLINA
Acetilcolina esterasi
INIBITORI
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f dei neurotrasmettitori
• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione):
Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina)
• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione):
– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)
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ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni
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ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma
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STAGE 3° ANNO BT3 2014/2015
periodo nome e cognome # matricola
GEN/FEB Alessandra Fallati 767971
Riccardo Trapasso 767312
MAR/APR Valentina Pavanati 766486
Guido Volpi 770982
MAG/GIU Clara Fabbiano 740760
Alessandra Guasto 767697
Giada DePonti 766525
GIU/LUG Chiara Bruzzone 767042
Alice Bellini 766851
Sara Berutuzzi 766626
SETT Rebecca Facchinetti 751301
Elisa Galasso 767753
OTT Patricia Korsah 770570
Alessandro Galimberti 767129
NOV/DIC Lorenzo Sori 738132
Alessandra Bolla 766147
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Buon Natale