mieloma múltiplo
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Mieloma Múltiplo
David Queiroz Borges Muniz R2 Clínica Médica
Geriatria – Hospital do IPSEMG01/09/2011
Introdução
• Mieloma Múltiplo (MM) é a patologia na qual um clone de plasmócitos neoplásicos produz uma imunoglobulina monoclonal
• Esse clone prolifera na medula óssea resultando em lesões osteolíticas, osteopenia e fratura patológica
• O atraso no diagnóstico está associado com impacto negativo no curso da doença
Rajkumar, SV et al. Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011
Epidemiologia
• 1% de todos os diagnósticos de câncer• 10% de todas as neoplasias hematológicas• Incidência anual de 4-5 por 100000• 2-3 vezes maior incidência em afroamericanos• Mais frequente em homens (1,4:1)• Risco 3,7 vezes maior em pessoas com parentes de
primeiro grau com diagnóstico de mieloma• Mediana de idade ao diagnóstico é 66 anos– Somente 10% dos pacientes com menos de 50 anos– Somente 2% dos pacientes com menos de 40 anos
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Manifestações Clínicas
• O diagnóstico é suspeitado quando:– Dor óssea associada a lesões líticas descobertas em
radiografias do esqueleto feitas de rotina– Aumento da proteína sérica total e/ou presença de uma
proteína monoclonal no soro ou urina– Sinais e sintomas sugestivos de malignidade, como anemia
inexplicável– Hipercalcemia sintomática ou descoberta acidentalmente– Insuficiência renal aguda com EAS “inocente” ou,
raramente, com síndrome nefrótica decorrente de amiloidose concomitante
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Manifestações ClínicasSinais e sintomas à apresentação %
Anemia 73
Dor óssea 58
Aumento de creatinina 48
Fadiga/ fraqueza generalizada 32
Hipercalcemia 28
Perda de peso 24
Parestesias 5
Hepatomegalia 4
Esplenomegalia 1
Linfadenopatia 1
Febre 0,7
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Manifestações Clínicas
• Plasmocitoma extramedular– Encontrado em 7% dos pacientes ao diagnóstico e
6% adicionais desenvolverão no curso da doença– Massa subcutânea arroxeada
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Manifestações Clínicas
• Anemia– Anemia normocítica normocrômica está presente
em 73% dos pacientes ao diagnóstico e em 97% em algum período do curso da doença
– Resulta de substituição medular, lesão renal ou diluição pela proteína M
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Manifestações Clínicas
• Dor óssea– Particularmente na região lombar e tórax, e menos
comumente nas extremidades, está presente em 60% dos pacientes
– Normalmente induzida pelo movimento e não ocorre à noite, exceto durante mudança de posição
– Pode haver redução da estatura devido a colapso vertebral
– Plasmocitoma no gradil costa pode se apresentar como massa palpável
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Manifestações Clínicas
• Doença renal– Creatinina sérica está aumentada em metade dos
pacientes ao diagnóstico (>2mg/dL em 20%)– Pode resultar de nefropatia por cilindros (rim do
mieloma) e hipercalcemia– Pacientes que não secretam cadeias leves não
estão sob risco de desenvolver rim do mieloma– Amiloidose e lesão induzida por drogas são outras
causas
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Manifestações Clínicas
• Hipercalcemia– Encontrada em 28% dos pacientes ao diagnóstico
(>11mg/dL em 13%)– Tratamento de emergência pode ser necessário– Ligação do cálcio sérico à proteína monoclonal
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Manifestações Clínicas
• Doença neurológica– Radiculopatia em região torácica ou lombossacra resultante da
compressão por plasmocitoma paravertebral ou pela colapso do osso• Compressão medular deve ser suspeitada quando há dor lombar intensa
associada a fraqueza ou parestesia em membros inferiores e disfunção ou incontinência fecal ou urinária
• É uma emergência médica. TC ou RM da coluna vertebral deve ser realizada e seguida de tratamento (quimio/radioterapia ou neurocirurgia) para evitar paraplegia permanente
– Neuropatia periférica é incomum e normalmente resulta de amiloidose. • A rara síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) está sempre
associada com neuropatia periférica
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Manifestações Clínicas
• Infecção– Risco aumentado de infecção• Disfunção linfocitária• Supressão da função plasmocitária normal• Hipogamaglobulinemia• Hipoventilação secundária a fraturas patológicas de
costela ou vértebra
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Fisiopatologia
• Resulta de 2 processos sequenciais– MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined
significance) resulta de anormalidades citogenéticas provocadas por uma resposta anormal à estimulação antigênica. Isso resulta no clone plasmocitário produtor de imunoglobulina monoclonal
– Progressão de MM para MGUS provocada por insultos adicionais ao clone plasmocitário ou mudanças no microambiente medular
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Fisiopatologia
Fisiopatologia
• Lesão de órgaos alvo– Infiltração de ossos ou outros órgãos pelos clones
plasmocitários– Lesão renal pelo excesso de cadeias leves
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Diagnóstico
• Anamnese– Dor óssea– Sintomas constitucionais– Sintomas neurológicos– Infecções
• Exame físico– Exame neurológico detalhado
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Diagnóstico• Hemograma, VHS• Cálcio sérico, creatinina, albumina, lactato desidrogenase, β-2 microglobulina,
proteína C reativa• Free monoclonal light chain (FLC) assay• Eletroforese de proteínas séricas com imunofixação e quantificação de
imunoglobulinas• Eletroforese e imunofixação de proteínas na amostra de urina colhida em 24 horas• Mielograma e biópsia de medula óssea com estudo citogenético e FISH
(fluorescence in situ hybridization)• Radiografia
– tórax(PA) – coluna cervical, torácica e lombar (AP e perfil)– Fêmur e úmero (AP e perfil)– crânio(AP e perfil)– Pelve (AP)
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Diagnóstico
• Proteínas monoclonais– A proteína M se apresenta como um pico estreito no
traçado densitométrico nas regiões gama, beta ou α-2 – Eletroforese de proteína sérica demonstra pico
monoclonal em 82% dos pacientes– Adição de imunofixação aumenta sensibilidade para
92%– Eletroforese de proteínas urinárias e imunofixação
aumenta sensibilidade para 97%– Os 3% remanescentes correspondem aos casos de
“mieloma não secretor”
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Diagnóstico
• Mieloma de cadeia leve– 20% dos casos– Incidência maior de insuficiência renal– Creatinina>2mg/dL em 1/3 dos pacientes ao diagnóstico
• “Mieloma não secretor”– 3% dos casos– Em 85% dos casos, pode ser diagnosticado com imuno-
histoquímica para detectar proteína M nos plasmócitos neoplásicos
– Os 15% restantes correspondem a “mieloma não produtor”– FLC (free light chain assay) pode detectar cadeias leves em 60%
dos pacientes considerados não secretores
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Diagnóstico
Diagnóstico
• Plasmócitos malignos podem produzir cadeias leves e pesadas, apenas cadeias leves ou nenhuma
Cadeia de imunoglubulina %
IgG 52
IgA 21
Cadeias Kappa ou Lambda (Bence Jones) 16
IgD 2
IgM 0,5
Negativo 6,5
Biclonal 2
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Diagnóstico
• VHS>20 mm/h em 84% e >100mm/h em 1/3• Urinálise– Fita detecta albumina– Cadeias leves podem ser detectadas na
eletroforese e imunofixação (proteinúria de Bence Jones)
– Proteinúria maciça na amiloidose primária (AL)
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Diagnóstico
• Esfregaço de sangue periférico– Formação de rouleaux (>50%)– Leucopenia (20%)– Trombocitopenia (5%)
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Diagnóstico
• Mielograma e biópsia de medula óssea– Plasmócitos >10% (Critério diagnóstico)– Envolvimento medular pode ser focal sendo
necessárias múltiplas biópsias em alguns pacientes
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Diagnóstico
• Exames de imagem– Radiografia revela lesões líticas, osteopenia difusa
ou fraturas em 80% dos pacientes ao diagnóstico• Acomete preferencialmente locais de hematopoiese
ativa como corpos vertebrais, crânio, gradil costal, pelve, fêmur e úmero proximais
– TC, RM e PET/CT são úteis em pacientes com dor óssea e exames radiológicos de rotina sem anormalidades
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Critérios diagnósticosMieloma múltiplo (todos os 3 critérios são obrigatórios)
Presença de proteína monoclonal sérica ou urinária
Presença de plasmócitos clonais na medula óssea ou plasmocitoma
Presença de lesão em órgaos alvo relacionada a discrasia plasmocitária, tais como:
-hipercalcemia
-lesões ósseas líticas
-anemia
-insuficiência renal
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Critérios diagnósticos“Smoldering” (assintomático) mieloma múltiplo (os dois critérios são obrigatórios)
Proteína monoclonal sérica >3g/dL e/ou >10% de plasmócitos na medula óssea
Ausência de lesão em órgão alvo relacionada à discrasia plasmocitária
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (os três critérios são obrigatórios)
Proteína monoclonal sérica <3g/dL
<10% de plasmócitos na medula óssea
Ausência de lesão em órgão alvo relacionada à discrasia plasmocitária
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Diagnóstico
• MGUS– Risco anual de progressão para mieloma múltiplo
de 1%– Acompanhamento anual
• SMM– Risco de progressão para MM de 10% por ano nos
primeiros 5 anos, 3% por ano nos próximos 5 anos e 1-2% por ano daí em diante, resultando numa probabilidade acumulada de 73% em 15 anos
– Acompanhamento a cada 3-4 mesesRajkumar, SV et al. Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011
Diagnóstico Diferencial
• As principais condições que entram no diagnóstico diferencial do mieloma múltiplo são– MGUS– SMM– Macroglobulinemia de Waldenstrom– Plasmocitoma solitário– Amiloidose primária (AL)– Síndrome POEMS– Carcinoma metastático
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Diagnóstico Diferencial
• Macroglobulinemia de Waldenstrom– Linfoma linfoplasmocítico da medula óssea com gamopatia
monoclonal IgM– Sintomas relacionados à infiltração do tecido hematopoiético e
efeitos da IgM monoclonal– Lesões ósseas sugerem MM e sintomas de hiperviscosidade,
linfadenopatia e/ou esplenomegalia sugerem MW– MM clássico com paraproteína IgM é extremamente raro (0,5%)– Pode ser distinguido de MM pela ausência de CD56 nas células
plasmocitárias e presença de um componente linfocítico que expressa uma imunoglobulina de superfície CD19 e CD20
– A translocação t(11;14) sugere MM
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Diagnóstico Diferencial
• Plasmocitoma solitário– Tumores de células plasmocitárias de maturação
variável – Plasmocitoma Ósseo X Extramedular– Medula óssea normal sem evidência de células
plasmáticas clonais– Rastreamento ósseo da coluna e pelve e RM sem
alterações, exceto pela lesão solitária primária– Ausência de lesões líticas, anemia, hipercalcemia e
insuficiência renal (CRAB)
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Diagnóstico Diferencial
• Amiloidose primária(AL)– MM e doença de deposição de cadeia leve estão associadas
com superprodução de cadeias leves monoclonais– Na amiloidose primária há depósito de material amiloide
fibrilar ou não fibrilar que pode produzir síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca, hepatomegalia
– Usualmente há <20% de plasmócitos na medula óssea, não há lesões ósseas líticas e proteinúria de Bence Jones modesta
– Diagnóstico pela biópsia de gordura abdominal, medula óssea, reto ou rim que revela proteína amiloide
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Diagnóstico Diferencial
• Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico)– Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia
(excluindo diabetes mellitus ou hipotiroidismo), edema, alterações cutâneas típicas e/ou papiledema
– Apresentam VEGF (vascular endothelial growth factor) aumentado
– Presença de lesão em CRAB e alto percentual de plasmócitos na medula óssea sugerem MM clássico
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Diagnóstico Diferencial
• Carcinoma metastático– Pacientes com lesões líticas, sintomas
constitucionais, proteína M de pequena monta e menos de 10% de plasmócitos na medula óssea provavelmente apresentam carcinoma metastático com MGUS não relacionada
– Biópsia da lesão óssea confirma o diagnóstico
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Estadiamento
• International Staging SystemEstadio Achado clínico Sobrevida média
I Beta-2 microglobulina<3,5mg/L e albumina >3,5g/dL 62 meses
II Nem estágio I nem III 44 meses
III Beta-2 microglobulina>5,5mg/L 29 meses
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Estadiamento
• Beta-2 microglobulina– Encontra-se elevada (>2,7mg/L) em 75% dos
pacientes ao diagnóstico– Altos níveis estão associados com carga tumoral
maior e insuficiência renal, ambos associados a pior prognóstico
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PrognósticoAchado clínico Risco relativo
ECOG 3 ou 4 1,9
Albumina <3g/dL 1,7
Creatinina >2mg/dL 1,5
Plaqueta <150000/microL 1,5
Idade>70 anos 1,5
Beta-2 microglobulina >4mg/L 1,5
Plasma cell labeling index>1% 1,5
Cálcio sérico >11mg/dL 1,3
Hemoglobina <10g/dL 1,3
>50% de plasmócitos na medula óssea 1,2
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PrognósticoPrognóstico Alterações citogenéticas
Ruim (sobrevida média de 25 meses) t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), e del17p13
Intermediário (sobrevida média de 42 meses) del13q14
Bom (sobrevida média de 50 meses) Todas as outras
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Prognóstico
• Proteína monoclonal– Pacientes com mieloma IgD ou de cadeia leve
apresentam maior incidência de insuficiência renal e amiloidose associada
– Uma redução significativa na sobrevida é encontrada no mieloma de cadeia leve apenas se houver insuficiência renal associada
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Tratamento
• Escolha do tratamento inicial baseia-se em 2 fatores:– Estratificação de risco– Elegibilidade para transplante autólogo de células
hematopoiéticas
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Tratamento
• Estratificação de risco– FISH para detecção de t(4;14), t(14;16), t(14;20), e
del17p– Citogenética convencional (cariótipo) para
detecção de del13 e hipodiploidia– A presença de qualquer um desses marcadores
define mieloma de alto risco (sobrevida média de 2 anos ou menos a despeito do tratamento convencional)
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TratamentoContraindicações para transplante
Idade>77anos
Bilirrubina direta > 2mg/dL
Creatinina >2,5 mg/dL (salvo se em diálise crônica)
ECOG 3 ou 4 (salvo se por dor óssea)
NYHA III ou IV
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Tratamento
• Prevenção de infecção– O risco de infecção está aumentado nos primeiros
3-4 meses de quimioterapia• Levofloxacina 500 mg/dia ou SMZ/TMP 400/80 mg/dia• TMP deve ser evitado em pacientes em uso de
talidomida ou lenalidomida devido a risco aumentado de lesão cutânea
– Vacinação para Influenza e pneumococo
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Tratamento
• Radioterapia– A maior parte das lesões ósseas pode ser tratada
com quimioterapia e analgésicos– Exposição a radiação reduz a reserva medular,
compromete futura quimioterapia e pode impedir realização de transplante autólogo
– Radiação localizada na dose de 20-30Gy deve ser limitada a pacientes com dor incapacitante com lesão focal bem definida que não responde a quimioterapia
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Tratamento
• Pacientes com fratura em ossos de sustentação do peso ou compressão medular podem se beneficiar de intervenção ortopédica
• Pacientes com lesões ósseas e osteopenia devem receber terapia com bisfosfonatos
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Obrigado