Mikroorganismer  och  cancer  

Vilken  betydelse  har  bakterier,  svampar,  parasiter  för  cancerutveckling?  

Johan  Rydberg   1  

Mikroorganismers  betydelse  för  cancerutveckling  Svårt  ämne  a:  studera  

•  Lång  latensAd,  flera  steg  •  Exogena  faktorer  –  kemiska  ämnen,  strålning  •  Endogena  faktorer  -­‐  samspel  värdfaktorer  och  mikroorganismer  (carcinogen,  cocarcinogen,  promotor)  

•  Toxiner  –  metabolism  i  kroppen  •  Kronisk  inflammaAon  •  Upphävd  apoptos  •  Signalsubstanser  •  Undvika  cytotoxiska  T-­‐celler,  NK-­‐celler  

Johan  Rydberg   2  

Metoder  

•  Epidemiologi  •  Djurförsök  •  Cellförsök  •  Mekanismer  –  leta  eSer  kända  samband  

•  Påvisa  nya  mekanismer  

Johan  Rydberg   3  

Cellbiologi  Cellbiologi,  StudentliVeratur,  2003)  

•  Onkgener  (okontrollerad  cellAllväxt)  t.ex.  srs,  ras  

•  Suppressorgener  –    (fördröjd  celldelning,  apoptos)  t.ex.  p53,  RB  

Johan  Rydberg   4  

p53  tumörsuppressor  

Johan  Rydberg   5  

Cellcykel  och  p53  

Johan  Rydberg   6  

Mikroorganismer  

•  Helicobacter  pylori  •  Salmonella  typhii  

•  Aspergillus  •  Schistosoma  

•  Övriga  (Mycoplasma,  Streptococcus  bovis,  Bartonella,  enteriska  Helicobacter,  m.fl)    

Johan  Rydberg   7  

Helicobacter  pylori  

Johan  Rydberg   8  

Helicobacter  pylori  (Lancet  oncol  2009;10:528)  

•  Hp  klassad  som  carcinogen  av  IARC  1994  på  basen  av  epidemiologiska  data  

•  VikAgaste  kända  riskfaktor  för  adenocarcinom  i  distala  magsäcken  

•  Magsäckscancer  –  750  000  dödsfall  årligen  <25%  5-­‐årsöverlevnad  

•  Troligen  även  associerad  All  MALT-­‐lymfom  

•  (Skyddar  mot  esofaguscancer  genom  aklorhydri)  

Johan  Rydberg   9  

H.  pylori  och  cancer:  epidemiologi  

Johan  Rydberg   10  

Helicobacter  pylori  (Cancer  detecAon  and  prevenAon  2004;28:392-­‐8)  

•  De  flesta  som  får  distal  magcancer  har  (haS)  H.p.  

•  Av  de  som  är  Hp  koloniserade  får  1  (-­‐5)%  cancer  •  Odds  raAo  ca  2  för  alla  Hp,  men  sAger  All  21  för  CagA-­‐posiAva  Hp  

•  Risken  ökar  med  längden  av  bärarskap  (<10  år  OR  2,2  >14  år  OR  8,7)  

•  Försök  på  ökenråVa  visar  aV  25%  av  experimentellt  Hp-­‐infekterade  får  magcancer  inom  1  år  

Johan  Rydberg   11  

Helicobacter  pylori  (Cancer  detecAon  and  prevenAon  2004;28:392-­‐8  

Trends  in  Microbiology  2002;10:293-­‐9)  

•  Diekaktorer  –  oklar  betydelse  men  konservering  via  insaltning,  rökning  kan  vara  riskfaktor  (jmfr  djupfrysning)  

•  Värdfaktor  –  GeneAskt  bestämd  hyperprodukAon  av  IL-­‐1beta  bidrar  All  aklorhydri  och  atrofi.  Andra  cytokiner  medierar  kronisk  inflammaAon.  

Johan  Rydberg   12  

Helicobacter  pylori  -­‐  Bakteriella  faktorer  

•  Ureas  –  inflammaAon,  NH4+  

•  VacA  –  vakuolerande  cytotoxin  •  Genkomplexet  cag-­‐PI  -­‐  inflammaAon  

•  Proteinet  CagA  –  påverkar  intracellulärt  acAn,  stör  cellfunkAoner  –  ger  apoptos  

•  CagA  sAmulerar  COX-­‐2  vilket  leder  All  ökad  prostaglandinsyntes  –  hindrar  apoptos  

Johan  Rydberg   13  

Suerbaum & Michetti N Engl J Med 2002

H. pylori inflammation

CagA-PAI secretion Multiple adhesins

Chemotactic Interleukin - 8 gradient

Neutrophil-recruitment

Macrophage

Apoptosis Urease LPS

TNF - α Interleukin - 1 β

Interleukin - 12

Gastrin secretion

Th0 cell

Th1 cell

Th2 cell Blood vessel

CagA VacA

Neutrophil

Hp - NAP

Johan  Rydberg   14  

SammanfaVning  –  möjliga  mekanismer  bakom  Hp-­‐inducerade  mutaAoner  

•  Kron  inflammaAon:  DNA-­‐skada  genom  reakAva  syremetaboliter,  reakAva  kväveföreningar  

•  Minskad  förmåga  All  DNA-­‐reparaAon  –  p53?  

•  Ökad  apoptos  ger  kompensatorisk  cellAllväxt  

•  COX2  motverkar  apoptos  -­‐  prostaglandiner  

•  Aklorhydri  och  atrofisk  gastrit  ger  risk  för  annan  bakterieväxt  och  ökad  exponering  för  nitrosaminer  mm  

Johan  Rydberg   15  

Gallblåsecancer  och  S.  typhii  (InfecAous  causes  of  cancer,  Humana  Press,  NY,  2000  

J  TranslaAonal  Medicine,  2006;4:14)  

•  Hos  salmonella-­‐bärare  med  kronisk  infekAon  av  gallblåsan  är  risken  för  gallblåsecancer  starkt  ökad  jämfört  med  icke-­‐bärare  

•  Gallan  rik  på  metaboliserade  carcinogener  (polycykliska  aromaAska  kolväten,  nitrosaminer,  gallsalter)  –  kan  akAveras  av  bakteriella  faktorer,  t.ex  glukuronidaser  

•  MutaAon  i  genen  för  p53  en  möjlig  mekanism  •  Salmonella  intracellulär  patogen  –  påverkar  cellfunkAoner  

Johan  Rydberg   16  

Aspergillus  flavus    Aspergillus  parasiAcus  

Johan  Rydberg   17  

Aflatoxin  (PNAS  2002;99:6655-­‐60)  

•  1960  kalkondöd  i  England  pga  jordnötsfoder  •  Aflatoxin  B1  kopplat  All  levercancer  (IARC  1988)  •  Ökad  risk  vid  samAdig  HepaAt  B  

•  Aflatoxin  metaboliseras  av  cytokrom  P-­‐450  enzymer,  dvs  akAveras  i  levern  

•  ReakAva  epoxider  bildas  som  binder  All  DNA  

•  Epoxiderna  skadar  DNA,  kan  bl.a.  ge  mutaAon  i  p53  tumör-­‐suppressorgenen  (TP53)  

Johan  Rydberg   18  

Schistosoma  haematobium  (Clin  Microbiology  Rev  1999;12:97-­‐111  

InfecAous  causes  of  cancer,  Humana  Press,  NY,  2000)  

•  Skivepitelcancer  i  blåsan,  vanligaste  cancerform  i  Egypten  (studie  1970-­‐81)  

•  Djurmodell  i  apor  •  Kronisk  inflammaAon  genom  maskäggen  –  metaplasi,  cellAllväxt  

•  OSa  samAdig  bakterieinfekAon.  Kan  ge  nitrosaminer  från  aminer  i  urinen  

•  Blåsan  utsaV  för  utsöndrade  nitrosaminer  och  andra  kemiska  carcinogener.  Epitelskada  kan  öka  risken  för  DNA-­‐skada  

•  MutaAoner  i  p53  hos  33-­‐86  %  vid  manifest  blåscancer  och  SchistosomainfekAon  

Johan  Rydberg   19  

Mycoplasma  och  prostatacancer  (PLoS  ONE  2009;4(9))  

Johan  Rydberg   20  

Streptococcus  bovis  (J  of  TranslaAonal  Medicine  2006,  4:14)  

•  Koppling  All  kolorektal  cancer  känd  sedan  1974  •  25-­‐80%  av  pat  med  S.  bovis  sepsis  hade  eller  fick  kolorektal  cancer  

•  RåVor  gavs  kemisk  carcinogen  ip  följt  av  S.bovis  extrakt  i  sond.  Utvecklade  premaligna  förändringar.  S.  gordoni  som  neg  kontroll.  

•  Möjligen  påverkan  på  COX-­‐2  (apoptoshämning,  angiogenes)  

Johan  Rydberg   21  

Bartonella  henselae,  Bartonella  bacilliformis  (Clin  Microbiol  Rev  2012;25:42-­‐78)  

•  Bacillär  angiomatos,  Pelios,  Verruga  peruana  utmärks  av  angiogenes  

•  Kan  sAmulera  frisäVning  av  VEGF  och  angiopoieAn  

•  Bartonella:  mästare  på  aV  manipulera  cellfunkAoner  för  aV  överleva  intracellulärt  

Johan  Rydberg   22  

Verruga  peruana  –  kärltumör  orsakad  av  B.  bacilliformis  

Johan  Rydberg   23  

Bakterier  som  behandling  mot  cancer  

•  Coley´s  cancervaccin  baserat  på  extrakt  av  gramnegaAva  bakterier  var  länge  enda  effekAva  behandling  

•  BCG  används  lokalt  vid  blåscancer  •  TNF  och  andra  cytokiner  akAveras  

Johan  Rydberg   24