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Milano 27-9-06 Bruno M. Cesana 1

Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica

Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica

L’istituzione, il Comitato Etico di Niguarda, le problematiche attuali

Bruno Mario CESANAProfessore Associato di Statistica

MedicaUniversità degli Studi di Brescia


D.M. 15/7/1997; GU n. 191-18/8/1997

Recepimento delle linee guida dell’U.E. di Buona Pratica Clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche sui medicinaliICH E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (CPMP/ICH/135/95)

art. 4: (Istituzione dei Comitati Etici e Comitati di riferimento): Paragrafo 3 dell’Allegato 1: Comitato Etico Indipendente (IEC / IRB) deve…


Legislazione (1)

D.M. 18/3/1998; GU n. 122 28/5/1998 Linee guida di riferimento per l’istituzione e il funzionamento dei comitati etici

D.M. 18/3/1998; GU n. 122 28/5/1998 Modalità per l’esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche

C.M. n. 6 2/7/2002 GU n. 214 12/9/2002 Attività dei comitati etici istituiti ai sensi del DM 18 Marzo 1998:

-Regole di trasparenza dei dati e loro pubblicazione -Studi clinici non interventistici

(osservazionali)

D.M. 18/5/2003; GU n. 173 28/7/2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica

D.Lvo n. 211 24/6/2003; GU n. 184 9/8/2003 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico


Legislazione (2)

D.M. 17/12/2004; GU n. 43 22/2/2005 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini di miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria

-Documento Programmatico sulla Sperimentazione Clinica. Guida alla adozione dei decreti attuativi (5-2-04).

-Nota per la corretta gestione di procedure correlate alla esecuzione delle ricerche cliniche dei medicinali (23-2-04).

D.M. 2/8/2005; GU n. 210 9/9/2005Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici

D.M. 12/5/2006 GU n. 194 22/8/2006 Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali


Legislazione Regione Lombardia

DECRETO N° 11960 del 13/7/2004 Approvazione delle linee guida sugli studi “osservazionali” e “non interventistici” (elaborate dal Comitato Etico Regionale)


Comitato Etico: DEFINIZIONE

D.M. 12 / 5 / 2006, Art. 1. Comitato etico

Il comitato etico è un organismo indipendente che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti , della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela.

Può svolgere anche una funzione consultiva in relazione a questioni etiche connesse con le attività scientifiche e assistenziali, allo scopo di promuovere i valori della persona umana.


Comitato Etico: INDIPENDENZA

2.5 composizione dei Comitati etici - significativa presenza di componenti (almeno

la metà) non dipendenti dalla istituzione - il presidenza è di norma, esterno alle strutture

per le quali opera il comitato etico (e CM n.6 8/4/99)

3. Indipendenza dei Comitati Etici è garantita: - mancanza di subordinazione gerarchica - assenza di rapporti gerarchici tra i vari C.E.; - estraneità e mancanza di conflitti di interesse - non cointeressenze di tipo economico…


Comitato Etico: COMPETENZE

2.4 La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifiche e l’esperienza necessaria a valutare gli aspetti eticietici, scientifici scientifici e metodologici metodologici degli studi proposti.

I componenti dei comitati etici devono avere una documentata conoscenzadocumentata conoscenza e / o esperienza esperienza nelle sperimentazioni cliniche deinelle sperimentazioni cliniche dei medicinali e nelle altre materie di competenzaaltre materie di competenza del comitato etico.


Comitato Etico: FUNZIONAMENTO

5.1 Il comitato etico svolge i compiti ed operasvolge i compiti ed opera conformemente e secondo le modalità previste dal D.L.vo n. 211 del 15/7/2003 D.L.vo n. 211 del 15/7/2003 e dalle norme di Buona Pratica ClinicaBuona Pratica Clinica (GCP) di cui all’allegato 1 al decreto ministeriale 15 Luglio 1997.


Comitato Etico: RIFERIMENTI

5.2 La valutazione etica, scientifica e metodologica degli studi clinici :

- D.L.vo n. 211 del 15/7/ 2003,- Dichiarazione di Helsinki nella sua versione

più aggiornata,- Convenzione di Oviedo (7/4/97, n.145 28/3/01)

- Le norme di buona pratica clinica (GCP)- Le linee guida aggiornate dell’Agenzia Europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) in tema di valutazione dell’efficacia

dei medicinali…- La “larga bibliografia” esistente in materia…


Comitato Etico: COMPITI (1)

Art. 7 DM 12/5/2006: IL PARERE UNICO (C.E. del centro coordinatore - studi multicentrici - o del centro - studio monocentrico)Per un farmaco di “nuova istituzione” (giudizio di notorietà abrogato D.L.vo 211/2003) nei casi di competenza:Valutazione che per il medicinale siano disponibili sufficienti datisufficienti dati relativi alla qualitàqualità ed alla sicurezza nell’uomosicurezza nell’uomo in rapporto alle indicazione terapeutica proposta per la sperimentazione clinica (con risultati favorevoli dalla letteratura internazionale)



IL PARERE del Comitato EticoValutazione scientifica ed etica:• la pertinenzapertinenza e la rilevanzarilevanza della sperimentazione

clinica e del disegno dello studio• i rischirischi e gli inconvenienti prevedibiliinconvenienti prevedibili siano stati

soppesati rispetto al vantaggiovantaggio per il soggetto incluso nella sperimentazione e per gli altri pazienti attuali e futuri

• Il protocollo protocollo dello studio• Il modello di studio (studi di superiorità / non-superiorità / non-

inferiorità)inferiorità)



IL PARERE del Comitato EticoValutazione etica e scientifica:• l’adeguatezzaadeguatezza e la completezza completezza delle informazioni

scritte da comunicare al soggetto (consenso informato)

• la proceduraprocedura da seguire per sottoporre allo stesso il consenso informato (minori, persone non in grado di dare il loro consenso informato)

• l’impiego del placeboplacebo (Art. 5, 3, DM 12/5/2006)



IL PARERE del Comitato EticoFattibilità:• idoneità idoneità dello sperimentatore e dei suoi

collaboratori• dossierdossier per lo sperimentatore• adeguatezzaadeguatezza della struttura sanitaria



IL PARERE del Comitato EticoAspetti assicurativi (medico-legali): • le disposizioni previste in materia di risarcimento risarcimento

in caso di danni o di decessoin caso di danni o di decesso imputabili alla sperimentazione clinica.

• le disposizioni in materia di assicurazioni relative al risarcimento dei dannidei danni cagionati ai soggetti dall’attività di sperimentazione, a copertura dellacopertura della responsabilità civile della sperimentatoreresponsabilità civile della sperimentatore e del del promotore della sperimentazione.promotore della sperimentazione.



IL PARERE del Comitato EticoAspetti economici: • importi importi e le eventuali modalità di retribuzionemodalità di retribuzione…

di qualsiasi natura a favore degli sperimentatori• eventuale indennità dei soggettiindennità dei soggetti inclusi nella

sperimentazione• gli elementi rilevanti del contrattoelementi rilevanti del contratto tra il promotore

della sperimentazione e il centro sperimentale



IL PARERE del Comitato EticoAspetti economici (Art. 6 D.M. 15/5/2006): • copertura da parte del promotorepromotore della

sperimentazione di tutte le spese aggiuntivetutte le spese aggiuntive per le sperimentazioni, attrezzature, materiale inventariabile, materiale di consumo e i medicinali da impiegare nella sperimentazione, compreso il medicinale di confronto o l’eventuale placebo.



IL PARERE del Comitato EticoValutare:• modalità di arruolamento dei soggetti• le procedure per diffondere l’informazione

pazienti (garantito il diritto alla diffusione e pubblicazione dei risultati: art. 5.c D.M. 12/5/06)



IL PARERE del Comitato Etico

• Valutare situazioni in cui si applicano le norme relative a sperimentazioni no-profit miranti al miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria (DM 17/12/06).

• Valutare situazione in cui si applicano le norme relative all’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione (DM 8/5/03).

• Valutare le sperimentazioni su dispositivi medici (DM 2/8/05).

• Gli studi “genetici” (consenso informato).


Regione LombardiaLinee guida per gli studi osservazionali

Decreto 11960 - 13 / 7/ 2004Allegato 1 Linee-guida sugli studi osservazionali

(o non interventistici)1. Quadro di riferimento2. Definizioni

2.1. Studi epidemiologici2.2. Studi farmacoepidemiologici2.3. Studi di farmacosorveglianza2.4. Studi di valutazione

2.4.1 Qualità della cura / descrizione profili assistenziali

2.4.2. Studi osservazionali prospettici



IL PARERE del Comitato Etico

• Ricorrono effettivamente gli estremi per considerare uno studi come osservazionali (usuale pratica clinica) ?

- approvazione formale di quelli prospettici - “presa d’atto” per i rimanenti.


CIRCOLARE 12 ottobre 1999. N. 16Irregolarità nelle procedure autorizzative e

nella esecuzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali

Le citate procedure, conformemente agli conformemente agli orientamenti internazionali in materiaorientamenti internazionali in materia, lungi dall’essere un fatto meramente burocraticoun fatto meramente burocratico, costituiscono norme finalizzate alla tutela della tutela della salute e dei diritti dei pazientisalute e dei diritti dei pazienti e dei volontari sani sottoposti alla sperimentazionesottoposti alla sperimentazione, nonché norme finalizzate alla tutela dei pazienti che alla tutela dei pazienti che usufruiranno dei farmaci approvati sulla base dei usufruiranno dei farmaci approvati sulla base dei risultati di dette sperimentazionirisultati di dette sperimentazioni.



ULTERIORI INCOMBENZE:

• la gestione degli eventi avversi • le comunicazioni (Ministero, Osservatorio,

sponsor, altri C.E.) • Il rispetto della tempistica secondo le norme di

legge• Il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche

approvate


lL COMITATO ETICO DEL NIGUARDA: COMPOSIZIONE


Il Comitato Etico di NiguardaComposizione (9/2006)

Componenti ex officio (2):Dr.sa G.Venturelli (Farmacista), Dr. L.Munari (Dir. Sanitario)Componenti dipendenti (8):Dr.sa G.Bollini (Resp.D.I.T.R.A), Dr.sa A.Levati (Anestesista), Dr.sa M.Frigerio (Cardiologa), Dr. M.Botturri (Radioterapista), Dr. C.De Giacomo (Pediatra), Prof. G.Palmieri (Med.Gen.), Prof. M.Torre (Chirurgo), Mons. V.Bruni (Sacerdote)Componenti esterni (7):Sig.ora C.Garbagnati Crosti (Presidente GILS), Avv. A.Bigoni (Esp.mat.giuridica), Prof. S.Cella (Farmacologo, Uni. Mi), Prof. B.M.Cesana (Biostatistico, Uni. Bs), Prof. E.Magliano (Microbiologo, Uni. Mi), Dr. S.Zenoni (Medico Legale, Dir.San. Ospedale Macchi - Va), Prof C.Zanussi (Esp.in sper.clin.)


Il Comitato Etico di Niguardaex- componenti

Componenti interni:Componenti interni:

Rag. E. Carobolante – Resp. Ufficio Pubblica Tutela

Prof. A. Cocchi – Psichiatra

Dr. C.A. Defanti – Neurologo e Bioeticista

Dr. E. Guidi – Nefrologo e Segretario Scientifico

Dr. A. Zoli – ex Direttore Sanitario

Componenti esterni:Componenti esterni:

Prof. C. Govoni – Farmacologo (Università di Pavia)

Prof. A. Pessina – Bioeticista (Università Cattolica: Milano / Roma)


Comitato Etico: le problematiche attuali

Emendamenti al protocollo dello studio:

Modifiche formali (correzioni, aggiornamenti…)

Modifiche sostanziali:• Criteri di inclusione / esclusione• Posologia dei farmaci in sperimentazione• Numero delle visite e durata dello studio• Ulteriori esami diagnostici sull’outcome

Non è un “nuovo protocollo”? (costi, tempo)



Gli studi di “non inferiorità”

Aspetto etico: (dichiarazione di Helsinki)

Aspetti scientifici: la soglia della differenza non “clinicamente rilevante”CPMP / EWP / 2158 / 99: POINTS TO CONSIDER ON THE CHOICE OF NON-INFERIORITY MARGIN.



Gli studi sequenziali (analisi “ad interim”)

• interruzioni per eventi avversi• interruzione per inefficacia (futility) - Modelli di studio “switching from superiority to non-inferiority) CPMP / EWP / 482 / 99: POINTS TO CONSIDER ON SWITCHING BETWEEN SUPERIORITY AND NON-INFERIORITY.

- Psaty BM, Rennie B: Stopping Medical Research to Save Money, JAMA, 289, 2128-2131, 2003

• interruzione per efficacia


Comitato Etico: gli studi sequenziali

Montori VM, …, Guyatt GH; JAMA, 294; 2203-2209, 2005



Montori VM, …, Guyatt GH; JAMA, 294; 2203-2209, 2005



JAMA, 294; 2228-2230, 2005



1)- NSAB: B-31, 2)- NCCTG: N9831; 3351 patients

353; 1673-1684, 2005



NEJM, 353; 1659-1672, 2005; HERA (Breast International Group):

1694 patients: 1 Yr of Trastuzumab

1694 patients: 2 Yr of Trastuzumab

1693 patients: Observation


Comitato Etico: gli studi sequenzialiNEJM, 353; 1659-1672, 2005



Chien KR: Herceptin and the Heart – A Molecular Modifier of Cardiac Failure, NEJM, 354, 789-90, 2006



Principi etici:• Trattare il minor numero possibile di pazienti in totale

• Trattare il minor numero di pazienti con la terapia che alla fine risulta proprio essere quella di minore efficacia (aspetto etico “a posteriori”)

• Più rapida diffusione dei risultati

Come saranno pubblicati i risultati degli studi ?

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