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1

Corso di laurea magistrale in biotecnologie mediche - Statistica Medica – Disegno dello studio 1

Università del Piemonte Orientale

Corso di Laurea in Biotecnologie Mediche

Corso di Statistica Medica

I modelli di studio


Modelli di studio

• Sperimentale • Osservazionale / Epidemiologico

2


Modelli di studio• Sperimentale

– Lo sperimentatore:– determina un’esposizione e

ne studia gli effetti– assegna le ‘unità

sperimentali’ ai diversi trattamenti.

– definisce modalità e durata dei trattamenti.

– definisce il numero di unitàsperimentali per ciascun trattamento.

• Osservazionale– Il ricercatore:– osserva gli effetti di

esposizioni/trattamenti– non può influire

sull’assegnazione dei soggetti

– non può influire sulle modalità di esposizione

– il numero di soggetti eleggibili dipende dalla frequenza degli eventi

– non può aumentare il numero di soggetti eleggibili


Modelli di studio

• Sperimentale

– Studi in Laboratorio– Sperimentazione

clinica

• Osservazionale / Epidemiologico– Survey– Studio trasversale– Studio prospettico o

di coorte– Studio retrospettivo o

caso-controllo

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Disegno statistico degli esperimenti


• Principi del disegno sperimentale– Replicazione, – Randomizzazione– Blocchi– Ortogonalità

4


• Principi del disegno sperimentale– Replicazione -Alla base della misura precisa della

variabilità e dell'effetto

-Potenza dello studio

-Risorse


trattamentosoggetto 1 2

1 8,4 9,42 12,8 15,23 9,6 9,14 9,8 8,85 8,4 8,26 8,6 9,97 8,9 9,08 7,9 8,1

tot 74,4 77,7media 9,30 9,71

Replicazioni

Il caso di uno studio con misure ripetute: qui le replicazioni sono i diversi soggetti inclusi

5


varietà

A B C D E F

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20 20 20 20 20 20

Il caso di uno studio sul confronto tra diverse varietàdi piante. Qui le replicazioni sono i semi che sono

stati piantati

Numero di repliche



6


Selezione

Randomizzazione

Trattamento A

Trattamento B


-Obiettivo è l’eliminazione delle distorsionisistematiche (bias)

- L’assegnazione del trattamento ad un individuoè fatta dal caso, non dal ricercatore

-Deve essere condotta con metodi appropriati(assegnazione casuale, secondo i metodidescritti nella lezione sul campionamento)

-E’ alla base della stima accurata della variabilitàcasuale

Randomizzazione

7



-Controllo dei fattori estranei di variazione


Blocking (Stratificazione!)

molto secco secco umido molto umido

Studio della fertilità di diverse varietà di piante(A, B, C, D, E, F)

In un terreno non omogeneo per quanto riguardal’umidità.

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semente A B C D E F Blocco=1 / molto secco Blocco=2/ secco Blocco=3 / umido Blocco=4 / molto umido

Blocchi (stratificazione)


semente A B C D E F 5 5 5 5 5 5 Blocco=1 / very dry 5 5 5 5 5 5 Blocco=2/ dry 5 5 5 5 5 5 Blocco=3 /wet 5 5 5 5 5 5 Blocco=4 / very wet

Replicazioni e blocchi

Numero di repliche distribuite in ciascun blocco

9


I blocchi dovrebbero essere:

• Uniformi al loro interno

• Quanto più possibile diversi tra loro

• In queste condizioni i blocchi spieganoquanto più possibile della variabilità dellarisposta e quindi minimizzano la varianzaresidua (Error Mean Square)



10


Varietà A B C D E F Molto secco Secco Umido Molto umido

Ortogonalità nel caso di variabilicategoriche


Varietà A B C D E F Molto secco Secco Umido Molto umido


In una tabella chepresenta la frequenza di

osservazioni per le diverse

combinazioni delledue variabili, ciascuna cella

dovrebbe contenerelo stesso numero di

osservazioni.

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Varietà A B C D E F 5 5 5 5 5 5 Molto secco 5 5 5 5 5 5 Secco 5 5 5 5 5 5 Umido 5 5 5 5 5 5 Molto umido


In una tabella dellafrequenza di

osservazioni per le diverse

combinazioni delledue variabili, ciascuna cella

dovrebbe contenerelo stesso numero di

osservazioni.



Ortogonalità nel caso di variabili categoriche

Se non è così, conoscendo il valore

di una delle due variabili cambia

anche la distribuzione diprobabilità deivalori dell’altra

variabile

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Ortogonalità nel caso di variabili categoriche

In tal caso ho unasituazione di ‘non ortogonalità’ (o confondimento).


Ortogonalità nel caso di variabili categoriche:cosa significa mancanza di ortogonalità

a b cstrati 1 10 10 10

2 10 10 103 10 10 104 10 10 10

numero 40 40 40

Trattamenti

Vogliamo studiare l’effetto di tre diversi trattamenti (a, b, c) applicati a quattro diverse categorie di persone (strati 1, 2, 3, 4). Includiamo 40

persone per trattamento, distribuite in 10 per ogni strato.

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a b cstrati 1 100 100 100

2 200 200 2003 300 300 3004 400 400 400

Trattamenti

In realtà i tre trattamenti non presentano nessuna differenza tra di loro. Invece i quattro gruppi di persone sono tra loro molto diversi.

La tabella presenta il valore medio misurato dopo il trattamento, per ciascun trattamento e per ciascuno strato.



Confronto i diversi trattamenti calcolando la media pesata (I pesi sono le persone in ciascuna combinazione strato x trattamento). Ottengo il

seguente risultato

a b cstrati 1 100 100 100

2 200 200 2003 300 300 3004 400 400 400

media pesata 250 250 250

Trattamenti

14



a b cstrati 1 10 5 10

2 10 10 103 10 10 104 5 10 10

numero 35 35 40

Trattamenti

Immaginiamo adesso di ripetere lo studio ma, per errore nel disegno, diincludere un numero diseguale di soggetti (da cui mancanza di

ortogonalità).



a b cstrati 1 100 100 100

2 200 200 2003 300 300 3004 400 400 400

Trattamenti

Il valore medio misurato dopo il trattamento, per ciascun trattamento e per ciascuno strato non cambia.

15



La media pesata invece mostra un’apparente differenza tra i trattamenti. E’ un errore dovuto alla perdita di ortogonalità.

a b cstrati 1 100 100 100

2 200 200 2003 300 300 3004 400 400 400

media pesata 228,57 271,43 250

Trattamenti


Il disegno fattoriale

• Il disegno fattoriale• L’analisi di un esperimento con disegno

fattoriale• Interazione

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Disegno fattoriale: i totali

S4S3S2S1

S


Disegno fattoriale: i totali

V2

V1

V

17


Disegno fattoriale: i termini di interazione

V2

V1

V2*S4V2*S3V2*S2V2*S1


V

S4S3S2S1

S


Disegno fattoriale: il disegno completo

V2

V1



V

S4S3S2S1

S

18


Disegno fattoriale: il numero di oss(replicazioni implicite).

V2=4

V1=4

N=8

V2*S4=1

V2*S3=1

V2*S2=1

V2*S1=1

V1*S4=1

V1*S3=1

V1*S2=1

V1*S1=1

V

S4=2S3=2S2=2S1=2

S


trattamentostrato 1 2 3 4 tot media

1 8.4 9.4 9.8 12.2 39.8 9.952 12.8 15.2 12.9 14.4 55.3 13.833 9.6 9.1 11.2 9.8 39.7 9.934 9.8 8.8 9.9 12.0 40.5 10.135 8.4 8.2 8.5 8.5 33.6 8.406 8.6 9.9 9.8 10.9 39.2 9.807 8.9 9.0 9.2 10.4 37.5 9.388 7.9 8.1 8.2 10.0 34.2 8.55

tot 74.4 77.7 79.5 88.2 319.8media 9.30 9.71 9.94 11.03 9.99

19



1 8.4 9.4 9.8 12.2 39.8 9.952 12.8 15.2 12.9 14.4 55.3 13.833 9.6 9.1 11.2 9.8 39.7 9.934 9.8 8.8 9.9 12.0 40.5 10.135 8.4 8.2 8.5 8.5 33.6 8.406 8.6 9.9 9.8 10.9 39.2 9.807 8.9 9.0 9.2 10.4 37.5 9.388 7.9 8.1 8.2 10.0 34.2 8.55

tot 74.4 77.7 79.5 88.2 319.8media 9.30 9.71 9.94 11.03 9.99



1 8.4 9.4 9.8 12.2 39.8 9.952 12.8 15.2 12.9 14.4 55.3 13.833 9.6 9.1 11.2 9.8 39.7 9.934 9.8 8.8 9.9 12.0 40.5 10.135 8.4 8.2 8.5 8.5 33.6 8.406 8.6 9.9 9.8 10.9 39.2 9.807 8.9 9.0 9.2 10.4 37.5 9.388 7.9 8.1 8.2 10.0 34.2 8.55

tot 74.4 77.7 79.5 88.2 319.8media 9.30 9.71 9.94 11.03 9.99

20



1 8.4 9.4 9.8 12.2 39.8 9.952 12.8 15.2 12.9 14.4 55.3 13.833 9.6 9.1 11.2 9.8 39.7 9.934 9.8 8.8 9.9 12.0 40.5 10.135 8.4 8.2 8.5 8.5 33.6 8.406 8.6 9.9 9.8 10.9 39.2 9.807 8.9 9.0 9.2 10.4 37.5 9.388 7.9 8.1 8.2 10.0 34.2 8.55

tot 74.4 77.7 79.5 88.2 319.8media 9.30 9.71 9.94 11.03 9.99


Interazione

Parliamo di interazione quando il risultato per unavariabile dipende dal valore dell’altra.

21


A

B

(ii)

Trattamento


A

B

(ii)

A,B

(iii)

FertilizzanteTrattamento

22


A

B

(ii)

A,B

(iii)

AB

(iv)

A

B

(v)

Trattamento Fertilizzante

Trattamento e Fertilizzante

? ?


AB

(iv)

A

B

(v)

No interazione Interazione

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Il disegno dello studio• Il laboratorio: il disegno fattoriale.• Il contesto clinico: lo studio clinico

randomizzato.• Il contesto osservazionale: coorte e

caso controllo.• Gli studi con dati appaiati


Clinical Trial o Esperimento Clinico

• esperimento condotto per misurare l’efficacia di un

trattamento terapeutico.

– Clinical Trial

– Controlled Clinical Trial

– Randomized Controlled Clinical Trial

– Trial Clinico Controllato Randomizzato.

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Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato

• Un clinical trial non è uno studio isolato ma si

inserisce in una sequenza di indagini per

conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un

farmaco o di un trattamento, in modo

comparativo rispetto ad altri farmaci o

trattamenti.


• Studi di famacocinetica

• Fase 1: studio preliminare degli effetti e delle dosi possibili (pochi volontari)

• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti)

• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo comparativo con trattamenti alternativi

• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità)

• Meta-analisi

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Studi fase 1

Obiettivi:• Massima Dose somministrabile • Modalità di somministrazione• Effetti avversi (tipo, organi, durata, gravità,

probabilità) limitanti la dose

Non sono randomizzatiNon c’è un gruppo di controlloN. Soggetti < 20


Studi fase 1

• Disegno generale:

• Somministrazione a pochi soggetti di dosi progressivamente crescenti di farmaco.

• Ricerca della dose associata ad effetti tossici.

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• Se lo studio è riferito ad un farmaco non studiato in precedenza è necessaria una specifica autorizzazione dal ministero della sanità.

• Se invece è uno studio di dose finding per individuare la dose ottimale in condizioni nuove può essere condotto come un normale trial.

• Necessario consenso informato dei partecipanti ed approvazione del comitato etico


Studi fase 1

Dose e tossicità in oncologia: • Dose Massima Tollerata (MTD): la dose

massima associata con effetti gravi ma reversibili in una proporzione rilevante di soggetti.

• Tossicità Dose Limitante (DLT): l’evento avverso che impedisce un ulteriore incremento della dose

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Studi fase 1

• Dose minima definita in base a studi preclinici o precedenti fase 1

• Incremento scalare (serie di Fibonacci modificata 1- 1 - 2 - 3 - 5 – 8 – 13- 21-34….)


Studi fase 1

30%16 x D34 x D830%12 x D21 x D729%9 x D13 x D640%7 x D8 x D550%5 x D5 x D467%3,3 x D3 x D3100%2 x D2 x D2-DD1incremento%F. modif.Fibonacci

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Livello i

Osservata DLT?

NO

i+1

Si 1 pz

Si > 1 pz

+ 3 pazienti

Osservata DLT?STOP

o espande i-1

3 pazienti

Si >=1 pz

NO

STOP o espande i-1


Studi fase 1Lettura suggerita: • Orlowski RZ et al. Phase 1 trial of the proteasome inhibitor

PS-341 in patients with refractory hematologicmalignancies. J Clin Oncol 2002; 20:4420-4427.

• E. Claire Dees · Bert H. O’Neil · Celeste M. Lindley ·Frances Collichio Lisa A. Carey · Jason Collins · William J. Riordan · Anastasia Ivanova ·Dixie Esseltine · Robert Z. Orlowski A phase I and pharmacologic study of the combination of bortezomib and pegylated liposomaldoxorubicin in patients with refractory solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol DOI 10.1007/s00280-008-0716-8

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• Meta-analisi


Studi fase 2Obiettivi:• Valutazione preliminare di efficacia

(frequenza di successi, effetti avversi, tossicità)

• Fattibilità di studi successivi

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Il trial di fase 2mira ad indicare se il risultato è:

Così modesto da non meritare studi

ulteriori (π < π0 )

Sufficientemente buono da

giustificare uno studio di fase 3

(π>π1 )


Studi fase 2Disegno generale:• Somministrazione a un gruppo di soggetti del farmaco alla

dose definita con il precedente studio di fase 1.

• Una sola posologia

• Non randomizzati: confronto con valori attesi da serie storiche o trattamento in uso corrente

oppure• Randomizzati: confronto con interno

• N. Soggetti 20 – 100 (minimizzazione delle dimensioni)

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Studi fase 2

• Disegno ad uno stadio (Fleming)

• Disegno a due stadi (Gehan; Simon)


Studi fase 2


Analisi dei dati e dimensione dello studio in base al calcolo dell’intervallo di confidenza

nppzp )1(ˆ

2

−×± α

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Studi fase 2


Il farmaco è di interesse se il limite inferiore dell’IC supera un valore predefinito.

nppzp )1(ˆ

2

−×± α


Studi fase 2

• Disegno a due stadi (Gehan; Simon)

• Nel disegno a due stadi viene prima valutato se (π < π0 )

• Quindi vengono reclutati ulteriori soggetti per valutare se (π>π1 )

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• Meta-analisi

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Studi fase 3Obiettivi:• Valutazione comparativa della frequenza /

importanza di successi ed effetti avversi

Disegno generale:• Il nuovo farmaco viene confrontato al trattamento

correntemente in uso in modo da valutare in modo comparativo efficacia ed effetti avversi.


Pazienti in studio

Trattamento base Trattamento innovativo

Risultato osservato Risultato osservato

Test di H0 sulla differenza tra i risultati osservati

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Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato

• Il clinical trial è uno strumento

essenziale per valutare l’efficacia di un

farmaco


Tipo di studio Forza dell’evidenza

Massima, forte convinzioneMeta-analisi di RCT

Replicazioni di RCT

Trial clinici randomizzati

Studi osservazionali

Analisi di serie storiche

Serie cliniche

Minima, un suggerimentoCase reports singoli

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Studi fase 3Disegno generale:

• Controllati • Randomizzati • In cieco o valutazione indipendente• N. Soggetti > 100


Come si costruisce un C.T.

• Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Aspetti etici

• Potenza dello studio

• Selezione dei pazienti

• Assegnazione ai diversi trattamenti

• Valutazione della risposta a livello individuale

• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio)

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Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Il quesito non è di competenza dello statistico

ma del clinico cui lo statistico fornisce la

metodologia necessaria e (quando

opportuno) uno stimolo critico.

• Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio.


Definizione del problema e dei risultati attesi.

• Es.1: la somministrazione di chemioterapia migliora

la sopravvivenza dei pazienti di mesotelioma?

• Es.2 tra due diversi schemi di trattamento con un

chemioterapico, qual’è più efficace?

• Es.3: la riduzione del trattamento radioterapico

pregiudica la sopravvivenza?

• Es.4: due farmaci hanno la stessa efficacia?

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La somministrazione di chemioterapia migliora la sopravvivenza dei pazienti affetti da mesotelioma?


Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)

Domanda: “ La somministrazione per os di un composto che a livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa? “

due farmaci hanno la stessa efficacia?

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• Aspetti etici






40


Aspetti etici

• Requisiti: – incertezza tra diverse soluzioni equivalenti– sufficiente conoscenza dei farmaci– qualità dello studio

• Revisione scientifica

• Comitati etici

• Consenso informato




• Aspetti etici






41


Selezione dei pazienti

• Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio

• Spesso gli studi clinici sono condotti su sottogruppi selezionati di pazienti


Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti

della malattia in studio

elenco dei pazienti affetti dalla malattia – in ciascuno dei centri

– informazioni essenziali

– indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con i motivi)

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• Aspetti etici







Pazienti in studio

Trattamento base Trattamento innovativo

Risultato osservato Risultato osservato

Test di H0 sulla differenza tra i risultati osservati

Assegnazione casuale

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Assegnazione casuale del trattamento -Randomizzazione

Non dipende dal ricercatore

Non dipende dal paziente

Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se dimenticate.

Giustificato eticamente dalla equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto

Requisito per la corretta inferenza statistica


Aspetti etici• Requisiti:

– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti– sufficiente conoscenza dei farmaci– qualità dello studio– partecipazione volontaria e senza penalizzazioni per la

mancata partecipazione

• Strumenti:– Consenso informato

– Revisione scientifica

– Comitati etici

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Prerequisiti etici per un CT

Incertezza tra alternative di trattamento

– Relativamente all’efficacia terapeutica

– Relativamente agli effetti collaterali

– Relativamente al costo, sia diretto sia indiretto (a parità di efficacia ed effetti collaterali)


Assegnazione casuale del trattamento -Randomizzazione

Metodo:

- Tavole dei numeri casuali

- Estrazione da urna

- Programmi al calcolatore

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Esempio di randomizzazione in uno studio multicentrico:

• Studi AIEOP - protocollo LLA 2000

• registrazione su data base comune via internet

• contestuale randomizzazione


Verifichiamo se la randomizzazione ha

portato a gruppi equivalenti per le loro

caratteristiche di base.

46



47





• Aspetti etici


• Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti



48


Risultati (End-points)

• Riduzione lesione

• Remissione

• Riduzione sintomi

• Sopravvivenza

• Durata dell’intervallo libero da malattia

• Effetti indesiderati del farmaco

• ………………


Valutazione della risposta a livello individuale

• Cieco (il paziente ignora il trattamento)

• Doppio cieco (il paziente ed il medico ignorano il

trattamento)

• Triplo cieco (il paziente, il medico che segue il

paziente, il medico che valuta il risultato ignorano il

trattamento

• Uso del Placebo

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Valutazione dell’end-point

• Valutazione in cieco

• Metodi obiettivi

• Sopravvivenza da dati anagrafici


Frequenza di risposta al trattamento

CAP 5-FU

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8

50


Frequenza di risposta al trattamentoconfronto tra osservatori

CAP 5-FU

Revisoreesterno

18.9%14.7-23.8

15.0%11.1-19.5

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8


Il disegno dello studio• Il laboratorio: il disegno fattoriale. • Il contesto clinico: lo studio clinico

randomizzato (fase III).• Il contesto osservazionale: coorte e caso

controllo (cenni).• Gli studi con dati appaiati.• Interazione• Accuratezza• Precisione• Potenza statistica

51


Gli studi con dati appaiati.

• Esperimenti con disegno ‘cross-over’

• Studi con appaiamento individuale


Esperimenti con disegno ‘cross-over’

Selezione

Randomizzazione

Trattamento A

Trattamento B

Wash-out

Trattamento B

Trattamento A

52




• Aspetti etici


• Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti




Come misuriamo l’associazione tra:

trattamento (o esposizione)ed

effetto (outcome)?

53


Metodi di analisi

• Analisi per dati quantitativi• Analisi per dati categorici• Analisi sopravvivenza

• Analisi univariate• Analisi stratificate• Analisi multivariate• Metodi non-parametrici


Il tipo di variabile che definisce l’outcome

• categorica binaria

• categorica non binaria

• quantitativa

• tempo (di sopravvivenza)

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Var. categorica binaria

• Es. miglioramento vs non miglioramento dopo la somministrazione di un farmaco.


Var. categorica non binaria• Esito dopo un ricovero in rianimazione per

trauma cranico. L’esito è classificato secondo una scala a 5 livelli:– morto– in stato vegetativo– gravemente invalido– lievemente invalido– buone condizioni

(scala di Glasgow, ordinale)

55


Frequenza di risposta al trattamento


Var. quantitativa

• Variazione di una misura ematochimica

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Var. tempo

• Tempo di sopravvivenza• tempo di remissione


Se var. categorica binaria

OR (Meropenem vs. Ceftazidima) = (79 * 65) / (49 * 56) = 1,87

Febbre

Farmaco Curato Non curato Totale

Meropenem 79 56 135

Ceftazidima 49 65 114

TOTALE 128 121 249

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Cosa dobbiamo sempre calcolare?

• Intervallo di confidenza

• test di significatività (chi^2)


quantitativa• Differenza (o rapporto) tra i risultati dei

diversi trattamenti

• Test di significatività– analisi della varianza – test t– tests non parametrici

• intervallo di confidenza

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• Se lo studio è appaiato occorre analizzare i dati adottando le tecniche appropriate.

• Variabili continue: analisi della differenza (cfr. Test t per dati appaiati)

• Variabili categoriche: tabelle di corrispondenza (cfr. OR di McNemar)


Bibliografia• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of

randomized clinical trials requiring prolonged observation of eachpatient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585-612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.

• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from ClinicalTrials and Observational Studies, Wiley, 1995.

• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of ClinicalTrials Springer, 1998

• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley, 1997

• http://www.consort-statement.org/

59






• Accuratezza:stima senza errore sistematico

• Precisione:stima senza errore casuale

60






Potenza statistica di uno studio

• Probabilità di riconoscere come statisticamente significativo il valore ipotizzato per il parametro (assumendo che tale sia il valore del parametro nella popolazione).

• Dipende da:– valore del parametro– variabilità– numero di soggetti– errore statistico accettato

61


Potenza dello studio e dimensione campionaria


Introduzione

• Nella pianificazione di uno studio clinico è fondamentale determinare in modo appropriato il numero di soggetti da includere in ogni gruppo.

• La stima del campione permette la valutazione a priori del costo della sperimentazione, del numero di centri da coinvolgere e del numero di pazienti per ogni centro in caso di studio multicentrico.

• Il numero di soggetti da includere nello studio è ottenuto sulla base del valore di potenza dello studio fissato dal ricercatore

62


I test di ipotesi

• I test di ipotesi permettono di rifiutare o meno specifiche affermazioni sui parametri della popolazione

• L’ipotesi nulla è un’affermazione riferita ad uno o più parametri sottoposta a test statistico per valutare se è supportata dai dati campionari

• L’ipotesi alternativa viene accettata, se si prova, sulla base dei dati osservati, che l’ipotesi nulla non è plausibile


Errori di prima e seconda specie

Conclusione del test

Verità

H0 Vera H0 Falsa

Rifiutare H0 Errore di I specie α

Potenza (1 – β)

Accettare H0 1 - α Errore di II specie β

63



64



Errori di prima e seconda specie

• Solitamente la probabilità di commettere l’errore di primo tipo (α) viene fissato pari a 0.05

• La potenza viene fissata uguale a 0.80 o 0.90

65


Potenza

• La potenza di un test (1 – β) è la probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla quando è falsa

• Un valore di potenza basso comporterebbe il rifiuto di una terapia potenzialmente efficace

• Un valore di potenza troppo elevato condurrebbe ad un sostanziale aumento della dimensione campionaria


Dimensione campionaria

• Per determinare la dimensione campionaria da considerare in uno studio clinico il ricercatore deve tenere conto:

• dell’errore di prima e di seconda specie• dell’entità dell’effetto del trattamento atteso

secondo l’ipotesi di lavoro (corretto per la variabilità nel campione)

66


Variazione della media vera nella popolazione


67


Media = 0,4

Media = 0,6


Variazione della deviazione standard

68


DS=1,0


DS=0,8

DS=1,0

69


Variazione del numero di osservazioni


N=36

70


N = 36

N=36

N=64


Variazione dell’errore di primo tipo

71


Alfa= 0,05


Alfa= 0,05

Alfa= 0,01

72


L’equazione fondamentale

( )2

22112

δσβα −− +

=zz

n


Dimensione campionaria

α=0.10α=0.05α=0.10α=0.05

121416181.50162022281.25243234421445662750.75981261381680.503965025486720.25

1- β = 0.801- β = 0.90∆ / σ

modelli di studio - scuola di medicinamagnani/pdf/biotech_2009_13_disegno.pdf · descritti nella...

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