7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

1/43

MODIFIED RELEASE PER ORAL

DOSAGE FORM

Agus Siswanto

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

2/43

Chapter content

Maintenance of Therapeutic drug

concentration by MR per oral dosage form

Design of peroral modified-release drug

delivery system

Formulation of modified-release dosage form

Membrane-controlled drug delivery system

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

3/43

Ideal dosage regimen

Therapeutic concentation of drug at the site

(s) of action is attained immediately and is

then maintained constant for the desire

duration

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

4/43

Conventional per oral dosage form

Complete dose of drug contained is

immediately released rapidly following

administration

Available for absorption into the sistemic

circulation

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

5/43

Limitation of conventional per oral

dosage form

Drug conc. in plasma and at site(s) of action:

fluctuates over dosing interval not possible to

maintain constant

Fluctuation patient being over or

undermedicated for periods of time if Cmin& Cmax

rise or fall, beyond the therapeutic range

Drug with short biological half-lives frequentdoses forgotten doses & overnight no-dose

period therapeutic inefficiency or failure

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

6/43

Modified-release Dosage Form

MR will be used to describe peroral dosage formsthat continously release drugs at rates which aresufficiently controlled to provide periods ofprolonged therapeutic action following each

administration of a single dose A variety of terms was used to describe this

system: Prolonged-release

Sustained-release Extended-release

Controlled-release

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

7/43

Disain MR product

Dg segera memberikan konsentrasi obat pada plasma dantetap konstan pd interval nilai terapetik (A)

Mencapai konsentrasi plasma meskipun tdk konstan danmenurun secara lambat dlm kadar plasma

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

8/43

Metode formulasi MR product

Initial priming dose dapat dilepaskan dengan cepat

Terpisah dari maintenance dose

Terletak dipermukaan porous wax atau plastic matrix

Maintenance dose dilepaskan secara lambat dalamdurasi yang diinginkan memerlukan barrier baiksecara fisik atau kimia

Coating

Embedding of drug in a wax or plastic matrix

Microencapsulation

Chemical bindering to ion exchange resin

Incorporation in an osmotic pump

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

9/43

Kinetic pattern of drug release required for the ideal

modified controlled-release per oral dosage form

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

10/43

KEUNTUNGAN MR PRODUCT

Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah

Mengurangi frekuensi pemberian

Meningkatkan kepuasan dan kenyamananpasien

Mengurangi efek samping yang merugikan

Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

11/43

Kandidat zat aktif untuk MR Product

Solubility (> 1 mg/mL)

Permeability (> 0,5x 10-6mm/detik)

Biological half life antara 26 jam

Tidak terjadi akumulasi dalam tubuh

Dosis obat yang rendah (125325 mg) keterbatasan ukuran sediaan

Stabilitas yang baik Tdk mengalami first pass effect metabolism

Tdk rusak akibat pengaruh enzim dan cairan salurancerna

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

12/43

Keterbatasan MR Product

Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dandibatasi oleh lama waktu tinggal di saluran cerna

Kemungkinan adanya dose dumping sejumlah besar obat dari sediaan yg dilepaskan

dengan cepat

Sering mempunyai korelasi invitro-invivo yangjelek

Biaya produksi lebih mahal dibanding sediaankonvensional

Tidak dapat digunakan untuk obat dengan dosisbesar (500 mg)

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

13/43

Mekanisme pelepasan obat

1. Pembasahan bentuk sediaan

Misal: hidrokoloid mengembang (sweeling)

channeling agent larut

2. Difusi air ke dalam bentuk sediaan3. Disolusi obat

4. Difusi zat aktif keluar bentuk sediaan

Keempat proses tersebut tidak saling tergantung

(dpt terjadi secara bersamaan atau berurutan)

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

14/43

Choice of the dosage form

Active ingredient

Single unit system: tablet, coated tablet, matrixtablet, capsule)

Multiple unit system: granule, beads, capsule,microcapsule)

MR dosage form

Monolithic or matrix system

Reservoir or membrane-controlled system

Osmotic pump system

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

15/43

Component of a MR delivery system

Active drug

Release-controlling agent(s): matrix former,membrane former

Matrix or membran modifier Channeling agent for wax matrices

Wicking agent for hydrophilic matrices

Solubilizer, pH modifier, density modifier

Lubricant and glidant Biasanya bersifat hidrofob

Dpt mempengaruhi pelepasan (mg stearat, as stearat)

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

16/43

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

17/43

MR dosage form

Monolithic or matrix system

Reservoir or membrane-controlled system

Osmotic pump system

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

18/43

A. Monolithic matrix

delivery system

1. Matrik koloid hidrofilik

Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yg larut

Obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau

mengembang Kec disolusi tergantung pelarutan matrik

2. Matrik lipid atau polimer yg tidak larut

Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yg

tidak larut Obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik

dan melarutkan obat

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

19/43

1. Lipid matrix system

Zat aktif dicampur dengan eksipien yang bersifathidrofobik

Manufacturing: direct compression, rollercompaction or hot-melt granulation

Formulasi Zat aktif

Wax matrix former

Channeling agent

Solubilizer and pH modifier

Antiadherent/glidant

Lubricant

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

20/43

Formulasi Lipid matrix system

Zat aktif

Matrix former Hydrophobic material (padat pada suhu ruangan dan tidak meleleh

pada suhu tubuh)

Contoh: carnauba wax, microcrystalline wax, cottonseed oil, soya oil

Jumlah 2040 %

Channeling agent Larut dalam saluran pencernaan lepas dari sediaan terbentuk

matrik yang berpori

Partikel obat berdifusi keluar melewati pori dlm matrik yg dibentukoleh channeling agent

Contoh: NaCl, gula, polyol (2030 %)

Solubilizer & pH modifier Utk meningkatkan kelarutan zat aktif

Misal: PEG, surfaktan, polyol

Antiadhernt/glidant 0,51 % colloidal silicon dioxide

46 % talk

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

21/43

Mekanisme pelepasan zat aktif dari

lipid matrix system

1. Air berdifusi ke dalam matriks

2. Pelarutan channeling agent

3. Pelarutan zat aktif4. Zat aktif yg larut mengisi kapiler/kanal

chaneling agent keluar dari matriks

Kontrol pelepasan obat ditentukan oleh jumlahdan panjang channeling agent yg terbentuk

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

22/43

2. Insoluble polymer matrix system

Drug is embedded in an inert polimer which is notsoluble in the gastrointestinal fluids

Drug release from inert matrices = leaching fromsponge

Release rate depends on drug molecules in aquoussolution diffusing through a network of capillariesformed between compacted polymer particles

Release rate can be modified by changes with:

The addition of pore forming hydrophilic salt Compression force

The particle size of the insoluble matrix

Solubility of active compound

Insoluble polymer matrix: ethylcellulose

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

23/43

Pengaruh eksipien thd pelepasan obat

dari Insoluble polymer matrix system

Eksipien larut air

Pembasahan matrik

Porositas

Eksipien tidak larut Pembasahan matrik

Penetrasi medium disolusi

Ukuran partikel insoluble matrix componentsmempengaruhi kec pelepasan

Partikel besar struktur matrik lebih terbuka kecdisolusi

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

24/43

Drug release from insoluble matrices

a. Obat dlm bentuk larutan dlm matriks Obatberdifusi lewat membran dlm bentuk larutan

b. Obat terdispersi padat dlm matriks setelahobat terdisolusi maka terdifusi dlm bentuklarutan

c. Obat dlm bentuk larutan dlm matriks difusi

melalui pori matriks (channeling agent)d. Obat terdispersi padat dlm matriks setelah

obat terdisolusi maka difusi terjadi melalui air ygmengisi pori2 dlm matriks

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

25/43

3.Hydrophilic Colloid matrix system

Obat dicampur dengan water-swellable hyrophilicpolymer

The system swelling gel formation erosion &

dissolution in aqueous media Matrik kontak dg air matrik koloid hidrofilik

mengembang (swelling) membentuk lapisanyg bersifat sticky pengontrol disolusi zat aktif

Mekanisme pelepasan obat air masuk kedalam sediaan shg melarutkan obat dlm matrik zat aktif keluar melalui lapisan koloid hidrofilik

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

26/43

Keuntungan matrik hidrofilik

Sederhana

Harga matrik lebih murah

High drug loading

Erodible shg secara perlahan2 matrik keluar daritubuh

Mudah diproduksi (cetak langsung, granulasibasah, roller compaction)

Profil pelepasan obat dpt mengikuti: zero order,first order, etc.

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

27/43

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

28/43

Formulasi Hydrophilic Colloid matrix

system

Zat aktif

Koloid hidrofilik

Matrix modifier optional Solubilizer and/or pH modifier optional

Compression aid

Lubricant

Glidant optional

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

29/43

Koloid hidrofilik

Matrix-forming agent

20-80 % of the mass. Actual amount depends

on drug & desired release characteristics

+ air a hydrated gel sebaiknya tetap utuh

agar dpt mengontrol pelepasan obat

Contoh: NaCMC, HPMC, alginat, Xanthan gum,

carbopol

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

30/43

Gel modifier

Untuk memodifikasi karakter difusi lapisan gel

hidrofilik

Hidrasi koloid hidrofil lebih seragam

Mempercepat hidrasi koloid hidrofilik

Misal: gula, polyols, soluble salts

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

31/43

Solubilizer & pH modifiers

Solubilizing agent

PEG

Polyols

Surfactans

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

32/43

Pelepasan obat dari

matrik koloid hidrofilik

Matriks dalam medium air

Air melarutkan obat (water soluble) dipermukaanuntuk dosis awal

Polimer hidrofilik terhidrasi & membentuk outergel layer

Gel layer berfungsi sbg barrierterhadapmasuknya air dan transfer obat

Pelepasan obat (soluble) terjadi melalui difusimelalui lapisan gel

Pelepasan obat (insoluble) terjadi melalui erosi

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

33/43

B. Membrane-controlled drug delivery

system

Membrane

Sebagai pengontrol pelepasanobat dari sediaan

Lapisan yg mengendalikan

kecepatan air yg masuk danpelepasan obat

Permeable

Dpt dilewati air (cairan GI)

Dpt dilewati oleh obat

Tidak mengembang

Tidak mengalami erosi

Terdapat dipermukaan sediaan

Drug reservoir

Tablet atau multiparticulate

pelletyg disalut dg

membran Obat sebaiknya tdk

berdifusi dlm bentuk padat,

meskipun membran dpt

dimuati obat utk initial dose

Air dpt masuk ke sistem

fase kontinyu awal difusi

obat & pelepasan

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

34/43

Formula sistem membran

Core (inti)

Active drug

Filler or substrate

(solubilizer) Lubricant/glidant

Membran (coating)

Membran polymer Misal : ethyl cellulose, acrylic

copolymers (Eudragit)

Plasticizer Memudahkan pelarutan obat

dlm membran

Sbg pelentur kemungkinanpecahnya membran saatdikempa

Misal: dibutyl phthalate, citricacid ester utk ethyl cellulose(10-25% dari polimer)

(membrane modifier)

(colour/opacifier)

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

35/43

1. Single unit system (tablet)

Tablet cetak

Inti tablet tidak hancur namun dapatmelepaskan obat

Memungkinkan air dapat berpenetrasi &melarutkan obat shg terjadi difusi zat aktifmelewati membran

Bahan pengisi : laktosa, MCC, dektrosa,sukrosa, polyols (mannitol, sorbitol, xylitol)

Buffer: surfaktan, polyols, PEG

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

36/43

2.Multiple-unit systems Terdapat lebih dari 1 unit individual

Misal: granul atau pellet yg disalut Coated spheroids (pellet dg diameter 1 mm)

Dimasukkan dalam kapsul keras atau dikempa dalambentuk tablet (jarang dilakukan krn bisa merusakmembran)

Formulasi:1. Penggunaan pellet yg berisi gula, lalu disalut dg obat

(berada dipermukaan pellet), kemudian dilapisimembran

2. Formulasi utk small spheroids yg mengandung obat dgmetode extrusion/spheronization

Pelepasan obat terjadi dari bagian per bagiantergantung permeabilitas membran : Ketebalan membran

Jenis material coating

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

37/43

C. Osmotic pump systems

Another form of membrane-controlled release drug(terdapat holesbg pintu keluarnya obat)

Obat (water soluble) dimasukkan tablet inti

Tablet inti disalut dg membran yg bersifatsemipermiable Air masuk ke dalam tablet inti melewati membran

Zat aktif dlm tablet inti terlarut (suspensi/ larutan)

tekanan hidrostatik Pemompaan larutan obat (atau suspensi) melewati hole

Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh Kecepatan penetrasi air ke dalam tablet inti

Kecepatan obat keluar melalui holemembran

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

38/43

Formulasi Osmotic pump systems

Tablet inti

Active drug

Filler

(viscosity modifier) (solubilizer)

Lubricant/glidant

Coating

Membran polymer

Plasticizer

(membrane modifier) (colour/opacifier)

Catatan:Membran bersifat semipermiable

Harus ada holedlm membran utk tempat keluarnya obat

Air melarutkan obat dlm tablet inti (jika obat kurang larut maka +

solubilizer)

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

39/43

Penentuan dosis modified-release product

kr = konstanta kec pelepasan

ka = konstanta kec absorpsi

ke = konstanta kec eliminasi

Rate limiting step kr (kr

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

40/43

Kecepatan pelepasan yg diharapkan

Asumsi farmakokinetika obat mengikuti model 1kompartemen terbuka

Utk mempertahankan kadar obat dlm darah konstanmaka jml obat yg dikeluarkan (eliminasi) harus sama dgpelepasan obat dari sediaan (rate out = rate in)

Rate out = kr = Ct Ke VdRate in = W = Di + kr h

W = total dosis

Di = initial dose

h = durasi efek Vd = volume distribusi

Ct = kadar obat dalam darah (MECMTC)

Ke = konstanta kec eliminasi

Kr = konstanta kec pelepasan obat dari sediaan

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

41/43

Contoh

Buatlah sediaan lepas terkontrol untuk

pemakaian oral suatu obat A! Diketahui

parameter farmakokinetika obat A sbb: Di =

500 mg, ka = 2,0/jam, ke = 0,2/jam, Ct = 10g/mL, dan Vd = 42 L.

Hitung berapa dosis total yg diperlukan

selama 12 jam! (asumsi F = 100%)

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

42/43

Jawab

1. Rate in = rate out = kr = Ct ke Vd = 10g/mL x

0,2/jam x 42000 mL = 84000 g/jam

2. W = Di + kr h = 500 000 g + (84000 g/jam x

12 jam) = 1508000 g = 1,508 g/ tablet

7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

43/43

TERIMAKASIH