Modul: Pisanje raziskovalnih projektov

Prof. dr. Damjana Rozman

Center za funkcijsko genomiko in bio-čipe Inštitut za Biokemijo

Medicinska fakulteta UL

Načrt modula Teoretični del (5. 11. 2014) • Zakaj predavam o pisanju raziskovalni projektov in predstavitev EU

projektov in mrež, kjer sodelujem.

• Kje najdemo razpise za projekte, financirane s strani slovenskih raziskovalnih agencij in kateri projekti so primerni za raziskovalce na začetku kariere?

• Pregled razpisne dokumentacije ARRS za podoktorske projekte.

• Kje najdemo razpise za mednarodne (Evropske) projekte in kateri projekti so primerni za raziskovalce na začetku kariere?

• Pregled razpisne dokumentacije za projekte individualnih štipendij Marie Curie.

• Primer novih interdisciplinarnih področij s področja medicine: SISTEMSKA MEDICINA

Praktični del (5. 11. 2014)

Kako (in kdaj) se lotimo pisanja raziskovalnega projekta? Kako izberemo razpis in raziskovalno temo? Kako se projekti ocenjujejo? Razdelili se bomo na 6 skupin s 5 – 6 udeleženimi.

• Vsaka skupina si bo izbrala raziskovalno temo s področja SISTEMSKE MEDICINE, na katero bo pripravila mini projekt, ki ga bo potrebno do 19. 11. e-oddati.

• Vsaka skupina bo izbrala 1-2 člana, ki bo(sta) del ocenjevalne komisije enega “konkurenčnega” projekta. Ocenjevalci morajo pred-oceniti konkurenčni projekt in 26. 11. sodelovati na “ocenjevalnem panelu”.

Praktični del (19. 11. 2014) Predstavitev in ocenjevanje projektov.

FP6-2003-LIFESCIHEALTH-I” – N° 512096: Funkcijska genomika kompleksnih regulatornih mrež od kvasovke do človeka: interakcije med ravnovesjem sterolov in presnovo zdravil, akronim STEROLTALK (D. Rozman znanstvena koordinatorica, 2005 – 2008, sodelavca na projektu A. Belič FE UL in B. Zupan, FRI UL). Vizija STEROLTALK je bil razvij celostnih pristopov, kjer bi s kombinacijo orodij funkcijske genomike, modelnih organizmov in matematičnega modeliranja, iskali nove tarče zdravil in nove terapevtske pristope za zdravljenje bolezni srca in ožilja ter preoznavanje škodljiivh interakcij med zdravili. FP7 Marrie Currie actions: ITN Fighting DrugFailure 238132, 2009 – 2013, (D. Rozman MF UL koordinator slovenskega dela, sodelavca B. Zupan, FRI UL, A. Belič FE UL). Glavni cilj projekta je izobraževanje zdravnikov in drugih profilov na področju farmakogenomike in uporabe le-te v boju proti nezaželenemu navzkrižnemu delovanju zdravil, ki vključujejo tudi motnje endogenega metabolizma. V okviru projekta je D. Rozman izobraževala doktorsko študentko, ki dela na povezavi CYP51 +/- genotipa in fenotipa pri modelnem organizmu miši in pri izbranih skupinah pacientov, in enega kratkoročnega podoktorskega raziskovalca, ki je raziskoval izražanje proteinov v Cyp51 LKO miših. A. Belič in B. Zupan sta izobraževala študentko, ki je postavila matematični model SteatoNet in ga validirala v stalnem sodelovanju s skupino D. Rozman.

O pisanju raziskovalni projektov bom govorila na podlagi domačih in predvsem mednarodnih izkušenj - predstavitev EU projektov in mrež, kjer sodelujem.

FP7 - INFRASTRUCTURES-2012-1: ISBE – Infrastruktura za sistemsko biologijo v Evropi, #312455, 2012 – 2015. D. Rozman je partnerica, vključena v delovni paket pregleda obstojčega stanja in priprave programov izobraževanja s področja sistemske biologije. ISBE predstavlja infrastrukturo, ki bo pokrivala potrebe za sistemsko biologijo v Evropi, v smislu razvoja, uporabe in izobraževanja. V tej 3-letni pripravljalni fazi projekta bomo iz obstoječih Centrov sistemske biologije v Evropi vzpostavili razpršeno medsebojno povezano vse-evropsko infrastrukturo, ki jo bodo sestavljali Centri za integracijo podatkov, centri za pridobivanje podatkov in Centri za skladiščenje podatkov. CFGBC, ki ga predstavlja D. Rozman, spada med Centre za pridobivanje in integracijo podatkov sistemske biologije. FP7-HEALTH-INNOVATION -1: CASyM - Coordinating Action Systems Medicine #305033, 2012 – 2016 – Implementacija sistemske medicine v Evropi. D. Rozman je namestnica predstavnika konzorcija CASyM in vodja delovnega paketa za izobraževanje sistemske medicine. CASyM je multidisciplinarni evropski konzorcij, ki je združil moči, da bi naredil delovni načrt (implementacijska strategija) za razvoj sistemske medicine v Evropi. Izhaja iz kliničnih potreb in se ukvarja z opredelitvijo področij, kjer bo uporaba sistemskih pristopov bistveno pripomogla k reševanju kliničnih problemov. Poleg promocije interdisciplinarnih raziskav v biomedicinskih znanostih, pomembni steber delovnega načrta predstavlja tudi interdisciplinarno izoraževanje študentov medicine in sorodnih ved, kot tudi vseživljenjsko strokovno izobraževanje na novih področjih sistemske medicine.

Javni razpisi ARRS s področja financiranja raziskovalne dejavnosti

KJE dobim podatke o razpisih ?

• Podatki so na spletni strani ARRS, na naslovu “Razpisi in pozivi”: ARRS - Razpisi in pozivi

Kje najdemo razpise za projekte, financirane s strani slovenskih raziskovalnih agencij?

http://www.arrs.gov.si/sl/

• Klik na ta naslov popelje do domačih in mednarodnih razpisov v tekočem letu (pa tudi v arhiv).

• Klik na “domači razpisi” ali “mednarodni razpisi” odpre Knjigo razpisov:

Domači razpisi

• Klik na posamezen razpis odpre besedilo razpisa. S klikom na “Rokovnik” izvem vse o pomembnih datumih, kliknem pa lahko tudi na “Pogosta vprašanja”.

• Zanima me projektni razpis.

Ali izpolnjujem pogoje za prijavo na projektni razpis?

a) ali imam številko raziskovalca iz evidence

raziskovalcev na ARRS in ustrezne podatke o mojih raziskovalnih dosežkih na SICRIS?

Kako pridobim številko raziskovalca?

b) številko imam, kaj pa ostali pogoji?

• V besedilu razpisa so navedeni pogoji, ki jih mora izpolnjevati raziskovalec, ki želi oddati prijavo na razpis. Opisani so tudi v:

• Pravilniku o postopkih (so)financiranja, ocenjevanja in spremljanju izvajanja raziskovalne dejavnosti

• Pravilniku o kriterijih za ugotavljanje izpolnjevanja pogojev za vodjo raziskovalnega projekta

• Metodologiji ocenjevanja prijav za razpise

S klikom na Metodologija se odpre prva stran: Kazalo

• Izberem vrsto razpisa in najdem pogoje.

• Klik na SICRIS, vtipkam svoje ime ali številko raziskovalca, izberem Vrednotenje bibliografskih kazalcev raziskovalne uspešnosti po metodologiji ARRS

• Prikaže se vrednotenje mojih bibliografskih enot:

Izpolnjujem razpisne pogoje !!!! Kako pa se prijavim?

• V razpisu piše, da se prijavo odda na spletni portal. Kliknem na eObrazci na spletni strani ARRS https://www.arrs.gov.si/eObrazciLogin/Login.aspx

• Vstopam z geslom ali digitalnim potrdilom.

Poglejmo vzorec prijavne vloge Javnega razpisa za (so)financiranje raziskovalnih projektov za leto 2014 – razpis v letu 2013

• Med izpolnjevanjem se je pojavilo kar nekaj vprašanj. Najprej pogledam na spletno stran ARRS, na “moj” razpis, na naslov “Pogosta vprašanja “. Morda je moje vprašanje podobno in mi bo odgovor koristil.

Kakšne so možnosti, da bo projekt izbran? Kako poteka ocenjevanje?

• V Pravilniku o postopkih (so)financiranja, ocenjevanja

in spremljanju izvajanja raziskovalne dejavnosti in Metodologiji ocenjevanja prijav za razpise so opisani postopki, kriteriji, merila, kazalci. Vem, da bodo mojo prijavo ocenjevali tuji recenzenti. Kaj in kako bodo ocenjevali?

Poglejmo ocenjevalni list tujega recenzenta I. faze razpisa, ki je objavljen pri razpisu!

• Panel, sestavljen iz občasnega strokovnega telesa in tujih panelistov bo določil končni izbor. Upošteval bo ocene recenzentov, med ocenami recenzentov se bo lahko odločil, da ene ocene ne upošteva, ali pa bo presodil, da je povprečje ocen najbolj ustrezno.

(Moj odziv na oceno jim bo v pomoč, posebej, če se bodo ocene recenzentov zelo razlikovale).

• Lahko pa pokličem svetovalca za posamezno vedo. Na spletni strani ARRS so navedene njihove telefonske številke.

Ilustracije Božo in Miha Kos

Za raziskovalce na začetku kariere so od razpisov slovenskih agencij najprimernejši podoktorski projekti

Pravila ARRS 2013: Za podoktoranda velja, da izpolnjuje pogoj za vodjo raziskovalnega projekta, če od zagovora njegovega doktorata niso potekla več kot tri leta. Podoktorand mora imeti opravljen zagovor doktorata do dne xxxxx. Če je podoktorand izkoristil starševski dopust, pri čemer se za enega otroka upošteva eno leto, se čas od zagovora podaljša nad tri leta za čas dejansko izrabljenega dopusta. Enako velja za dokumentirano bolniško odsotnost, daljšo od treh mesecev. Podoktorand mora biti zaposlen v organizaciji prijaviteljici ali pa se mora zaposliti v organizaciji prijaviteljici do podpisa pogodbe o izvajanju projekta najmanj za čas trajanja podoktorskega projekta.

Kje najdemo razpise za mednarodne (Evropske) projekte in kateri projekti so primerni za raziskovalce na začetku kariere

http://ec.europa.eu/programmes/horizon2020/

http://ec.europa.eu/research/participants/portal/desktop/en/opportunities/h2020/search/search_topics.html

Pri EU projektih ni predhodnega “osebnega” preverjanja za izpolnjevanja razpisnih pogojev, veljajo mednarodno

uveljavljena pravila raziskovalne odličnosti. Kako pa se prijavim?

• Prijavo oddajamo prek aplikacije ECAS, ki jo poiscemo na spletni strani Horizon2020. Izponimo podatke vodje projekta in povzetek. Projekt se oddaja kot pdf dokument, navodila so natancno opisana na spletni strani. Za ocenjevanje se upošteva zadnja kopija projekta, ki je na strežniku pred iztekom oddajnega roka.

Poglejmo vzorec prijavne vloge razpisa Marie Skłodowska - Curie Actions (MSCA) - Individual Fellowships (IF)

(20. maj 2014)

Evropska komisija podpira projekte z novih interdisciplinarnih področij

medicine: SISTEMSKA MEDICINA

CASyM Coordinating Action Systems Medicine Europe

Prof. Dr. Damjana Rozman

On behalf of the CASyM Consortium

► Coordinating Action Systems Medicine - Implementation of Systems

Medicine across Europe CASyM will provide a European wide implementation strategy

(road map) for Systems Medicine

► The road map is driven by clinical needs: It aims to identify areas where a

systems approach will address clinical questions and solve clinical

problems.

The vision of CASyM

Harnessing the advances in biology, computational biology and Systems Biology for the benefit of the patient.

What is CASyM?

22 PARTNERS & 11 COUNTRIES: GERMANY UNITED KINGDOM FRANCE SWEDEN LUXEMBOURG NETHERLANDS SLOVENIA IRELAND ICELAND ISRAEL ITALY

Why Systems Medicine? The post-genome wave combined with in-depth mathematical approaches changed the perspective of understanding human health and disease but this has not been sufficiently explored in medicine. Complexity of human chronic multifactorial diseases, that combine with aging, urges to broaden the pool of researchers in the medical sciences that apply quantitative techniques and systems approaches. New generations of medical doctors and researchers can fully accomplish such tasks, by being exposed to systems approaches as early as possible in their education or research paths.

HEALTH

DISEASE

The systems approaches facilitate early intervention, anticipation and/or prevention, and aid in development of safer and more efficient personalized treatments. CASyM training of the next generations will contribute towards reduction of chronic disease-related healthcare costs.

Computational models Patient

stratification

Therapy response

P=0.0002

Survival in monthsOv

erall s

urviv

al

0.5

5 year survival: 82%

5 year survival: 48%

Prognosis

Clinical samples

Mutation data

Pathway mapping

RASSF1A

APOPTOSIS

Mitogens Growth factors

Receptor receptor

Ras

RAFPP

P

P

MEKP

ERKPP

MST2

LATS1

PROLIFERATION

p53p73

Patients’ samples

Pathway literature

Clinical literature

Evidence & data

Clinical data

Over

all su

rviva

l

Survival in months

Dukes’ B (N=34)

Dukes’ A (N=24)

RKIP weak/negative

Dukes’ C (N=55)

0.5

P values:A vs. B: 0.70B vs. C: 0.03A vs. C: 0.08

Dukes’ Stage Survival Time Standard Error 95% Confidence IntervalA Mean: 59 months 7 46 - 72

Median: 72 months 14 44 - 100 B Mean: 70 months 7 56 - 84

Median: not applicableC Mean: 49 months 7 36 - 62

Median: 36 months 10 17 - 55

Signalling networks

Plasma membrane EGFR Frizzled

WntEGF

β-cat

β−cat/APC*/Axin*/GSK3β

β-cat*/APC*/Axin*/GSK3β APC*/Axin*

/GSK3β

Dshi Dsha

2

β-cat/TCF

TCF

Axin a

Slug

E-cadLPDM

SOS/Grb2

RasRas-GTP

Raf-1Raf-1*

MEKMEKpp

ERKERKppRKIPp RKIP

Snail

E-cad

c

c

GSK3β

2

SnailSlug

PKCδ

GSK3β

2

4

4

Slug

E-cad

RKIP

Axin

ERK pathway

Gene regulation

∅

∅

TranscriptionStoichiometric conversionTranscriptional repressionInhibitionFacilitationEnzymatic catalysis

DegradationConstitutive protein synthesis

Line connection

APC/Axin/GSK3β

GSK3β

Axin

∅

APC/Axin

APC

β−cat/APC a

β−cat*

∅

Wnt pathway

EMT (metastasis)

x1 x2

x3

x4

x5

x7

x8

x9

x10x11

x12

x13

x14

x15

x16

x18

x19x20

x21x22

x23x24

x25x26 x27

x28

x29

x30x31

x27

x5

x17

x13

x5

∅

∅ ∅

RKIP

GSK3β*x6

v1

v2

v3

v4v5 v6

v7v8

v9

v10

v11

v12

v13

v14

v15

v16

v17

v28

v29v30

v31

v32

v33v34

v35

v37

v36

∅

∅

v19v20

v21 v22

v23

v24v25

v26

v27

v38

v39

v40v41

v42

v43v44

v45v46

v47v18 ∅

Notation

∅

Omic profiles

Multidimensional inputs

Validation

Virtual patients

Personalised diagnostics

Improved diagnostics & therapies

Personalised therapies

&

Challenge: Science can produce more patients data than ever before. Vision: Systems medicine allows most efficient data usage

Paradigm shift: Towards a new generations of MDs and scientists that are trained within the three pillars of systems medicine:

laboratory, computing, clinics

CLINICS Patient data

LABORATORY “omics”, other multi-level data, bioinformatics

Modeling &

integration

HEALTH

DISEASE

Genetics Environment (drugs, diet)

Biological clocks

ICT

and apply this in daily practice to improve prognosis, diagnosis and treatment regimens of multifactorial chronic diseases.

Systems medicine success stories: Chronotherapy of cancer

Metastatic colorectal cancer: females benefit from continuous chemotherapy while males from the chronotherapy

F. Levi group: Annals of Oncology 23: 3110–3116, 2012 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010 50:377-421

Circadian gene expression in 129SvPas and C57BL/6 mouse strains

Kosir et al., unpublished

Besides the sex: genotype is also important!

Damjana Rozman Medicinska fakulteta Unvierza v Ljubljani

Virtualna jetra: multidisciplinarni, večnivojski izziv sistemske biologije

Nealkoholne bolezni jeter (NAFLD , S, NASH, NASH-C) prizadenejo 6% (29 mio) EU populacije. Lahko napredujejo tudi do raka jeter. Gre za večfaktorske bolezni, kjer vplivata tako genetika kot tudi okolje, specifičnih zdravil ni.

Steatoza S

20-30% splošne Z populacije

Steatohepatitis NASH

Hepatocelarni karcinom

HCC

Ciroza NASH-C

HBV HCV

Debelost ≥70% ljudi s

prekomerno težo

Do 25%

do 25%

Aktivacija Hh

10%

Diabetes ≥60% diabetikov

Vnetni citokini Oksidativni stres

Mitohondrijska disfunkcija Ekspanzija progenotirskih celic jeter

Sistemsko razumevanje etiologije NAFLD je ključ do uspešnega zdravljenja

Cilj Omejitve

Naik, Kosir, Rozman, Genomics 2013

Cilj: rekonstrukcija arhitekture jeter of celice do organa Dosežek: večnivojski model jeter z vgrajeno mehaniko tekočin, ki lahko predvidi serumske biomarkerje, kot je npr. bilirubin (holestaza)

Zerial & Drasdo

Nekaj primerov dosežkov VLN

HepatoNet1: najbolj natančen popis metabolizma v jetrih Vsebuje 777 metabolitov, 2539 reakcij, vključno s 1466 transportnimi reakcijami. Bazira na podatkih, zbranih iz preko 41500 originalnih znanstvenih publikacij. Je rezultat ponavljajočega cikla med zbiranjem podatkov in računskim testiranjem s ti. i. “contraind based” tehniko modeliranja

Gille et al., Molecular Systems Biology 6:411, 2010

Primer uporabe HepatoNet1 – razstrupljanje amonijaka

Gille et al., Molecular Systems Biology 6:411, 2010

Simulacija detoksifikacije

Fiziologija

Alternativa klasičnemu modeliranju: Modeliranje z objekti

A. Belič, Fakulteta za elektrotehniko in Lek d.d.

Naik , Rozman, Belič, PLOS Comput. Biol, in press

SteatoNet: prvi model, ki vsebuje več tkiv in popiše dejavnike pri nastanku zamaščenosti jeter (steatoze)

Glycolysis/Gluconeogenesis

Fatty acid synthesis

145 Metabolitov 259 Encimov 60 Protein

Pathways: Glycolysis/ Gluconeogenesis Pentose Phosphate Pathway Fatty acid synthesis/ oxidation pathway Citric Acid Cycle Cholesterol metabolism Amino acid metabolism Hormonal regulation (Insulin, Glucagon) • Adipokine (Adiponectin, Leptin) & cytokine regulation (TNFA) • Gene expression regulation by transcription factors (PPAR; LXR; FXR; SREBP-1c,-2; FOXO1) • Liver- Blood- Adipocyte- Peripheral tissue exchange (LDL-R, CD36 etc.)

Analiza občutljivosti SteatoNet je izpostavila številne dejavnike procesa zamaščenosti jeter

Naik , Rozman, Belič, v recenziji

Join CASyM and work with us on the future of healthcare & medicine!

www.casym.eu

Organization and support

The CASyM Steering Committee

Charles Auffray - European Institute for Systems Biology & Medicine - EISBM, France Mikael Benson (Deputy Speaker) - Linköping University Hospital, Sweden Rob Diemel - The Netherlands Organisation for Health Research and Development, The Netherlands David Harrison - (Speaker) - University of St. Andrews, United Kingdom Walter Kolch - University College Dublin, Ireland Frank Laplace - Federal Ministry of Education and Research, Germany Francis Lévi - Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, France Damjana Rozman - (Deputy Speaker) - University of Ljubljana, Faculty of Medicine, Slovenia Johannes Schuchhardt - MicroDiscovery GmbH, Germany Olaf Wolkenhauer - Dept. of Systems Biology & Bioinformatics University of Rostock, Germany

Administrative office (Coordination) Marc Kirschner – Forschungszentrum Jülich, Project Management Jülich (PtJ), Gemany

CASyM is funded by the European Union; 7th Framework Programme under the Health Coorporation Theme and Grant Agreement # 305033

45

Če bi v okviru doktorskega študija radi poglobili komplementarna znanja s področja sistemske medicine…….