modul: prostatakarzinom - n-c-o.de · • progressionsraten der methode ist der „active...
TRANSCRIPT
Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Klinikum Nürnberg
Medizinische Klinik 5 Nürnberger/Erlanger Facharztkurs Hämatologie und Internistische Onkologie
Modul: Prostatakarzinom
Priv.-Doz. Dr. Josef Birkmann
Medizinische Klinik 5 Onkologie – Hämatologie Stammzelltransplantation – Palliativmedizin Hämostaseologie – Rheumatologie Zertifiziert nach JACIE und durch die DGHO LEITENDER ARZT: PROF. DR. M. WILHELM
Prostata-Krebs: Epidemiologie (1)
*Incidence per 100,000 population.
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:53.
39.55
16.75
8.51
49.70
1.08
5.13
31.03
92.39
Eastern Europe
Japan
Australia New Zealand
China
Northern Africa
Southern Africa
North America
Western Europe
In Deutschland 60000 Neuerkrankungen, 11500 Todesfälle /Jahr Krebs in Deutschland 2005/2006, Hrsg: Robert-Koch-Institut, 7. Ausgabe 2010
Prostata-Ca: Epidemiologie (2)
• keine Primärprävention bekannt
• kein präventiver Effekt von Selen bei niedrigem Selenspiegeln
• negativer Effekt der Selensubstitution bei normalem Selenspiegel
• Vitamin E Substitution erhöht Prostatakarzinomrisiko bei hohem Selenspiegel
AR Kristal, JNCI 2014
• Sekundärprävention: Digitale rektale Untersuchung, PSA ab dem 50. Lebensjahr 1x/Jahr
• Bei erhöhtem PSA: transrektaler Ultraschall, Stanzbiopsie
• Seit Beginn des PSA-Screening häufiger Diagnosestellung in früheren Tumorstadien
Prostata-Ca: Epidemiologie (3)
• Effektivität des PSA Screening weiter umstritten (USA vs Europa)
• Anteil metastasierter Stadien bei Erstdiagnose: 1989: 20 %; 2000: 3,3 %
• PSA-Rezidivraten nach Prostatektomie (15 Jahre) 15 - 40 %
• PSA-Rezidivraten nach Radiotherapie (5 Jahre) 30 - 50 %
• Keine erhöhte Inzidenz von Myelodysplasien nach Prostatabestrahlung
Gleason-System / Gleason-Score
Gleason-Muster 1
Gleason-Muster 2
Gleason-Muster 3
Gleason-Muster 4
Gleason-Muster 5
Gleason-Score 2-3-4 G1 Gleason-Score 5-6-7 bzw. 5-6 G2 Gleason-Score 8-9-10 bzw. 7-8-9-10 G3 – G4
Prostata-Ca: Diagnostik + Staging
• Palpation
• transrektaler Ultraschall (7,5 bis 10 MHz)
• endorektales MRT (ergänzend nach negativer Biopsie)
• Systematische Mehrfach-Stanzbiopsie
unter transrektal-sonographischer Kontrolle
Standard sind 12 Zylinder
peri-interventioneller Antibiotikaschutz
lokale Infiltrations-Anästhesie
NB: Wiederholung der Prozedur innerhalb von 6 Monaten bei a) ausgedehnter High-Grade-PIN (Nachweis in mindestens 4 Gewebeproben)
b) Atypical Small Acinar Proliferation (ASAP) c) Suspektem PSA-Wert bzw. PSA-Verlauf
• Bei Gleason-Score >= 8 oder cT3/cT4 MRT des Beckens
• Skelett-Szintigramm
Prostata-Ca: Risiko-Stratifizierung Quelle: ESMO guidelines, 2015
(1) Niedriges Risiko: PSA-Wert <= 10 ng/ml und Gleason-Score <= 6 und cT-Kategorie <= T2a.
(2) Intermediäres Risiko: PSA-Wert 10 – 20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie T2b.
(3) Hohes Risiko: PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score >= 8 oder klinisches Stadium >= T2c.
Lokal begrenztes Prostata-Ca: Optionen
1) Offene retropubische oder perineale radikale Prostatektomie; laparoskopische radikale Prostatektomie; roboter-assistierte radikale Prostatektomie (DaVinci)
2) perkutane Strahlentherapie
3) Brachytherapie
4) „Active surveillance“, gebunden an folgende Voraussetzungen: a) PSA-Wert <=10 ng/ml b) Gleason Score <=6 c) Stadium T1c und T2a d) Tumor in <=2 Stanzen e) <=50 % in einer Stanze
Bill-Axelson et al., NEJM 352, 2005
Lokal begrenztes Prostata-Ca: Operation
• Offene retropubische oder perineale radikale Prostatektomie
Lernkurve von 250 Eingriffen
Datenbasis von 9329 Operationen:
• Komplikationsrate 5 – 7 % (Loeb S et al; J Urol 179(4):522; 2008)
• Onkologische Ergebnisse (5-Jahres-Rezidivfreiheit):
• T1-T2: ca. 90%
• pT3a: ca. 60%
• Kontinenzerhaltung > 70 - 80%
• Potenzerhaltung > 30% (nervenerhaltende OP)
• Regionale Lymphadenektomie ist integraler Bestandteil der OP, aber
Bei Patienten mit niedrigem Risiko (cT1c und PSA < 10 ng/ml und Gleason <= 6) kann auf eine Lymphadenektomie verzichtet werden.
Der Nutzen der Lymphadenektomie per se ist unklar; aber sie dient als Basis für eine Entscheidung über eine adjuvante Therapie
Bei positivem LK-Befall bisher kein Vorteil durch erweiterte Lymphadenektomie
Lokal begrenztes Prostata-Ca: Radiatio
• Perkutane Strahlentherapie: • Die perkutane Radiotherapie ist eine onkologisch gleichberechtigte
Therapieoption beim lokal begrenzten Prostata-Ca. Dosis bei low risk 70 – 72 Gy
• Bei mittlerem Risiko: Therapie intensivieren (Dosiserhöhung, ggf. hormonablative Therapie
• Bei hohem Risiko: zusätzlich zur Radiatio hormonablative Therapie für 2 -3 Jahre
• LDR-Brachytherapie: • Die interstitielle LDR-Monotherapie (low dose rate) ist eine primäre
Therapieoption zur Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms mit niedrigem Risikoprofil Bildquelle: V. Strnad, Erlangen
Prostata-Ca: adjuvante Radiotherapie
• Adjuvante perkutane Strahlentherapie bei Patienten mit pT3/pN0-Tumoren und positivem
Schnittrand
ggf. bei Patienten mit pT3/pN0-Tumoren und negativem Schnittrand, aber Samenblasenbefall
ggf. bei Patienten mit pT2/pN0-Tumoren und positivem Schnittrand
Alternative: Bestrahlung erst bei PSA-Anstieg aus dem Nullbereich
Lokal begrenztes Prostata-Ca: HIFU
• Die „high-intensity focused ultrasound“ (HIFU) wird leider meist außerhalb von Studien angewandt
• Progressionsraten der Methode ist der „active surveillance! vergleichbar (ca. 40% in prospektiver Studie)
• Inkontinenzrate 8%
• Nach Strahlentherapie nicht zu empfehlen (Inkontinenz, Strikturen, Fisteln)
Prostata-Ca.: Hormontherapie
• Kastration (chirurgisch oder medikamentös)
• Androgenblockade
• Kombination (= maximale Androgenblockade; MAB)
• wesentliche Nebenwirkungen: Leistungsabfall
Osteoporose
Impotenz
Hitzewallungen
Prostata-Ca.: Hormontherapie
•85 % der Tumore sind hormonsensibel •Dauer des Ansprechens im Mittel 3-4 Jahre •LH-RH-Analoga (z.B. Goserelin) mit gleichen Ergebnissen wie Orchiektomie •Maximale Androgenblockade bringt allenfalls in Untergruppen (minimale Metastasierung, junge Pat.) Vorteile •Früher Beginn der Therapie reduziert Komplikationsrate und tumorspezifische Mortalität nach 5 Jahren
Hormontherapie: Indikationen
• Neo-adjuvante Hormontherapie • Ziel: „down-sizing“, Erhöhung der R0-Resektionsrate
• Adjuvante Hormontherapie • Ziel: Rezidivprophylaxe
• Palliative Hormontherapie des metastasierten Prostata-Ca. • Ziel: Überlebensverlängerung; Verbesserung der Lebensqualität
Hormontherapie: Präparate
• Steroidale Antiandrogene
Prinzip: senken den Testosteronspiegel
Nebenwirkungen: o Senkung von Libido und Potenz
o Gewichtszunahme
o Vaskuläre Ereignisse
• Nichtsteroidale Antiandrogene
Prinzip: wirken am Androgenrezeptor; senken nicht den Androgenspiegel
Weitgehende Erhaltung von Leistungsfähigkeit, Potenz und Knochendichte
Nebenwirkungen: o Gynäkomastie ( prophylaktische Mamillenbestrahlung)
Wichtigste Nebenwirkungen der verschiedenen Androgenblockaden (%)
Orchi- LHRH- CPA Bicalutamid ektomie Analoga Flutamid
Potenzstörung 79 60-95 84 29
Hitzewallung 58 53-63 15 15
Gynäkomastie 4 5 13 45-70
adjuvante Hormontherapie
• Bei lokal begrenztem Karzinom und hohem Risiko besteht eine Indikation für eine neoadjuvant und /oder adjuvante Hormontherapie vor und/oder nach der Bestrahlung
• Bei mittlerem Risikoprofil kann diese Hormontherapie im Einzelfall auch angewandt werden
palliative Hormontherapie
• Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom, die eine kurative Therapie ablehnen, kann eine Hormontherapie angeboten werden. Die Androgen-Deprivation ist palliativ (PFS verlängert; OS ???).
• Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom, die eine Hormontherapie erhalten sollen, können mit einer Kastration (operativ oder medikamentös) oder mit einem geeigneten Antiandrogen behandelt werden. Von den Anti-androgenen ist lediglich für Bicalutamid 150 mg täglich die Äquieffektivität mit der Orchiektomie nachgewiesen.
• Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom kann alternativ zur Androgen-Deprivation eine Therapie mit einem nicht-steroidalen Antiandrogen angeboten werden (NB: kürzeres OS!). Hormontherapie = Standardtherapie!
• Die kombinierte maximale Androgen-Blockade kann als Primärtherapie zum Einsatz kommen
Hormonblockade +/- Docetaxel (1)
Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Klinikum Nürnberg | Medizinische.Klinik 5
Chr. Sweeney, Dana-Farber Cancer Institute: Chemohormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer (CHAARTED).
790 Männer randomisiert Gesamtpopulation:
OS 57,6 vs. 44,0 Mon (HR 0,61, p=0,0003)
“high volume population” OS 49,2 vs. 32,2 Mon (HR 0,60, p=0,0006)
Toxizität: 6% febrile Neutropenie, 2% Neuropathie Schlussfolgerung: 26 Monate median follow-up genügen noch nicht
für eine allgemeine Empfehlung. Tannock: Bei Patienten mit high-volume Erkrankung sollte eine kombinierte Therapie in Erwägung gezogen werden.
Hormonblockade +/- Docetaxel (2)
Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Klinikum Nürnberg | Medizinische.Klinik 5
hormonrefraktäres Prostata-Ca. (HRPC)
• Definition: klinische Progredienz und/oder PSA-Anstieg trotz Androgenblockade und Testosteron < 20 ng/ml („Kastrationsniveau“)
• Auftreten bei fortgeschrittenem Prostata-Ca. unter Androgen- ablation nach 18 – 24 Monaten
• PSA-Anstieg ca. 6 Monate vor klinischer Progredienz sichtbar
• Therapieversuch mittels Absetzen der Androgenblockade sinnvoll
PSA beim hormonrefraktären Prostata-Ca. J Clin Oncol (2001) 19:1304-1311
• Wenn PSA-Abfall > 50% über >4 Wochen, dann signifikante Verlängerung der medianen Überlebenszeit
der medianen progressionsfreien Überlebenszeit
der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression
Die Mitoxantron-Studie Tannock I.F. et al., JCO14(6):1756-1764 (1996)
• Zielgruppe: 161 Patienten mit HRPC und Schmerzen
• Therapie: Prednison 5 mg 2x tgl. sowie Mitoxantron 12mg/m² alle 3 Wochen vs. Prednison 5 mg 2x tgl.
• Endpunkt: Änderung der Schmerzintensität um 2 Punkte auf einer 6-Punkte-Skala
• Ergebnis:
– 29% vs. 12% sprachen an (p=0.01)
– Dauer der Schmerzlinderung 43 vs. 18 Wochen (p<0.001)
– NB: die „Ansprecher“ hatten auch einen PSA-Abfall
• Folge: Anerkennung des Mitoxantron/Pred-Regimes
Docetaxel: Nebenwirkungen
• Leukopenie (Gefahr von schweren Infektionen)
• Thrombopenie (Gefahr von Blutungen)
• Übelkeit und Erbrechen
• Durchfall
• Appetitlosigkeit
• Mukositis
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Wassereinlagerung; Pleuraergüsse
• Schmerzhafte Nagelentzündung und -Ablösung
• Nervenstörungen, Muskelschmerzen
Pat. T. N., 73 Jahre, met. Prostata-Ca., Diabetes
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
01.09.2008 01.10.2008 01.11.2008 01.12.2008 01.01.2009 01.02.2009
PSA (ng/ml)
Beginn Docetaxel
Alle SREs Path. Frakturen
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Zoledronsäure 4 mg Placebo
-25%
-40%
p= 0,021 p= 0,015
Reduktion von Skelettkomplikationen unter Zoledronsäure
1. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in
patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94; 1458-1468
Knochenmetastasen nach med. FU 4,8 Jahre: 14,7% Zometa vs. 13,2% Kontrolle (p=0,65) Auftreten von Knochenmetastasen bzgl. ADT vs. keine ADT oder Lokaltherapie vs. keine Lokaltherapie: N.S. Lokale Urologen/Radiologen diagnostizierten Knochenmetastasen in 17,1% (ZA) vs. 17,0%, davon nur 53% in weiterführender Diagnostik bestätigt Zentrale Nachbefundung detektierte neue Knochenmetastasen in 12,9% (ZA) vs. 10,6% (p=0,40) Osteonekrose bei 10 ZA-Patienten (1,3%)
Primärprävention ossärer Metastasen mit Zoledronat Wirth M et al., Eur Urol 2014 (N=1393)
Sekundärprävention ossärer Metastasen mit Zoledronat Smith MR et al., JCO 2014
Hormonsensitives Ca mit ossären Metastasen Primärer Endpunkt: Zeit bis SRE 31,9 (Zole) vs. 29,8 Monate (Placebo) (HR 0,97; n.s.) Vorzeitiger Schluss nach 645 Pat. Fazit: keine Indikation für Bisphosphonate/Denosumab bei hormonsensitiver Situation (mit / ohne bekannte Knochenmetastasen)
Die Sipuleucel (IMPACT)-Studie George DJ et al., Abstract 870PD, 35th ESMO congress, Milano 2010
• Sipuleucel-T ist eine Immuntherapie aus APC, die mit einem rekombinanten Fusionsprotein (prostatic acid phosphatase gekoppelt an GM-CSF) beladen sind
• Zielgruppe: 512 Patienten mit HRPC, asymptomatisch
• Therapie: 3 Dosen Sipuleucel (N=341) vs. Placebo (N=171)
• Endpunkte: OAS (primär), justiert nach PSA und LDH Ergebnis:
• Prognosefaktoren zwischen den Gruppen ausgeglichen
• Erwartetes OAS war 20,3 mo (Sip) vs. 21.2 mo (Placebo)
• Beobachtetes OAS war 25,8 vs. 21,7 mo.
• NW: Grippesymptome, Hypertonie
Sipuleucel-T wurde unter dem Markennamen Provenge von der US-amerikanischen Firma Dendreon entwickelt und am 29. April 2010 von der FDA als Arzneimittel in den Vereinigten Staaten zugelassen.
In Deutschland ist das Verfahren nicht erhältlich!
Die Cabazitaxel (TROPIC)-Studie Oudard SM et al., Abstract 871PD, 35th ESMO congress, Milano 2010
• Zielgruppe: 755 Patienten mit HRPC, nach >225 mg/m² Docetaxel
• Therapie: Prednison 5 mg 2x tgl. + Mitoxantron 12mg/m² alle 3 Wochen vs. Prednison 5 mg 2x tgl. + Cabazitaxel 25 mg/m² alle 3 Wochen
• Endpunkte: OAS (primär), PFS, PSA-Abfall, Schmerzen.
• Ergebnis (CbzP vs. MitP):
– OAS 15,1 mo vs. 12,7 mo (HR 0,72; CI 0,61-0,84; p<0.0001)
– Schmerzintensität besser in 21% vs. 18% (n. s.)
– Grad III/IV Neutropenie bei 82% vs. 58%
– Neutropenisches Fieber bei 7,5% vs. 1,3%
– Vorherige Docetaxel-Dosis 577 mg/m² vs. 529 mg/m²
Cabazitaxel: Gesamt-Überleben
36
• Medianes OS unter Cabazitaxel lag bei 15.1 Monaten vs. 12.7 Monaten unter Mitoxantron
• 30% relative Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Cabazitaxel vs. Mitoxantron
de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; for the TROPIC Investigators. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.
Androgen-dependent pathways are active in castration-resistant prostate cancer
Prostate cancer in intact animal
After castration Castration-resistant
Xenograft model of MDA PCa 2b prostate cancer cells in SCID mice
Navone and Fizazi, unpublished data
Androgen receptor
Fizazi, ECCO 2009
Die Abirateron-Studie de Bono JS et al., Abstract LBA5, 35th ESMO congress, Milano 2010
• Zielgruppe: 1195 Patienten mit HRPC, nach >225 mg/m² Docetaxel
• Therapie: Prednison 5 mg 2x tgl. + Abirateron-Azetat 1g/d (N=797) vs. Prednison 5 mg 2x tgl. + Placebo (N=398)
• Endpunkte: OAS (primär), PFS, Time to PSA-Progression (TTPP)
• Ergebnis:
Die ALSYMPCA-Studie (Radium 223) 223Ra 50 kBq alle 4 Wochen (6 Applikationen) ; N = 809 Parker C et al. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23
Post hoc-Analyse der ALSYMPCA-Studie bzgl. des Auftretens von klinisch-symptomatischen SREs Signifikante Verzögerung des Auftretens von SREs durch Radium-223 vs. Placebo 33% vs. 38% SREs ; 15,6 vs. 9,8 Monate; HR 0,66 (0,52-0,83) Verminderung spinaler Kompression: HR 0,52 (0,29-0,93) Verminderung des Bedarfs an palliativer Radiatio : HR 0,67 (0,53-0,85) OS-Vorteil von Alpharadin ungeachtet einer vorherigen Therapie mit Docetaxel Blutbildveränderungen durch Alpharadin nach Docetaxel häufiger als vor Docetaxel
Einfluss von Radium-223 auf das Auftreten von SREs: ALSYMPCA-Studie Sartor O et al., Lancet Oncol 2014; 15:738-46
Phase-Ib/II-Studie mit 3 Kohorten, bei denen Pembrolizumab in Abhängigkeit von der Vortherapie mit unterschiedlichen Kombinationspartnern geprüft wird:
Olaparib Docetaxel Enzalutamid
Ausblick: aktuelle Studie mit dem PD-1/PD-L1-Inhibitor Pembrolizumab beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom
Schlussfolgerungen I
Das Prostatakarzinom – ist eine sehr häufige Tumorart,
– kann im lokalisierten Stadium risikoadaptiert und sehr effizient behandelt werden.
– Radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie und (bei kleinen Tumoren) Brachytherapie sind vom onkologischen Ergebnis her weitgehend gleich.
– Die „active surveillance“ ist gerade im höheren Alter und bei viel Komorbidität eine relevante Option.
– Eine differenzierte Hormontherapie (Androgendeprivation, steroidale und nicht-steroidale Anti-Androgene) spielt in der adjuvanten und metastasierten Situation eine bedeutende Rolle.
Schlussfolgerungen II
Für das hormonrefraktäre Prostata-Ca. konnte das Kriterium „PSA-Ansprechen“ in einer großen prospektiven randomisierten Studie als Ersatzparameter für Schmerzkontrolle und Überleben etabliert werden.
Wir können auch Patienten mit HRPC jetzt im Gegensatz zu früher eine Reihe von Maßnahmen anbieten: – zytostatische Chemotherapien, die einen objektiven Rückgang des
Tumors bewirken und das Überleben verlängern (z. B. Docetaxel, Cabazitaxel),
– zytostatische Chemotherapien, die eine bessere Symptomenkontrolle ermöglichen (Mitoxantron/Prednison),
– Therapie mit Bisphosphonaten und Denusomab, die ebenfalls eine Verbesserung der tumorbedingten Symptome ermöglicht (z. B Zoledronat, Pamidronat),
– Neue Androgen-Synthese und -Rezeptorblocker (Abirateron, Enzalutamid).
Schlussfolgerungen III
• Docetaxel ist beim HRPC als “Standard” akzeptiert. Therapiebeginn ggf. abhängig von Prognosefaktoren (PSA-Verdopplungszeit, viszerale Herde). Primäre Kombination bei high risk Pat für 6 Zyklen mit ADT.
• Kombinationen von Doctaxel Plus X sind bisher enttäuschend • Etablierte Zweilinientherapien nach Docetaxel (zugelassen):
– Abiraterone mit 4 Monaten OS-Vorteil gegen Placebo nach Docetaxel – Cabazitaxel mit 3,5 Monate-OS Vorteil gegenüber Mitoxantrone – Enzalutamid mit 5 Monaten OS-Vorteil gegen Placebo nach Docetaxel – Radionuklidtherapie mit 223Radium (Alpharadin): 3 Monate OS Vorteil (vor
und nach Docetaxel)
• Abirateron und Enzalutamid sind bei Hormonrefraktärität auch vor Docetaxel effektiv mit einem OS Vorteil (2-4 Monate)
• Die optimalen Therapiesequenzen sind nicht etabliert und eventuell auch nicht unabhängig voneinander
• Die Effektivität der Bone-targeting therapy (Zolendronsäure und Denusomab) für die Verhinderung von skeletal related events ist nur bei hormonrefraktären Patienten etabliert
Schlussfolgerungen IV
• Da alle diese Therapieansätze beim metastasierten Karzinom nicht kurativ sind und mit z. T. erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind, bleibt die Indikation zur Systemtherapie beim Prostatakrebs eine individuelle Entscheidung.
• Oft entscheiden die sonstigen Krankheiten des meist älteren Patienten die Therapieindikation („konkurrierende Risiken“).
• Trotz des bisher Erreichten bleibt es sehr sinnvoll, geeignete Patienten im Rahmen von Therapie-Optimierungsstudien zu behandeln.
• Die Therapie des Prostatakarzinoms ist eine interdisziplinäre Aufgabe für Urologen, Onkologen, Strahlentherapeuten und Hausärzte.