möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · individualisierte pharmakotherapie...
TRANSCRIPT
![Page 1: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/1.jpg)
Individualisierte Pharmakotherapie
Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie
Wolf-Dieter Ludwig
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);
HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
*Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Central KV und TK
![Page 2: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/2.jpg)
„Der Arzt muß ja, um den richtigen Behandlungsplan aufstellen zu können,
allzu viele Einzelheiten, Aspekte und Umstände beachten:
Er muß die Konstitution des Kranken kennen, sein Temperament,
seine Stimmungen und Neigungen, sein Tun und Lassen
und sogar seine Gedanken und Illusionen;
...er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein,
ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen;
er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,...,
über Anwendungshinweise und Alter –
und all diese Faktoren muß er im rechten Verhältnis miteinander zu kombinieren
und in ein vollkommenes Gleichgewicht zu bringen verstehn“
Stilett H (Hrsg.): Michel de Montaigne für Mediziner und ihre Opfer.
Frankfurt a. Main: Eichborn GmbH & Co. Verlag KG, 1999.
Individualisierte Medizin vor 430 Jahren
Michel de Montaigne
![Page 3: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/3.jpg)
Individualisierte Medizin in der Onkologie
Status Quo
individuelle Faktoren in der Onkologie:
u.a. Alter, Begleiterkrankung(en), Komedikation, Organfunktionen
(z.B. Herz, Lunge, Niere, Leber), Lebenssituation, soziales Umfeld,
Wünsche des Patienten
Verständnis der genetischen Heterogenität
von Tumorerkrankungen
Einteilung von morphologisch/histologisch homogen erscheinenden
Tumorerkrankungen in klinisch relevante Untergruppen
„one-size-fits-all approach“ nicht mehr angemessen
Vision: höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit bei
gleichzeitiger Minimierung der UAWs
![Page 4: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/4.jpg)
Chemo-/„Targeted“ Therapie in der Onkologie
Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter?
Rituximab Trastuzumab
![Page 5: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/5.jpg)
„Auf diese Revolution haben wir gewartet:
Sequenzierung des kompletten Genoms für Therapieentscheidungen“
FAZ.NET 2.2.2011
„Der Wandel zu einer komplett personalisierten Medizin ist unausweichlich, wenn wir die Interessen von Patienten und
Allgemeinheit miteinander versöhnen wollen.“ ZEIT – Wissen 17.2.2011
„Durch eine personalisierte Medizin lassen sich nutzlose oder nebenwirkungsintensive Therapien vermeiden, die Effizienz
steigern und so die hohe Leistung unseres Gesundheitssystmes aufrechterhalten.“
Symposium vfa bio, 2011
Personalisierte Medizin: Nachhaltiger Erfolg erfordert neue Geschäfts- und Wertschöpfungsstrukturen
Accenture – Februar 2011
![Page 6: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/6.jpg)
Individualisierte Medizin in der Onkologie
Biomarker
benötigt: Biomarker (Veränderungen im somatischen Genom des
Tumors oder im Genom der Keimbahn)
Indikatoren biologischer oder pathologischer Prozesse
prognostisch und klinisch relevante Untergruppen (Strata)
stratifizierende (risikoadaptierte) Therapiestrategien
Ziele:
- weitere Therapie (z.B. vor/nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors)
erforderlich? – „who to treat“?
- mit welchen Wirkstoffen? – „how to treat“?
- wie intensiv? – „how much to treat“?
richtige(r) Wirkstoff, Dosierung, Zeitpunkt
prognostische, prädiktive, pharmakodynamische Biomarker
Biomarker von Bedeutung für den gesamten Prozess der
translationalen Forschung/Arzneimittelentwicklung
![Page 7: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/7.jpg)
Apoptose
Wachstums-
signale
Signale, die
Wachstum hemmen
Unbegrenzte
Selbsterneuerung
Invasion von Gewebe
Metastasierung Neoangiogenese
Merkmale von Krebszellen (verändert aus Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2000, 100:57)
monoklonale Antikörper, Tyrosinkinase-, Angiogenese-
und Proteasom-Hemmer, (Antisense-Oligonukleotide) …..
![Page 8: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/9.jpg)
„Most of the ~ 80 mutations in an individual tumor
were harmless and < 15 were likely to be responsible
for driving the initiation, progression, or
maintenance of the tumor.“
![Page 10: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/10.jpg)
Überexpression von 2516 Genen
(mRNA, Protein oder beides)
Genom-weite Analysen:
Ø 63 genetische Veränderungen/Tumor
12 „core signaling pathways“ mit 5-46 veränderten Genen
Jones S. et al.: Science 2008; 321:1801
genetische Heterogenität am Bsp. Pankreastumor
![Page 11: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/11.jpg)
Szenario 1: AML
![Page 12: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/12.jpg)
BRAF
PLX4032
EML4-ALK
Crizotinib
Kolorektale Karzinome
Bronchialkarzinom
Kolorektale Karzinome
CML
GIST
Mammakarzinom
Untersuchung von Biomarkern
Zulassung:
Imatinib, Gefitinib, Erlotinib,
Trastuzumab, Lapatinib, Cetuximab, Panitumumab
fakultativ zur Vermeidung von Toxizität:
Irinotecan, Mercaptopurin, 5-Fluorouracil
![Page 13: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/13.jpg)
2012
![Page 14: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/14.jpg)
Szenario 2 Ein echter
Durchbruch
„orphan
nichebuster“
„blockbuster“
![Page 15: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/15.jpg)
6-year update: EFS: 83%, OS: 88%
OS (only CML-related deaths): 95%
Hochhaus A et al.: Leukemia 2009; 23:1054-61
![Page 16: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/16.jpg)
2012
![Page 17: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/17.jpg)
Szenario 3: Hoffnungsschimmer,
aber Resistenzen unvermeidbar
![Page 18: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/18.jpg)
ostasiat. Pt., Nichtraucher
![Page 19: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/19.jpg)
getestet: N=2105
positiv: N=350
Adenokarzinom 81%
CR + PR 71%
![Page 20: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/21.jpg)
2012
![Page 22: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/23.jpg)
HR 0.85 PFS 8,9 vs. 8.0 mos.
P=0.048
HR 0.93 OS 19.9 vs. 18.6 mos.
n.s.
Szenario 4: Wissenszuwachs langsam, klinischer Nutzen gering,
Kostenanstieg aber rasant
![Page 24: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/24.jpg)
HR 0.68
PFS 9.9 vs. 8.7 mos.
n.s.
HR 0.84
OS 24.9 vs. 21.0 mos.
n.s.
![Page 25: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/25.jpg)
mediane HR („pivotal trials“) PFS 0.57, OS 0.73
medianes PFS 2,7 Mon., OS 2,0 Mon.
Sobrero A & Bruzzi P: JCO 2009; 35:5868-73
validierte prädiktive Biomarker selten
klinischer Nutzen eher gering*
(„pivotal“ Phase-III-Studien)
*
![Page 26: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/26.jpg)
Resümee
Perspektiven
![Page 27: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/27.jpg)
2010
![Page 28: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/29.jpg)
2012
![Page 30: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/33.jpg)
Despite $2.7 billion spent to decode the human genome and a decade of analysis,
„fewer than 50 therapies actually have genetic tests as part of their labelling“….
Most people will perceive the change not as Tsunami but as a „slowly rising tide“.
![Page 34: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/35.jpg)
Vielen Dank
für
Ihre Aufmerksamkeit
Ich freue mich
auf die Diskussion
![Page 36: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/37.jpg)
MINDACT (MIcroarray in Node Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease
May Avoid Chemotherapy Trial)
Szenario 5: Seriöse Wissenschaft oder
„Gut Ding will Weile haben“
approx. 13%
approx. 55%
![Page 38: Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040700/5d565aa288c9939d408b6b0c/html5/thumbnails/38.jpg)