Hepatologie

MUDr. Peter Szitányi, Ph.D.

KDDL VFN a 1. LF UK

peter.szitanyi@vfn.cz

Hepatologie

játra

žlučové cesty a žlučník

pankreas – zevní sekrece

portální oběh a slezina

Hepatologie

Anamnéza:

věk (Wilson), pohlaví (Gilbert, ♂), neprospívání,

nechutenství, zvracení, žloutenka (fyziologická), bolesti

břicha, střevní obtíže- barva stolice, svědění, krvácivé

projevy (II, V, VII, IX, X)

Symptomy:

antropometrie, ikterus, anemie, hepatomegalie,

splenomegalie, otoky, ascites, žilní kresba, kožní změny

(palmární erytém, pavoučkovité névy, pigmentace…),

oční změny, neurologické příznaky, změny skeletu

Hepatopatie a hepatomegalie, dif. dg

• …patie (pathia) obecný pojem, blíže

neurčená nemoc či ovlivnění funkce orgánu,

chápáno jako elavace JT

• Zvětšení (event. pouze otok) jater zjištěný

palpací, poklepem nebo sonograficky.

Velmi často doprovázeno zvětšením sleziny

• Splenomegalie: palpačně nebo

sonograficky patrné zvětšení sleziny různé

etiologie Nezvětšená slezina není hmatná

Hepatopatie a hepatomegalie, dif. dg

Fyziologie!

Pseudohepatomegalie:

Nízká pooloha bránice

u status astmaticus,

hyperinflace (cizí těleso),

bronchiolitida

Hepatopatie a hepatomegalie, dif. dg

• Městnání pravostranná srd. insuficience,

myo-, perikarditída, Budd-Chiari sy

• Zánětlivá onemocnění jater

• Neinfekční nemoci jater

• Střádavé choroby NASH, metabolická

onemocnění

• Onkologická maligní, nemaligní

(hemangiom, FNH)

Splenomegalie

Vždy patologie!• Infekce: akutní/chronické (EBV,

TORCH…)

• Bakteriální: sepse, endokarditida

• Paraziti: malarie,…

• Hemoblastózy

• Hemolytické sy (ABO, sferocytoza

• Městnání (trombóza portální žíly)

• Autoimunitní sy, systémová

revmatologické onemocnění

• Střádavá onem

• Trauma (subkapsulární hematom)

Vyšetření

Laboratoř: FW, bili C+P, AST, ALT, ALP, GMT,

LD, CK, CHE, alb, CB, ceruloplasmin, A1AT, AFP, NH4, Fe, Cu,

KO+dif+ret, koagulace

Imunologie: CRP, CIK, Ig, autoprotilátky,

Zobrazovací metody: UZ, RTG, CT, MRI,

scintigrafie

Invazivní – biopsie, ERCP, laparoskopie

Diagnostické enzymy

ALT ------------ zvýšená permeabilita

AST------------- nekróza

GMT ----------- cholestáza, indukce

(steatóza) alkoholem, léky

ALP------------- cholestáza (útlak nádorem,

abscesem)

ALP+GMT+bilirubin cholestáza

CHS--------- snížení jaterní proteosyntézy

otrava organofosfáty

(prothrombin----------marker rizika zhoršení)

Další parametry

B-NH3 (prekoma, monitorování kómatu,

deficity enzymů ureageneze)

Proteiny - elektroforéza (cirhóza)

IgG (chronická hepatitida, cirhóza)

IgA (progrese cirhózy)

IgM (primární biliární cirhóza)

Prothrombinový čas: (X*, VII*, V, II*, I)

(ak. Isch. a tox. hep., obstr.,cirh.)(méně u

vir.,alkoh.hep.)

Autoimunitní protilátky (AMA,ASMA,LKM 1-3

ANCA)

JÁTRA, žlučové cesty

ALT (permeabilita)

AST (nekróza)

index AST/ALT

Současné zvýšení AST i ALT svědčí pro jaterní

nekrózu.

Zvýšení indexu AST/ALT > 1 svědčí pro tkáňovou

(jaterní, myokardiální) nekrózu (DeRitisův index).

Využití stanovení AST v diagnostice svalového postiž.

GMT, ALP (cholestáza)

(reakce na noxu, útlak)

Bilirubin (formy ikteru)

konj., nekonj.

JÁTRA(dif.Dg)

Autoimunitní hep.-- Autoprotilátky(ANA,

LKM, SLA, SMA,AMA,ANCA)

Toxické, reaktivní hep. -- GMT, anamnéza

Hemochromatóza -- Ferritin (Fe,saturace)

M. Wilson -- Ceruloplasmin, Cu

Virové hepatitidy -- Ag a Anti-Ag(PCR)

A,B,C,D,E (80-90%)..NANE (10-20%), další G(H),TTV,SEN-V)

Jaterní postižení

• steatóza- první nespecifická histologická anomálie

• fibróza

• cirhóza

• jaterní selhání

„In vino veritas“

In hepar cirhosis

histologicky

Terminologie

• ALD: Alcoholic Liver Disease

Significant alcohol consumption*

> 21 drinks/week for males

> 14 drinks/week for females

• NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

steatosis without hepatocyte injury

• NASH: Non-Alcoholic Steatohepatitis

steatosis with inflammation,

hepatocyte injury

with or without fibrosis*Sanyal, et al Hepatology 2011

Fatty liver Normal liver

Rizikové faktory

• Obezita

• Typ 2 DM: insulinová rezistence (IR)

• Dyslipidemie

• Metabolický syndrom

Pediatrická problematika

• NAFLD literárně již ve 2 letech

• NASH-related cirhosa již v 8 letech

• USA- pandemie obezity

• Prospective: Intensive lifestyle behavior

modification improves ALT and steatosis by

ultrasound

– >20% body weight reduction

– 94% were able to lose weight by calorie reduction

and exercise

BILI• Rozpadem erytrocytů se uvolňuje hemoglobin, který se dále rozpadá na hem a

globin. Hem se pak přeměňuje na biliverdin a ten se přeměňuje na

nekonjugovaný bilirubin. Nekonjugovaný bilirubin se pak vázaný na krevní

bílkoviny (albumin) transportuje do jater, kde je konjugován s kyselinou

glukuronovou.

• Konjugovaný bilirubin je rozpustný ve vodě (při hromadění se tedy může

vylučovat i močí) a je z jater vylučován do žlučových kanálků, které se

postupně slévají a ústí do hlavního žlučovodu.

• Žlučovodem se bilirubin jako součást žluči dostane do střeva, kde se vlivem

střevních bakterií přeměňuje na sterkobilinogen a způsobuje hnědavé

zabarvení stolice. Část sterkobilinogenu se vstřebává a biotransformací v

játrech se mění na urobilinogen, který je vylučován močí (tzv. enterohepatální

oběh).

• hem → biliverdin → nekonjugovaný bilirubin → konjugace v játrech →

konjugovaný bilirubin → žluč → stolice → vyloučení z

organismu/vstřebání (enterohepatální oběh) a přeměna na urobilinogen.

Ikterus

Typ ikteru Bilirubin v krvi Moč Stolice

Nepřímý Přímý Bilirubin Urobilinogen

Prehepatální + normální − + hypercholická

Hepatální + + + + hypocholická

Posthepatální mírně + + + − acholická

ŽLOUTENKA u kojenců

• Nekonjugovaná hyperbilirubinémie:

• Fyziologická žloutenka – ikterus ≥ 36 hodin života

– Max bili u donošeného dítěte 220 umol/l, u nedonošeného 255 umol/l

– ≤ 8 dní u donošeného dítěte a 14 dní u nedonošeného dítěte

– Konjugovaný bili max 20% celkové hodnoty bilirubinu

• Patologické nekonjugované hyperbilirubinémie– ↑ hemolýza (ABO, Rh inkompatibilita)

– zvýšený počet erytrocytů (maternofetální transfuze, podvaz pupečníku)

– bakteriální infekce

– metabolická onemocnění

– defektní vychytávání bilirubinu nebo jeho porušenou konjugací (nedonošenost, léková kompetice, Crigler Najjar,…)

– zvýšená střevní resorpce (retence mekonia)

– neúplně objasněné mechanizmy.

Žloutenka z mateřského mléka

• 2 maxima 4-5. a 14-15.den, familiární incidence 14%

• nižší kalorický příjem a dehydratace, zvýšená enterohepatální resorpce bilirubinu způsobená pozdním začátkem kojení, jeho nedostatečnou četností a opožděným vyprazdňováním mekonia.

• MM: glukuronidáza, izomery steroidu, LCPUFA, LPL

• Hodnoty bilirubinu 250-350 umol/l

• Diagnóza: možné přerušit kojení na 48 hodin. (Oslabení ikteru, po obnovení kojení (není KI) znovu mírně zesílí).

• Jádrový ikterus nebyl nikdy pozorován.

• Ikterus může trvat několik týdnů, ale i měsíců.

Familiární hyperbilirubinémie• Bili konjugován kys glukuronovou v endoplazmatickém

retikulu hepatocytů

• Genetické poruchy: Existují genetické poruchy, které způsobí poruchu

příjmu, konjugace či exkrece bilirubinu:

– zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu,

• Gilbertův syndrom – porucha příjmu bilirubinu hepatocyty,

projevuje s v dospělosti, AR, prevalence 5-10%

• Crigler-Najjarův syndrom – snížená aktivita UDP-

glukuronáttransferázy (chybí úplně – I. typ nebo pouze částečně –

II.typ), projevuje se po porodu (kernikterus),

– zvýšení přímého (konjugovaného) bilirubinu,

• Dubin-Johnsonův syndrom – porucha jaterní sekrece bilirubinu do

žluče, aktivita UDP-glukuronáttransferázy je normální,

mikroskopicky patrná pigmentace hepatocytů,

• Rotorův syndrom – obdoba Dubin-Johnsonova syndromu, ale bez

pigmentace

Konjugovaná hyperbilirubinémie

konjugovaný bili > 20 % celkového bilirubinu

!!! vždy patologický stav, který vyžaduje podrobné vyšetření

• Intrahepatální onemocnění – infekční onemocnění

– toxické vlivy

– Metabolická a endokrinní onemocnění

– genetické příčiny a některé syndromy

– anatomické změny

• Extrahepatální onemocnění - hlavně atrézie žlučových cest

• !!! u každého novorozence vyšetřovaného pro ikterus po 14. dnu života byla zjištěna i hodnota konjugovaného (přímého) bilirubinu v séru.

• Dítě s konjugovaným bilirubinem >20% celkového, je nutné bez otálení odeslat na pracoviště dětské gastroenterologie.

• Portoenteroanastomóza (Kasaiova operace) má nejlepší výsledky, pokud je prováděna do 8. týdne věku

Biliární atrézie - frekvence

1 : 10 000 – 15 000

živě narozených dětíetiopatogeneticky heterogenní

destruktivní procesy na žlučových cestách

Okluzivní panduktulární cholangiopatie, (intra i extra hepatální žlučové cesty

Nejčastější příčinou cirhózy, chronického

jaterního selhání a indikací k TX

Biliární atrézie - terapie

• portoenteroanastomóza

• komplexní farmakolog. léčba cholestázy

- ursodeoxycholová k.

- vitamíny ADEK

- nutriční podpora

• prevence cholangitid

• transplantace jater

Alagilleův syndrom

• Arteriohepatická dysplazie, intrahepatalní

cholestáza, hepatomegalie jako součást

multiorgánového postižení podmíněného

mutací genu JAG1.

• skeletální abnormality (motýlovité obratle),

psychomotorická retardace,

hypogonadismus u mužů, dysmorfický

obličej , srdeční a cévní anomálie.

• Jde o autozomálně dominantní dědičnost

Infekční jaterní onemocnění

• Virové hepatitidy A, B, C, D,….

• EBV, CMV, HSV

• Bakteriální (leptospiry, absces)

• Parazitární (Echinokok, Toxoplazma,

toxokara)

Virové hepatitidy

Hepatitis A virus – RNA, fekálně orální přenos, inkubace 14-45 dní, fulminantní

průběh 0,1-0,4%, není nosičství, nepřechází do chronicity, hepatocelulární karcinom

nevzniká

Hepatitis B virus- DNA, parenterální přenos, inkubace 4-26 týdnů, fulminantní

průběh více než 1%, nosičství 0,1-1%, asi ve 30% přechází do chronicity, vznik

hepatocelulárního karcinomu

Hepatitis C virus- RNA, parenterální přenos, doba inkubace 8-12 týdnú, vzácně

fulminantní průběh, nosičství 0,5-1,5%, až v 70% přechází do chronicity,vznik

hepatocelulárnígho karcinomu

Virové hepatitidy

Virus hepatitidy D- malý defektní virus, je schopen replikace pouze v přítomnosti HBV, Superinfekce HDV pacienta s chronickou hepatitidou B může probíhat jako akutní onemocnění se závažným průběhem, které se navenek jeví jako exacerbace hepatitidy B. Imunoprevence proti hepatitidě B chrání také proti nákaze HDV.

Virus hepatitidy E endemická akutní hepatitida

v Indii a Africe, RNA virus, přenos parenterálně inkubace 1-2 měsíce, bez nosičství, do chronicity nepřechází

Fulminantní průběh u těhotných.

Virus hepatitidy G-RNA virus podobný typu C

Ostatní virové hepatitidy – EB virus,CMV, herpes simplex virus

FecalHAV

Symptomy

ALT

IgM anti-HAV

Total anti-HAV

Měsíce po expozici

Tit

er

0 1 2 3 4 5 6 12 24

Symptomy+/-

Cas po expozici

Tit

er

anti-HCV

ALT

Normal0 1 2 3 4 5 6 1 23 4

Rokyměsíce

HCV RNA

Týdny po expozici

Tit

er

Symptomy

ALTIgG anti-HEV

IgM anti-HEVVirus vstolici

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Cas po expozici

Tit

er

žloutenka

Symptomy

ALTTotal anti-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNAHBsAg

HAV HBV-HDV

HCVHEV

Hepatitída B

• Přechod do chronicity - u dospělých jen asi u 10%, u dětí ↑↑. Nejohroženější skupinou ohledně perspektivy rozvoje chronického onemocnění jsou novorozenci, kteří jsou infikováni vertikálně (perinatálně) od matky.

• HBsAg - na počátku a na konci těhotenství.

• Novorozenci matek HBsAg pozitivních a HBeAg pozitivních mají riziko infekce vyšší než 90-95 %, novorozenci matek HBsAg pozitivních , HBeAg negativních a anti-HBe pozitivních mají riziko vyšší než 20-25 %.

• Díky nezralému imunitnímu systému nejsou novorozenci schopni infekci virem hepatitidy B zcela potlačit a stávají se ve více než 90% chronickými nosiči HBV infekce. Odhaduje se, že až 25% dětí infikovaných v kojeneckém věku zemře v dospělosti na cirhózu nebo hepatocelulární karcinom.

• Všichni novorozenci HBsAg pozitivních matek musí být do 12 hodin po porodu, nejlépe však co nejdříve, ještě na porodním sále, pasivně imunizování hyperimunním gamaglobulinem. Nejpozději do jednoho týdne po porodu musí být zahájena aktivní imunizace očkováním. Pokud ohrožené dítě nelze očkovat, musí být opakovaně podáván hyperimunní gamaglobulin do té doby, než lze očkovat. Pasivní a aktivní imunizace chrání novorozence ve více než 90 %. Dítě řádně imunizované je možno kojit.

• Je třeba mít na paměti možnost horizontálního přenosu infekce v rodině zejména mezi sourozenci. Neinfikovaní sourozenci dítěte s chronickou hepatitidou B musí být očkováni!

Chronické hepatitidy

Skupina chorob – vedou k nekrotické a zánětlivé změně jater,

trvání déle než 6 měs.

Jaterní biopsie

Hodnocení

Léze hepatocytů, fibróza, lymfocytární infiltrát

Skórovací systém (Ishak)

Grading a staging

G- míra nekróz a periportálního zánětu

S- míra fibrotizace a strukturálních změn parenchymu

JB

Biopsie jater je invazivní vyšetřovací metoda, která umožňuje získat vzorek

jaterní tkáně k histologickému vyšetření.

Nejčastější je perkutánní přístup, při kterém vyšetřovaný leží na zádech

s trupem prohnutým mírně doprava, s pravou rukou za hlavou. Střední

axilární čára, interkostálně, v nádechu, apnoe.

U dětí se provádí po předchozí desinfekci a místním znecitlivění v celkové

anestézii.

Jaterní biopsie

Perkutánní necílená punkční biopsie

Cílená JB, excize při laparotomii, nekropsie

Nalačno

Vitamin K večer a ráno před výkonem 1amp i.m.

KO, koagulace (Quick APTT)

pod kontrolou event před výkonem (UZ)

• Dlouhodobá elevace JT nevysvětlena

• Wilson, AIH, PSC

Neinfekční chronické jaterní onemocnění

Autoimunitní hepatitida ♀• „akutní virová hepatitida“, která neustupuje (až polovina pacientů).

• Někdy je začátek onemocnění plíživý s projevy letargie, ztráty na váze, vzedmutí břicha aj.

• Koexistence jiného autoimunitního onemocnění (DM, ŠŽ…)

• Autoimunitní chronická aktivní hepatitida I. typu: – hypergamaglobulinémie (>20g/l), ↑ IgG (>16g/l),

– protilátky proti hladkému svalu ASMA, antinukleární protilátkami ANA a protilátky proti membráně hepatocytu.

– u 10-15% pacientů bývají nalézány LE buňky nebo anti-ds-DNA protilátky.

– antigeny HLA-B8 a DR3.

• Autoimunitní hepatitidu 2.typu: protilátky anti-LKM 1 (liver kidney microsomal antibody).

• Terapie: Imunosuprese (kortikoidy, azathioprin)

• Chyby! Na autoimunitní hepatitidu se nemyslí v diferenciální diagnostice nejasných hepatopatií. Pomíjí se skutečnost, že onemocnění může zejména u dětí začínat jako akutní hepatitida.

Neinfekční chronické jaterní onemocnění

Wilsonova nemoc (hepatolentikulární degenerace)• vrozená porucha metabolismu mědi, při které se toxická množství

mědi ukládají především v játrech, mozku, ledvinách, endokrinních žlázách a oční rohovce.

• AR s prevalencí 1: 30 000

• Asi polovina pacientů onemocní v dětském věku, velká většina jaterním onemocněním, které může probíhat jako kterékoliv jiné. Vzácněji se projeví jako akutní hemolýza. Vývoj onemocnění trvá určitou dobu, proto nejmladší dítě bylo diagnostikováno ve čtyřech letech. Neléčené onemocnění vede k progresivnímu poškození jater a mozku s následnou předčasnou smrtí. Časná diagnóza je nutná pro efektivní léčbu.

• Na možnost Wilsonovy nemoci je třeba myslet u každé nejasné hepatopatie!

Neinfekční chronické jaterní onemocnění

Wilsonova nemoc, Diagnostika• ceruloplazmin v séru <0,20g/l. (5-10% pacientů > 0,20g/l)

• Hladiny mědi v séru mohou být nižší i vyšší.

• Oční vyšetření štěrbinovou lampou Kayser-Fleischerův prstenec- nepřítomnost prstence nevylučuje dg

• Vyšetření moče na kvantitativní odpad mědi před a po podání penicilaminu. Pacienti s Wilsonovou nemocí vylučují v nativní moči a především po podání penicilaminu signifikantně vyšší množství mědi než jedinci bez Wilsonovy nemoci.

• Definitivní diagnóza je určena jaterní biopsií a kvantitativním stanovením obsahu mědi v játrech. Hodnoty >250 ug/g sušiny jaterní tkáně svědčí pro diagnózu.

• Léčba: Penicilamin se musí vždy podávat současně s vitaminem B6, léčba se nesmí náhle přerušit. Při nesnášenlivosti penicilaminu se podává zinek.

• U nejasných hepatopatií - ceruloplazmin! Nevyšetřují se sourozenci pacienta. Onemocnění začínající hemolytickou krizí je považováno za hemolytickou anémii. Hemolytická anémie spojená s produkční koagulopatií svědčí pro akutní selhání jater při Wilsonově nemoci! Hodnota ceruloplazminu u těchto pacientů může být zcela normální. Každý histologický nález nevysvětlené jaterní steatofibrózy je podezřelý z nerozpoznané Wilsonovy nemoci.

Neinfekční chronické jaterní onemocnění

Deficit alfa 1 - antitrypsinu

• AAT proteázový inhibitor (Pi)- inhibuje destruktivní tkáňové protázy, elastázy…

• Normální fenotyp PiMM, homozygot PiZZ

• Prenatální diagnostika je možná.

Variabilní klinika:

• Onemocnění se může projevovat jako neonatální hepatitida s cholestatickým ikterem, jako chronická hepatitida a konečně zcela asymptomaticky.

• Incidence se udává 1: 1 600 - 2 000 živě narozených dětí. Onemocnění je nejčastější metabolickou příčinou jaterního onemocnění u dětí a časného plicního emfyzému u dospělých pacientů.

• Normální hodnota alfa1-antitrypsinu v séru je 1.5 -3.0 g/l. Homozygotní pacienti mají 10-15% této hodnoty, heterozygoti mají asi 60% normální hodnoty.

Neinfekční chronické jaterní onemocnění

Deficit alfa 1 - antitrypsinu

• Signifikantní jaterní léze do 20 let věku u 8-10% PiZZ

• Všechny děti indikované k TX jater mají anamnézu neonatální cholestázy

• U dospělých riziko hepatocelulárního karcinomu

Diagnóza Stanovení hodnoty alfa-1-antitrypsinu v séru, při nízké hodnotě určení fenotypu, jaterní biopsie, stanovení genotypu.

• Plicní vyšetření až v dospělosti

Léčba účinná terapie neexistuje, zabránit pasivnímu kouření

u části pacientů je nutná jaterní TX

Prognóza někteří pacienti jsou asymptomatičtí, u jiných se rozvíjí cirhóza (CA).

Neinfekční chronické jaterní onemocnění

Neonatální Hemochromatóza

Akutní selhání jater

• Neonatální hemochromatóza (NH) je klinickým syndromem, jehož součástí je onemocnění jater plodu (resp. novorozence) a patologické přetížení extrahepatálních tkání železem. Příčinou neonatální hemochromatózy je v drtivé většině případů gestační aloimunníonemocnění jater (GALD). V plně rozvinuté formě se NH manifestuje úmrtím plodu koncem druhého nebo v průběhu třetího trimestru těhotenství.

• Při porodu novorozence s NH jsou typickými projevy známky nitroděložní růstové restrikce a časně nastupující šok s hypoglykemií, koagulopatií, oligurií, edémy a vysokou mortalitou

• Renální tubulární dysgeneze (RTD) je porucha vývoje fetálních ledvin vznikající v důsledku nedostatečné produkce angiotenzinogenu v játrech plodu. U všech pacientů s GALD se objevuje snížení počtu proximálních tubulů a jaterní exprese angiotenzinogenu inverzně koreluje s jejich denzitou. Klinickým důsledkem je různý stupeň oligohydramnia, vrozená oligoanurie a refrakterní hypotenze. Rozvoji GALD v následujícím těhotenství lze předcházet opakovanou aplikací intravenózních imunoglobulinů těhotné od 14.–16. týdne těhotenství.

Akutní jaterní selhání

• U dětí vzácné, dramatický průběh, mortalita 60-80%

• Jaterní léze, encefalopatie, multiorgánové selhání

Kritéria:

• Jaterní koagulopatie: Protrombinový čas > 15-20s, INR > 1,5-2

• Biochemicky - poškození jater. funkcí

• Nepřítomnost chronického jaterního onemocnění

V ČR 1-3 případy ročně

• Novorozenci: galaktosemie, tyrosinemie, neonatální hemochromatoza

• Kojenci a starší děti: virová hepatitída, septické stavy, léky, Amanita

• Později: AIH, Wilson

Akutní jaterní selhání

Reyeův syndrom

• především edém mozku a poškozená funkce jater.

• V játrech je nalézána drobně kapénková steatóza.

• Příčina neznáma.

• Nalezena byla souvislost mezi virovými infekty a léčbou acylpyrinem.

• Z těchto důvodů se již acylpyrin dětem při horečnatých infektech nepodává!

• U školních dětí je typický dvoufázový průběh. V první fázi jsou patrné projevy svědčící pro horečnatou virovou infekci dýchacích cest, spojenou eventuálně s dyspeptickými potížemi. Po krátkém období ústupu uvedených obtíží nastupuje s různou dynamikou porucha vědomí. Často je přítomno zvracení, bolesti břicha. Porucha vědomí může být zcela nenápadná: dezorientace, agitovanost, agresivita, halucinace, dekortikační a decerebrační křeče, hypotonie a areflexie.

• V somatickém nálezu bývá přítomna hepatomegalie. V laboratorním nálezu je patrné více než trojnásobné zvýšení hodnot aminotransferáz při minimálním vzestupu hodnot bilirubinu, těžká produkční koagulopatie (výrazně patologický protrombinový čas) a výrazně zvýšené hodnoty amoniaku, častá je hypoglykémie.

• Vyloučena musí být intoxikace, zánětlivá encefalopatie.

• U každého pacienta s Reyeovým syndromem je potřeba počítat s možností vrozené metabolické vady (např.dědičné poruchy beta-oxidace mastných kyselin, dědičné poruchy cyklu močoviny aj.).

Játra a lékyJátra jsou orgánem, ve kterém probíhá metabolizmus většiny léků

• Lékové poškození jater (drug-induced liver injury – DILI) je častým

nežádoucím účinkem léčiv.

• Klinicky může tento stav však imitovat jakýkoliv typ jaterního

onemocnění a neexistuje žádný specifický test (včetně histologického

vyšetření jaterní tkáně), který by umožňoval přesnou diagnostiku.

Stanovení diagnózy DILI je tedy v době narůstajícího množství

používaných léků včetně jejich polypragmazie velmi obtížné (SPC)

• Přímá hepatotoxicita

• idiosynkrazie (z řec. idios – vlastní, zvláštní, osobitý, nevšední a

sinkrasys – směs tekutin)

• idiosynkrazie se projevuje zejména v podobě nežádoucí reakce při

požití léků, předpokládá se určitá míra náchylnosti k některým látkám,

nebo dlouhodobé působení menšího množství látky v těle

Játra a léky• Klíčovou roli v biotransformačních pochodech řady léků hraje

cytochrom P-450, který se vyskytuje ve více než 50 různých formách.

Individuální geneticky daná heterogenita (genetický polymorfismus)

v katalytické aktivitě enzymů může být jedním z mnoha vysvětlení

patogeneze idiosynkrazie (nečekaná, na dávce nezávislá, individuální

reakce na podání léků)

• Klinická manifestace se může lišit v celém možném spektru od

asymptomatické elevace jaterních testů (náhodně zjištěné) až po

perakutní jaterní selhání.

• Acetaminofen (paracetamol) – toxická hepatitida

s hepatocelulárním poškozením

• Chlorpromazin, amiodaron, valproát….

05

1015202530354045

PK/ bioavailability

Safety/To

xicology

Effica

cy

Com

mercial

Cos

t of goo

ds

Unk

nown/ other

Series1

Series2

Why clinical drug development

programs were terminated in 2000

1991

2000

% o

f to

tal

term

ina

tio

ns

Nature Reviews: Drug Discovery, Aug, 2004

PankreatitídaAkutní • Onemocnění je v dětském věku vzácné. Nejčastější příčinou je tupé

poranění břicha, virové infekce (parotitida, EBV infekce, coxackie B, zarděnky) a léky (azathioprin, valproát). Z metabolických příčin je to urémie a hyperlipidémie, jindy mohou být příčinou tumory a malformace.

• Klinický obraz

• převládá nevolnost, zvracení a silné bolesti břicha, v závažnějších případech známky šoku. Hodnoty amylázy a lipázy v séru jsou výrazně zvýšené, stejně jako hodnoty amylázy v moči. Při sonografickém vyšetření je pankreas zvětšen a jeho echogenita zvýšena.

• Terapie pacient musí být vždy hospitalizován. Specifická terapie neexistuje. Cílem léčby je nestimulovat sekreci pankreatu a potlačit intenzivní bolest (nepoužívat opiáty pro možnost spasmu Oddiho svěrače).

Pankreatitída léčba

• REHYDRATACE PARENTERÁLNĚ (KRYSTALOIDY + KOLOIDY)

• KOREKCE IONTŮ, ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY A GLYKÉMIE

• ANTIBIOTIKA CELKOVÉ + LOKÁLNÍ (DEKONTAMINACE GITu)

• VÝŽIVA PARENTERÁLNÍ A ENTERÁLNÍ CESTOU

• LÉČBA BOLESTI

• UDRŽENÍ, ČI OBNOVA PERISTALTIKY,

• OBSERVACE A ČASNÁ PODPORA PORUCHY VITÁLNÍCH FUNKCÍ

• SPRÁVNĚ INDIKOVANÉ ERCP

• CHIRURGICKÁ INTERVENCE

Pankreatitída

Chronická pankreatitida• vzácné onemocnění.

• hereditární, autoimunitní, při hyperlipoproteninémii a idiopatická.

• manifestace jako recidivující bolesti břicha. Bolest v epigastriu a v okolí pupku obvykle trvá 1-3 dny a bývá spojena s nauzeou a zvracením. Zvýšené hodnoty amylázy v séru se mohou během 24-48 hodin rychle normalizovat, proto je potřeba vyšetření doplnit o sonografické vyšetření, které prokáže edematózní pankreas nebo pseudocystu.

• V době potíží je léčba podobná jako u akutní pankreatitidy, jinak je doporučována strava s nízkým obsahem tuků a pankreatická suplementace.

Poznámka

Samotné zvýšení hodnot AMS ještě neznamená diagnózu pankreatitidy. Zvýšené hodnoty celkové amylázy mohou být nepankreatického původu, hlavně bývá zvýšena slinná amyláza. Některé laboratoře proto stanovují pouze pankreatický izoenzym amylázy nebo současně se stanovením celkové amylázy se doporučuje vyšetřit také hodnoty lipázy nebo dalších enzymů.

Zvýšenou hodnotu amylázy lze pozorovat u ileozního stavu, akutní cholecystitidy, renálního selhání a některých dalších onemocnění.

Při makroamylazémii je amyláza vázána na sérové proteiny, nejčastěji imunoglobuliny. Tento komplex se potom pro svou velikost nedostává do moče. V laboratorním obraze je nápadný rozdíl mezi zvýšenými hodnotami amylázy v séru a normálními hodnotami v moči.

Žlučník a žlučové cesty

Cholelithiasis

Cholecystitis

Cysty choledochu

Trias: bolest, ikterus, hmatná rezistence

Sklerotizující cholangoitída (komplikace

chronického zánětl. onemocnění- IBD)

Karcinom žlučníku- dospělí

Cholelithiasis a její komplikace

Cholelithiasispodle složení-pigmentové

-cholesterolové

- smíšené

Komplikace - zánět

-hydrops

-perforace do dutiny břišní, do duodena

-ileus

-obstrukční žloutenka

-karcinom žlučníku

-akutní pankreatitida

Portální hypertenze(zvýšení tlakového rozdílu mezi portálním a systémovým TK

> 10-12 mmHg, norma 5)

1. prehepatální - tromboza venae portae, omfalitída, idiopatická

- !katetrizace pupečníku! – kavernom porty

- většina v dětském věku (75%)

2.intrahepatální - cirhoza

- typická pro dospělou populaci

3.posthepatální - chronické pravostranné srdeční selhávání

- konstriktivní perikarditis

Hypersplenizmus: anemie, leuko-, trombocytopenie- splenomegalie

Jícnové varixy: při krvácení, sklerotizace, ligace

Jícnové varixy

Vznikají jako komplikace

portální hypertenze

Jde o široce dilatované

submukozní žíly v distální části

jícnu, při jejich prasknutí

dochází k masivnímu krvácení

do žaludku a střev a pacienti

mohou zemřít na vykrvácení do

zažívacího traktu

Jícnové varixy

• Sengstaken-Blakemorova sonda

• JIP – chirurgie, ne v pediatrii

Jícnové varixy - krvácení• Somatostatin/oktreotid, vasopressin

• NGS, H2 blokátory, PPI, ATB

• Event. Sengstaken-Blakemorova sonda

• Endoskopie po stabilizaci stavu – tekutiny, sedace

• Celková anestezie s endotracheální intubací

Endoskopická intervence:

• Skleroterapie

• Ligace, klipování

• Koagulace

INDIKACE: - aktivní krvácení

- krvácení v anamnéze

Hemodynamicky stabilní pacient

CYSTICKÁ FIBRÓZA (CF) je závažné autosomálně-recesivně přenášené multiorgánové onemocnění, postihující

15.12.2019

Horní i dolní cesty dýchacíChronické sinopulmonální onemocnění

Pankreas

Insuficience zevní sekrece, malnutrice, recidivující pankreatitidy na CF vázaný diabetes

Ostatní části zažívacího ústrojí

Obstrukce střeva, Mekoniový ileus,

prolaps rekta

Potní žlázyVysoká koncentrace elektrolytů v

potu, riziko hypoelektrolytémického

šoku

JátraJaterní léze, fokální biliarní cirhóza

Mužské pohlavní ústrojíAbsence vas deferens, sterilita u 98 %

mužů

Další projevy:

paličkovité prsty, osteoporóza, kardiomyopatie

DĚDIČNOST

▪ CF je vyvolána poruchou genu nazývaného CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator)

▪ Gen kóduje tvorbu CFTR proteinu, což je chloridový kanál na apikální membráně epiteliálních

buněk, zodpovídá za transport vody a elektrolytů

▪ Je lokalizován na dlouhém raménku 7. chromosomu.

▪ Je známo víc než 1900 mutací tohoto genu.

▪ Nejčastější F508del - přítomna na 68 % chromosomů českých nemocných s CF. G551D „keltská“ 3%

= 26 pacientů v ČR

▪ Výskyt v ČR 1 : 6330 dle NSCF

▪ 584 nemocných v ČR, z toho 355 dětí

12/15/2019

CELOPLOŠNÝ NOVOROZENECKÝ

SCREENING CF (NSCF) Zahájen v ČR 1. 10. 2009

Věstník MZd ČR 2009, částka 6, vyd. 12. srpna 2009, str. 7-14:

Metodický návod k zajištění celoplošného novorozeneckého laboratorního

screeningu a následné péče.

Jeho význam:

▪ včasná léčba významně prodlužuje a zkvalitňuje život pacientů (zlepšení stavu nutrice, růstu, lepší prevence

plicního postižení)

▪ prevence úmrtí z nediagnostikované choroby (metabolický solný rozvrat kojených dětí)

▪ optimalizuje genetický postup v rodinách s prvorozeným dítětem s CF (diagnostika, včasné genetické

poradenství, informovaná reprodukce)

▪ soustředění pacientů do klinických center poskytujících speciální optimalizovanou celoživotní komplexní

léčbu a tím odstranění nerovnoměrné úrovně péče

12/15/2019

CF

• Novorozenecký screening CF je možno provádět ze suché kapky

krve (Guthrieho testu) průkazem a kvantifikací imunoreaktivního

trypsinu (IRT test)

• Při jeho zvýšené hodnotě je indikováno genetické vyšetření.

• Podezření na CF může také vzniknout při ultrazvukovém vyšetření v

17.-20. týdnu gravidity, pokud je nalezena zvýšená echogenita v břišní

krajině plodu svědčící pro mekoniový ileus.

• Nejjednodušší metodou je tzv. „kiss your baby test“, kdy by se měl

pediatr rutinně ptát matky, jak chutná pot dítěte při políbení na čelíčko.

Cystická

fibróza

patofyziologie: orgánová postižení podmíněná abnormální permeabilitou epiteliálních buněk

duktulů žlaz pro Na+ a Cl- na podkladě geneticky podmíněné dysfunkce

V důsledku toho viskosní hlen o vysokém obsahu solí a nízkém obsahu H2O, který obturuje

vývody žláz

Funkcí CFTR v potních žlázách je reabsorpce chloridů z potu zpět do buňky a inaktivace

sodíkového ENaC kanálu. Při poruše dochází ke zvýšení koncentrace chloridů a sodíku v potu.

Cystická fibróza

klinicky se projevuje základní triádou příznaků:

• chronické onemocnění dýchacích cest- obstruktivní

plicní nemoc

• exokrinní pankreatická insuficience

• zvýšená koncentrace Na a Cl v potu (≥ 60 mmol/l)

+

• Obstruktivní azoospermie: infertilita většiny postižených

mužů v důsledku bilat. absence vas deferens

Diagnostická kriteria CF

• Typická plicní manifestace a/nebo

• Typická GIT manifestace a/nebo

• Anamnéza CF v rodině

• Cl v potu nad 60 mmol/l

• genetika

POTNÍ TEST• zlatý standard diagnostiky CF

▪ Stimulace pocení pilokarpinovou iontoforézou

(metoda Gibson & Cooke)

▪ Sběr potu do plastikové kapiláry (min. 15 ml)

▪ Chemická analýza koncentrace chloridů

• Pozitivní výsledek 2x opakovat

• Negativní opakovat trvá-li podezření

12/15/2019

Strana 67

Potní test - CF

• Cl v potu opakovaně > 60 mmol/l = CF

• 40-60 mmol/l = hraniční

• > 30 mmol/l = nutné opakovat

• Většina nemocných dětí 80-125 mmol/l ,

• většina normálních dětí 10-20 mmol/l

Laboratoř- INSUFICIENCE ZEVNĚ SEKRETORICKÉ FUNKCE PANKREATU

ELASTÁZA1 ve stolici

▪ < 200 ug/g

▪ k vyšetření kousek stolice o velikosti lískového oříšku

▪ stabilita enzymu – vyšetření možné i za několik dní po odběru nebo po

zamrazení

▪ naměřená hodnota není zkreslena podávanou substitucí

▪ u zprvu suficientních vyšetřovat pravidelně - záchyt nástupu infuficience

12/15/2019

Novorozenci - příznaky CF

• Mekoniový ileus

• Protrahovaná novorozenecká žloutenka

• Dítě do věku 1 měsíce nedosáhlo PH

• Hypoproteinémie s edémy

• Metabolický rozvrat s hypoelektrolytémií a

metabolickou alkalózou

Kojenci - příznaky CF

• Neprospívání při dobré až dravé chuti k

jídlu

• Steatorhea – průjmovité stolice vzbudí

častěji podezření na nesnášenlivost

kravského mléka nebo na celiakii

• Prolaps rekta

Starší děti - příznaky CF

• Porucha stavu výživy a růstu - < 3.P

• Opakované sinusitídy, nosní polypy

• Pokašlávání nebo recidivující bronchitídy

• Paličkovité prsty - Schamrothovo znamení

Plicní změny CF

• Porucha clearance dýchacích cest – kolonizace St.Aureus, H. Influenzae, Ps. Aeruginosa, Burkholderia sp. – B. cepacia, Stenotrophomonas maltophilia

• Bronchientazie, hyperinflace, ↓ elasticity, atelektáza, hvízdání

• Příznaky: kašel, tachypnoe, dyspnoe, hnisavé sputum, hemoptýza, paličkovité prsty

• Pansinusitída, nosní polypy

• Hnisavá, obstruktivní, progresivní choroba

• Virová a plísňová infekce ↑ zánět

GIT-CF• Střevní postižení:

▪ Mekoniový ileus,

mekoniová zátka – náhlá příhoda novorozeneckého období

▪ Syndrom obstrukce distálního střeva - DIOS

(ekvivalent mekoniového ileu u starších dětí) často při nedostatečné

pankreatické substituci nebo při nedostatečném příjmu tekutin

▪ Prolaps rekta

▪ Kopiózní zapáchající stolice, steatorea.

Nutnost vymývat nočník saponáty, kapičky tuku na stolici

12/15/2019

GIT - CF

• Porucha pankreatu: –insuficience zevní sekrece

– pankreatitídy

• Porucha stavu výživy, deficit vitamínů

rozpustných v tucích

• Hepatobiliární příznaky

• Bolesti břicha, hepatomegalie, cirhóza- ikterus,

hypersplenizmus, jícnové varixy, ascites

Hepatobiliární manifestace CF

• Asymptomatické zvýšení JT (10-35% pac.)

• Neonatální cholestáza (méně než 2%)

• Steatoza (20-60%)

• Fokální biliární cirhóza (11-70%)

• Multilobulární cirhóza (5-15%)

• Cholelitiáza a cholecystitída (1-10%)

• Mikrožlučník 30%

• Sklerosující cholangoitída (méně než 10%)

• Stenoza ductus choledochus (méně než 20%)

Terapie CF

• Boj proti infekci dýchacích cest: – ochrana před infekcí, očkování

– ATB

• Péče o průchodnost dýchacích cest– Inhalace

– fyzioterapie

• Péče o dobrý stav výživy– Dieta

– Pankreatická substituce

• TX- srdce+plíce, plíce, jater

ATB terapie CF• Beta-laktamy: PEN

– ticarcillin, piperacillin, carbenicillin

• Cefalosporiny 3. generace

– Ceftazidime, cefsulodin

• Aminoglykosidy

– Tobramycin, amikacin, netromycin, gentamycin

• Fluorochinolony

– Ciprofloxacin, ofloxacin

Inhalace, Nebulizace: Tobramycin, Colistin

Parenterálně: většinou aminoglykosidy + semisyntetické PNC

nebo ceftazidin, ale NE ceftazidin monoterapie!

Trvání 10-14 dní, může být i delší.

Pankreatická substituce - CF

• Pouze u PI nemocných (i u kojených dětí)

• Před každým jídlem (i svačinky)

• Individuální dávkování vedoucí k prospívání dítěte

• Mikropelety až 10000 j. lipázy/kg/den

• ↓ dávky: neprospívání,bolesti břicha, DIOS

• ↑ dávky: fibrozující kolonopatie

• Antacida, PPI

Výživa - CF

• Zvýšený požadavek E u CF (o 20-45%)

• Důvod potřeby vyššího energetického příjmu:

Energie pro růst a obnovu (growth and repair)

Infekce

Větší dechová práce, expektorace

Ztráty bílkoviny sputem

Přítomná malabsorpce a ↓příjem potravy

• Přísun proteinů: 150-200% RDA

E: 120-150 % RDA

LÉČENÍ PORUCH VÝŽIVY

• kontrola jídelníčku a hledání možností

vylepšení příjmu energie a živin

• enterální výživa formou „sipping“

• enterální výživa nazogastrickou sondou

• enterální výživa perkutánní

gastrostomickou sondou (PEG)

• parenterální výživa

Cystická fibróza - prognóza

• Před 50-ti lety jen málo dětí přežilo 2 roky

života

• Dnes 50% nemocných přežívá 25-30 let

života

• Dnes narození mají naději, že přežijí nejméně

40 let