multimodale therapiekonzepte zur verbesserung des Überlebens … · 2015. 5. 11. · des...
TRANSCRIPT
0
Aus der
Klinik für HNO – Heilkunde und Plastische Operationen
(Direktorin: Prof. Dr. B. Wollenberg)
und
Bereich Interdisziplinäre Brachytherapie
(Leiter: Prof. Dr. med., Dr. med.univ.(H), CSc.(H) G. Kovács
der Universität zu Lübeck)
Multimodale Therapiekonzepte zur Verbesserung
des Überlebens bei Patienten mit
Oropharynxkarzinomen
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
- Aus der Sektion Medizin-
vorgelegt von
Christian Metzger
aus Eckernförde
Lübeck 2012
1
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Jens Meyer
2. Berichterstatter: Priv.- Doz. Dr. med. Christian Eckmann
Tag der mündlichen Prüfung: 16.8.2013
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 16.8.2013
-Promotionskommission der Sektion Medizin-
2
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 3
2. Material und Methoden 12
2.1 Patientenpopulation 12
2.2 Alters-/ und Geschlechtsverteilung 12
2.3 Stadieneinteilung 13
2.4 Tumorlokalisation 14
2.5 Therapie 14
2.5.1 Operative Therapie 14
2.5.2 Perkutane Strahlentherapie 15
2.5.3 Brachytherapie 15
2.5.4 Nachsorge 18
2.5.5 Datenauswertung 19
3. Ergebnisse 20
3.1 Gesamtüberleben und Rezidivfreiheit 20
3.2 Strahlenschäden und Therapienebenwirkungen 24
4. Diskussion 26
5. Zusammenfassung 35
6. Literaturverzeichnis 37
7. Anhang 46
8. Lebenslauf 55
9. Danksagung 56
3
1. Einleitung
Krebserkrankungen der Mundhöhle und des Rachens umfassen bösartige
Neubildungen unterschiedlicher Lokalisation, Histologie und Prognose. Tumore,
deren Entstehungsort die Lippe, die Zunge, der Mundboden, der Gaumen, die
Speicheldrüsen oder der Rachen sind, stellen mit einem Anteil von 3,5 % bei
Männern die siebthäufigste Krebskrankheit dar. Bei Frauen stehen sie mit 1,5 % an
16. Stelle (2). Da sie zum Zeitpunkt der Diagnose aufgrund der späten Symptomatik
schon häufig in einem fortgeschrittenen Stadium sind, haben sie jedoch meist eine
schlechte Prognose.
Die Gesamtmortalität in 2003 betrug 14/ 100.000 bei den Männern und 4/ 100.000
bei den Frauen. Sie macht damit bei den Männern an der Krebsmortalität ca.4 % und
bei den Frauen 1,5 % aus (1, 2). Es gibt starke regionale Unterschiede bezüglich der
Inzidenz, so liegt die Neuerkrankungsrate im Saarland bei den Männern
beispielsweise 50 % über dem Bundesdurchschnitt, bei den Frauen 20 % (3).
Die Patienten, die unter diesen Tumoren leiden, sind meist bereits in einem höheren
Lebensabschnitt. Am höchsten ist die Inzidenz unter den 60- 64 jährigen Menschen,
sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen (2). Das Erkrankungsrisiko ist für
Männer ca. viermal höher als für Frauen (1, 2, 3).
Als wichtigste Risikofaktoren sind Alkohol und Nikotin, besonders in Kombination,
zu nennen. Sie sind für über 80% der Mundhöhlen-/ und Larynxkarzinome
verantwortlich (4). Weitere bedeutsame Faktoren für die Tumorentstehung sind je
nach Typ beispielsweise ungenügende Mundhygiene, Kautabak, Mangelernährung,
sowie Epstein – Barr –/ und Humanes – Papillomavirus – Infektionen (2). HPV
assoziierte Tumore haben grundsätzlich eine bessere Prognose und ihr Anteil ist
stetig steigend in den letzten Jahren (66, 67).
4
Häufigste Prädilektionsorte sind in absteigender Reihenfolge Larynx, Oropharynx,
Mundboden und Hypopharynx (3). Bei den Oropharynxkarzinomen kommt es in 60 %
der Fälle zu einem Befall der Tonsillenloge, 25 % betreffen den Zungengrund und 10
% sind Tumore des weichen Gaumens. Abbildung 1 gibt einen Überblick über die
Topographische Anatomie des Oropharynx.
Der häufigste histologische Typ der hier besprochenen Kopf – Halsmalignome ist mit
über 90% das verhornende und nichtverhornende Plattenepithelkarzinom (62).
Je nach Lokalisation kommt es zu einer frühen Metastasierung in die regionären
Lymphknoten, bei Oropharynxkarzinomen, vor allem in die Regionen 2- 4. Abbildung
2 gibt eine Übersicht über die Einteilung der Lymphknotengruppen des Halses.
Tabelle 1 zeigt die relative Häufigkeit des Auftretens von Lymphknotenmetastasen
aufgeteilt nach Ort des Primärtumors. Fernmetastasierungen des
Oropharynxkarzinoms liegen selten vor. Treten sie dennoch auf, befallen sie am
häufigsten die Lunge, gefolgt von Knochen und Leber. Besondere Probleme dieser
Abb. 1 Topographische Anatomie des Oropharynx von der Mundhöhle aus gesehen (Quelle: Head
and Neck Cancer: A multidisciplinary approach, 2.Auflage; Hong,Harrison,Sessions et al.; Lippincott
Williams and Wilkins – Verlag)
5
Karzinome stellen die häufig auftretenden Zweittumore und die schwierige
Kontrollierbarkeit mit einer hohen Anzahl von Lokal- und Lymphknotenrezidiven dar.
Abb. 2 Verteilung der regionären LK- Gruppen ( Quelle: TNM–Atlas, 3. Auflage, Springer-Verlag,
Berlin Heidelberg New York)
N0 ( % ) N1 ( % ) N2 ( % ) N3 ( % )
Tonsille
Weicher Gaumen
Oropharynxwand
Zungengrund
24
56
41
22
18
15
18
16
34
8
19
26
24
21
22
36
Tab. 1 Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen unterschiedlicher Tumorlokalisationen ( Quelle:
Lindberg, 1972, Distribution of cervical lymphnode metastasis from squamous cell carcinoma of the
upper respiratory and digestive tracts, Cancer 29: 1446-1449 )
Die primäre lokoregionäre Ausdehnung, das Vorhandensein und die Ausdehnung
zervikaler Lymphknotenmetastasen (extrakapsuläre Infiltration) sowie die
therapeutische Tumorkontrolle bestimmen im Wesentlichen die Prognose. Weitere
1 submentale LK
2 submandibuläre LK
3 kranial juguläre LK
4 medial juguläre LK
5 kaudal juguläre LK
6 dorsale zervikale LK
7 supraklavikuläre LK
8 prälaryngeale / paratracheale LK
6
prognostisch relevante Faktoren sind die Lokalisation des Primärtumors und das
Alter des Patienten (5, 6, 7, 8).
Die Therapie dieser Erkrankungen richtet sich nach dem Tumorstadium, der Lage
des Tumors, bzw. danach, ob es sich um einen Primarius oder bereits um ein
Tumorrezidiv handelt. Handelt es sich um ein Rezidiv, so muss auch die
Vorbehandlung mit in die Therapieplanung einbezogen werden.
Unter den therapeutischen Optionen stellen Chirurgie, Strahlentherapie und
Chemotherapie die wichtigsten Säulen dar. Da 60% der Patienten bei
Diagnosestellung ein intermediäres (T2N1, T3N0) oder lokal fortgeschrittenes
Stadium (T3-4 N2-3 M0) aufweisen und nur 30 % dieser durch Chirurgie und
traditionelle Strahlentherapie geheilt werden können, ist es wichtig im Sinne einer
effektiven Therapie ein interdisziplinäres Gesamtkonzept zur Behandlung
aufzustellen, an dessen Umsetzung Spezialisten der unterschiedlichen
Fachrichtungen beteiligt sind (12).
Die richtige Therapiestrategie wird in einem interdisziplinären Tumorboard
besprochen und für jeden Patienten individuell festgelegt. Aufgrund der hohen
lokoregionären Rezidivrate und der schlechten Prognose spielt der Organ- und
Funktionserhalt eine wichtige Rolle in der Behandlung, um den Patienten neben der
reinen Lebensverlängerung auch mehr Lebensqualität zu ermöglichen.
Chirurgie kann als alleinige Therapie bei kleineren Tumoren eingesetzt werden. Bei
den doch häufigeren Tumoren im fortgeschrittenen Stadium (T3 und T4, N+) ist sie
jedoch, abgesehen von Ausnahmen wie dem Larynxkarzinom, meist nicht
ausreichend, um zufriedenstellende Ergebnisse zu erhalten (13, 14). Aufgrund der
Nähe der Tumore zu vital notwendigen oder wichtigen funktionellen Strukturen ist
eine ausreichend radikale, chirurgische Intervention oft nicht oder nur unter Einbußen
wichtiger Funktionen wie Sprechen, Schlucken oder Sehen möglich. Fehlende
Radikalität mündet in einer schlechten lokoregionären Kontrollrate und einem
schlechten Gesamtüberleben (15). Es wurden in den letzten Jahren jedoch große
Fortschritte weg von mutilierenden Eingriffen, hin zur funktionserhaltenden Chirurgie
gemacht, welche in einem interdisziplinären Konzept gute Resultate vorweisen kann.
Beigetragen dazu haben neue Techniken, wie die transorale, endoskopische
7
Laserchirurgie oder die Anwendung von freien mikrovaskulären Lappenplastiken (13,
14, 16, 17, 18, 19).
Zahlreiche Studien der letzten Jahre belegen den Nutzen der Strahlentherapie in der
Behandlung von Kopf-/ Hals Malignomen und die Überlegenheit kombinierter
Therapien, wie z.B. Chirurgie in Kombination mit der Strahlentherapie (8, 12, 20, 21,
22) gegenüber Einzeltherapien. Die Strahlentherapie kann neoadjuvant zur
Verkleinerung des bestehenden Tumorvolumens eingesetzt werden und so eine
bessere Operabilität gewährleisten. Sie kann jedoch auch adjuvant erfolgen. Bei
positivem Lymphknotenstatus werden außerdem die Lymphabflußwege mitbestrahlt.
Erfahrungen aus der EBRT (External Beam Radiation Therapy) haben gezeigt, dass
zur Verhinderung einer hohen Lokalrezidivrate eine hohe Strahlendosis im
Tumorbett erzeugt werden muss (23,24). Trotz wichtiger Neuerungen wie der IMRT
(Intensity Modulated Radiation Therapy), mit bewegten Strahlenquellen für eine
verbesserte Dosisverteilung unter Schonung sensibler Strukturen sorgt die EBRT,
immer auch für eine entsprechend starke Schädigung des umgebenden, gesunden
Gewebes und der Haut (25, 26). Zu den definitionsgemäß bis 90 Tage nach
Therapieende auftretenden, akuten Strahlenschäden gehören Hauterytheme,
Lymphödeme, Mukositiden, Übelkeit und Kopfschmerzen. Die häufigsten,
chronischen Therapiefolgen sind die Xerostomie und der Trismus.
Besonders gefürchtet sind Weichteil-/ und Osteoradionekrosen, welche seit
Einführung der bewegten Strahlenquellen seltener vorkommen (27,28). Bei ca 10 %
der Patienten kommt es zu chronischen Lymphödemen und subkutanen Fibrosen.
Die Brachytherapie hingegen bietet den Vorteil nebenwirkungsärmer zu sein (29, 30,
31). Als Brachytherapie wird das Einbringen einer umschlossenen, radioaktiven
Strahlenquelle direkt in das oder in die Nähe des Tumorgewebes (32) bezeichnet.
Die Brachytherapie ist somit eine Kontaktstrahlentherapie. Muss die Strahlenquelle
aufgrund fehlender, anatomischer Öffnungen direkt in das Gewebe gebracht werden,
entspricht dies der interstitiellen Brachytherapie. Je nach Dosisleistung wird eine Low
Dose Rate (< 2 Gy/ h) von einer High Dose Rate (> 12 Gy/ h) Therapie
unterschieden. Ein weiteres Verfahren ist die Pulsed Dose Rate Brachytherapie,
welche die strahlenbiologischen Vorteile einer LDR mit den technischen Vorteilen
einer HDR Brachytherapie (bewegte Strahlenquelle) verbindet. In der Anwendung
8
der LDR- Brachytherapie besteht die längste Erfahrung und so hat sie ihren
therapeutischen Nutzen über viele Jahre bewiesen. In Deutschland wird zumeist das
HDR Verfahren benutzt, wobei durch bewusstes Setzen von Dosisinhomogenitäten
(hohe Dosis im Tumorvolumen, bei geringer Dosis im Normalgewebe) eine
strahlenbiologische Optimierung und durch die Anwendung im Afterloadingverfahren,
bei dem das Isotop computergesteuert durch vorher gelegte Leitschläuche appliziert
wird, auch eine maximale Schonung des Patienten und des medizinischen Personals
erreicht wird.
Als Radionuklide werden ß - und Ɣ – Strahler benutzt. Um eine Überdosierung in
direkt angrenzendem Gewebe zu vermeiden, kann die Strahlenquelle jedoch mit
einer Edelstahlhülle umgeben werden, so daß nur noch die Ɣ – Strahlen
therapeutisch genutzt werden (32). An der Universitätsklinik Lübeck wird die
Brachytherapie mit einem Iridium – 192 Strahler durchgeführt.
Nach dem Abstandsquadratgesetz fällt die Strahlendosis einer radioaktiven Quelle
nach doppeltem Abstand um das Vierfache ab. Da bei der Brachytherapie die
Strahlenquelle direkt in das Tumorbett appliziert werden kann, entfaltet sich das
Dosismaximum im Tumorgewebe und schont umliegendes Normalgewebe.
Abbildung 3 gibt einen Überblick über Wirkstärke und Eindringtiefe unterschiedlicher
medizinisch angewandter Strahlenarten.
9
Abb.3 Wirkungsstärke und Eindringtiefe. Während Röntgenstrahlen (blau) ihr Wirkmaximum bereits nach
kurzer Strecke im Gewebe erreichen (und somit die Haut potenziell schädigen) und einen kontinuierlichen
Dosisabfall haben, entfaltet die Protonenstrahlung (rot) ihre volle Wirkung – nach geringen Verlusten in den
oberflächlichen Schichten – erst deutlich tiefer und auch wesentlich punktgenauer im Gewebe. Die
Iridiumstrahlenquelle (gelb) hingegen gibt exakt ihre Dosis in dem implantierten Areal ab, sodass sich kurative
Dosen ohne große Gefährdung von sensiblen Oberflächen- und umgebenden Strukturen in der Tiefe anwenden
lassen (Quelle: Brachytherapie in Kombination mit zurückhaltender Chirurgie; Meyer, Brocks et al.,
HNO 2008/4: 471-478).
Die Brachytherapie erweist sich damit als ideale, dosiseskalierende Methode (23,
33). Die Anwendung der Brachytherapie in der Kopf-/ Halsregion wird generell in 4
Bereiche unterteilt, welche in Abbildung nochmals dargestellt sind (32, 34, 35):
1. Alleinige, kurative BT
2. adjuvante BT als Boost oder Ersatz der EBRT
3. perioperative BT als vorgezogener oder alleiniger Boost
4. palliative BT im fortgeschrittenen, inkurablen Fall oder beim Rezidiv
10
Abb.4 Übersicht der Einsatzmöglichkeiten der Image-adaptierten Brachytherapie (IABT) als Mono- oder
Kombinationstherapie. OP Operation, EBRT externe Strahlentherapie(„external beam radiation therapy“),
HNSCC Kopf-Hals-Karzinome („head and neck squamous cell cancer“); Quelle: Brachytherapie für die
Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen; Meyer, Brocks et al.; HNO 2010/9: 947-958
Bei kleinen, gut begrenzten Tumoren (< 3cm) kann die Brachytherapie unter
bestimmten klinischen Bedingungen als alleinige Therapie in kurativer Intention
durchgeführt werden und zeigt dabei Ergebnisse, welche in etwa einer rein
chirurgischen Intervention entsprechen (2,10). Sie lässt dabei die Option einer
weiteren Bestrahlung im Falle eines Zweit- oder Rezidivtumors offen (37).
Adjuvant postoperativ eingesetzt, verringert sie bei kleinen Tumoren das Risiko, ein
lokales Rezidiv zu erleiden.
Bei größeren Tumoren mit lymphogenem Metastasierungrisiko gibt es die
Möglichkeit, die Brachytherapie adjuvant als Boost in Kombination mit einer EBRT
einzusetzen, um eine lokale Dosisaufsättigung und somit eine Verbesserung der
lokoregionären Tumorkontrolle zu erreichen.
Desweiteren kann sie perioperativ als vorgezogener Boost oder Ersatz der EBRT
eingesetzt werden. Dadurch können die Resektionsränder um 1 – 1,5 cm
verschoben werden und ein Funktionserhalt bei besseren kosmetischen
Ergebnissen erreicht werden.
11
Zuletzt gibt es die Möglichkeit, in palliativer Situation eine alleinige oder adjuvante
Brachytherapie in Kombination mit einem Debulking durchzuführen.
Generell gilt bei einer Kombination von BT und EBRT, daß die gesamte
Behandlungsdauer 8 Wochen nicht überschreiten sollte, um eine
Tumorzellrepopulation zu vermeiden. Der Abstand zwischen Brachytherapie und
EBRT sollte nicht größer als zwei Wochen sein (23).
Aufgrund der begrenzten Anzahl der behandelten Patienten fehlen bisher größere
kontrollierte, randomisierte Studien zum Thema Brachytherapie in der Behandlung
von Kopf-/ Halskarzinomen, deshalb hat die Head and Neck Working Group der
Groupe Européen de Curiethérapie - European Society for Therapeutic Radiology
and Oncology (GEC-ESTRO) Therapieempfehlungen herausgegeben, die einen
Leitfaden zu Planung, Therapie und Nachsorge darstellen sollen.
Nach den technischen Fortschritten der letzten Jahre stehen viele neue Therapie-
formen zur Verfügung, deren Nutzen für die vielen einzelnen Subgruppen der Kopf-/
Halskarzinome nun untersucht werden muss. An der Uniklinik Lübeck erhielten 31
Patienten in der Zeit von 2006 bis 2010 aufgrund eines Oropharynxcarcinoms eine
HDR Brachytherapie. Diese erfolgte in einem interdisziplinären Gesamtkonzept mit
besonderer Rücksicht auf Funktionserhalt in Kombination mit chirurgischen und
perkutanen strahlentherapeutischen Verfahren. Diese Arbeit wertet die lokoregionäre
Tumorkontrolle, die Überlebenszeit, sowie die Nebenwirkungen der Therapie aus.
12
2. Material und Methoden
2.1 Patientenpopulation
Es erfolgte retrospektiv die Datenanalyse von 120 Patienten, die sich in der Zeit von
2006 bis 2010 aufgrund eines Plattenepithelkarzinoms des Kopf- Halsbereiches zur
Brachytherapie im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck
vorstellten. Die Brachytherapie war jeweils Teil eines interdisziplinären
Therapieverfahrens, wobei desweiteren chirurgische Therapieverfahren und/ oder
Radio- und Chemotherapie zum Einsatz kamen. Für diese Studie schlossen wir 31
Patienten ein, bei denen es sich bei dem brachytherapierten Tumor um einen
oropharyngealen Primärtumor handelte. Bei allen Patienten erfolgte die Therapie in
kurativer Absicht. Übergeordnetes Ziel war dabei der Erhalt der wichtigen
Organfunktionen wie Schlucken und Sprechen, sowie ein gutes kosmetisches
Ergebnis bei verringerter perkutaner Strahlendosis und ohne Erhöhung der Rezidiv-
wahrscheinlichkeit.
2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung
Das beobachtete Patientenkollektiv teilt sich in 23 (74%) männliche und 8 (26 %)
weibliche Patienten auf. Das mediane Alter betrug bei Erstdiagnose 59 Jahre, der
Abb. 5 Alters-/Geschlechtsverteilung der Patienten
13
älteste Patient war 77 Jahre, der jüngste 42 Jahre alt. (Siehe dazu Abbildung 5 und
Tabelle 2).
Zahl (n) %
Alter
< 60 17 55
> 60 14 45
Geschlecht
M 23 74
W 8 26
T
1 1 3
2 12 39
3 15 48
4 3 10
N
0 11 35
1 7 23
2 13 42
UICC
1 1 3
2 7 23
3 8 26
4 15 48
Grading
1 2 6
2 17 55
3 12 39
Tab.2 Darstellung der absoluten und relativen Häufigkeiten bezüglich der Patientencharakteristika Alter, Geschlecht, T-/N-/M- und UICC- Stadium sowie Tumorgrading
2.3 Stadieneinteilung
Die Einteilung der Oropharynxkarzinome bezüglich ihrer räumlichen Ausdehnung
erfolgte nach dem gängigen Klassifizierungssystem nach TNM und UICC (Union
international contre le cancer). Bei einem Patienten lag ein Tumor im UICC –
Stadium 1, bei 7 im UICC – Stadium 2, bei 8 im Stadium 3 und bei 15 im Stadium 4A
vor. Somit waren 23 Patienten (74 %) zum Zeitpunkt der Diagnose in einem
fortgeschrittenen Stadium 3 oder 4A. 20 Patienten (65 %) zeigten zum Zeitpunkt der
14
Diagnose eine Lymphknotenmetastasierung, 7 im Stadium N1 und 13 im Stadium
N2. Eine nachgewiesene Fernmetastasierung lag zum Aufnahmezeitpunkt bei
keinem der Patienten vor. Eine Übersicht dazu zeigt die obenstehende Tabelle 2.
2.4 Tumorlokalisation
Alle behandelten Patienten litten unter einem Oropharynxkarzinom. Bei 20 Patienten
(65 %) befiel der Tumor den Zungengrund, bei 9 (29 %) die Tonsillen, bei einem die
Rachenhinterwand und bei einem den weichen Gaumen.
2.5 Therapie
In Tabelle 3 wird ein Überblick über die therapeutischen Maßnahmen gegeben.
Zahl (n) %
Chirurgie davon Tumorresektion Alleinige ND
31 28 3
100 90 10
BT Alleinige BT
31 4
100 13
EBRT davon Konventionelle 3-Feld-Technik IMRT
27 16 11
87 59 41
Chemosensibilisierung 12 39
Tab. 3 Therapie.BT = Brachytherapie, EBRT = External beam radiation therapy, IMRT = Intensity
modulated radiotherapy
2.5.1 Operative Therapie
Alle Patienten wurden einer chirurgischen Therapie unterzogen. Dabei kam es
entweder zu einer Tumoresektion und/ oder zur Neck dissection bei Lymphknoten
positiven Patienten. 15 Patienten konnten transoral mittels Co2 – Laser operiert
werden. Bei 2 Patienten wurde ein Tumordebulking vor der Bestrahlung
durchgeführt. Bei 19 (68 %) Patienten konnte eine R0 – Resektion erreicht werden, 6
(21 %) Patienten wurden R1 und ein (4 %) Patient R2 reseziert. Bei 5 Patienten ist
der R – Status unbekannt. Bei 15 Patienten wurde eine partielle Glossektomie (48 %)
durchgeführt. Bei einem Patienten erfolgte eine partielle Resektion von Oro-/ und
Nasopharynx. Einem weiteren Patienten mußte ein Teil der Wange reseziert werden.
7 (23 %) Patienten wurden zur Sicherung der Atemwege vorrübergehend
tracheotomiert und 6 (19 %) Patienten wurde zur Vermeidung einer
15
Aspirationspneumonie und Sicherung des Nahrungsweges bei Dysphagie temporär
eine PEG – Sonde angelegt.
2.5.2 EBRT
Bei 27 (87 %) Patienten erfolgte eine externe Bestrahlung postoperativ (74%) oder
präoperativ (26 %). Die mediane Dosis betrug 54 Gy (49 – 72 Gy).16 Patienten
wurden in der konventionellen 3–Felder-Technik mit Photonen bestrahlt, 11
Patienten wurden mittels IMRT behandelt, 4 Patienten wurden gar nicht extern
bestrahlt. Die Einzeldosen lagen zwischen 1,8 und 2 Gy. Die mediane Therapiezeit
betrug 5 Wochen. 12 (39 %) Patienten erhielten zusätzlich eine Chemo-
sensibilisierung. Diese war bis auf einen Fall, bei dem mit Cetuximab behandelt
wurde, Cisplatin basiert. Der Zeitraum zwischen perkutaner Bestrahlung und
chirurgischer Therapie betrug adjuvant in der Regel zwischen 4 und 8 Wochen,
neoadjuvant 4 Wochen.
2.5.3 Brachytherapie
Alle 31 Patienten wurden im Rahmen des interdisziplinären Behandlungskonzeptes
einer Brachytherapie zugeführt. Die mediane Dosis betrug 12 Gy (7 – 35). Bei 4
Patienten bestand die Therapie allein aus der chirurgischen Tumorentfernung und
einem Boost mit jeweils 30 – 35 Gy auf den Primärtumor. Als Strahlenquelle wurde
Iridium – 192 verwendet.
Abb. 6 Unten im Bild die Hohlplastikschläuche, die als
Leitstruktur für die später in Afterloadingtechnik
einzubringenden radioaktiven Drähte dienen.
16
Die Brachytherapie erfolgte in „Afterloadingtechnik“. Intraoperativ wurden deshalb
vor Beginn der Bestrahlung in Allgemeinanästhesie Hohlplastikschläuche als
Leitsstruktur für die später eingebrachten radioaktiven Drähte implantiert (siehe
Abbildung 6).
Nach Einbringen der Hohlplastikschläuche wurde ein Planungs - CT des Patienten
gemacht, um die richtige Lage der Schläuche zu überprüfen (siehe Abbildung 7).
Bevor die Bestrahlung begann, wurde dann je nach Zustand des Patienten 2 – 5
Tage postoperativ die Bestrahlungsplanung begonnen. Diese basierte einerseits auf
den klinischen und intraoperativen Befunden, wie der makroskopischen Tumorgröße,
andererseits auf den gängigen bildgebenden Verfahren wie CT, MRT und
Ultraschall. Diese bieten den Vorteil, dass die Applikatoren sich im direkten Bezug
zur Anatomie darstellen und die Dosisbelastung verschiedener Volumina über die
Berechnung von Dosis – Volumen – Histogrammen quantifiziert werden kann.
Im Weiteren wurde die relevante Dosisverteilung, Gesamtdosis, Dosisleistung im zu
bestrahlenden Zielvolumen und in den zu schonenden kritischen Gewebsstrukturen,
sowie die Fraktionierung festgelegt. Das Zielvolumen bestand aus Tumor und
Tumorbett mit 10mm Sicherheitssaum in alle Richtungen. Die bereits verabreichte
Abb. 7 CT des Halses zur Abschätzung der Tumorausdehnung und Lagekontrolle des
eingebrachten „Plastic tubes“
17
Dosis, der perkutan vorbestrahlten Patienten, wurde dabei in die Gesamtdosis mit
einberechnet und die Gesamtdosis entsprechend niedriger gewählt. In Abbildung 8
sind Bilder aus dem verwendeten Programm zur Bestrahlungsplanung dargestellt.
Abb. 8 Von links oben im Uhrzeigersinn: tranversale, dreidimensionale, sagittale und frontale Darstellung des
zu bestrahlenden Tumorgebietes im Planungsprogramm. Gelb = 1250 cGy, rot = 2500 cGy, grün = 5000 cGy,
blau = 10000 cGy Isodosenbereich
Nach Abschluß der Bestrahlungsplanung, frühestens jedoch 5 Tage postoperativ,
erfolgte die Brachytherapie mittels 10 Ci (HDR) Iridium – 192 Strahler. Die mediane
Anzahl eingebrachter Applikatoren lag bei 4 (3 - 6). Die mediane applizierte Dosis
betrug dabei 12 Gy (7 – 35), in Fraktionen von 2,5 Gy, 2-mal pro Tag mit einer Pause
von min. 6 Stunden zwischen den Einheiten. Das mediane Referenzisodosen-
Volumen (V100) war 52,5 ml (4 -96), das mediane Volumen der 150 % Isodose
(V150) 18,5 ml (2 -39) und die mediane DNR (Dose Non-Uniformity Ratio= V150 /
V100) 0,38 (0,299 – 0,540). Letztere kann als wichtige Information der Qualität einer
Bestrahlungsplanung bezeichnet werden. In der HNO-Brachytherapie sollte es
18
abgesehen der Implantation bzw. Bestrahlung von sehr kleinen Volumina kleiner
oder gleich 0.42 sein.
Abb. 9 und 10 In der linken Abbildung sind die implantierten Brachytherapieschläuche am Zungengrund zu sehen. Das Bild rechts zeigt die gleiche Stelle nach Entfernen der Schläuche nach beendeter Brachytherapie.
2.5.4 Nachsorge
Die Patienten wurden angewiesen sich regelmäßig in der ambulanten
Tumornachsorge wiedervorzustellen. Die Nachsorge erfolgte nach 4 Wochen, 6
Monaten und 12 Monaten, dann jährlich in der Klinik für Strahlentherapie oder HNO –
Klinik in Lübeck oder nach Absprache durch auswärtige HNO – Ärzte. Die perkutan
bestrahlten Patienten stellten sich zudem regelmäßig beim HNO - Onkologen zur
Nachuntersuchung vor. Bei der Nachsorge erfolgte auch die klinische und technische
(Sonographie, CT, MRT) Untersuchung auf Rezidive und Metastasen, sowie die
Evaluierung der akuten und späten Strahlenschäden. In den Abbildungen 9 und 10
sieht man den gleichen Patienten mit implantierten Plastikschläuchen zur Zeit der
Brachytherapie und nach Therapieende mit reizlosen OP- Narben.
19
2.5.5 Datenauswertung
Die Datenerhebung erfolgte durch Auswertung der klinikinternen Akteneintragungen
und mittels standardisierter Fragebögen, welche an die behandelnden Ärzte der
Fachrichtungen HNO, MKG – Chirurgie, Radioonkologie, Strahlentherapie, und
Allgemeinmedizin verschickt wurden. Überlebenswahrscheinlichkeit, krankheitsfreies
Überleben, lokale und regionäre Rezidivfreiheit, deren Abhängigkeit von T-, N-, M-
und UICC- Stadien, sowie Alter und Geschlecht wurden mit Hilfe der Kaplan – Meier
Methode geschätzt, da keine identischen Beobachtungszeiträume vorlagen. Alle
Patienten, bei denen während der Nachbeobachtungszeit kein Ereignis eintrat, die
an einer anderen Ursache als dem brachytherapiertem Tumor verstarben oder die
„lost to follow“ up waren, galten als zensiert.
Der Einfluß der Parameter Geschlecht, Alter, T-/, N-/ und UICC – Stadium auf die
Variablen wurde mittels exaktem Test nach Fisher für kleine Stichproben und mittels
Log – rank Test überprüft. Dazu wurde die Statistik - Software „R-Statistik“ sowie
SPSS verwendet. Außerdem wurden die Nebenwirkungen der Therapie
dokumentiert. Als Beginn der Auswertung galt der Tag des ersten Behandlungstages
mittels Brachytherapie.
20
3. Ergebnisse
3. 1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben
Innerhalb der Nachbeobachtungszeit, im Median waren dies 12 Monate (2 – 44
Monate), verstarben 4 von 31 Patienten. Ein Patient hatte einen Tumor der
Rachenhinterwand im Stadium T3N2M0, der R1 reseziert wurde. Danach erfolgte
eine BT mit 15 Gy und eine externe Bestrahlung mit 49 Gy, sowie eine
Chemotherapie mit Cisplatin. 2 Monate nach BT, während der Chemotherapie
verstarb der Patient bei Leuko- bzw. Thrombopenie im hämorrhagischen Schock
nach Blutung aus dem ehemaligen OP- Gebiet. Der 2. Patient verstarb nach 27
Monaten tumorbedingt, nachdem sich bereits nach 3 Monaten ein lokoregionäres
Rezidiv gebildet hatte. Dieser Patient hatte einen UICC – Stadium 4 Tumor des
Zungengrundes, der zuvor durch Radiochemotherapie mit einer externen Dosis von
60 Gy und einem BT-Boost von 10 Gy behandelt wurde. Der R – Status konnte bei
diesem nicht erhoben werden. Patient 3 hatte einen Tumor im UICC – Stadium 3 des
Zungengrundes mit Infiltration des Palatum molle und Trigonum rechts und verstarb
tumorbedingt nach 11 Monaten mit lokoregionärem Rezidiv, welches 7 Monate nach
BT auftrat. Zuvor wurde der Patient mit 59,4 Gy EBRT und 7,5 Gy BT bestrahlt. Bei
der laserchirurgischen Tumorresektion musste bei diesem Patienten zuvor dreimal
nachreseziert werden, bis eine R0 – Resektion erreicht wurde. Bei Patient 4 lag
zusätzlich zu einem Zungengrund - Ca. im Stadium UICC 4 ein Colon – Ca. vor. Der
Patient verstarb nach 12 Monaten an Lungenmetastasen. Ein lokoregionäres Rezidiv
lag nicht vor. Insgesamt lag die mittlere Überlebenszeit der Verstorbenen bei 13
Monaten (2 – 27) Das Gesamtüberleben lag nach 24 Monaten bei 86% und nach 48
Monaten bei 72 % (siehe Abb.11). Diese Werte wurden mittels Kaplan – Meier –
Schätzkurve ermittelt. Mittels exaktem Fisher-Test sowie Log – rank - Test wurden
Einfluss von Tumorstadium, Geschlecht und Alter auf das Überleben untersucht. Für
die T- Stadien ergab sich im Log-Rank-Test (p=0,03) ein signifikanter Einfluss auf
die Gesamtüberlebenszeit, im Fisher-Test (p=0,12) eine Tendenz. Der Einfluss von
UICC- Stadium (Fisher-Test p=0,55; Log-Rank-Test p=0,23), N-Stadium (Fisher-Test
p=0,26; Log-Rank-Test p=0,75), Geschlecht (Fisher-Test p=1; Log-Rank-Test p=
0,61) und Alter (Fisher-Test p=1; Log-Rank-Test 0,65) zeigte sich kein signifikante
Unterschied im Gesamtüberleben.
21
Die Gesamtsterberate war mit 3/14 (21%) unter den UICC 4 Tumoren am höchsten.
Ein weiterer Todesfall ereignete sich bei einem UICC 3 Tumor. Damit betrafen alle
Todesfälle Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium.
Stadienbezogen betrug die 24 Monatsüberlebensrate 100% bei UICC 1 und 2, 81%
bei UICC 3 und 4. Nach 48 Monaten lag sie bei 100% bei UICC 1 und 2 und bei 66
% bei UICC 3 und 4 (Siehe Abb. 2 Anhang).
Alle verstorbenen Patienten hatten einen Tumor im Stadium T3, deshalb war in der
Gruppe T3 und T4 die Überlebensrate mit 74 % nach 24 und 38 % nach 48 Monaten
am geringsten. Für T1 und T2 betrug die Überlebensrate 100% nach 24 und 48
Monaten (Siehe Abb.3 Anhang).
Nach Lymphknotenstatus war das Überleben nach 24 Monaten mit 86% in der N0
und 85% in der N+ Gruppe fast gleich (Siehe Abb.4 Anhang).
Die Frauen zeigten nach 24 Monaten eine Gesamtüberlebensrate von 100% und
nach 48 Monaten von 65%. Bei den Männern lag das Gesamtüberleben nach 24
Monaten und 48 Monaten bei 80% (Siehe Abb.5 Anhang). Es sind 3/23 (13%)
Männer und 1/ 8 Frauen (12,5 %) verstorben.
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Abbildung 11 zeigt die Gesamtüberlebensrate für
alle behandelten Patienten
- - - - - - - Überlebensrate
+++++++ Zensierte Werte
…………….. Grenze des 95% Konfidenzintervalls
………….. untere Grenze des 95 %
Konfidenzintervalls
22
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Das rezidivfreie Überleben liegt bei 83% nach 24 und 48 Monaten (Siehe Abb.6
Anhang). Die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Rezidive lag bei 4,6 (3 – 7) Monaten.
Es zeigte sich hier ein statistisch signifikanter Einfluss von T-Stadium (p=0,29 im
Fisher-Test; 0,02 im Log-Rank-Test) im Log-Rank-Test und eine Tendenz vom
UICC-Stadium (p=0,6 im Fisher-Test; p=0,14 im Log-Rank-Test) auf die rezidivfreie
Überlebenszeit. Das N-Stadium (p=1 im Fisher-Test; p=0,98 im Log-Rank-Test),
Geschlecht (p=1 im Fisher-Test; p=0,51 im Log-Rank-Test) und Alter (p=1 im Fisher-
Test; p=0,36 im Log-Rank-Test) hatten keinen signifikanten Einfluss auf das
rezidivfreie Überleben.
Die Verteilung der Rezidive nach UICC – Stadium war 5/23 (22%) der UICC 3 und 4
Patienten. Bei Patienten der Stadien 1 und 2 traten keine Rezidive auf. Alle Rezidive
traten im T3 – Stadium und damit erwartungsgemäß im fortgeschrittenen lokalen
Stadium auf. Nach Lymphknotenstatus verteilten sich die Rezidive auf 2/11 Stadium
N0 (18%) und 3/20 (15%) Stadium N+. Vier der Rezidive traten bei Männern auf,
eines bei einer Frau. Bezogen auf die Gesamtzahl sind das 17 % und 12,5 %.
Abbildung 12 zeigt das rezidivfreie Überleben
aller Patienten
- - - - - - - Überlebensrate
+++++++ Zensierte Werte
………….. Grenze des 95 % Konfidenzintervalls
23
Drei der 31 Patienten erlitten im Verlauf ein lokoregionäres Rezidiv. Ein Patient
wurde zensiert, da der genaue Zeitpunkt nicht zu eruieren war.
Die 3 lokoregionären Rezidive traten im Tumorstadium 3 auf. Somit war hier Die
Überlebensrate mit 80 % nach 24 und 48 Monaten am geringsten (Siehe Abb.24).
Die lokoregionäre Kontrolle für N1 betrug 100%, für N2 90 % und für N0 88% (Siehe
Abb.25).
Die lokoregionäre Kontrolle war besser bei den Männern mit 95 % nach 24 und 48
Monaten und 88% bei den Frauen (Siehe Abb. 11 Anhang). Der Einfluss von T-
Stadium (Fisher-Test p= 0,38; Log-Rank-Test 0,41), N- Stadium (Fisher-Test p=
0,78; Log-Rank-Test p=0,51), des Geschlechtes (Fisher-Test p=1; Log-Rank-Test
p=0,65) und des Alters (Fisher-Test p=1, Log-Rank-Test p=0,42) auf die
lokoregionäre Kontrolle war statistisch nicht signifikant. Auf multivariate
Datenanalysen klinischer Einflussfaktoren wurde aufgrund der geringen Zahl von
Ereignissen verzichtet.
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Abbildung 13 zeigt die lokoregionäre Kontrolle bei allen Patienten
- - -- Überlebensrate
+++ Zensierte Werte
…... Grenze des 95 % Konfidenzintervalls
24
3.2 Nebenwirkungen der Therapie
Die Strahlenfolgen werden in akute und chronische Strahlenreaktionen unterteilt.
Akute Strahlenreaktionen treten innerhalb der ersten 90 Tage nach Behandlung auf
(64). Nebenwirkungen, die ab dem 91. Tag auftreten, werden als chronische
Nebenwirkungen oder Therapiefolgen definiert (64). Die Einteilung der akuten
Strahlenfolgen erfolgte nach den CTC – Kriterien (Common Toxicity Criteria), welche
sich aus 12 Hauptkriterien und mehreren, organspezifischen Einzelkriterien
zusammensetzen.
Alle von uns therapierten Patienten wiesen zumindest vorübergehend
Strahlenfolgen auf. In den Abbildungen 14 und 15 sind die akuten und chronischen
Strahlenreaktionen und die Häufigkeit ihres Auftretens abgebildet. Am häufigsten
unter den akuten Strahlenreaktionen waren Mukositiden (n = 16, 52 %),
Hautrötungen (n= 11, 35 %) und Hauttrockenheit (n = 6, 19%), sowie Lymphödeme
(n = 10, 32 %). 7(23 %) Patienten beklagten während der Therapie einen
Gewichtsverlust. Die akuten Strahlenreaktionen bildeten sich im Verlauf meist wieder
gut zurück und sind als normale Begleiter einer Strahlentherapie zu werten. Es waren
keine invasiven Maßnahmen notwendig. Bei den chronischen Strahlenfolgen kam es
am häufigsten zu Xerostomie (n = 17, 55 %), Geschmacksstörungen (n = 15, 48 %),
sowie Dysphagie (n = 9, 29 %) und Fibrosierungen (4, 13 %). In nur 8 ( 26 %) Fällen
kam es während der Therapie zu Strahlenfolgen CTC Grad 3. Bei keinem der acht
Patienten war eine Hospitalisierung notwendig. Grad 4 und 5 kamen nicht vor. Drei
Patienten litten unter Grad 3 Dysphagie. Bei 2 Patienten kam es zu einer Grad 3
Mukositis. Vier Patienten litten unter Grad 3 Geschmacksverlust. Bei jeweils einem
Patient traten stärkere Hyperpigmentierungen und Hauterytheme auf. Bei einem
Patienten kam es nach Entfernen der Brachyapplikatoren zur Nachblutung, welche
durch Unterbindung der A. thyroidea superior gestoppt wurde. Ein Patient verstarb
an einer Nachblutung aus dem ehemaligen OP-/ und Bestrahlungsgebiet bei
Panzytopenie unter Chemotherapie. Als direkte Nebenwirkung der Strahlentherapie
bestand eine Mukositis CTC Grad II. Insgesamt 7 Patienten wurden tracheotomiert,
um einen sicheren Luftweg während der Therapie zu gewährleisten. Ebenfalls 7
Patienten wurden zeitweise über eine PEG – Sonde ernährt, da die orale
Nahrungsaufnahme nicht möglich war. Dauerhaft war aber kein Patient auf die PEG
– Sonde angewiesen.
25
Abb.15 Chronische Strahlenfolgen. Angabe in absoluter Häufigkeit bei n= 31
Abb. 16 Grad der Strahlenreaktion. Angabe des Anteils in Prozent
9
17 4
15 Dysphagie
Xerostomie
Fibrosierungen
Geschmacksstörungen
0
20
40
60
80
100
CTC 1 - 2
CTC 3
CTC 4 und 5
Abb.14 Akute Strahlenfolgen. Angabe in absoluter Häufigkeit bei n= 31.
26
4. Diskussion
Tumore der Mundhöhle und des Rachens stehen an 7. Stelle aller
Krebserkrankungen bei Männern und an 16. Stelle bei den Frauen (2). Der
Oropharynx ist dabei die zweithäufigste Prädilektionsstelle für diese Tumore. Da
Oropharynxkarzinome relativ spät eine klinische Symptomatik entwickeln, sind sie
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits häufig im fortgeschrittenen Stadium
UICC Grad III oder IV. Um eine kurative Therapie dennoch zu ermöglichen, sollte
eine effektive Therapiestrategie verfolgt werden, welche gegenwärtig aus Chirurgie,
externer Bestrahlung, Brachytherapie, Chemotherapie und stadienabhängig aus
einer Kombination der unterschiedlichen Maßnahmen besteht.
Es ist bekannt, dass eine Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle eine
Verbesserung der Gesamtprognose für die Patienten bewirkt (15). Für diese
Tumorkontrolle, so hat sich weiterhin gezeigt, ist eine gewisse Radikalität in der
Therapie anzustreben, die jedoch teils schwere Nebenwirkungen für die Patienten
mit sich bringt. In der Chirurgie müssen schwer mutilierende Eingriffe vorgenommen
werden und auch in der Strahlentherapie beeinträchtigen die Strahlenfolgen die
Lebensqualität der Patienten häufig beträchtlich.
In den letzten Jahren hat es jedoch auch große Fortschritte in der Therapie der Kopf-
Halstumoren gegeben: Neue chirurgische Verfahren, wie Laserchirurgie; die IMRT
(Intensitätsmodulierte Radiotherapie), bei der eine gezieltere Bestrahlung des
Tumorvolumens eine Schonung des gesunden Gewebes ermöglicht und die HDR –
Brachytherapie, mit dessen Hilfe die externe Strahlendosis reduziert werden kann
und es möglich ist, bei gleicher onkologischer Sicherheit zurückhaltender zu
operieren. Die qualitätsbezogene Lebenszeit der Patienten und die Therapiekosten
gewinnen zunehmend Bedeutung in der Argumentation für oder gegen eine
bestimmte Therapieform. Ziel dieser Arbeit war es, einen Beitrag zur
Weiterentwicklung der interdisziplinären Behandlung zu leisten, indem wir unsere
Erfahrungen bezüglich Behandlung und Nebenwirkungen berichten und die
Ergebnisse anhand der Literatur mit anderen etablierten Therapieverfahren
vergleichen.
27
In der Therapie früher Stadien zeigen chirurgische Verfahren hohe lokale
Kontrollraten bei guten funktionellen Ergebnissen (13). Im fortgeschrittenen Stadium
(T3, T4, N+) ist die Chirurgie allein nicht ausreichend (13, 14). Ein Vorteil der
chirurgischen Behandlung besteht darin, dass der Patient nicht der radioaktiven
Strahlung und ihren Folgeschäden ausgesetzt ist. Für eine ausreichende
onkologische Tumorkontrolle kann in fortgeschrittenen Stadien dagegen meist nicht
mehr organerhaltend operiert werden, was in einer erhöhten Toxizität und Morbidität
mündet, die sich vor allem in einem Verlust von Schluckfunktion und Sprache zeigen.
Malone et al. veröffentlichten 2004 eine Studie, in der sie 40 zuvor unbehandelte
Zungengrund -Patienten im UICC - Stadium III/IV radikal operierten und postoperativ
bestrahlten. Damit erreichten sie eine lokale Kontrolle von 100%, ein
krankheitsspezifisches Überleben von 93,6 % und ein Gesamtüberleben von 74,7%
nach 2 Jahren (47). Jedoch zeigten sich dabei auch die therapielimitierenden
Nebenwirkungen einer radikalen Tumorchirurgie, welche für den Patienten einen
großen Verlust an Lebensqualität bedeutet (59). Kreft et al. führten 2011 eine
weltweite Umfrage unter 179 Tumorchirurgen durch, wann sie die Chirurgie als
Therapieoption für funktionell nicht mehr durchführbar hielten. Das Ergebnis war
unter anderem, dass 53 % die Tonsillen- und Zungengrundresektion bei Invasion der
Vallecula ablehnten und alle, falls beide Nervi hypoglossi geopfert werden müssten
(63).
Die Radiotherapie hat sich auch in der Primärtherapie von Oropharynxkarzinomen
bewährt. Es ist aber notwendig eine Mindestdosis auf das Tumorgewebe zu richten,
um die lokoregionäre Tumorkontrolle zu erhöhen (23, 24). Dabei kommt es zu dem
Problem, dass auch Normalgewebe geschädigt wird. Die Einführung der IMRT ist
dahingehend ein großer Fortschritt, da durch moderne 3 - dimensionelle
Bestrahlungsplanung (3D-Planung) und dadurch geringere Normalgewebebelastung
die Schädigung gesunder Gewebe beträchtlich reduziert werden konnte. Durch ein
Aussparen der Speicheldrüsen, konnte besonders das Xerostomierisiko signifikant
reduziert werden (43, 44, 57). Da sich die Xerostomie als diejenige unter den
Langzeitfolgen herausgestellt hat, die die Patienten in ihrer Lebensqualität am
stärksten einschränkt, ist die IMRT ein großer Schritt hin zu einer Therapieform,
welche an der Lebensqualität der Patienten orientiert ist. Eine weitere häufig
auftretende Nebenwirkung ist der Trismus (38, 39, 41, 50). Als einen solchen
28
bezeichnet man die eingeschränkte Öffnungsfähigkeit des Mundes. Dessen
Auftreten nach Strahlentherapie hängt vor allem davon ab, wie hoch die
Strahlendosis auf die Kaumuskulatur bzw. das temporo - mandibuläre Gelenk war,
da dieses bei höherer Strahlendosis stärker fibrosiert (65). Wird die Radiotherapie
ohne chirurgische Maßnahmen angewandt, hat sich die Kombination mit
gleichzeitiger Chemotherapie bewährt, hierdurch kann die lokoregionäre Kontrollrate
bis zu 20 % gesteigert werden (58). Der Nachteil ist, dass durch die Chemotherapie
auch die Inzidenz der strahlenbedingten Nebenwirkungen steigt und die Anzahl an
Therapieabbrechern steigt (40). Deshalb ist eine Dosiseskalation zum Schutz des
Funktionsgewebes nur im Tumorgewebe wünschenswert. Als ideale
dosiseskalierende Methode hat sich die Brachytherapie bewährt (23, 33).
Sehr gute Ergebnisse bezüglich der Tumorkontrolle und des Überlebens mit IMRT
konnten bereits in einigen Studien publiziert werden. Tabelle 4 vergleicht einige
Therapiestudien hinsichtlich des Patientengutes und des Therapieoutcomes.
Patientengut (UICC)
Therapieergebnisse (Beobachtungszeit in Jahren) Author Jahr
Therapie (%) PZ
Chirurgie
EBRT
BT
CT I+II III+IV LC (%)
RC (%)
LRC (%)
DM (%)
OS (%) % Gy
Technik
% Gy I
(%) K
(%)
Metzger 2012
TR 90%, 10% nur ND 87 54 41 59 100 12 39% 31 26 74 - - 90(2) 10(2) 83(2)
Cano(48) 2009 ND bei N+ 100 62 0 100 100 25 95% 88 19 81 - - 80(3) 10(3) 81(3)
Levendag(69) 2004
ND bei N+ 100 46 0 100
100
24 -27
-- 30 0 100 - - 65(5) 30(5) 55(2)
Gibbs(20) 2003 -- 100 50 - - 100 26 41 17 83 82(5) - - 17(5) 66 (5)
Setton(44) 2011 TR 7% 100 66-70 100 0
- - 91% 442 6 94 95(3) 94(3) - 13(3) 85 (3)
Daly(51) 2010 TR 21% 100 60-66 100 0
- - 80% 108 4 96 - - 92(3) 8(3) 83 (3)
Huang(45) 2008 -- 100 60-70 100 0 - - 100% 71 0 100 - - 90(3) - 83 (3)
Arruda(49) 2006 TR 4% 100 54-70 100 0
- - 86% 50 8 92 98(2) 88(2) - 16(2) 98 (2)
Lee(42) 2006
-- 100 70 0 100 - - 100% 41 0 100 94(3) - 92(3) 14(3) 91 (3)
Lee(42) 2006 - 100 70 100 0 - - 100% 71
100 85(3) 95(3) 82(3) 15(3) 81(3)
Levendag(69) 2004 TR 100% 100 60 0 100 - - - 58 0 100 - - 9(5) 39(5) 60 (2)
Tab. 4 zeigt einige Studien mit unterschiedlichen Therapieansätzen im Vergleich. Die Prozentzahlen unter Therapie geben an, wie viele Patienten in einer Studie die Therapie erhalten haben. BT = Brachytherapie, CT = Chemotherapie, DM = Distant metastases, Gy = Strahlendosis in Gy, I = IMRT – Technik, K = Konventionelle Bestrahlungstechnik, LC = Local control, LRC = Local regional control, ND = Neck dissection, N+ = Lymphknotenmetastasen OS = Overall survival, PZ = Patientenzahl, RC = Regional control, RT = Radiotherapie, TR = Tumorresektion, UICC = Tumorstadium nach UICC – Klassifikation
29
Tab.5 zeigt die akuten und chronischen Strahlenschäden der unterschiedlichen Therapien. Die Grad-Einteilung Strahlenfolgen erfolgt nach den CTC-Kriterien.ND= Neck dissection, PEG= Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastromstomie, Technik I= IMRT, Technik K= konventionelle EBRT, TR= Tumorresektion
Bezüglich der Nebenwirkungen wurden unterschiedliche Erfahrungen gemacht. So
zeigten Setton et al. bei einem Kollektiv von 442 Patienten mit 94% Patienten
Stadium UICC III/IV eine Gesamtüberlebenszeit von 85 % nach 3 Jahren und eine
lokoregionäre Kontrolle von 95 %, sowie eine Fernmetastasierungsrate von 12,5 %.
Dabei trat bei 4 Patienten eine akute Strahlenschädigung >/= Grad 4 auf, bei 3 eine
Mukositis Grad 4 und bei einem eine Grad 4 Dermatitis. Als chronische
Strahlenschäden bestand bei 23% nach 6 Monaten, 7% nach 24 Monaten eine
Author Jahr Therapie
(%) Strahlenschäden
Chirurgie
EBRT
BT
CT
akut chronisch
% Gy
Technik
% Gy I
(%) K
(%)
Metzger 2012 TR 90%, 10% nur ND 87 54 41 59 100 12 39%
100% akute Strahlenschäden, 52% Mukositiden, Erythem 35%, Lymphödeme 32%
Xerostomie 55%, Geschmacksststörungen
48%, Dyspahgie 29%, 26% Grad 3, keine Grad 4+5 Schäden. Dauerhaft
keine PEG-Sonde
Cano(48) 2009 ND bei N+ 100 62 0 100 100 25 95%
100%Xerostomie, 100%Geschmacksverlust, 3% Mukositis Grad 3/4, keine vital bedrohlichen Komplikationen
5%Weichgewebsnekrosen mit Dysphagie od. Sprachstörungen, 2,3% PEG, 3,4% Tracheostomie
Levendag(69) 2004
ND bei N+ 100 46 0 100
100
24 -27
-- - 7%Grad IV Dysphagie
Gibbs(20) 2003 -- 100 50 - - 100 26 - Weichteilnekrosen 7%, Osteoradionekrosen 5%
Setton(44) 2011 TR 7% 100 66-70 100 0
- - 91%
22% Grad III+IV Mukositis, 7% Grad III+IV Dermatitis, 2%Grad III Xerostomie
Dysphagie Grad 2 11%, Xerostomie 29% (7% nach 2 Jahren), 7%PEG 12 Monate
Daly(51) 2010 TR 21% 100 60-66 100 0
- - 80%
59% Grad 3 Mukositis od. Hautreaktion, 1% Grad
4/5 Schäden 6% >/= Grad, 3% PEG nach mind.einem Jahr
Huang(45) 2008 -- 100 60-70 100 0 - - 100%
Grad 3/4 Schädigungen 49%, 35% PEG
34% Xerostomie Grad 2, 1%Grad 4
Osteoradionekrose
Arruda(49) 2006 TR 4% 100 54-70 100 0
- - 86%
84%PEG,62% Grad III –Toxizität , 0 Grad IV+V,100% Grad I+II Xerostomie, 54% Mukositis II, 38% Mukositis III
33% Grad 2 Xerostomie nach mind. 9 Monaten, 12% PEG
Lee(42) 2006
-- 100 70 0 100 - - 100% 66% Grad 3/4 Mukositis
4% PEG, 12% Xerostomie >= Grad 2 nach 20
Monaten
Lee(42) 2006 - 100 70 100 0 - - 100% 72% Grad 3/4 Mukositis
21% PEG, 67% Xerostomie >= Grad 2
nach 20 Monaten
Levendag(69) 2004 TR 100% 100 60 0 100 - - - - -
30
Xerostomie. 3% hatten Trismus >= Grad 2. Chronische Dysphagie entwickelte 11%
der Patienten, nach einem Jahr waren 7% über eine PEG-Sonde versorgt (44).
Huang et al. berichteten 2008 von 71 Patienten im Stadium III/IV, welche mit
Radiochemotherapie behandelt wurden und beobachteten eine 3-
Jahresüberlebensrate von 83 % und eine lokoregionäre Kontrolle von 90 % (45). Bei
50% der Patienten traten akute Grad 3 und 4 Strahlenschäden auf. 6% hatten eine
Grad 4 Mukositis. 35 % der Patienten mußten temporär mit einer PEG versorgt
werden. Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 34 % eine Grad 2 Xerostomie. Die
Patienten, die ein längeres Follow–up hatten, schnitten dabei besser ab. Huang et al.
führen dies darauf zurück, dass die Speicheldrüsen sich in einem Zeitraum bis 24
Monate nach Bestrahlung erholen und sich die Xerostomie somit im Verlauf
zurückbildet (60).
Im Vergleich waren von unseren Patienten 74 % im UICC – Stadium III/IV. Der Anteil
an Patienten im fortgeschrittenen Stadium war damit etwas geringer als in den
meisten in Tabelle 4 aufgeführten Vergleichsstudien, wo er zwischen 90 – 100 % lag.
Doch auch für dieses Patientengut ist die Zahl von Fernmetastasierungen mit 10%
nach 2 Jahren gering. Unsere Nachbeobachtungszeit war mit durchschnittlich 12
Monaten relativ kurz, jedoch konnten mittels Kaplan-Meier-Kurven statistisch valide
Aussagen bezüglich der Prognose getroffen werden. Außerdem hat sich gezeigt,
dass der überwiegende Anteil an Rezidiven im ersten Jahr nach Therapie auftreten,
ein Zeitraum, der durch unsere Beobachtungszeit abgedeckt wird. Tatsächlich sind
auch in unserer Studie alle Rezidive in diesem Zeitraum aufgetreten.
Arruda et al. beschrieben 2006 ein Kollektiv von 50 Patienten, 92% im UICC -
Stadium III + IV. 86 % erhielten zusätzlich zur Radiotherapie auch Chemotherapie.
Die Überlebensrate mit 98 % und die regionäre Kontrollrate von 88 % nach 2 Jahren
waren exzellent. Bei 38 % der Patienten traten jedoch CTC Grad III Nebenwirkungen
auf. Diese waren verbunden mit einer hohen Abhängigkeit der Patienten von PEG –
Sonden (49). In einer weiteren Studie gingen sie 2006 von einer Rate an Spätfolgen
CTC 2 nach 20 Monaten von 12 % aus (42). Daly et al. behandelten 108 Patienten
mittels Radiochemotherapie und beobachteten 6 % Spätfolgen, welche sie jedoch
nicht genauer spezifizierten (51).
31
In unserer Studie wurde die Therapie von den Patienten insgesamt gut vertragen.
Zwar hatten alle Patienten akute Strahlennebenwirkungen, diese waren jedoch
meist Grad I/II und bildeten sich binnen 4-6 Wochen zurück, so dass keine weitere
Therapie erfolgen musste. Im Verlauf kam es bei 55 % zur Xerostomie und 48 % zu
Geschmacksstörungen. 29 % waren im Verlauf dysphagisch. Die meisten Patienten
waren nur leicht betroffen und es waren keine invasiven therapeutischen
Maßnahmen nötig. Die im Vergleich hohe Zahl von Xerostomie und
Geschmacksstörungen kann durch die kurze Nachbeobachtungszeit bedingt sein, da
sich, wie oben bereits erwähnt, diese Funktionen in den ersten 24 Monaten wieder
regenerieren (60). Ein weiterer Grund ist die aggressive Therapie mit kombinierter
Tele- und Brachytherapie plus Chemosensibilisierung.
In der Literatur wurde bereits von der verminderten Dysphagieinzidenz bei
Brachytherapie im Vergleich zur externen Strahlentherapie berichtet (48). Sie lässt
sich auf die verminderte Strahlendosis auf die gesunde Pharynxmuskulatur
zurückführen (52, 53, 65). Auch von den höhergradig betroffenen Patienten musste
niemand hospitalisiert werden. Die 3 Patienten die eine CTC Grad 3 Dysphagie
entwickelten, konnten sich auch weiterhin selbstständig ernähren.
In weiteren Langzeitstudien wird berichtet, dass die Lebensqualität der Patienten
nach alleiniger IMRT +/- Chemotherapie sich stärker verschlechtert hat als erhofft
und späte Grad III/IV Toxizitäten immer noch häufige Therapiekomplikationen
darstellen (25, 26). Darüber hinaus gibt es bisher generell wenige Langzeitstudien
zur IMRT, weshalb auch noch keine sicheren Rückschlüsse auf die
Therapiesicherheit gezogen werden können.
Die Brachytherapie ihrerseits hat den Vorteil als interstitielle Therapie eine hohe
Strahlendosis direkt auf den Tumor applizieren zu können und durch die am Rand
des Zielgebietes stark abfallende Dosis kritische Strukturen wie Mandibula und
Pharynx minimal zu schädigen (23, 33). Sie hat sich dadurch sowohl als alleinige
Therapie im Frühstadium der Oropharynkarzinome durchsetzen können, wie auch als
Partner in kombinierten Therapien bei Primär- und Rezidivtumoren (2, 10, 32, 34,
35). In Verbindung mit der perkutanen Strahlentherapie kann die applizierte
perkutane Gesamtstrahlendosis am gesunden Gewebe vermindert und dadurch
Toxizität vermieden werden.
32
Bezüglich der Tumorkontrolle und dem Gesamtüberleben konnten bereits sehr gute
(Langzeit-) Ergebnisse nachgewiesen werden. Gibbs et al. berichteten nach einem
Beobachtungszeitraum von 62 Monaten von 41 Patienten (83 % im fortgeschrittenen
Stadium) , welche eine Kombinationstherapie von EBRT (median 50 Gy) und BT
(median 26 Gy) erhielten, über ein Gesamtüberleben von 66% und eine lokale
Tumorkontrollrate von 81 % bei einer niedrigen Zahl von Langzeitschäden (20). Am
häufigsten traten als Spätkomplikation Weichteilnekrosen (7%) und
Osteradionekrosen (5 %) sowie Xerostomie auf. Cano et al. veröffentlichten 2009
eine Untersuchung an 88 Patienten (71 N+ und 51 T3/4), die im Rahmen der
Therapie zunächst eine externe Bestrahlung mit einer medianen Dosis von 62,4 Gy
und außerdem eine Chemotherapie erhielten. Danach wurden die Patienten
brachytherapiert, im Median mit 24,5 Gy. Als Ergebnis berichteten Cano et al. nach
medianer Beobachtungszeit von 3,1 Jahren über eine 3 – Jahresüberlebensrate von
80.9 %, eine lokoregionäre Kontrollrate von 79,9 % und ein krankheitsspezifisches
Überleben von 69,5 %, ohne dass es zu größeren Therapiekomplikationen
gekommen war. 5 % hatten als Spätfolge der Strahlentherapie Weichteilschäden, die
Schluck- oder Sprachstörungen bewirkten (48).
Wir konnten mit einem Gesamtüberleben und rezidivfreien Überleben von 83% und
einer lokalen Tumorkontrolle von 90% nach 24 Monaten bei bereits oben
dargesteller guter Therapieverträglichkeit noch eine Verbesserung dieser
Ergebnisse erzielen. Dabei konnte 13 % der Patienten konnte die EBRT erspart
werden und eine im Vergleich niedrigere Gesamtdosis in EBRT und BT appliziert
werden.
Levendag et al. haben auch im direkten Vergleich von Brachytherapie und externer
Strahlentherapie zeigen können, dass die Brachytherapie bei einer höheren lokalen
Kontrollrate mit einer geringeren Zahl von Nebenwirkungen einhergeht (54).
Puthawala et al. bewiesen schon 1988, dass die Brachytherapie auch im
Langzeitoutcome effektiv und sicher ist (61) . Über einen Zeitraum von 10 Jahren
erreichten sie bei 70 Patienten mit Zungengrundkarzinom eine lokale Kontrollrate
von 83 %. 11,4 % der Patienten hatten als häufigste Nebenwirkungen
Osteoradionekrosen und Weichteilnekrosen. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen
hängt stark von der Erfahrung des Operateurs und der Strahlentherapeuten mit
33
dieser Methode ab (10). Bei unseren Patienten wurden diese Nebenwirkungen
erfreulicherweise nicht beobachtet. Dass die Gesamtüberlebensrate über diese
langen Zeiträume oft viel niedriger liegt, als es die Tumorkontrollraten vermuten
lassen, kann mit der Multimorbidität und der Fernmetastasierungsrate des
Patientengutes, mit dem wir es zu tun haben, erklärt werden.
Bei den von uns behandelten Patienten korrelierte ein fortgeschrittenes T – Stadium
(T3 und T4) mit einer verminderten rezidivfreien Überlebenszeit und
Gesamtüberlebenszeit. Diese Ergebnisse waren im Log-rank Test statistisch
signifikant und decken sich mit den Ergebnissen anderer Studien (48,51).
Für das UICC- Stadium konnte ein Trend zu einer verminderten rezidivfreien
Überlebenszeit aufgezeigt werden.
Interessanterweise konnten wir, trotz der wissenschaftlich gut belegten Tatsache,
dass die regionale Metastasierung entscheidend ist für die lokoregionale Kontrolle
und die Gesamtprognose (5), für das N- Stadium keinen statistisch signifikanten
Zusammenhang mit Überleben, rezidivfreiem Überleben und lokoregionärer Kontrolle
nachweisen. Daly et al. kamen zu dem gleichen Ergebnis. Ebenso wie bei ihnen
könnte die Größe unserer Gruppe für das Ergebnis verantwortlich sein.
Für das Geschlecht konnte ebenfalls kein signifikanter Einfluß auf die erhobenen
Parameter nachgewiesen werden.
Für die frühen Stadien konnte einmal mehr gezeigt werden, dass die Brachytherapie
in Kombination mit der Chirurgie effektiv und sicher ist. Von den vier Patienten, die
mit einem T2 – Tumor zunächst operiert und dann in kurativer Intention
brachytherapiert wurden (3 mal 30 Gy und einmal 35 Gy), blieben alle rezidivfrei und
lebten zum Zeitpunkt des Studienendes..
Zu einer besseren Interpretierbarkeit der Ergebnisse wäre eine Untersuchung der
Patienten auf den HPV – Status wünschenswert gewesen, da mittlerweile bekannt
ist, dass solche Patienten, die HPV – positiv sind, vermutlich von vornherein eine
bessere Strahlensensibilität haben (68). Prospektive, randomisierte Studien dazu
laufen aber noch. Für die Zukunft sollte deshalb gegebenenfalls auch eine
Anpassung der Therapiestrategie je nach Aggressivität des Tumors erfolgen. So
34
könnten Patienten mit besserer Strahlensensibilität von weniger therapiebedingten
Nebenwirkungen profitieren (55).
Eine große Schwäche unserer Studie ist, dass aufgrund des retrospektiven Designs
und der Teilnahme vieler auswärtiger Ärzte und unterschiedlicher Arztgruppen eine
gewisse Bias in der Beurteilung der Strahlenschäden nicht ausgeschlossen werden
kann und die Nebenwirkungen hinsichtlich ihrer Dauer, des genauen zeitlichen
Auftretens und der Ursache nicht immer exakt klassifiziert werden konnten.
Außerdem wäre eine standardisierte Vor- und Nachuntersuchung zur Lebensqualität,
z.B. was die Sprech- und Essfähigkeit angeht, zur besseren Vergleichbarkeit
wünschenswert gewesen. Mit einer Patientenzahl von 31 ist der Stichprobenumfang
klein, dafür konnten wir ein homogenes Patientengut zusammenstellen. Generell
mangelt es häufig an der Vergleichbarkeit hinsichtlich Patientengut, Therapieform
und Ergebnissen bei diesem Thema. Bei der Brachytherapie kommt hinzu, dass die
Ergebnisse der Therapie sehr stark von der Erfahrung des Operateurs und
Strahlentherapeuten abhängen, da bei ungenauer Implantation die positiven
Eigenschaften verloren gehen. Sie sollte daher nur an Zentren erfolgen, an denen
eine große Anzahl von Patienten auf diese Weise behandelt werden.
Aus oben genannten Gründen kann aus dieser Studie nur eine mögliche
Therapiempfehlung abgeleitet werden. Vielmehr soll die Studie den Sinn und die
Vorteile der Brachytherapie im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes
darstellen. Große, prospektive, randomisierte multizentrische Studien sind zur
Klärung des optimalen therapeutischen Vorgehens deshalb weiterhin
wünschenswert.
35
5. Zusammenfassung
Wir behandelten in den Jahren 2006 – 2010 am Uniklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck 31 Patienten mit Oropharynxkarzinomen mittels Brachytherapie in
Kombination mit zurückhaltender Chirurgie und externer Radiotherapie in kurativer
Intention. 39% der Patienten erhielten zusätzlich eine Cisplatin basierte Chemo-
sensibilisierung.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Therapieergebnisse, sowie mögliche
Einflussfaktoren und Nebenwirkungen darzustellen und anhand der Literatur im
Vergleich mit alternativen Therapieformen kritisch zu diskutieren.
Unsere Patienten befanden sich zu 74 % im fortgeschrittenen UICC - Stadium 3/4.
65% hatten Lymphknotenmetastasen bei Erstvorstellung. Das Gesamtüberleben und
rezidivfreie Überleben betrugen nach 2 Jahren 83%. Die lokoregionäre Kontrolle ist
90% nach 2 Jahren. Die Fernmetastasierungsrate beträgt 10% nach 2 Jahren. Zum
Schätzen dieser Ergebnisse verwendeten wir die Kaplan–Meier–Methode.
Mittels Log-Rank-Test konnte ein statistisch signifikanter Einfluss des T-Stadiums auf
das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben nachgewiesen werden.
Weder im Fisher-Test noch im Log-Rank-Test konnten statistisch signifikante
Einflüsse von N-/ UICC - Stadium, Geschlecht oder Alter auf die Ergebnisse
nachgewiesen werden.
Mit einer explorativen Datenanalyse evaluierten wir die Therapienebenwirkungen. Es
kam bei der Hälfte der Patienten zu akuten oder chronischen Reaktionen. Im Verlauf
entwickelten 55% eine Xerostomie und 48% Geschmacksstörungen. 29% gaben bei
den Nachkontrollen Dysphagie als Beschwerde an. Bei 26% der Patienten kam es
während der Therapie zu Strahlennebenwirkungen CTC Grad 3. Grad 4 und 5 kamen
nicht vor. Die Zahl der Nebenwirkungen war bei uns im Vergleich mit der Literatur
höher. Dafür kam es im Vergleich zu weniger starken Strahlenschäden. Dabei deckte
sich unser Ergebnis in der Feststellung, dass die Zahl lebensbedrohlicher
Nebenwirkungen gering ist.
Die Angaben in der Literatur zum Outcome und den therapiebedingten
Nebenwirkungen divergieren untereinander zum Teil erheblich, so dass es schwierig
36
ist, zu diesem Zeitpunkt eine einzelne Therapieform herauszuheben. In
fortgeschrittenen Stadien halten wir die interdisziplinäre Therapie mit Chirurgie,
EBRT und Brachytherapie weiterhin für die beste Wahl. In früheren Stadien kann die
alleinige interstitielle Brachytherapie in Kombination mit Chirurgie als alleinige
Therapieform sicher und effektiv eingesetzt werden. Jedoch hängt der Erfolg von der
Erfahrung des Operateurs und Strahlentherapeuten mit der Methode ab.
Um klare Ergebnisse zu haben, sind randomisierte, prospektive Studien weiterhin
unverzichtbar.
37
6. Literaturverzeichnis
1. http://www.krebsregister-hamburg.de/index.php. Abgerufen 04.02.2010
2. Robert – Koch - Institut. Krebs in Deutschland 2005/ 2006. Häufigkeiten und
Trends. 7. Ausgabe.
3. http://www.krebsregister.saarland.de/krebsatlas. Abgerufen 04.02.2010
4. Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, Goodman SN, Hruban RH, Eby YJ, Couch
MJ, Forastiere AA, Sidransky (1995). Association between cigarette smoking
and mutation of the p53 gene in squamous-cell carcinoma of the head and neck.
N Engl J Med. 1995 Mar 16; 332(11):712 – 7.ww.
5. Wang X, Xie FY, Han F, Hu WH, Li JS, Xu HM (2009). Tonsillar carcinoma:
Analyses of the therapy and prognostic factors. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou
Jing Wai Ke Za Zhi.2009 Oct;44(10):848-52.
6. Ibrahim NK, Al Ashakar MS, Gad ZM, Warda MH, Ghanem H (2009). An
epidemiological study on survival of oropharyngeal cancer cases in Alexandria,
Egypt East Mediterr Health J. 2009 Mar-Apr;15(2):369-77.
7. Tomita N, Kodaira T, Furutani K, Tachibana H, Hasegawa Y, Terada A, Hanai K,
Ozawa T, Nakamura T, Fuwa N. (2009). Long-term follow-up and a detailed
prognostic analysis of patients with oropharyngeal cancer treated with
radiotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2009 Oct 27.gister.saarla
8. Zouhaira A., Azriaa D., Pascheb P., Stuppc R., Chevaliera J., Betza M., ´ O.
Mirimanoffa R., Ozsahina M. (2004). Accelerated postoperative radiotherapy
with weekly concomitant boost in patients with locally advanced head and neck
cancer / Radiotherapy and Oncology 70 (2004) 183–188.
9. TNM Atlas, 3.Auflage (1990), Springer - Verlag, Berlin Heidelberg New York
38
10. Lindberg R (1972), Distribution of cervical lymphnode metastasis from
squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer
29: 1446 – 1449.krebs
11. Ang KK, Garden AS (2006). Radiotherapy of head and neck cancers –
indications and techniques, 3rd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia,
Baltimore..
12. Ahn YC, Lee KC et al (2000).Fractionated stereotactic radiation therapy for
extracranial head and neck tumors. Int I Radiat Oncol Biol Phys 48: 501 – 505.
13. lGrant DG, Hinni ML, Salassa JR, Perry WC, Hayden RE, Casler JD. (2009).
Oropharyngeal cancer: a case for single modality treatment with transoral laser
microsurgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009 Dec; 135(12):1225-30.
14. Hinni ML, Salassa JR, Grant DG, Pearson BW, Hayden RE, Martin A,
Christiansen H, Haughey BH, Nussenbaum B, Steiner W. (2007). Transoral
laser microsurgery for advanced laryngeal cancer Arch Otolaryngol Head Neck
Surg. 2007 Dec;133(12):1198-204.1
4as/http://www.kre
15. Foote RL, et al. (1994). Tonsil cancer. Patterns of failure after surgery alone and
surgery combined with postoperative radiation therapy. Cancer 1994;73: 2638-
2647.
16. Janot F, Julieron M. (2002). Functional surgery for head and neck squamous cell
carcinoma. Bull Cancer. 2002 Dec; 89(12):1011-7.
17. Yao M, Epstein JB, Modi BJ, Pytynia KB, Mundt AJ, Feldman LE. (2007).
Current surgical treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck.
Oral Oncol. 43(3):213-23.
39
18. Hamoir M. (2004). Primary surgery for base of tongue and tonsillar regions
carcinoma: indications, surgical approaches and resections Cancer Radiother.
2004 Nov;8 Suppl 1:S61-7.
19. Lango MN (2009). Multimodal treatment for head and neck cancer Surg Clin
North Am. 2009 Feb; 89(1):43-52.ttp://
20. Gibbs IC, Le QT, Shah RD, Terris DJ, Fee WE, Goffinet DR (2003). Long-term
outcomes after external beam irradiation and brachytherapy boost for base-of-
tongue cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1;57(2):489-94.w
21. Nag S, Schuller D, Pak V et al (1996). Pilot study of intraoperative high dose
rate brachytherapy for head and neck cancer/ Radiother Oncol 41: 125- 130.
22. Mazeron JJ, Simon JM, Le Péchoux C, Crook JM, Grimard L, Piedbois P, Le
Bourgeois JP, Pierquin B. (1991). Effect of dose rate on local control and
complications in definitive irradiation of T1-2 squamous cell carcinomas of
mobile tongue and floor of mouth with interstitial iridium-192. Radiother Oncol.
1991 May; 21(1): 39-47.
23. Nag S, Cano ER, Demanes DJ et al. (2001). The American Brachytherapy
Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for head-and-neck
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50: 1190–1198.w.kre
24. Mazeron JJ, Noël G, Simon JM, Racadot S, Jauffret E. (2002), Brachytherapy in
head and neck cancers, Semin Radiat Oncol. 2002; 2:95-108.
25. Mazeron JJ, Simon JM, Le Péchoux C, Crook JM, Grimard L, Piedbois P, Le
Bourgeois JP, Pierquin B. (1991). Effect of dose rate on local control and
complications in definitive irradiation of T1-2 squamous cell carcinomas of
mobile tongue and floor of mouth with interstitial iridium-192. Radiother Oncol.
1991 May; 21(1): 39-47.
40
26. Dirix P, Nuyts S (2010). Evidence-based organ-sparing radiotherapy in head and
neck cancer. Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1): 85-91.
27. Schulz-Ertner D., Haberer T., Scholz M., Thilmann C., Wenz F., Jäkel O., Kraft
G., Wannenmacher M., Debus J. (2002). Acute radiation-induced toxicity of
heavy ion radiotherapy delivered with intensity modulated pencil beam scanning
in patients with base of skull tumor. Radiotherapy and Oncology 64 (2002) 189–
195.
28. Trottia A., Bellm LA, Epstein JB, Frame D., Fuchs HJ., Gwede CK, Komaroff E.,
Nalysnyk L., Zilberberg MD. (2003). Mucositis incidence, severity and
associated outcomes in patients withhead and neck cancer receiving
radiotherapy with or without chemotherapy: a systematic literature
review.Radiotherapy and Oncology 66 (2003) 253–262.
29. Tyl JW, Blank LE, Koornneef L (1997). Brachytherapy in orbital tumors.
Ophtalmology 104: 1475 – 1479.
30. Patra NB, Goswami J, Basu S, Chatterjee K., Sarkar SK (2009). Outcomes of
high dose rate boost brachytherapy after external beam radiation therapy in
head and neck cancer – an Indian learning experience. Brachytherapy. 2009
Apr- Jun; 8(2): 248-54 Epub 2009 Feb 20.
31. Takácsi-Nagy Z, Polgár C, Oberna F, Somogyi A, Major T, Remenár E, Fodor J,
Kásler M, Németh G (2004). Interstitial High-Dose-Rate Brachytherapy in
theTreatment of Base of Tongue Carcinoma, Strahlenther Onkol 2004; 180:768–
75.
32. Strnadt V.,Pötter R., Kovacs G. (2004), Stand und Perspektiven der klinischen
Brachytherapie , UNI – Med.Verlag.
33. Gerbaulet A, Pötter, R, Mazeron JJ et al (2002).The GEC ESTRO handbook of
brachytherapy. ESTRO publisher, Brussels, 2002
41
34. Mazeron JJ, Ardiet JM,Haie-Méder C, Kovács G, Levendag P, Peiffert D, Polo
A, Rovirosa A, Strnad V. (2008). The GEC-ESTRO recommendations for
brachytherapy for Head & Neck squamous cell carcinomas.
35. Meyer J, Brocks C, Maune S, Werner JA, Wollenberg B, Kovács G (2010),
Brachytherapie für die Behandlung von Kopf-Halskarzinomen, HNO. 2010 Aug
4.
36. Grabenbauer GG, Rodel C, Brunner T, Schulze-Mosgau S, Strnad V, Muller RG,
et al. (2001). Interstitial brachytherapy with Ir-192 low-dose-rate in the treatment
of primary and recurrent cancer of the oral cavity and oropharynx. Review of 318
patients treated between 1985 and 1997. Strahlenther Onkol 2001; 177(7): 338-
44.
37. Le Scodan R, Pommier P, Ardiet JM, Montbarbon X, Malet C, Favrel V, Zrounba
P, Poupart M, Céruse P, Ferlay C, Clippe S (2005). Exclusive brachytherapy for
T1 and T2 squamous cell carcinomas of the velotonsillar area: results in 44
patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1; 63(2): 441-8.
38. Wang CJ, Huang EY, Hsu HC, Chen HC, Fang FM,Hsiung CY (2005). The
degree and time-course assessment of radiation-induced trismus occurring after
radiotherapy for nasopharyngeal cancer. Laryngoscope 2005; 115: 1458–1460.
39. Dijkstra PU, Kalk WW, Roodenburg JL (2004). Trismus in head and neck
oncology: a systematic review. Oral Oncol 2004; 40: 879–889.
40. Wong SJ, Harari PM, Garden AS, Schwartz M, Bellm L, Chen A, Curran WJ,
Murphy BA, Ang KK (2011). Longitudinal Oncology Registry of Head and Neck
Carcinoma (LORHAN): analysis of chemoradiation treatment approaches in the
United States. Cancer. 2011 Apr 15; 117(8): 1679-86.
41. Teguh DN, Levendag PC et al. (2008). Trismus in Oropharyngeal Cancer. Head
& Neck—DOI 10.1002/hed May 2008 623.
42
42. N. Lee, De Arruda et al. (2006). A comparison of Intensity-modulated radiation
therapy in the setting of concurrent chemotherapy for locally advanced
oropharyngeal carcinoma, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 66, No. 4:
966–974, 2006.
43. M. Lian, J. Setton et al. (2010). Intensity- modulated radiation therapy for
oropharyngeal carcinoma: clinical outcomes and longitudinal analysis of late
effects, I. J. Radiation Oncology d Biology d Physics Volume 78, Number 3,
Supplement, 2010.
44. J. Setton et al. (2011). Intensity modulated radiotherapy in the treatment of
oropharyngeal cancer: an update of the memorial sloan - kettering cancer center
experience, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.: 1–8, 2011.
45. Huang et al. (2008). Intensity-modulated chemoradiation for treatment of stage
III and IV oropharyngeal carcinoma: Cancer August 1, 2008 / Volume 113 /
Number 3.
46. P. C. Levendag et al. (2004). Cancer in the oropharynx: can we prioritize
treatment modalities based on costs of primary treatment, anticipated relapses
and grade III/IV complications: International Journal of Radiation Oncology
Biology Physics Volume 60, Issue 1, Supplement , Page S493, September
2004.
47. Malone JP, Stephens JA, Grecula JC, Rhoades CA, Ghaheri BA, Schuller DE
(2004). Disease control, survival, and functional outcome after multimodal
treatment for advanced-stage tongue base cancer, Head and Neck 2004
Jul;26(7):561-72.
48. Cano et al. (2009). Management of squamous cell carcinoma of the base of
tongue with chemoradiation and brachytherapy, Head and Neck 31: 1431 –
1438.
43
49. De Arruda FF, Puri DR, Zhung J, et al. (2006). Intensity-modulatedradiation
therapy for the treatment of oropharyngeal carcinoma: the Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 64:363-
373.
50. Eisbruch A, Schwartz M, Rasch C, et al. (2004). Dysphagia and aspiration after
chemoradiotherapy for head-and-neck cancer: which anatomic structures are
affected and can they be spared by IMRT? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;
60: 1425–1439.
51. Daly et al. (2010). Intensity-modulated Radiotherapy in the treatment of
oropharyngeal cancer: clinical outcomes and patterns of failure. Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No.5, pp. 1339- 1346.
52. Eisbruch A, Levendag PC, Feng FY, et al. (2007). Can IMRT or brachytherapy
reduce dysphagia associated with chemoradiotherapy of head and neck cancer?
The Michigan and Rotterdam experiences. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69
(2 Suppl): S40- S42.
53. Eisbruch A, Schwartz M, Rasch C, et al. (2004). Dysphagie and aspiration after
chemoradiotherapy for head – and – neck cancer: Which anatomic structures
are affected and can they be spared by IMRT? Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:
1425 – 1439, 2004.
54. Levendag P, Al-Mamgani A, Teguh D (2009). Contouring in head &neck cancer.
1st ed. Munich, Germany: Elsevier; 2009. p 19.
55. Tribius S, Ihloff AS, Rieckmann T, et al. (2011). Impact of HPV status on
treatment of squamous cell cancer of the oropharynx: What we know and what
we need to know, Cancer Letters 304 (2011) 71–79.
56. K Kian Ang et al. (2010). Oropharyngeal carcinoma related to human
papillomavirus, BMJ 2010; 340: c1439.
44
57. Chao KS, Majhail N, Huang CJ et al (2001). Intensity – modulated radiotherapy
reduces late salivary toxicity without compromising tumor control in patients with
oropharyngeal carcinoma: A comparison with conventional techniques.
Radiother Oncol 2001; 61:275 – 280.
58. Calais G, Alfonsi M, Bardet E, et al (1999). Randomized trial of radiation
therapversus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced –
staged oropharynx carcinoma. J Natl CancerInst 1999; 91: 2081 – 2086.
59. Parsons JT, Mendenhall WM, Stringer AR et al. (2002). Squamous cell
carcinoma of the oropharynx. Cancer 2002; 94: 2967- 2980.
60. Sultanem K, Shu HK, Xia P et al. (2000). Three-dimensional intensity-modulated
radiotherapy in the treatment of nasopharyngealcarcinoma: the University of
California-San Francisco experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; 48:
711-722.
61. Puthawala AA, Syed AM, Eads DL, Gillin L, Gates TC (1988). Limited external
beam and interstitial 192iridium irradiation in the treatment of carcinoma of the
base of the tongue: a ten year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988
May; 14(5):839-48.
62. Berrino F, Sant M, Verdecchia A et al (1995). Survival of cancer patients in
Europe. The Eurocare study. IARC Sci Publ No. 132, Lyon.
63. Kreeft AM, Tan IB, Leemans CR, Balm AJM (2011). The surgical dilemma in
advanced oral and oropharyngeal cancer: how we do it. Clinical Otolaryngology
36, 252–279.
64. Perez CA, Brady LW (1993). Late radiation morbidity scoring criteria (RTOG,
EORTC). Principles and practice of radiation oncology. 2nd ed. p.53-55,
Lippincott, Philadelphia.
45
65. Levendag PC, Teguh DN, Voet P, van der Est H (2007). Dysphagia disorders in
patients with cancer of the oropharynx are significantly affected by the radiation
therapy dose to the superior and middle constrictor muscle: A dose-effect
relationship. Radiotherapy and Oncology 85, 64–73.
66. Nasman A, Attner P, Hammarstedt L, Du J, Eriksson M, Giraud G, et al.(2009).
Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillar carcinoma in
Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int J Cancer;
125:362-6.
67. Fakhry C, Westra WH, Li S, Cmelak A, Ridge JA, Pinto H, et al (2008).
Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck
squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst;
100:261-9.
68. Hong AM; Dobbins TA; Lee CS; Jones D; Harnett GB et al (2011).
Humanpapillomavirus predicts outcome in oropharyngeal cancer in patients
treated primarily with surgery or radiation therapy. British journal of cancer;
VOL: 103 (10); p. 1510-7 /20101109.
69. Levendag P.C. et al. (2004), Radical radiotherapy compared with surgery for
advanced squamous cell carcinoma of the base of tongue. Brachytherapy 3
(2004) 78–86
46
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Anhang
Abb.1 Gesamtüberleben für alle Patienten
--------- geschätztes Gesamtüberleben
--|--|--|-- zensierte Werte
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
Abb.2 Gesamtüberleben nach UICC - Stadium
--------- UICC 1 und 2
………. UICC 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
47
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Abb.3 Gesamtüberleben nach T –
Stadium
--------- T 1 und 2
……… T 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
Abb.4 Gesamtüberleben nach N -
Stadium
--------- N0
……… N+
--|--|--|-- zensierte Werte
48
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Abb.5 Gesamtüberleben nach
Geschlecht
--------- Männer
……… Frauen
--|--|--|-- zensierte Werte
Abb. 6 Rezidivfreies Überleben aller
Patienten
--------- geschätztes rezidivfreies Überleben
--|--|--|-- zensierte Werte
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
49
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Abb.7 Rezidivfreis Überleben nach
UICC
--------- UICC 1 und 2
………. UICC 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
Abb.8 Rezidivfreies Überleben nach T-
Stadium
--------- T 1 und 2
……… T 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
50
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Abb.9 Rezidivfreies Überleben
nach N – Stadium
--------- N0
……… N+
--|--|--|-- zensierte Werte
Abb. 10 Rezidivfreies Überleben
nach Geschlecht
--------- Männer
……… Frauen
--|--|--|-- zensierte Werte
51
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Abb. 11 Lokoregionäre Kontrolle aller
Patienten
--------- geschätzte lokoregionäre Kontrolle
--|--|--|-- zensierte Werte
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
Abb.12 Lokoregionäre Kontrolle nach
UICC-Stadium
--------- UICC 1 und 2
………. UICC 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
52
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Abb.13 Lokoregionäre Kontrolle nach T–
Stadium
--------- T 1 und 2
……… T 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
Abb.14 Lokoregionäre Kontrolle nach N-
Stadium
--------- N0
……… N+
--|--|--|-- zensierte Werte
53
Monate
Überlebende
0 12 24 36
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
Monate
Überlebende
00
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
0 12 24 36
Abb. 15 Lokoregionäre Kontrolle nach
Geschlecht
--------- Männer
……… Frauen
--|--|--|-- zensierte Werte
Abb.16 Fernmetastasierungen aller
Patienten
--------- geschätzte Metastasierungsrate
--|--|--|-- zensierte Werte
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
54
Erklärung der Ethikkommission:
Die Arbeit ist zugelassen durch die Ethikkommission unter dem Aktenzeichen 11-065
am 27.6.2011.
Liste mit eigenen wissenschaftlichen Publikationen:
Es sind keine weiteren eigenen wissenschaftlichen Publikationen, Poster oder
Präsentationen angefertigt worden.
55
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Christian Metzger
Geburtsdatum: 09.11.1982
Schulbildung
1989- 1993 Grundschule Rieseby
1993- 2002 Jungmannschulgymnasium Eckernförde
Juni 2002 Abitur
Zivildienst
09/02 – 06/03 Ostseeklinik und Rehaklinik Damp
Studium
04/2004 Immatrikulation Humanmedizin Universität Gießen
09/2006 1. Abschnitt Ärztliche Prüfung bestanden
10/2007 Wechsel an die Universität Lübeck
11/2008 Beginn der Promotion HNO- Klinik Lübeck
05/2011 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung bestanden
Beruf
seit 10/11 Assistenzarzt Neurologie Albertinen – KH Hamburg
56
Danksagung
Ich danke Frau Prof. Dr. med. Wollenberg für die mir gebotene Möglichkeit, an der
Klinik für HNO des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (Campus Lübeck) diese
Arbeit zu verfassen.
Bedanken möchte ich mich auch herzlichst bei Herrn Prof. Dr. Dr med. G. Kovacs,
dem Leiter des interdisziplinären Zentrums für Brachytherapie in der Klinik für
Strahlentherapie (Radioonkologie) des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein
(Campus Lübeck) und Herrn Prof. Dr. med. J.E. Meyer, ehemaliger leitender
Oberarzt der HNO-Klinik Lübeck und Chefarzt der Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf-,
Halschirurgie und plastische Operationen am AK St.Georg Hamburg, für die
Überlassung des Dissertationsthemas und für die Unterstützung während der
Erstellung dieser Arbeit.
Vielen Dank auch an meine Familie, insbesondere an meine Eltern und meine
Freundin, die mir jede erdenkliche Unterstützung haben zu kommen lassen.