nanomédicaments et enjeux pharmacocinétiques pharmacologie · 2014. 4. 11. · nanomedicaments et...
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Dr. Raphaëlle Fanciullino
Nanomédicaments et enjeux pharmacocinétiques
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Un nombre croissant de publications depuis 2001 signe un
intérêt croissant pour la nanomédecine & les nanotechnologies
PubMed
• Nanotechnologies & publications
0
100
200
300
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700
800
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1000
No
mb
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ub
lica
tio
n
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Années
Nanomedecine
Nanotechnology
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
- Classification BCS (Biopharmaceutics Classification System)
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
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e
- Classification des nanoparticules
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
Les nanotechnologies ne visent pas à toucher de nouvelles cibles
pharmacologiques mais à
• Objectif des Nanotechnologies
Augmenter la spécificité antitumorale des traitements
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
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e
Améliorer
l’index
thérapeutique
Efficacité Toxicité
• Objectif des Nanotechnologies
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
Les bénéfices thérapeutiques reposent sur une amélioration des
profils pharmacocinétiques permettant une meilleure réponse
pharmacodynamique.
• Objectif des Nanotechnologies
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
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macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
Zamboni et al, 2011 Ryan F. Nanomedine 2013
• Quelle pharmacocinétique?
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
Huwyler J et al. Int Journal of Nanomedecine 2008
Gabizon et al, Cancer Res 1994
Une forme = une PK
• Quelle pharmacocinétique?
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
Phuphanich, S et al. J. Neurooncol., 2007,
Jabbour, E et al. Blood., 2007
Relargage lent, exposition prolongée
par rapport à la molécule libre DepoFoam® particules multivesiculaires
• Quelle pharmacocinétique?
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
0
10
20
30
40
50
0 100 200 300 400
To
tal p
ac
lita
xe
l
AU
C (
µm
ol/
h/L
)1-7
Dose (mg/m2)
nab-Paclitaxel
Paclitaxel
Le paclitaxel conjugué
présente une PK lineaire!
Hours
Pa
cli
tax
el (n
Ci/
g)
140
80
60
40
0.1 1 10 100 0.01
120
100
Tumor AUC nab-Paclitaxel =
1.33
CrEL Paclitaxel
P < .0001 ANOVA
nab-Paclitaxel
CrEL Paclitaxel
Plus grande concentration
intratumorale en drogue après
administration de nab-paclitaxel
• Quelle pharmacocinétique?
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
Groupe
de Phar
macolog
ie Clini
que Onco
logiqu
e
PK systémique
PK tumorale
Encapsulée
Libre
Total
PHARMACOCINÉTIQUE : QUE DOSE T’ON?
Groupe
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que Onco
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e
PHARMACOCINÉTIQUE : QUE DOSE T’ON?
Dosage: Total VS. encapsulé VS libre
vecteur
libre
total
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que Onco
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e
PK + cinétique de relargage!
PHARMACOCINÉTIQUE : QUE DOSE T’ON?
Drug release Paclitaxel & Genistein
Mendes, Pharm Res 2013 Groupe
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macolog
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e
• Non encapsulée vs. Encapsulée
CKD-602« Non encapsulée » S-CKD602 « encapsulée »
Zamboni, Clin Cancer Re2007
Profil PK plasmatique et tumoral optimisés S-CKD602 vs. CKD602
Efficacité antitumorale et index thérapeutique +++
PHARMACOCINÉTIQUE : QUE DOSE T’ON?
Groupe
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e
Thakor A et al. CA CANCER J CLIN 2013
• Microenvironnement tumoral
• Hétérogénéité tumorale
• EPR effect
2. Facteurs tumoraux
• Taille vésiculaire
• Stabilité
• SPM et propriétés de surface
• Accelerated Blood Clearance
1. Caractéristiques des
vecteurs
QUELS FACTEURS?
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e
3. Patients
QUELS FACTEURS?
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logiqu
e
Ryan F. Nanomedine 2013
FORTE VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE!
QUELS FACTEURS?
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NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
1. PK systémique
2. Ciblage passif
3. PK tumorale
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que Onco
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e
NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
1. PK systémique
2. Ciblage passif
3. PK tumorale
Groupe
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que Onco
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e
• Composition (PL, polymère) • Charge de la particule • Cholestérol • PEG • Ligand
Igarashi E et al.2008
PK SYSTEMIQUE
• Caractéristiques du vecteur: composition
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e
Yang T. et al., Pharmaceutical Nanotechnology, 2007
Taxol
Liposome
PEG
Nanomédicament = étape de
biodistribution modifiée
Nouvelle PK
Taxol
Liposome
PEG
Taxol
Liposome
conventionel
Stealth
Liposome
• Pegylation et captage hépatique
PK SYSTEMIQUE
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• Pegylation et captage hépatique
Faible captage
hépatique Ciblage tumoral
optimisé
Meilleure tolérance si
déficit en DPD Meilleure efficacité
PK SYSTEMIQUE
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Le déficit en DPD altère peu la PK
du LipoFuFol comparativement au 5-FU
Fanciullino et al. Pharm res 2013
• Pegylation et captage hépatique: limitation de l’impact du métabolisme
PK SYSTEMIQUE
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Le déficit en DPD induit une neutropénie
plus modérée avec le LipoFufol
Fanciullino et al. Pharm res 2013
• Pegylation et captage hépatique: limitation de l’impact du métabolisme
PK SYSTEMIQUE
Groupe
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e
AUC > 60 ans 2.7 fois > vs. AUC < 60 ans
Cl <60 ans > Cl >60 ans
Cl femme < Cl homme
• Age et Sexe: S-CKD602 vs. CKD602
PK SYSTEMIQUE
Zamboni, Clin Cancer Re2007 Groupe
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Masse maigre = co-variable significative de l ’exposition
plasmatique
• Répartition corporelle: S-CKD602 vs. CKD602
PK SYSTEMIQUE
Zamboni, Clin Cancer Re2007 Groupe
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Importante variabilité de la Clairance
• Tumeur Hépatique: S-CKD602 vs. CKD602
PK SYSTEMIQUE
Zamboni, Clin Cancer Re2007 Groupe
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• Rôle des monocytes: S-CKD602 vs. CKD602
% de variation des monocytes & Clairance/AUC:
une relation linéaire
PK SYSTEMIQUE
Zamboni, Clin Cancer Re2007 Groupe
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• Traitements: dose & cure:
PK NON STATIONNAIRE
PK SYSTEMIQUE
La réduction de la clairance au cours des
cycles semble liée à une diminution des
capacités du système immunitaire
Zamboni, Clin Cancer Re2007 Groupe
de Phar
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NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
1. PK systémique
2. Ciblage passif
3. PK tumorale
Groupe
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ie Clini
que Onco
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e
Nanoparticules < 100 nm ne diffusent qu’à proximité
des tumeurs!
Fenestrations 100 nm
Disruptions dans la vasculature par chimiotactisme tumoral
• EPR effect « enhanced permeation and retention effect »
CIBLAGE TUMORAL
Groupe
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que Onco
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e
Yang T. et al., Pharmaceutical Nanotechnology, 2007
Taxol
Liposome
PEG
Taxol
Liposome
PEG
• Caractéristiques du vecteur: composition
Accumulation tumorale
Stealth > Conventionnel
Taxol
Liposome
conventionel
Stealth
Liposome
CIBLAGE TUMORAL
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T 7 days
Accumulation des liposomes
Tumor localization
Localisation des tumeurs
ciblage
PK
• Vascularisation tumorale et diffusion tissulaire
CIBLAGE TUMORAL
Groupe
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e
Meilleure efficacité
Doublement de la survie médiane
• Efficacité in vivo.
Fanciullino et al. Pharm res 2013
CIBLAGE TUMORAL
Groupe
de Phar
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ie Clini
que Onco
logiqu
e
Le design de particules de taille suffisamment faible
(ie, <120 nm) permet une accumulation en péripherie tumorale
via l’EPR effect.
Augmentation de la specificité antitumorale dans
la phase de biodistribution des nanotechnologies
Plus d’efficacité, moins de toxicite!
• EPR effect « enhanced permeation and retention effect »
CIBLAGE TUMORAL
Groupe
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50-80 nm 120 nm 250 nm
L’accumulation tumorale est d’autant plus importante que la
taille de la particule est faible!
Fanciullino et al. AACR 2012
= localisation tumorale
CIBLAGE TUMORAL
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que Onco
logiqu
e
Fanciullino et al. AACR 2012
L’accumulation tumorale est d’autant plus importante que la
tumeur est grosse et vascularisée
Angio - Sense ®
staining
Week - 1 VS. week - 3
0
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Time post-treatment (days)
Tu
mo
ur
Up
tak
e (
%)
Lipo-120
Lipo-250
Lipo-70
Rela
tiv
e T
um
or
Up
take
(%)
days1st injection 2d injection
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2,0
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Days
To
tal F
luo
res
ce
nc
e (
10
^6
ps
ec
+/-
SD
)
Lipo-70
Lipo-120
Lipo-250
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40
45
50
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Time post-treatment (days)
Tu
mo
ur
Up
tak
e (
%)
Lipo-120
Lipo-250
Lipo-70
Rela
tiv
e T
um
or
Up
take
(%)
days1st injection 2d injection
0,0
2,0
4,0
6,0
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16,0
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Days
To
tal F
luo
res
ce
nc
e (
10
^6
ps
ec
+/-
SD
)
Lipo-70
Lipo-120
Lipo-250
CIBLAGE TUMORAL
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Pazopanib inhibiteur VEGFR/PDGFR + Doxil (Tailor et al, 2010)
CIBLAGE TUMORAL
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NANOMEDICAMENTS ET ENJEUX PK
1. PK systémique
2. Ciblage passif
3. PK tumorale
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• Interactions vecteurs/tumeurs.
INTERACTION VECTEUR CELLULE
• Libération de la molécule avant l’entrée dans la cellule
• Vecteur adsorbé à la membrane des cellules puis libération de la molécule
• Internalisation des vecteurs dans la cellule puis libération de la molécule à l’intérieur
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• Interactions vecteurs/tumeurs.
INTERACTION VECTEUR CELLULE
• Principales voies d’internalisation
• Phagocytose
• Endocytose Clathrin et Caveolae
• Macropinocytose
• Autres voies d’endocytose
Hillaireau, et al. 2013 Groupe
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Phagocytose:
opsonines et macrophage
• Interactions vecteurs/tumeurs.
INTERACTION VECTEUR CELLULE
Macropinocytose &
Endocytose
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LNC, 50nm
• Influence du type tumoral sur la distribution
Impact de la tumeur sur l ’étape de
distribution
Hirsjärvi, Nanomedecine 2013
INTERACTION VECTEUR CELLULE
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Capture cellulaire < 200 nm
Caco2 MDCK
Incubation de 2 h, 37°C Sneha et al. Pharm res 2012
INTERACTION VECTEUR CELLULE
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Les nanotechnologies ne visent pas à toucher de nouvelles
cibles pharmacologiques mais à
augmenter la spécificité antitumorale des traitements.
Take-Home Message!
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FACTEURS INFLUENCANTS LA PK
- Caractéristiques du vecteur
- Caractéristiques de la tumeur
- Caractéristiques individuelles
PROBLEMATIQUES DE BIOANALYSE
- Libre
- Encapsulée
- Total
QUELLE PK?
-Systémique
-Tumoral cellulaire
Take-Home Message!
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Take-Home Message!
S ’intéresser à la PK des vecteurs est essentiel!
NOMBREUX FACTEURS
FORTE VARIABILITE
COMPLEXE
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