nebenwirkungsmanagement von ... uveitis, episkleritis häufiger unter ipi basedow ophthalmopathie...
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Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Prime Time Immuntherapie in der Onkologie
26. Mai 2018
NEBENWIRKUNGSMANAGEMENT VON IMMUNTHERAPEUTIKA
WORAUF MÜSSEN WIR ACHTEN?
Dr. med. Caroline Anna Peuker
Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhaltenhabe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung undungebundene Forschungsunterstützung beziehen:
Transparenzerklärung
Ungebundene Forschungsunterstützung:
- Sirtex Medical
- PharmaCept GmbH
Vorträge:
- Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.
Immuntoxizitäten
Ipilimumabdosisabhängig
Nivolumab Pembrolizumab
any AE 60-85% 58-85% 57-80%
grade 3-4 10-41% 7-20% 10-26%
Risikofaktoren identifizierenToxizitätsspektren kennenPatienten und Behandler informieren
Baseline check-upOn-treatment follow-upOff-treatment follow-up
Daran denken!Baseline- und Referenzwerte
Symptomkontrolle /Evaluieren:- Therapie beenden? - Kortikosteroide?- alternative
Immunsuppressiva?- Spezialist hinzuziehen?
Wiederauftreten / RückfallKomplikationen der Immunsuppression
nach: CHAMPIAT S ET AL. ANN ONCOL APR 2016
ANTICIPATE
DETECTTREAT
MONITOR
PREVENT
5 Säulen desirTox-Managements
Risikofaktoren identifizieren
Eigenanamnese / Familienanamnese für
Autoimmunerkrankungen
Tumorlokalisation Tumorausdehnung
Begleitmedikation
BegleiterkrankungenNoxen
Therapiebesonderheiten
PD1/PDL1-Ak
Häufigkeiten von Toxizitäten
CTLA-4 PD1/PDL1
Fatigue 40% 16-37% / 12-24%
HautGrad 3/4
45(-68)%3%
34%<3%
Kombi 15% (Gr 3-4)
LeberGrad 3/4
<5%1%
<10%2%
Kombi 25-30% (any) / 15% (Grad 3-4)
LungeGrad ≥3
<1% 2-4% Pneumonitis
1-2%
Kombi 3-fach erhöht (any and severe)
GITGrad 3/4
27-54% Diarrhoe 8-22% Colitis
>8% 1-2%
Kombi 44% (any) 9% (Grad 3-4)
Häufigkeiten von Toxizitäten
CTLA4-Ak
CTLA-4 PD1/PDL1
Fatigue 40% 16-37% / 12-24%
HautGrad 3/4
45(-68)%3%
34%<3%
Kombi 15% (Gr 3-4)
LeberGrad 3/4
<5%1%
<10%2%
Kombi 25-30% (any) / 15% (Grad 3-4)
LungeGrad ≥3
<1% 2-4% Pneumonitis
1-2%
Kombi 3-fach erhöht (any and severe)
GITGrad 3/4
27-54% Diarrhoe 8-22% Colitis
>8% 1-2%
Kombi 44% (any) 9% (Grad 3-4)
Kombinationstherapien erhöhen die
Rate an Grad 3/4 Nebenwirkungen
deutlich.
Je mehr Erfahrung, desto mehr
Nebenwirkungen werden beobachtet.
CTLA-4-Ak
dosisabhängig
PD1/PDL1-AK
dosisunabhängig
nach: WEBER JS ET AL. J CLIN ONCOL 2012
Kinetik des Auftretens von Toxizitäten
Pulmo Niere
Exanthem, Pruritus
Diarrhö, Colitis
Hypophysitis
Hepatitis
Besc
hwerd
ein
tens
ität
Wochen
temporär
Ausnahme: Hypophysitis
CTCAE ambulant/stationär
Kortikosteroide Alternative Im.suppressiva#
Immuntherapie
1 ambulant nicht empfohlen nicht empfohlen fortsetzen*
2 ambulant topisch / systemisch poPred 0.5-1mg/kg/d°
nicht empfohlen pausieren
3 stationär systemisch po / ivPred 1-2mg/kg/d° erwägen bei
Patienten mit anhaltenden Symptomen >3-5d trotz iv Steroidtherapie
pausieren, Fortführung nur nach Risiko-Nutzen-Abwägung
4 stationär, ggf ITS
Organspezialist
systemisch iv Methylprednisolon 1-2 mg/kg/d für 3d, dann reduzieren auf 1mg/kg/d
dauerhaft beenden+
*Ausnahme Pneumonitis °Tapering bei Symptombesserung ≤Grad 1
°PCP-Prophylaxe bei >4Wo #Infliximab 5mg/kg, Mycophenolat mofetil 1-2g/d+Ausnahme stabile Endokrinopathien unter Hormonsubstitution
Allgemeine BehandlungsprinzipienAllgemeine Behandlungsprinzipien
CTCAE ambulant/stationär
Kortikosteroide Alternative Im.suppressiva#
Immuntherapie
1 ambulant nicht empfohlen nicht empfohlen fortsetzen*
2 ambulant topisch / systemisch poPred 0.5-1mg/kg/d°
nicht empfohlen pausieren
3 stationär systemisch po / ivPred 1-2mg/kg/d° erwägen bei
Patienten mit anhaltenden Symptomen >3-5d trotz iv Steroidtherapie
pausieren, Fortführung nur nach Risiko-Nutzen-Abwägung
4 stationär, ggf ITS
Organspezialist
systemisch iv Methylprednisolon 1-2 mg/kg/d für 3d, dann reduzieren auf 1mg/kg/d
dauerhaft beenden+
*Ausnahme Pneumonitis °Tapering bei Symptombesserung ≤Grad 1
°PCP-Prophylaxe bei >4Wo #Infliximab 5mg/kg, Mycophenolat mofetil 1-2g/d+Ausnahme stabile Endokrinopathien unter Hormonsubstitution
Allgemeine BehandlungsprinzipienAllgemeine Behandlungsprinzipien
Immuntherapie dauerhaft beenden bei:
• Grad 4 • Grad 2 >6Wo Dauer+
• Grad 2 des Auges ohne Besserung auf Grad 1 in 2Wo mit lokaler Steroidtherapie oder falls systemische Steroide nötig sind
• Steroidabhängigkeit >12Wo >10mg/d (PD1/PDL1-Ak)>7.5mg/d (CTLA-4-Ak)
Exanthem (rash): makulopapulös, erythematös,prurinös, lichenoid
DRESS: drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms
Mucositis
Stevens-Johnson-Syndrome
Sicca
Alopezie Hypertrichose
Vitiligo
Hauttoxizität
perivaskuläre Lymphozyteninfiltration
Grad 1:<10% BSA
Diagnostik
Klinische UntersuchungDD ausschließen
Therapie
symptomatisch, topischAntihistaminika, Steroide, Sonnenschutz,Bäder, Kompressen
Grad 2: 10-30% BSA
+ NierenfunktionLeberfunktion(Tryptase, IgE)
topische Therapie intensivieren
Grad 3: >30% BSA
+ Biopsie+ Dermatologiehinzuziehen
+ iTx pausieren+ (Methyl)Prednisolon po 0.5-1mg/kg/dReevaluation nach 1-2 Wo / tapering je nach Schwere
Grad 4: >30% BSA+ Verschorfung,+ Epidermolyse
+ iTx beenden+ (Methyl)prednisolon iv 1-2mg/kg/d 3-4Wo Tapering über 4Woggf. zusätzliche Immunsupp. mit Cyclophosphamid, Mycophenolat, Infliximab bei fehlender Besserung
Hauttoxizität
Inflammatorische Infiltration KryptenabszesseApoptosen
ÖdemErythem, Exsudation
Grad 1: Stuhlfrequenz <4/dGrad 2: 4-6/d oder Schmerzen, Blut etc.
Grad 3/4: >6/d +starke Schmerzen, Fieber, IleusCAVE:
lebensgefährliche Komplikationen z.B. Perforation, Peritonitis
Colitis
Grad 1
• erneute Bewertung nach
48-72erneute Bewertung
nach 48-72h, bei
fehlender Besserung
Eskalation
• h, bei fehlender
Besserung Eskalation
• Flüssigkeitszufuhr erhöhen
• Motilitätshemmer(zB Loperamid)
• ggf. Schonkost• DD ausschließen
(zB C. diff., Viren)
wie Grad 1 und:• Stopp iTx• ggf. Budesonid• Röntgen Abdomen• bei fehlender
Besserung:Pred 1mg/kg/d po
erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation
wie Grad 2 und:• (Methyl)pred 2-4mg/kg/d
iv• Gastroenterologen
hinzuziehen• Koloskopie• frühzeitig CT Abdomen
erwägencave: Perforation undtoxisches Megakolon
wie Grad 3 und:• iTx dauerhaft
beenden• zusätzlich Infliximab
5mg/kg q2wggf. weitereImmunsuppression (zB MMF, Tacrolimus)
Grad 2 Grad 3 Grad 4
Steroid-Tapering bei Tox≥Grad 3 über 4-6
Wochen, in schweren Fällen länger
Mortalität durch verzögertes Handeln und spätes Beenden
der iTx bedingt
Diarrhoe / Enteritis / Colitis
• erneute Bewertung nach 48-72erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation
• h, bei fehlender Besserung Eskalation
AST/ALT 5-20 xULNBili T >3x ULN
• hochdosierte Steroide iv
bei fehlender Besserung/Verschlechterung nach 48h:• + Mycophenolat 1-2d/d• ggf. + Tacrolimus
0.10-0.15mg/kg/d(Talspiegel: 5-20ng/ml)
cave: Infliximab kontraindiziert
Grad 3Grad 1
AST/ALT <3 xULNBili T 1.5 xULN
häufig
• Alkohol meiden• Leberfkt. monitoren• DD ausschließen
z.B. Infektionen,Medikamente
Leber-Labor: • Baseline • vor jedem
Therapiezyklus• regelm. im FU
AST/ALT 3-5 xULNBili T 1.5-3 x ULN
wie Grad 1 und:• Stopp iTx• bei Persistenz:
Pred 1mg/kg/d po
Grad 2
• Leberwerte q3d • Co-Medikation
überprüfen• Sono Abdomen
AST/ALT >20xULN
wie Grad 3 und:• Hepatologen
hinzuziehen• iTx dauerhaft
beenden
Grad 4
Steroid-Tapering bei schwerer / lang
anhaltender Erkr. über ≥4 Wo
Hepatitis
erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation
respiratorische Symptome 20-40%
Pneumonitis 2-4%
(alle Tumorentitäten)
Mortalität ca. 0.2%
höher bei Patienten mit
Lungenkarzinom
Pneumonitis
signifikante Verringerung der Mortalität durch adäquates
Management
Unauffälliger Befund Metastasierung DD Pneumonitis
fehlende Pathognomonie
Kryptogen-organisierend Milchglas interstitiell
NAIDOO J ET AL. JCO 2016
häufigste Form Honigwaben peripher/subpleural
nos vgl. Hypersensitivität
MischbildBronchiolitis-ähnlich
tree-in-bud (Mikronoduli)
fehlende Pathognomonie
NAIDOO J ET AL. JCO 2016
Grad 1
keine Symptome radiologische
Diagnose
• iTx pausieren• Monitoring q2-3d
Husten, DyspnoeATL eingeschränkt
• stationäre Behandlung• CT Thorax • DD ausschließen• ggf. empirische AB-Tx• (Methyl)pred 0.5-1mg/kg/d po• tgl. klinische Neubewertung
bei fehlender Besserungnach 48h unter Steroiden:Eskalation wie Grad 3
Grad 2
wie Grad 3 und:• ITS
Grad 4
Steroid-Tapering bei ≤ Grad 2
min. 6-8 WochenPCP-Prophylaxe!
Pneumonitis / Besonderheiten
• erneute Bewertung nach 48-72erneute Bewertung nach 48-72h, bei fehlender Besserung Eskalation
• h, bei fehlender Besserung Eskalation
respiratorische Insuffizienz
Hypoxie
• Bronchoskopie+ ggf. Biopsie• (Methyl)pred iv
2-4mg/kg/d
bei fehlender Besserung in 48h:• + Infliximab oder
MMF
Grad 3
Hypophysitis 8-16% (dosisabhängig)
Schilddrüsenfunktionsstörungen 1-5% höhere Raten bei höherer Dosis
Adrenalitis mit primärer NNR-Insuffizienz ?
CTLA-4-AK
Schilddrüsenfunktionsstörungen 5-10%Hypothyreose > Hyperthyreose
Hypophysitis <1%
de novo T1DM <1%
PD1/PDL1-AK
Endokrinopathien
20%Schilddrüsenfunktionsstörungen
bei Kombinationstherapien
BYUN DJ ET AL. NAT REV ENDOCINOL APR 2017
Komplementaktivierung durch IgG1
Hypophysitis – Inflammation des Hypophysenvorderlappens
Unspezifische Symptome:
• Trias in 89%Kopfschmerzen, Fatigue, Muskelschwäche
• seltener (10-20%):Übelkeit, Appetitlosigkeit,GW-Verlust, Stimmungsveränderungen
• extrem selten:Amenorrhoe, Impotenz, Sehstörungen
Cave bei: Hypotonie, Dehydratation, Elektrolytentgleisungen
Komplementaktivierung durch IgG1
Unspezifische Symptome:
• Trias in 89%Kopfschmerzen, Fatigue, Muskelschwäche
• seltener (10-20%):Übelkeit, Appetitlosigkeit,GW-Verlust, Stimmungsveränderungen
• extrem selten:Amenorrhoe, Impotenz, Sehstörungen
Cave bei: Hypotonie, Dehydratation, Elektrolytentgleisungen
Komplementaktivierung durch IgG1
Morbidität und Mortalität (!) durch sekundäre NNR-Insuffizienz
CAVE: diese ist meist dauerhaft
Warnsymptome:AdynamieHypotonie
Elektrolytentgleisungen (Hyponatriämie, Hyperkaliämie)
bildmorphologische Veränderungen (wenn überhaupt!) treten meist vor Hormonveränderungen auf
Management nach Klinik und Labor
• Patienten über Symptome informieren
• morgendliches ACTH + Cortisol-Spiegel q1m Monat 1-6 q3m Monat 7-12 q6m für weitere 2 Jahre
• morgendliches ACTH + Cortisol-Spiegel
• (morgendliches) ACTH + Cortisol-Spiegel, TSH, fT4• ACTH-Stimulationstest primär nicht sinnvoll • DD ausschließen z.B. zerebrale Metastasierung
• Gonadotropin, Sexualhormone, Prolaktin
hochdosierte Steroide reduzieren Symptome ABER: scheinen die Hypophyseninsuffizienz nicht rückgängig
machen zu können
Endokrinologen einbinden
Patienten schulen
Hypophysitis
BASELINE
FOLLOW-UP
BEI SYMPTOMEN
BEI DIAGNOSE
bei Verdacht unmittelbarer Therapiestart mit Steroiden
Cave: L-Thyroxin erst nachSteroidgabe
Steroide nicht unterbrechen
Schilddrüsen-Funktionsstörungen
Komplementaktivierung durch IgG1
Unterscheidung primäre vs. sekundäre Hypothyreose bei Erstdiagnose (TSH)
manifeste Hypothyreose
subklinische Hypothyreose
Zeit bis zum Auftreten:(3 Wo) 5 Monate - 3 Jahre
CTLA-4/PD-1/PDL-1 SNPs (?)
transiente Hyperthyreose, gefolgt von Hypothyreose
Morbus BasedowTR-Ak
Thyreoiditis
HashimotoTPO-Ak / Tg-Ak
bei Thyreoiditis Steroidgabe vorEntwicklung einer Hypothyreose!
cave: thyreotoxische Phase
Schilddrüsenfunktionsstörungen
de novo Typ1-Diabetes mellitus
Typ-1-Diabetes mellitus unter PD1/PDL-1-Ak ist verhältnismäßig selten (<1%)
ABER: bei initialer klinischer Präsentation fast immer Ketoazidose /schwere Hyperglykämie
DESHALB: regelmäßig Blutzuckermessungen
Gut zu wissen...
219694
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219694
Guillain-Barré-Syndrom Enzephalitis
PNP Aseptische Meningitis
Fazialisparese Transverse Myelitis
Myasthenia gravis PRES
Zytopenien
Autoimmmun-hämolytische Anämie
Erworbene Hämophilie A
Pure Red Blood Cell Aplasia DIC
Akute Niereninsuffizienz
Interstitielle Nephritis (Auftreten nach ~13Wo)(Granulomatöse Läsionen)(thrombotische Mikroangiopathie)
einzelne Fälle
~1% / dtl. höher in Kombinations-therapien
<1% / dtl. höher in Kombinations-therapien
219694
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Guillain-Barré-Syndrom Enzephalitis
PNP Aseptische Meningitis
Fazialisparese Transverse Myelitis
Myasthenia gravis PRES
Zytopenien
Autoimmmun-hämolytische Anämie
Erworbene Hämophilie A
Pure Red Blood Cell Aplasia DIC
Akute Niereninsuffizienz
Interstitielle Nephritis (Auftreten nach ~13Wo)(Granulomatöse Läsionen)(thrombotische Mikroangiopathie)
einzelne Fälle
~1% / dtl. höher in Kombinations-therapien
• Therapie unterbrechen• je nach Schwere Pred/Methylprednisolon po oder iv 1-
2mg/kg/d
• in milden Fällen Monitoring unter Therapie• meist Erholung unter Steroiden
• meist Erholung unter Steroiden (≥Grad 2) aber: 1/3 dialysepflichtig <1% / dtl. höher in
Kombinations-therapien
219694
219694
219694
Perikarditis Tako-Tsubo-ähnliche Kardiomyopathie
Myalgie Myositis Rhabdomyolyse
Arthralgie Polyarthritis
Konjunktivitis, Uveitis, Episkleritis häufiger unter Ipi
Basedow Ophthalmopathie Einzelfälle
Okuläre Myositis Einzelfälle
asymptomatischer Amylase-/Lipase-Anstieg nicht selten(keine Therapie / kein Routine-Monitoring)
Pankreatitis ungewöhnlich
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<1%
dtl. <1%
2-12%
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Perikarditis Tako-Tsubo-ähnliche Kardiomyopathie
Myalgie Myositis Rhabdomyolyse
Arthralgie Polyarthritis
Konjunktivitis, Uveitis, Episkleritis häufiger unter Ipi
Basedow Ophthalmopathie Einzelfälle
Okuläre Myositis Einzelfälle
asymptomatischer Amylase-/Lipase-Anstieg nicht selten(keine Therapie / kein Routine-Monitoring)
Pankreatitis ungewöhnlich
219694
<1%
• exakte Diagnose/Behandlung beim Ophthalmologen• topische Steroide in (fast) allen Fällen nötig• systemische Steroide schweren Krankheitsbildern
vorbehalten
dtl. <1%
2-12%
• Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren sind gut zu beherrschen, wenn...- sie früh erkannt werden und- früh und adäquat gehandelt wird.
Fazit
Fazit
• allgemeine Behandlungsprinzipien beachten
• bei schweren Nebenwirkungen Organspezialisten frühzeitig hinzuziehen
Watch out on a friday!
• bei Hypothyreose, Fatigue und/oder Muskelschwäche (unter Ipilimumab) auch an Hypophysitis denken!cave: Hypophysitis braucht meist langfristigen Hormonersatz
• Steroide über min. 4 Wochen (teils länger) tapern
Fazit
Haanen JBAG et al.Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.
Kumar V et al. Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immunecheckpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol 2017 Feb 8;8:49.
Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM et al. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockadeand associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):195-207.
Weber JS et al. Toxicities of immunotherapy for the practitioner.J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2092-9.