Nefropatii ereditare

Risk factors for CKDAdapted from Levin NDT 2001

Nemodificabile Modificabile Age Diabetes Gender Hypertension Ethnicity Cigarette smoking Family history Inflammation Anaemia

Cadru nosologicNefropatiile ereditare ocup un loc important n practica medical (10-15% din cauzele BCR). Numeroase nefropatii cronice primitive sau secundare au la baz, cu o pondere mai mult sau mai puin important, factori genetici.

ClasificareGlomerulopatii ereditareNefropatii interstiiale ereditareNefropatii tubulare ereditare Boli renale chistice ereditareBoli metabolice renale ereditare Afectri renale foarte rare, cu leziuni diverse (glomerulare, interstiiale, displazice, tumori n sindroame plurimalformative)

Clasificarea morfologic a NE (A.I. Climbovschii, V.V. Focheev, 1989)(protocol natinal 2010)

1. Glomerulopatia focal i segmentar.2. Glomerulita local-segmentarilor.3. Glomeruloscleroza focal;4. Displazia esutului renal;5. Distrofia epiteliului ai tubilor proximali i distali;6. Infiltraia limfo-macrofagal a interstiiului;7. Fibroz interstiial difuz;8. Distrofia membranei bazale glomerulare;9. Displazia podocitelor cu alterarea proceselor podocitare i scderea a numrului de organele n citoplasm.

Screeningu-l prenatal NE Termenul de efectuare a USG sistemului urinar : pn la natere polihidroamnios, edem placentar( masa placentei 25%)Copiii suspeci la NE : dozarea -fetoproteinei n lichidul amniotic

1.Glomerulopatii ereditareSindromul nefrotic congenital

Sindromul Alport

Boala Fabry

Sindromul nefrotic congenitalClasificare: Sindromul nefrotic congenital primar: Sindromul nefrotic finlandez (denumit dup teritoriul cu cele mai numeroase cazuri) Scleroza mezangial difuz Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS)Sindromul nefrotic congenital secundar: Nefropatia cu pseudohermafroditism (Drash) Sindromul ungie-rotul

Sindromul nefrotic congenital-continuareSindromul nefrotic congenital secundar:Sifilis congenitalToxoplasmoze congenitaleBoala congenital cu citomegalovirus1Sindromul hemolitic-uremicDisgenezie gonadal

Sindromul nefroticAsociaz trei semne fundamentale: proteinurie peste 3,5g/24ore (> 2,5mg/min), hipoproteinemie sub 30g/l, hipercolesterolemie peste 3g/l. O proteinurie persistent peste 3,5g/24ore sau ,5mg/min(nefrotica) permite afirmarea unui sindrom nefrotic

Cu ct proteinuria este mai mare, cu att apariia manifestrilor clinice ale sindromului nefrotic este mai precoce

Hiposerinemia care rezult explic majoritatea celorlalte manifestri, edemele fiind definitorii n acest sens.

Caracteristici geneticeTransmiterea poate fi: - autozomal dominant (GSFS) - autozomal recesiv (sindromul nefrotic finlandez)

Manifestri cliniceSindromul nefrotic congenital este prezent nc din primele 3 luni de via

Sindromul nefrotic infantil apare n primul an de via Ambele forme pot evolua cu proteinurie congenital sau infantil, cu agresivitate variabil n evoluie Se asociaz frecvent cu afectarea altor organe, evolund cu pseudohermafroditism (sindromul Drash), microcefalie, anomalii de dezvoltare somatic.

Evoluie i indicaii terapeuticeEvoluie variabil:apariia precoce n primii ani de via a bolii cronice de rinichi i poate surveni decesul n lipsa tratamentului ( ex: sindromul nefrotic finlandez) deteriorarea mai tardiv a funciei renale-decada a-II-a sau a-III-a de viaa-n cazul glomerulosclerozei focale i segmentare.

Evoluie i indicaii terapeuticeExist dou categorii de pacieni : corticosensibili i corticorezisteni. Sindromul nefrotic corticosensibil are un prognostic bun, cu evoluie lent spre BCR,Sindromul corticorezistent evolueaz rapid spre BCR stadiul 5

Sindromul Alport Grup heterogen de nefropatii familiale caracterizate prin: hematurie microscopic i leziuni predominant glomerulare, cu afectare a membranei bazale glomerulare Se pot asocia IR(BCR), surditate i alte anomalii (trombocitopenie, hiperprolinemie, hipoparatiroidism, prezena de anticorpi anti-tiroidieni)

Triada clasic clinic este reprezentat de hematurie, surditate i anomalii oculare, aceasta nefiind prezent la toii pacienii

Caracteristici geneticen 85% din cazuri transmiterea este autozomal dominant, X-linkat

Boala afecteaz copii de sex masculin

Gena anormal este motenit de la mam

Femeile purttoare pot fi asimptomatice sau prezint doar hematurie izolat fr a dezvolta BCR.

Caracteristici geneticeMai rar transmiterea este autozomal recesiv

Sunt afectai n mod egal copii de ambele sexe

Gena poate fi motenit de la oricare din prini

n ambele cazuri defectul genetic intereseaz colagenul de tip IV (constituit din 3 lanuri alfa, care la rndul lor sunt de 6 tipuri)

Sindromul Alport X-linkat COL4 A5(gena mutant) formarea lanului alfa-5, ncorporarea lanurilor alfa-3 i alfa-4Colagen bogat n lanuri alfa-1 i alfa-2 susceptibilitate crescut la proteoliza enzimatic fragmentarea MBG

Caracteristici genetice n cazurile cu transmitere autozomal recesiv sunt afectate lanurile alfa-3 i alfa-4, consecina fiind ns aceeai : formarea unui colagen IV anormal i a unei MBG fragile.

HistologieMO: iniial, hipercelularitate mezangial, apoi glomeroloscleroz focal asociat cu infiltrate interstiiale

ME: iniial, subierea uniform a MBG, n stadiile mai avansate apare fragmentarea longitudinal a MBG, ce capt un aspect laminat, cu zone clare n interior care conin granule electonodense, la nivelul MB tubulare proximale i distale

IF: Este negativ sau ofer date nespecifice- depuneri mezangiale granulare de C3 i IgM. Cnd se instaleaz scleroza segmentar apar depozite de Ig M, C3, properdin si C4.

Aspect n ME n sindromul Alport (subierea MBG i prezena zonelor clare la nivelul MB glomerulare i tubulare)

Manifestari CliniceRenale:Hematurie macroscopic i episoade de hematurie microscopic. Eritrocitele sunt dismorfice i pot aprea frecvent cilindrii leucocitari.Progresiv se instaleaz i proteinuria care poate avea i aspect de sindrom nefrotic (1/3 din cazuri)BCR stadiul 5 se instaleaz lent, obinuit ntre 15-35 ani, mai rar i la 50 ani

Clinic(extrarenal)Surditatea Este cea mai frecvent manifestare extrarenal, cu evoluie progresiv, de la o scdere minim a auzului pentru frecvenele nalte pn la surditate complet. Leziunile intereseaz predominant stria vascular i organul lui Corti.

ClinicAfectarea ocular Lenticonus anterior: protruzia suprafeei anterioare a lentilelor ochiului, datorat laxitii colagenului de tip IV, care formeaz capsula lentilei anterioare

DiagnosticHematuria macroscopic la mai muli membrii ai familiei, asociat cu istoric de agregare familial a BCR, la rudele de sex masculin, necesit biopsie cu modificri sugestive att la pacient ct i la o rud. Se suspecteaz sindrom Alport la orice pacient cu hematurie inexplicabil, glomerulopatie sau BCR.

Surditatea este necesar dar nu suficient pentru diagnostic.

TratamentSe aplic msurile de ncetinire a progresiei BCR, controlul HTA, restricie proteic moderat. Transplantul renal se poate complica foarte rar cu apariia unei GNRP cu Atc anti-MBG.

Boala FabryAfeciune X-linkat caracterizat prin deficit de alfa-galactozidaz ce determin acumulare de sfingolipide neutre n celulele endoteliale, n podocitele renale i n celulele miocardice. Brbaii purttori ai mutaiei exprim afeciunea, femeile pot fi asimtomatice sau prezint cteva semne ale bolii.

ClinicPot fi interesate: inima, tesutul cutanat, sistemul nervos central sau periferic, ochiul, urechea interna, intestinul, rinichiul. Atingerea renal: proteinurie moderat i evoluie spre BCR stadiul 5, de cele mai multe ori, n timpul celei de-a cincea decad de vrst. Cea mai precoce manifestare a bolii este defectul de concentrare a urinii.

HTA se instaleaz tardiv.

ClinicManifestri cardiace: cardiomiopatie hipertrofic, tulburri de ritm i conducere, prolaps de valv mitral, insuficien mitral , cardiopatie ischemic.

Manifestri neurologice: parestezii i dureri ale extremitilor.

Manifestri cutanate: angiokeratoame, hipohidroz.

Manifestri oculare: opaciti corneene, cataract, anomalii retiniene.

Diagnostic pozitivBiopsia de piele, PBR examinat la ME confirm dignosticul. Determinarea plasmatic a alfa-galactozidazei arat valori mult reduse sau absena enzimei.

TratamentTratamentul de substituie enzimatic determina o reducere a depozitelor tisulare de glicolipide, o ncetinire a progresiei BCR sau chiar ameliorare a funciei renale i a hipertrofiei miocardice.

Exist dou preparate de alfa-galactozidaz recombinat uman: Fabrazyme i Replagal, care se administreaz n doze de 1mg/kg, i respectiv 0,2 mg/kg, o dat la dou sptmni.

2. Nefropatia interstiial cronic autozomal dominant cu hiperuricemie precoce

Este o afeciune autozomal dominant anunat prin hiperuricemie n timpul copilriei. Clinic: gut juvenil (vrsta primei crize de gut este variabil: ntre 8 i 32 ani). Uneori hiperuricemia rmne asimptomatic pn n stadiul uremic.HTA este absent la debut, dar apare n cursul progresiei BCR.

3. Bolile renale chisticeChisturile apar prin dilataia unei poriuni din nefron cu formarea unei caviti acoperite cu epiteliu, pline cu lichid sau material semisolid. n formarea chisturilor pot interveni: leziuni ale matricei extracelulare nconjurtoare, secreie continu de lichid, hiperplazia epiteliului din peretele chistic.

Clasificarea. Boli ereditare Afectare cortico-medularTransmitere autozomal dominant:-Boala polichistic renal autozomal dominant-Scleroza tuberoas-Boala von Hippel-Lindau-Boala glomerulochistic Transmitere autozomal recesiv:-Boala polichistic renal autozomal recesivAfectare medular -Boala chistica a medularei

Clasificare b. Boli non-ereditare:-Boala chistic hipokaliemica-Chisturi simple-Boala chistic renal dobndit -Rinichiul spongios medular-Rinichiul multichistic congenital

Boala polichistic renal autozomal dominant (ADPKD)Este o afeciune sistemic caracterizat prin prezena de chisturi distribuite difuz n ambii rinichi. Gena responsabil este localizat pe cromozomul 16 (tipul 1) sau pe cromozomul 4 (tipul 2).

Clinic, cele 2 forme sunt diferite: ADPKD tipul 1 debuteaz mai precoce, iar HTA i IRC apar mai devreme dect n tipul 2.

Boala afecteaz ambele sexe n aceeai msur, manifestndu-se n decadele 3-4.

Anatomie patologicMacroscopic: rinichii pot atinge dimensiuni foarte mari (pn la 40 cm lungime i 8 kg greutate), avnd multiple chisturi pline cu lichid limpede sau sanghinolent. M.O. evideniaz chisturile ca diverticuli n capsula Bowman, tubul proximal, ansa Henle i tubul distal.

M.E. a demonstrat c, pe msur ce cresc, chisturile nu comunic cu tubii de origine.

Aspect macroscopic i microscopic (Hematoxilina-eozina) n boala polichistic hepato-renal autozomal dominanta

ClinicManifestri renaleDurerea abdominal este simptomul cel mai frecvent . Poate fi determinat de ntinderea capsulei i traciunea pediculului renal ( cronic) sau de ruptura unui chist, litiaz sau neoplasm (acut). Poliuria apare n fazele avansate ale bolii. HTA apare, ns, precoce la mare parte din pacieni, fiind determinat de marirea chisturilor i activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron.

Hematuria poate fi o modalitate de debut frecvent ntlnit i cauzat fie de ruptura chisturilor, fie de nefrolitiaz i infecie. Litiaza renal - pot aparea infecii ale tractului urinar dar i pielonefrite. Diagnosticul diferenial dintre cele dou este important deoarece tratamentul este diferit. Pielonefritele evolueaz cu piurie, cilindrii leucocitari, uroculturi pozitive. Tratamentul se face cu antibiotice lipofile. Lipsa de rspuns la terapie dup 3-4 zile sugereaz prezena de piochist.

Manifestri extrarenaleChisturile hepatice nu afectez funcia hepatic, dar compresiunea la nivelul parenchimului hepatic poate necesita intervenie chirurgical. Chisturile pancreatice sunt ntlnite la aproximativ 10% din pacieni si 5% din pacieni au chisturi splenice.Diverticulii colonici apar cel mai frecvent la pacienii hemodializai. Afectare cardiac: prolaps de valv mitral, insuficien aortic, HVS secundar HTA.

Anevrismele intracraniene (1-40%) au risc de ruptur mai mare dect n populaia general.

Evoluie. Prognostic Caracteristic: discrepana dintre gradul anemiei (uoar) i nivelul crescut al creatininemiei.

Peste jumtate din pacieni evolueaz spre BCR n cazuri cu infecii severe, recurente, hematurie sever, recurent sau n cazul suspiciunii unui carcinom renal poate fi necesar nefrectomia.

Chisturile hepatice evolueaz de cele mai multe ori benign

Evoluie. Prognostic Pacienii cu ADPKD tolereaz bine HD,dar exist un risc crescut al complicaiilor trombotice, ca i necesitatea unei edine de hemodializ mai lungi.

Dializa peritoneal este formal contraindicat la pacienii cu dimensiuni foarte mari ale chisturilor

Tratament Durerea: analgezicele pot fi utilizate. Pentru chisturile gigante se poate realiza drenajul percutan, scleroz cu etanol sau tratament chirurgical (aspirarea fluidului i ndeprtarea chirurgical a peretului chistic).

Anevrismele celebrale: riscul ruperii lor este maxim la peste 1 cm. Peste aceast dimensiune se poate lua n discuie sanciunea chirurgical. Hematuria: necesit spitalizare; n absena infeciei este suficient repausul la pat minimum 48 ore, tratamentul HTA i asigurarea unei diureze peste 2000 ml/zi.

Boala polichistic renal autozomal recesiv (RDPKD)Afeciunea se caracterizeaz prin prezena de chisturi renale bilaterale fr displazie, ficatul fiind afectat prin fibroz.

Boala se transmite autozomal recesiv i gene responsabil este localizat pe cromozomul 6.

Este evident la natere i frecvent letal n primul an de via.

Anatomie patologicLa natere rinichi sunt mrii de volum, dimensiunile sunt maxime ntre 1 i 2 ani, incepnd s scad pn la 4-5 ani. Chisturile se dezvolt din poriunea terminal a tubilor colectori Ectazia ductelor medulare este patognomonic

ClinicNou-nscuii pot avea facies Potter: cu fante oculare adnci, nas aplatizat, micrognaie, urechi mari. Majoritatea decedeaz prin sindrom de detres respiratorie, determinat de hipoplazie pulmonar, sau prin pneumotorax.

Cei diagnosticai dup primul an de via prezint grea, vrsturi, dureri abdominale cu hepatosplenomegalie.

Diagnostic pozitiv Se stabilete pe baza: - istoricului familial, - examenului ecografic al tuturor e membrilor familiei, - biopsiei hepatice

Ecografia efectuat intrauterin sau neonatal evideniaz mase renale mrite cu margini imprecis delimitate

TratamentTratamentul este simptomatic. In cazul instituirii HD se recomand un aport proteic de 1,5-2 g/kg/zi. HD nu este contraindicat, dar avnd n vedere existena fibrozei hepatice progresive este recomandat dublu transplant hepatic i renal.

4. Afectarea renal n facomatozeBoala Von Hippel-Lindau

Tumora Wilms (Nefroflastomul)

Boala Von Hippel-Lindau

Afeciune autozomal dominant caracterizat prin prezena de tumori ce afecteaz cu predilecie sistemul nervos central i retina (hemangioblastom) dar i rinichiul (chisturi sau neoplasme), suprarenala (feocromocitom) sau pancreasul (chisturi sau tumori).

Poate afecta, cu o frecven variabil i alte organe: pancreas (chisturi, tumori ale celulelor insulare), testicul (tumor a celulelor germinative), ficat, splin, plmn etc.

MorfologieExist forme de trecere progresiv de la chisturi simple unistratificate pn la neoplasme cu celule clare ale rinichiului.

Chisturile simple se dezvolt mai ales din tubii contori distali.

Neoplasmele i chisturile atipice provin din tubii contori proximali.

Diagnostic pozitiv-Examenul clinic obiectiv amnunit-Oftalmoscopia-RMN cerebral i a coloanei vertebrale-TC abdominala cu substan de contrast-Ecografie testicular-Dozarea catecolaminelor urinare-Analiza genetic molecular

TratamentTratamentul este chirurgical, variind de la conservator la radical, n funcie de numrul leziunilor, caracterul lor uni- sau bilateral, precum i de gradul tumorii.

Tumora Wilms (Nefroflastomul)Neoplasm trifazic embrionar, ce reprezint cea mai frecvent tumor malign a aparatului genito-urinar la copil.Clinic Cele mai frecvente semne ale tumorii sunt: -formaiune tumoral abdominal - febr -durere La acestea se mai pot adauga hematurie, HTA, ascit, semne determinate de prezena metastazelor.

Paraclinic

Hemograma relev prezena anemiei.Biochimic pot exista creteri ale ureei i creatininei.Dozarea acidului vanilmandelic, pentru a exclude neuroblastomul.Ecografia abdominal descrie ntinderea tumorii i aspectul rinichiului contralateral.UIV arta funcionalitatea rinichiului.Radiografia pulmonar i TC ajut n evaluarea metastazelor.

Tratamentn tratamentul chirurgical trebuie respectate:-chimioterapia preoperatorie- incizia larg, pentru a eximina intreaga cavitate abdominal-examenul rinichiului contralateral, intraoperator-disecarea cu atenie avaselor i ureterului i eliberarea lor-excizia tumorii fr a produce ruptura i contaminarea cavitii abdominale.Contraindicaii chirurgicale majore: -tumora bilateral -tumor mare fixat -invazie hepatic

Multumesc!

********************************************************