ĐẠI HỌC HUẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y- DƢỢC

HOÀNG TRỌNG ÁI QUỐC

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE HUYẾT TƯƠNG VÀ LIÊN

QUAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Huế, 2017

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y- DƢỢC

HOÀNG TRỌNG ÁI QUỐC

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE HUYẾT TƯƠNG VÀ LIÊN

QUAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

CHUYÊN NGÀNH: NỘI THẬN TIẾT NIỆU

MÃ SỐ: 62.72.01.46

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

GS.TS. VÕ TAM

PGS.TS. HOÀNG VIẾT THẮNG

Huế, 2017

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận án này, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến:

Ban Giám Đốc Đại Học Huế, Ban Giám Hiệu Trường Đại Học Y Dược Huế,

Ban Giám Đốc Bệnh Viện Trung Ương Huế, Ban Giám đốc Bệnh viện Đại học Y

Dược Huế đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu sinh tại Đại Học Huế.

Ban Sau Đại Học-Đại Học Huế; Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại

Học Y Dược Huế; Ban Chủ nhiệm Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế;

Ban Chủ nhiệm khoa Cấp cứu, khoa Nội Thận Tiết niệu-Cơ Xương Khớp, Khoa

Ngoại Tiết niệu, Khoa Nội Tổng hợp, Khoa Ngoại Tổng hợp, Khoa Khám bệnh,

khoa Sinh hóa, khoa Huyết học và khoa Chẩn đoán hình ảnh-Bệnh Viện Trung

Ương Huế, đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án này.

Tôi cũng xin nói lời cảm ơn sâu sắc đến:

GS.TS. Cao Ngọc Thành, Hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược Huế đã

tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực

hiện luận án.

GS.TS. Võ Tam, Phó Hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược Huế, là

người trực tiếp hướng dẫn, khích lệ, tận tình chỉ bảo, dìu dắt và dành nhiều

công sức giúp tôi hoàn thành luận án này.

PGS.TS. Hoàng Viết Thắng, Bộ môn nội Trường Đại học Y Dược Huế,

là người trực tiếp hướng dẫn, khích lệ và chỉ bảo tôi trên con đường nghiên

cứu khoa học giúp tôi hoàn thành luận án này.

GS.TS. Bùi Đức Phú, nguyên Giám đốc Bệnh viện Trung Ương Huế, đã

giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi thực hiện nghiên cứu này.

GS.TS. Huỳnh Văn Minh, nguyên Trưởng Bộ môn Nội, Phó Giám đốc

Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế đã luôn quan tâm, giúp đỡ và tạo mọi

điều kiện tốt nhất cho tôi để hoàn thành công tác học tập và nghiên cứu.

PGS.TS. Trần Văn Huy, Trưởng Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược

Huế đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi để hoàn thành công tác

học tập và nghiên cứu.

PGS.TS. Hoàng Bùi Bảo, Trưởng phòng Đào tạo sau đại học, luôn quan

tâm, động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án này.

PGS.TS. Hoàng Thị Thu Hương, nguyên Trưởng Bộ môn Sinh hóa, Trường

Đại học Y Dược Huế, là người luôn quan tâm và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.

BSCKII. Lê Thị Phương Anh, Trưởng khoa Hóa sinh, Bệnh viện Trung

Ương Huế, đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để tôi thực hiện nghiên cứu.

GS.TS. Hoàng Khánh, nguyên Trưởng phòng Đào tạo sau đại học,

Trường Đại học Y Dược Huế, là người luôn quan tâm, động viên tôi trên con

đường làm công tác khoa học.

TS. Lê Văn Chi, Phó Trưởng Bộ môn Nội, đã giúp đỡ tạo điều kiện cho

tôi hoàn thành luận án.

PGS.TS. Hoàng Anh Tiến, Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược Huế,

đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này.

Cùng Quý Thầy giáo-Cô giáo Trường Đại Học Y Dược Huế, Quý đồng

nghiệp đã tận tình động viên, giúp đỡ cho tôi để hoànthành luận án.

Cùng thư viện trường Đại học Y Dược Huế, đã giúp đỡ nhiều tài liệu và

thông tin quý giá.

Đặc biệt, tôi xin chân thành cám ơn Quý bệnh nhân, những người đã tình

nguyện cho tôi lấy mẫu nghiệm để nghiên cứu, hoàn thành luận án này.

Một phần rất quan trọng giúp cho luận án thành công là nhờ có sự giúp đỡ,

động viên của đại gia đình, Mẹ, Vợ, các con, anh chị em, bà con, bạn bè và đồng

nghiệp gần xa đã sẵn sàng tạo mọi điều kiện thuận lợi, dành cho tôi sự ủng hộ

nhiệt tình; giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu.

Tôi xin gửi đến tất cả mọi người với lòng biết ơn vô hạn.

Huế ngày….tháng…. năm 2017

Hoàng Trọng Ái Quốc

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số

liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố

trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Hoàng Trọng Ái Quốc

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT

ADMA (Asymmetric Dimethylarginine) : Arginine có 2 nhóm methyl

không đối xứng

ATP III (Adult Treatment Panel III) : Phân loại rối loạn lipid máu

ở người lớn lần thứ III

BMI (Body mass index) : Chỉ số khối cơ thể

CKD-EPI (Chronic Kidney Disease

Epidemiology Collaboration) : Hợp tác dịch tễ bệnh thận mạn

cGMP (Cyclic guanosine monophosphate) : Guanosine đơn phosphate vòng

CRP (C reactive protein) : Protein phản ứng C

C-TP : Cholesterol toàn phần

DDAH (Dimethylarginine

dimethylaminohydrolase)

: Dimethylarginine

dimethylaminohydrolase

ĐDMD : Điện di mao dẫn

ĐKQP : Đo khối quang phổ

ĐTĐ : Đái tháo đường

ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent

Assay)

: Thử nghiệm hấp thụ miễn dịch

gắn enzyme

HATB : Huyết áp trung bình

HATT : Huyết áp tâm thu

HATTr : Huyết áp tâm trương

Hb (Hemoglobin) : Hemoglobin

Hct (Hematocrite) : Hematocrite

Hcy (Homocysteine) : Homocystein

HDL-C (High Density Lipoprotein

Cholesterol)

: Cholesterol của lipoprotein

có tỉ trọng cao

HR (Hazard ratio) : Tỉ suất nguy cơ

hs-CRP (High sensitive C reactive

protein) : Protein phản ứng C độ nhạy cao

KDIGO (Kidney Disease Improving

Global Outcome)

: Hội đồng cải thiện toàn cầu về

bệnh thận

LDL-C (Low Density Lipoprotein

Cholesterol)

: Cholesterol của lipoprotein

có tỉ trọng thấp

L-NMMA (NG-monomethylarginine) : Arginine có 1 nhóm methyl

MLCT : Mức lọc cầu thận

NKF (National Kidney Foundation) : Hội Thận Quốc Gia Hoa Kỳ

NO (Nitric oxide) : Nitric oxide

NOS (Nitric oxide synthase) : Enzyme tổng hợp nitric oxide

OR (Odds ratio) : Tỷ suất chênh

PRMTs (Protein arginine

N-methyltransferases)

: Enzyme vận chuyển nhóm methyl

đến protein arginine

RR (Relative risk) : Nguy cơ tương đối

SDMA (Symmetric Dimethylarginine) : Arginine có 2 nhóm methyl đối xứng

SKCLHNC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao

SKCLHNC-ĐKQP : Sắc ký lỏng hiệu năng cao-Đo khối

quang phổ

TG (Triglyceride) : Triglyceride

THA : Tăng huyết áp

YTNCTM : Yếu tố nguy cơ tim mạch

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Bảng chữ viết tắt

Mục lục

Danh mục các bảng, biểu đồ và sơ đồ

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

1. Tính cấp thiết của đề tài ............................................................................. 1

2. Mục tiêu nghiên cứu .................................................................................. 2

3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án ................................................ 3

4. Đóng góp của đề tài ................................................................................... 3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4

1.1. Tổng quan về bệnh thận mạn .................................................................. 4

1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh thận mạn ................................... 10

1.3. Tổng quan về ADMA ........................................................................... 27

1.4. Vai trò của ADMA trong bệnh thận mạn ............................................. 35

1.5. Tình hình nghiên cứu ADMA ở bệnh thận mạn ..................................... 39

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 43

2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 43

2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 48

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................... 63

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 64

3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ..................................................... 64

3.2. Nồng độ ADMA huyết tương ............................................................... 74

3.3. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với một số yếu tố nguy cơ

tim mạch ở bệnh thận mạn ........................................................................... 77

Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 91

4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ..................................................... 91

4.2. Nồng độ ADMA của đối tượng nghiên cứu ......................................... 99

KẾT LUẬN .................................................................................................. 128

KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 130

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ

CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn của bệnh thận mạn ................................................................. 4

Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn theo MLCT- NKF 2012 ..................... 5

Bảng 1.3. Các chỉ điểm sinh học theo sinh bệnh học của thận ................................... 9

Bảng 1.4. Các YTNCTM truyền thống ..................................................................... 11

Bảng 1.5. Các YTNCTM của bệnh thận mạn ............................................................ 13

Bảng 1.6. Các yếu tố có thể gây THA ở bệnh thận mạn ........................................... 17

Bảng 1.7. Phân loại thừa cân và béo phì theo BMI, vòng bụng và nguy cơ bệnh lý

liên quan ở người Châu Á ......................................................................................... 20

Bảng 2.1. Các giai đoạn của bệnh thận mạn ............................................................. 48

Bảng 2.2. Phân loại BMI áp dụng cho người Châu Á .............................................. 50

Bảng 2.3. Phân mức HA ........................................................................................... 51

Bảng 2.4. Phân loại mức độ thiếu máu dựa trên nồng độ hemoglobin máu................. 52

Bảng 2.5. Giá trị tham chiếu của creatinine máu ...................................................... 53

Bảng 2.6. Nguy cơ bệnh tim mạch theo nồng độ hs-CRP ........................................ 54

Bảng 2.7. Phân loại ATPIII về nồng độ cholesterol toàn phần ................................. 55

Bảng 2.8. Phân loại ATPIII về nồng độ HDL-C huyết thanh ................................... 56

Bảng 2.9. Phân loại ATP III về nồng độ LDL-C huyết thanh .................................. 56

Bảng 2.10. Chuẩn bị tiến hành thử nghiệm ELISA đo nồng độ ADMA .................. 58

Bảng 2.11. Tiến hành thử nghiệm đo nồng độ ADMA ............................................. 59

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu ................................. 65

Bảng 3.2. Đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu ......................................... 65

Bảng 3.3. Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu ................................................ 66

Bảng 3.4. Đặc điểm BMI của nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh thận mạn ......... 66

Bảng 3.5. Chỉ số huyết học của đối tượng nghiên cứu ............................................. 67

Bảng 3.6. Chỉ số huyết học của đối tượng nghiên cứu theo giai đoạn bệnh thận ....... 68

Bảng 3.7. Chỉ số sinh hóa máu của đối tượng nghiên cứu ........................................ 69

Bảng 3.8. Các chỉ số sinh hóa máu theo giai đoạn bệnh thận mạn ........................... 70

Bảng 3.9. Đặc điểm huyết áp của các đối tượng nghiên cứu .................................... 71

Bảng 3.10. So sánh huyết áp của các giai đoạn bệnh thận mạn ................................ 72

Bảng 3.11. Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh thận mạn ...................................................... 73

Bảng 3.12. Nồng độ ADMA huyết tương ở đối tượng nghiên cứu .......................... 74

Bảng 3.13. Tỷ lệ tăng nồng độ ADMA huyết tương ở đối tượng nghiên cứu .......... 74

Bảng 3.14. Nồng độ ADMA của nhóm bệnh có MLCT<30/ml/ph/1,73 m2,

MLCT≥30/ml/ph/1,73 m2, MLCT≥60/ml/ph/1,73m

2, MLCT<60/ml/ph/1,73 m

2 và

MLCT<90/ml/ph/1,73 m2. ........................................................................................ 75

Bảng 3.15. Nồng độ ADMA huyết tương theo giai đoạn bệnh thận mạn ................ 76

Bảng 3.16. Tăng nồng độ ADMA huyết tương theo giai đoạn bệnh thận mạn .......... 76

Bảng 3.17. Nồng độ ADMA huyết tương của đối tượng nghiên cứu theo giới ........ 77

Bảng 3.18. Liên quan giữa nồng độ ADMA và tuổi ................................................. 77

Bảng 3.19. Nồng độ ADMA huyết tương theo 10 năm tuổi ..................................... 78

Bảng 3.20. Tỷ lệ tăng nồng độ ADMA theo tuổi 65 ................................................. 79

Bảng 3.21. Nồng độ ADMA huyết tương theo BMI ................................................ 79

Bảng 3.22. Tăng nồng độ ADMA theo phân loại nguy cơ của BMI ........................ 80

Bảng 3.23. ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn có THA và không THA ............. 81

Bảng 3.24. Tăng nồng độ ADMA theo nhóm THA.................................................. 82

Bảng 3.25. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA huyết tương với huyết áp ở

bệnh thận mạn ........................................................................................................... 82

Bảng 3.26. Nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn có thiếu máu và không thiếu máu.......... 83

Bảng 3.27. Tăng ADMA và tình trạng thiếu máu ở bệnh thận mạn ......................... 83

Bảng 3.28. Nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn theo phân loại thiếu máu ................. 84

Bảng 3.29. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA huyết tương với chỉ số bạch

cầu, hồng cầu, hemoglobin và hematocrit ................................................................. 84

Bảng 3.30. Nồng độ ADMA huyết tương theo nguy cơ tim mạch của hs-CRP ........ 86

Bảng 3.31. Liên quan giữa ADMA huyết tương và các chỉ số sinh hóa ................... 86

Bảng 3.32. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA với chỉ số chức năng thận ....... 87

Bảng 3.33. Hồi quy đa biến giữa ADMAx1000 với BMI, creatinine và MLCT ........ 89

Bảng 3.34. Hồi quy ADMA, tuổi, HATB, BMI, creatinine, Hb và TG với MLCT ... 89

Bảng 3.35. Hồi quy logistic giữa tăng ADMA với BMI, THA, MLCT giảm, hs-CRP

và thiếu máu .............................................................................................................. 90

Bảng 4.1. So sánh nồng độ ADMA huyết tương với một số nghiên cứu ..................... 100

Bảng 4.2. Nồng độ ADMA theo giai đoạn bệnh thận ............................................. 104

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 1.1. Sự tương tác giữa thận và tim trong bệnh thận mạn ............................. 12

Biểu đồ 1.2. Biến đổi của mô tim theo tuổi .............................................................. 14

Biểu đồ 1.3. Ngưỡng và độ dốc HA khác nhau giữa bệnh thận mạn không biến

chứng (xơ hóa thận) và bệnh thận mạn ĐTĐ hoặc không do ĐTĐ .......................... 16

Biểu đồ 1.4. Hệ thống renin-angiotensin-aldosterol trong bệnh tim mạch, bệnh thận

mạn và ĐTĐ .............................................................................................................. 19

Biểu đồ 1.5. Giả thiết về mối liên quan giữa béo phì-bệnh thận mạn....................... 22

Biểu đồ 1.6. So sánh CRP với một số yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch .................... 23

Biểu đồ 1.7. Liên quan giữa tỷ creatinine/albumin niệu và MLCT với nguy cơ tử

vong do tim mạch ...................................................................................................... 24

Biểu đồ 1.8. Nguy cơ tử vong gia tăng cùng với thiếu máu ..................................... 25

Biểu đồ 1.9. Mô hình cấu trúc của amino axít L-arginine; L-NMMA, SDMA và

ADMA. ...................................................................................................................... 28

Biểu đồ 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa của ADMA. ................................................ 30

Biểu đồ 1.11. Các con đường chuyển hóa của arginine ............................................ 31

Biểu đồ 1.12. Vai trò của ADMA trong sự tổng hợp NO. ........................................ 32

Biểu đồ 1.13. Các định dạng thử nghiệm ELISA phổ biến ...................................... 34

Biểu đồ 1.14. Tổng hợp NO trong nội mạc mạch máu và sự khuếch tán vào tế bào

cơ trơn, dẫn đến tăng tổng hợp GMP vòng ............................................................... 35

Biểu đồ 1.15. Cơ chế giảm sản xuất NO do tăng nồng độ ADMA ở thận ................ 37

Biểu đồ 3.1. Số lượng các nhóm đối tượng nghiên cứu theo giới ............................ 64

Biểu đồ 3.2. Tương quan hồi quy tuyến tính giữa nồng độ ADMA và BMI ............ 81

Biểu đồ 3.3. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA huyết tương với Hb .......... 85

Biểu đồ 3.4. Đường cong liên quan giữa nồng độ ADMA với thiếu máu ................ 85

Biểu đồ 3.5. Đường cong dự báo sự giảm MLCT bởi nồng độ ADMA huyết tương ..... 88

Biểu đồ 3.6. Đường cong giữa tăng nồng độ ADMA huyết tương và MLCT .......... 88

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .............................................................. 49

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

1. Tính cấp thiết của đề tài

Ngày nay, bệnh thận mạn được xem là một vấn đề của sức khỏe cộng

đồng. Số lượng người mắc bệnh thận mạn ngày càng gia tăng trên phạm vi

toàn cầu. Tình trạng này đặt ra nhiều vấn đề cho chăm sóc y tế cũng như tiêu

tốn nhiều nguồn lực của mỗi quốc gia.

Ở Hoa Kỳ, thống kê vào năm 2014 ở người từ 20 tuổi trở lên cho thấy

bệnh thận mạn là bệnh lý phổ biến hơn cả đái tháo đường. Ước tính có 13,6%

người lớn bị bệnh thận mạn so với 12,3% bị đái tháo đường. Chi phí y tế hàng

năm cho các bệnh nhân bệnh thận mạn đơn thuần là 12463000 đô-la [166]. Ở

Ấn Độ, mỗi năm có thêm khoảng 220000-270000 bệnh nhân cần được điều trị

thay thế thận suy. Tỷ lệ bệnh nhân cần lọc máu mỗi năm tăng 10%-20%. Các

bệnh nhân này thường phải tự chi trả. Đây là một gánh nặng quá sức đối với

họ [78]. Ở Việt Nam, mặc dù chưa có thống kê đầy đủ nhưng một số nghiên

cứu cho thấy bệnh thận mạn chiếm một tỷ lệ đáng kể từ 1%-4% [18],[ 165].

Bệnh nhân bệnh thận mạn có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch do các

nguyên nhân sau: (1) Bệnh thận mạn đi kèm với nhiều yếu tố nguy cơ tim

mạch truyền thống và không truyền thống; (2) Bệnh thận mạn là một yếu tố

nguy cơ tim mạch; (3) Nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch cũng là yếu tố nguy cơ

cho sự tiến triển của bệnh thận; (4) Sự hiện diện của bệnh tim mạch có thể là

một yếu tố nguy cơ của bệnh thận mạn. Như vậy, tác động qua lại giữa bệnh

thận mạn và bệnh tim mạch đã tham gia vào cơ chế sinh bệnh học lẫn nhau

dẫn đến vòng luẩn quẩn của mỗi bệnh và tử vong sớm [71],[ 104].

Ở bệnh thận mạn thường có sự gia tăng nồng độ của asymmetric

dimethylarginine. Đây là chất có hoạt động sinh học thông qua việc ức chế và

điều hòa tổng hợp nitric oxide. Nitric oxide có một vai trò quan trọng trong

hoạt động của các tế bào nội mạc mạch máu. Vì vậy, asymmetric

2

dimethylarginine được xem là chất trung gian hoạt hóa cho sự rối loạn chức

năng nội mạc. Nồng độ asymmetric dimethylarginine tăng dẫn đến gia tăng

nguy cơ và tử vong do bệnh tim mạch ở quần thể nói chung cũng như ở bệnh

thận mạn giai đoạn cuối. Do đó, tăng asymmetric dimethylarginine là một yếu

tố nguy cơ tim mạch quan trọng của bệnh thận mạn.

Hiện tại, ở nước ngoài đã có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò của sự

gia tăng nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương đối với rối loạn

nội mạc và tổn thương mạch máu ở các tình huống khác nhau ở bệnh thận

mạn, tiền sản giật, đái tháo đường, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên và

bệnh mạch vành [43],[ 46]. Mối liên quan giữa nồng độ chất này với các yếu

tố nguy cơ tim mạch đã được công bố bước đầu giúp cho việc thực hiện các

liệu trình điều trị nhằm cải thiện tiên lượng của bệnh thận mạn. Tuy nhiên,

vẫn chưa có khuyến cáo về xét nghiệm thường qui asymmetric

dimethylarginine do chưa thiết lập được một khoảng tham khảo nồng độ cũng

như cần có nhiều nghiên cứu hơn trước khi đưa ra khuyến cáo.

Ở Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về vai trò của

asymmetric dimethylarginine ở bệnh thận mạn. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề

tài “Nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và liên

quan với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn”.

2. Mục tiêu nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, chúng tôi có hai mục tiêu như sau:

Mục tiêu 1: Xác định nồng độ và tỷ lệ tăng nồng độ của asymmetric

dimethylarginine huyết tương ở các bệnh nhân bệnh thận mạn chưa điều trị

thay thế thận.

Mục tiêu 2: Khảo sát mối liên quan và tương quan giữa nồng độ

asymmetric dimethylarginine huyết tương với các yếu tố tuổi, giới, chỉ số

khối cơ thể, huyết áp, nồng độ cholesterol huyết thanh, nồng độ protein phản

ứng C độ nhạy cao huyết thanh, nồng độ hemoglobin máu, hematocrit, nồng

3

độ creatinine và ure huyết thanh, mức lọc cầu thận ở các giai đoạn khác nhau

của bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế thận.

3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án

- Ý nghĩa khoa học: Qua nghiên cứu nồng độ của asymmetric

dimethylarginine huyết tương ở bệnh thận mạn giúp ta biết được sự khác biệt

về nồng độ chất này ở các giai đoạn tiến triển của bệnh. Nghiên cứu cũng cho

biết mối liên quan giữa asymmetric dimethylarginine huyết tương và một số

yếu tố nguy cơ tim mạch. Từ đó, chúng ta biết được vai trò của asymmetric

dimethylarginine đối với sự hình thành, tiến triển của bệnh thận mạn cũng

như sự phát triển của bệnh tim mạch ở các bệnh nhân này.

- Ý nghĩa thực tiễn:

+ Biết được nồng độ của asymmetric dimethylarginine huyết tương ở

bệnh thận mạn, mối liên hệ của nồng độ chất này với các yếu tố nguy cơ tim

mạch giúp ta tiên lượng sự tiến triển của bệnh thận cũng như dự báo sự xuất

hiện của bệnh tim mạch; từ đó giúp cho chúng ta xây dựng phác đồ điều trị

sớm, ngăn chặn và thay đổi quá trình tiến triển của bệnh thận.

+ Nghiên cứu về sự biến đổi nồng độ asymmetric dimethylarginine

huyết tương ở bệnh thận mạn giúp cho các nhà lâm sàng sử dụng như một chỉ

số theo dõi hiệu quả của các phác đồ điều trị làm chậm quá trình suy giảm chức

năng thận và hạn chế sự xuất hiện của bệnh tim mạch trên các bệnh nhân này.

4. Đóng góp của đề tài

Đây là luận án đầu tiên nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine

huyết tương ở bệnh thận mạn tại Việt Nam.

Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương tăng cao có ý nghĩa

thống kê trong nhóm bệnh thận mạn ở các giai đoạn sau phản ánh sự rối loạn

chức năng nội mạc nặng nề cũng như nguy cơ tim mạch gia tăng ở các đối

tượng này.

4

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH THẬN MẠN

1.1.1. Định nghĩa bệnh thận mạn

Hội Thận Quốc Gia Hoa Kỳ (National Kidney Foundation- NKF) đưa

ra định nghĩa về bệnh thận mạn từ năm 2002. Định nghĩa này được cập nhật

nhiều lần, gần đây nhất là hướng dẫn của Hội Đồng Cải Thiện Kết Quả Toàn

Cầu Về Bệnh Thận (Kidney Disease Improving Global Outcome- KDIGO)

năm 2012 như sau:

Bệnh thận mạn là tình trạng tổn thương thận về mặt cấu trúc hoặc chức

năng, biểu hiện bởi sự hiện diện của albumin niệu, hoặc các bất thường về hình

ảnh học hoặc suy giảm chức năng thận được xác định thông qua mức lọc cầu thận

(MLCT) <60 ml/phút/ 1,73 m2 tồn tại trên 3 tháng (Bảng 1.1) [111],[112].

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn của bệnh thận mạn

(có ít nhất 1 tiêu chuẩn kéo dài trên 3 tháng) [112]

Dấu ấn tổn thương

thận (≥1 dấu ấn)

- Albumin niệu (albumin niệu ≥30 mg/24 giờ; tỷ

albumin/creatinine ≥30 mg/g (hoặc ≥3 mg/mmol)

- Bất thường tổng phân tích nước tiểu

- Rối loạn điện giải hoặc các bất thường khác do

bệnh lí ống thận.

- Bất thường phát hiện bằng mô học.

- Bất thường về cấu trúc phát hiện bằng hình ảnh học.

Mức lọc cầu thận < 60 ml/phút/1,73 m2

5

1.1.2. Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn

Theo hướng dẫn của NKF 2012 thì bệnh thận mạn có thể được chia

làm các giai đoạn như sau (Bảng 1.2) [112].

Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn theo MLCT- NKF 2012 [112]

Giai đoạn MLCT

(ml/ph/1,73 m2)

Mô tả

G1 ≥90 Bình thường hoặc cao

G2 60-89 Giảm nhẹ

G3a 45-59 Giảm nhẹ-trung bình

G3b 30-44 Giảm trung bình-nặng

G4 15-29 Giảm nặng

G5 <15 Suy thận

Về cơ bản, phân độ giai đoạn bệnh thận mạn dựa vào MLCT của NKF-

KDIGO 2012 gần giống với NKF 2002. Chỉ riêng giai đoạn 3 tách thành 3a

và 3b [90],[ 100].

Có nhiều công thức được dùng để ước tính MLCT. Phổ biến nhất là

dựa vào nồng độ creatinine huyết thanh. Tuy nhiên, NKF khuyến cáo dùng

công thức Hợp tác dịch tễ bệnh thận mạn (CKD-EPI- Chronic Kidney Disease

Epidemiology Collaboration 2009) vì công thức này cho kết quả chính xác

hơn. Đặc biệt khi MLCT thật >60 mL/ph/1,73m2 [112].

Công thức CKD-EPI được viết như sau [112]:

MLCT (ml/ph/1,73 m2) = 141 x min(sCr/k,1)

α x max(sCr/k,1)

-1,209 x 0,993

tuổi

Nếu là nữ: x 1,018

Nếu là người da màu: x 1,159

Trong đó:

sCr: nồng độ creatinine huyết thanh (mg/dl)

k: nữ = 0,7; nam = 0,9

6

α: nữ = -0,329; nam = -0,411

min: số nhỏ nhất của sCr/k hoặc 1

max: số lớn nhất của sCr/k hoặc 1

1.1.3. Dịch tễ của bệnh thận mạn

Tỷ lệ dân số mắc bệnh thận mạn thay đổi khác nhau theo từng quốc gia.

Theo thống kê, ở Mỹ có 13,6% người lớn trên 20 tuổi bị bệnh thận mạn, nhiều

hơn số người mắc đái tháo đường (ĐTĐ). Tỷ lệ lưu hành tăng cao nhất ở giai

đoạn 3 với tốc độ tăng 4,5%-6,0% mỗi 3 năm [166]. Ở Thụy Sĩ, tỷ lệ bệnh

thận mạn ở người từ 18 tuổi là 8,1% (trên 60 tuổi chiếm 48,8%). Ở Úc, tỷ lệ

này là 11,2% ở người từ 25 tuổi. Ở Trung Quốc có 2,5% người 35-74 tuổi có

bệnh thận mạn. Nhật Bản có 10,3% người từ 40 tuổi mắc bệnh thận mạn. Thái

Lan có 6,8% người từ 35-55 tuổi và Singapore có 6,6% người từ 43- 86 tuổi

mắc bệnh thận mạn [180]. Ở Việt nam, các báo cáo cho biết con số dao động

từ 1%-4% [18],[ 165].

Ở Châu Á, mức độ lưu hành của bệnh thận mạn đang tăng vì sự phát

triển của ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa. Tỷ lệ mới mắc của bệnh thận mạn ở

Đài Loan được xem là cao nhất thế giới; tiếp theo là Nhật Bản. Một số khu

vực cũng được ghi nhận có tỷ lệ gia tăng nhanh như ở Thượng Hải và Thái

Lan. Rất ít quốc gia ở Châu Á có sự thống kê một cách hệ thống về bệnh thận

mạn giai đoạn cuối do có sự khác biệt về chính sách [164].

1.1.4. Nguyên nhân và nguy cơ của bệnh thận mạn

1.1.4.1. Nguyên nhân

Bệnh thận mạn có nhiều nguyên nhân [12],[ 18]. Các nguyên nhân chủ

yếu lại khác nhau tùy theo từng khu vực. Ở các nước Âu Mỹ, nguyên nhân

hàng đầu của bệnh thận mạn là ĐTĐ và tăng huyết áp (THA) [79],[ 170]. Ở

các nước Châu Á cũng như vùng hạ Sahara Châu Phi, các nguyên nhân chủ

yếu là viêm cầu thận và nhóm nguyên nhân không được biết. Ở các nước như

Trung Quốc, Indonesia và Malaysia, nguyên nhân hàng đầu vẫn là viêm cầu

7

thận trong lúc ở Nhật, Úc và Ấn Độ thì đây không còn là nguyên nhân nổi bật nữa

[165]. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Võ Tam và một số tác giả khác thì

nguyên nhân hàng đầu là viêm thận-bể thận mạn và viêm cầu thận mạn [10],[ 18].

Có thể liệt kê các nguyên nhân như sau:

- Bệnh cầu thận nguyên phát: viêm cầu thận khu trú từng ổ, từng đoạn;

viêm cầu thận màng tăng sinh lan tỏa; bệnh cầu thận IgA; viêm cầu thận màng…

- Bệnh cầu thận thứ phát: bệnh thận ĐTĐ, bệnh thận dạng bột, viêm

cầu thận sau nhiễm khuẩn, bệnh cầu thận do HIV, bệnh mạch thận collagen,

bệnh thận tế bào hình liềm, viêm cầu thận màng tăng sinh lan tỏa do HIV,

bệnh hệ thống tự miễn…

- Viêm ống thận kẽ: do thuốc, do dị ứng, do ngộ độc kim loại nặng…

- Bệnh thận do di truyền: bệnh thận đa nang, bệnh nang tủy, hội chứng

Alport…

- Bệnh thận do tắc nghẽn: bệnh tiền liệt tuyến, sỏi thận, xơ hóa sau

phúc mạc hoặc u sau phúc mạc, bẩm sinh…

- Bệnh tim mạch: THA, xơ hóa mạch thận, hẹp mạch thận-giảm khối

lượng thận.

- Ở Hoa Kỳ, gần 45% các bệnh thận mạn mới mắc có sự tham gia của

ĐTĐ và 20% do THA [170].

1.4.4.2. Nguy cơ của bệnh thận mạn

Có nhiều yếu tố nguy cơ cho bệnh thận mạn [91]:

- Tiền sử tăng huyết áp, tăng lipid máu, béo phì.

- Chủng tộc: người gốc Phi và Nam Á.

- Tiền sử bệnh thận.

- Tiền sử bệnh tự miễn.

1.1.5. Chẩn đoán bệnh thận mạn

Chẩn đoán xác định bệnh thận mạn dựa vào tiêu chuẩn của NKF 2012

(NKF/KDIGO-2012). Để chẩn đoán cần có 2 yếu tố: Thứ nhất, chẩn đoán

8

bệnh nhân có tổn thương thận. Thứ hai, chẩn đoán tính chất mạn tính của tổn

thương thận [12],[ 30],[ 112].

Chẩn đoán bệnh nhân có tổn thương thận dựa vào:

+ Nồng độ ure, creatinine trong máu tăng.

+ MLCT giảm dưới 60 ml/ph/1,73 m2.

- Chẩn đoán tính chất mạn tính của tổn thương thận:

+ Thời gian tăng ure máu trên 3 tháng. Khi không xác định được thời

gian trước đó 3 tháng bệnh nhân đã có tăng ure máu hay chưa, có thể dựa vào

hiện tại bệnh nhân có tăng ure máu cộng với lâm sàng có hội chứng tăng ure

máu trên 3 tháng.

+ Thời gian có MLCT dưới 60 ml/ph/1,73 m2 kéo dài trên 3 tháng.

+ Cấu trúc bất thường của thận trên các xét nghiệm hình ảnh (siêu âm,

chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ, chụp mạch) cho thấy thận ứ nước, thận đa

nang, loạn sản thận, sẹo ở vỏ thận do nhồi máu hoặc viêm thận-bể thận, hẹp

động mạch thận. Kích thước thận giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu

mô thận tăng âm khó phân biệt ranh giới giữa nhu mô thận và đài bể thận

hoặc đo trên siêu âm thấy chiều dài thận <10 cm, đo trên X-quang chiều dài

thận <3 đốt sống.

+ Trụ nước tiểu to (2/3 số trụ ở nước tiểu bệnh nhân có đường kính lớn

hơn hai lần đường kính của một bạch cầu đa nhân trung tính).

+ Tiêu chuẩn về sinh học: Có 2 bất thường hướng đến tổn thương mạn

tính là thiếu máu với hồng cầu bình thường, không biến dạng và hạ canxi máu.

Có thể chẩn đoán được bệnh thận mạn khi bệnh nhân có tổn thương thận

cộng với ít nhất một trong các chỉ tiêu về tính chất mạn tính của suy thận.

1.1.6. Các chỉ điểm sinh học trong bệnh thận mạn

Phân loại bệnh thận mạn theo KDIGO và ước tính MLCT thường quy

đã giúp phát hiện sớm bệnh thận mạn. Bên cạnh đó, có nhiều nghiên cứu về

các chỉ điểm sinh học giúp cho chẩn đoán và tiên lượng của bệnh. Robert

9

G. Fassett và các cộng sự đã tổng hợp các chất được xem là chỉ điểm sinh học

trong bệnh thận mạn như sau:

Bảng 1.3. Các chỉ điểm sinh học theo sinh bệnh học của thận [63]

Chỉ điểm sinh học Chỉ điểm sinh học

Tổn thương

cầu thận

Podocin Chức năng thận

Cystatin C

Nephrin Protein dạng vết β

Podocalyxin

Tổn thương ống

thận kẻ

NGAL

Sress oxy

hóa

Ox-LDL KIM-1

AOPP NAG

TBARS L-FAB

F2-isoprostanes

Viêm

CRP và hs-CRP

MDA PTX3

Thiols làm giảm protein sTNFrII

TAS IL-18

Protein carbonyls Tenascin

AGE TIMP-1

Urinary 8-hydroxydeoxy

guanosine 4-hydroxy-nonenal Rối loạn nội mạc ADMA

Các hoạt động của enzyme

chống oxy hóa Rối loạn chức

năng tim mạch

ANP

GGT BNP và NT-proBNP

Các rối loạn

chuyển hóa

Adiponectin cTnT

FGF-23 Adrenomedullin

ApoA-IV Xơ hóa TGF- β1

ADMA: asymmetric dimethylarginine, AGE: advanced glycation end product; ANP: atrial

natriuretic peptide; AOPP: advanced oxidation protein products; ApoA-IV: apolipoprotein A-

IV; BNP: brain natriuretic peptide; CRP: C-reactive protein; cTnT: cardiac troponin T; FGF-

23: fibroblast growth factor-23; GGT: g-glutamyltransferase; hs-CRP:high-sensitivity-CRP;IL-

18:interleukin-18; KIM-1: kidney injury molecule-1; L-FABP: liver-type fatty acid-binding

protein; MDA: malondialdehyde; NAG: N-acetyl-b-O-glucosaminidase; NGAL: neutrophil

gelatinase-associated lipocalin; NT-proBNP: N-terminal brain natriuretic peptide; Ox-LDL:

oxidized low-density lipoproteins; PTX3: pentraxin 3; sTNFrII: soluble tumor necrosis factor

receptor II; TAS: total antioxidant status; TBARS: thiobarbituric acid reactive substances; TGF-

β1: transforming growth factor-β1;TIMP-1: tissue inhibitor of metalloproteinases-1.

1.1.7. Tiến triển của bệnh thận mạn

Bệnh thận mạn có diễn tiến suy giảm chức năng thận chậm và không

hồi phục đến giai đoạn cuối trong nhiều năm. Ở người bình thường sau 30-

40 tuổi, mỗi năm MLCT giảm trung bình theo sinh lý 1ml/ph/1,73 m2

[30].

10

Theo hướng dẫn NKF-KDIGO 2012, việc đánh giá bệnh thận mạn

tiến triển dựa vào một trong các yếu tố sau:

- MLCT được gọi là giảm khi có sự sụt giảm MLCT trong bảng phân

loại như từ G1 sang G2, G3a, G3b, G4 và G5, kèm hoặc không kèm giảm

25% giá trị MLCT nền.

- Bệnh thận mạn được gọi là tiến triển nhanh khi mỗi năm MLCT

giảm hơn 5ml/ph/1,73 m2 và khẳng định tiến triển qua sự gia tăng của

creatinine huyết thanh theo thời gian [6].

1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH THẬN MẠN

1.2.1. Khái niệm về yếu tố nguy cơ tim mạch

Theo Hội Tim Mạch Học Quốc Gia Việt Nam, yếu tố nguy cơ tim

mạch (YTNCTM) là yếu tố liên quan với sự gia tăng khả năng bị mắc bệnh

tim mạch [5].

Nghiên cứu Framingham được thực hiện đầu tiên năm 1948 đã phát

hiện có nhiều yếu tố tham gia vào sự phát triển của xơ vữa động mạch

(XVĐM). Danh sách các yếu tố này ngày nay gọi là các YTNCTM truyền

thống (Bảng 1.4). Từ các thông tin của nghiên cứu Framingham, đã có các

nghiên cứu khác tiếp tục thực hiện giúp cho chúng ta ngày càng hiểu biết hơn

về nguyên nhân của XVĐM [42].

Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, hiện nay có trên 300 YTNCTM liên

quan tới bệnh mạch vành và đột quỵ. Các YTNCTM này dựa trên 3 tiêu chí:

(1) Có tỷ lệ lưu hành cao trong quần thể.

(2) Có ảnh hưởng độc lập lên nguy cơ bệnh mạch vành và đột quỵ.

(3) Việc điều trị hay kiểm soát các yếu tố nguy cơ này làm giảm nguy

cơ bệnh tim mạch.

11

Bảng 1.4. Các YTNCTM truyền thống [5]

Yếu tố nguy cơ

không thể thay đổi đƣợc

Yếu tố nguy cơ

có thể thay đổi đƣợc

Một số

yếu tố nguy cơ có thể

- Tuổi

- Giới

- Di truyền (gia đình

có người bị bệnh tim

mạch khá sớm)

- THA

- Rối loạn lipid máu

- Hút thuốc lá

- Thừa cân, béo phì

- Giảm dung nạp

đường/ĐTĐ

- Lười vận động

- Căng thẳng.

- Tăng đông máu.

- Rối loạn các thành phần

Apo Protein máu.

- Uống rượu quá mức.

- Hói sớm và nhiều đỉnh

đầu ở nam.

- Mãn kinh sớm ở nữ.

- Chủng tộc…

Khi một người mang một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ nào đó có nghĩa là

có sự gia tăng khả năng mắc bệnh của người đó chứ không phải bắt buộc là

chắc chắn sẽ bị bệnh. Thường thì các yếu tố nguy cơ hay đi kèm với nhau,

thúc đẩy nhau phát triển và làm nguy cơ bị bệnh tăng theo cấp số nhân.

Ngược lại, một người không có một YTNCTM nào đó hoặc thậm chí không

có bất kỳ YTNCTM nào như được biết thì cũng không bảo đảm rằng người

đó được bảo vệ khỏi các bệnh tim mạch [5],[42].

Có những yếu tố nguy cơ chỉ liên quan tới bệnh tim mạch trong một số

tình huống nào đó gọi là YTNCTM không truyền thống [5],[ 37].

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Quang và cộng sự trên

2130 người cho thấy tỷ lệ có ít nhất 2/4 yếu tố nguy cơ chuyển hóa (THA,

ĐTĐ, rối loạn lipid máu, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam; có ít nhất 2/5

yếu tố nguy cơ hành vi (hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống

không hợp lý, hạn chế hoạt động thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ

và 62% ở nam; có ít nhất 4/9 yếu tố nguy cơ nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở

12

nam. Các yếu tố nguy cơ chuyển hóa thường gặp hơn ở phụ nữ cao tuổi và ở

khu vực đô thị [115].

1.2.2. Bệnh thận mạn là một yếu tố nguy cơ tim mạch

Hiện nay, bệnh thận mạn được xem là một YTNCTM. Bệnh nhân bệnh

thận mạn chết vì bệnh tim mạch nhiều hơn là chết do suy thận. Ngay cả ở các

bệnh nhân lọc máu chu kỳ thì tử vong cũng cao hơn từ 20-30 lần so với người

cùng tuổi không có bệnh thận mạn [170].

Biểu đồ 1.1. Sự tương tác giữa thận và tim trong bệnh thận mạn [70]

13

Có nhiều bệnh tim mạch liên quan tới chức năng thận bị tổn thương.

Nguy cơ bị suy tim tăng gấp đôi ở bệnh nhân có MLCT <60ml/ph/1,73 m2 khi

so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nguy cơ tương tự

tăng lên với đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch vành và rung

nhĩ. Mối liên quan giữa bệnh thận mạn và bệnh tim mạch tồn tại bất chấp tuổi,

giới, chủng tộc (Biểu đồ 1.1) [70].

Hội Tim Hoa Kỳ (2003) đã công bố danh sách các YTNCTM truyền

thống và không truyền thống ở bệnh thận mạn như sau (Bảng 1.5) [138].

Bảng 1.5. Các YTNCTM của bệnh thận mạn [138]

YTNCTM truyền thống YTNCTM không truyền thống

Tuổi già Albumin niệu

Giới nam Tăng Hcy

THA Lipoprotein(a) và các đồng phân

Tăng LDL-C Các mảnh lipoprotein

Giảm HDL-C Thiếu máu

ĐTĐ Bất thường chuyển hóa canxi/phospho

Hút thuốc lá Quá tải dịch ngoại bào

Không hoạt động thể lực Mất cân bằng điện giải

Mãn kinh Stress oxy hóa

Gia đình có bệnh tim mạch Viêm (Protein phản ứng C)

Phì đại thất trái Suy dinh dưỡng

Các yếu tố huyết khối

Thay đổi cân bằng nitric oxide/ nội mạc

LDL-C (Low density lipoprotein cholesterol): Cholesterol của lipoprotein có

tỷ trọng thấp.

HDL-C (High density lipoprotein cholesterol): Cholesterol của lipoprotein có

tỷ trọng cao.

14

Nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thịnh, Nguyễn Thị Thúy Hằng và Hoàng

Bùi Bảo ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối cho thấy tỷ lệ các YTNCTM rất cao.

THA chiếm tỉ lệ 98,2%, tiếp đến là hút thuốc lá 69,2%, rối loạn lipid máu

40,4% , ĐTĐ 12,3% và phì đại thất trái 94,7% [23]

1.2.3. Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống ở bệnh thận mạn

1.2.3.1. Tuổi

Tuổi được xem là yếu tố nguy cơ độc lập mạnh nhất đối với bệnh tim

mạch. Sự lão hóa gây nên những hiệu quả đáng kể lên tim và hệ thống động mạch,

làm gia tăng các bệnh tim mạch như XVĐM, THA, nhồi máu cơ tim và đột quỵ.

Biểu đồ 1.2. Biến đổi của mô tim theo tuổi [117]

Thống kê ở Hoa Kỳ cho thấy đến năm 2030 có khoảng 20% dân số ở

tuổi 65 hoặc già hơn. Ở nhóm tuổi này tử vong do bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ

hàng đầu và khoảng 40% [117]. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Trung

15

Cang trên bệnh nhân có hội chứng vành cấp cho thấy, trong khi nhóm tuổi

<55 chỉ chiếm 17,3% thì nhóm tuổi >64 chiếm tới 66,38% [19].

Có hơn 50% những người đột quỵ cấp là trên 65 tuổi. Khoảng 4/5

những người chết vì đột quỵ là trên 65 tuổi [42]. Nguy cơ đột quỵ tăng gấp

đôi mỗi 10 năm sau tuổi 55. Tuổi càng cao thì huyết áp càng tăng [73].

Nghiên cứu của Nguyễn Bá Thắng ở bệnh nhân nhồi máu não cho thấy tuổi

cao là tiên đoán kết cục xấu, với tỉ suất nguy cơ (HR) tăng hơn gấp đôi cho

mỗi 10 tuổi tăng thêm (HR từ 2,2 đến 2,5) [22]. Như vậy nguy cơ mắc các

bệnh tim mạch gia tăng khi con người ngày càng già đi [42].

Liên quan với tuổi ở bệnh thận mạn, Navdeep Tangri và cộng sự (2013)

cho rằng, chính MLCT giảm mới liên quan hằng định với nguy cơ tử vong và

suy thận ở mọi lứa tuổi. Từ đó, tác giả kết luận rằng bệnh thận mạn không

phải là một sự lão hóa bình thường [151].

1.2.3.2. Yếu tố gia đình

Nguy cơ bệnh tim mạch bị gia tăng nếu một người có quan hệ huyết

thống với thế hệ thứ nhất đã bị bệnh mạch vành hoặc đột quỵ trước tuổi 55

(đối với bố) hoặc trước tuổi 65 (đối với mẹ). Yếu tố di truyền còn bao gồm cả

vấn đề chủng tộc (ví dụ: tỷ lệ người Mỹ gốc Phi bị mắc bệnh ĐTĐ và THA

thường cao hơn so với người Mỹ da trắng) [5],[128].

Nghiên cứu của Sylvia Paz B. Ramirez (2002) trên 213873 người thuộc

nhiều chủng tộc Châu Á cho thấy những người có bệnh sử gia đình bị bệnh

thận mạn thì có nguy cơ bị protein niệu [129].

1.2.3.3. Giới tính

Trước đây, bệnh mạch vành được cho là bệnh ảnh hưởng nổi trội hơn ở

đàn ông do hormone androgen ở đàn ông làm tăng nguy cơ trong lúc hormone

estrogen ở phụ nữ lại bảo vệ chống lại XVĐM [42].

Ngày nay, chúng ta biết rằng các YTNCTM ở cả 2 giới nam và nữ là

tương tự nhau. Ở bệnh thận mạn, nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ tiến triển

16

của nhiều bệnh thận bị ảnh hưởng bởi giới tính. Các phụ nữ bệnh thận mạn có

sự tiến triển của bệnh chậm hơn so với đàn ông [48],[89],[ 114].

1.2.3.4. Tăng huyết áp

THA được xem là một YTNCTM hàng đầu và có thể thay đổi được. Trên

thế giới, THA ước tính gây nên 9,4 triệu người chết mỗi năm. Chết vì THA

chiếm ít nhất 45% tử vong do bệnh tim mạch và 51% do đột quỵ [175]. THA là

yếu tố nguy cơ chính của bệnh mạch vành và bệnh mạch não. Các mức độ

THA cho thấy có liên quan tiến triển dương tính với đột quỵ và bệnh mạch

vành [4],[ 8]. Ở một số nhóm tuổi, nguy cơ của bệnh tim mạch tăng gấp đôi khi

huyết áp tăng mỗi 20/10 mmHg, bắt đầu ở mức thấp là 115/75 mmHg. Ngoài

ra, THA không được kiểm soát còn gây nên suy tim, tổn thương thận, bệnh

mạch máu ngoại biên, tổn thương mạch máu võng mạc và tổn thương thị lực.

Biểu đồ 1.3. Ngưỡng và độ dốc HA khác nhau giữa bệnh thận mạn không

biến chứng (xơ hóa thận) và bệnh thận mạn ĐTĐ hoặc không do ĐTĐ [41]

THA làm cho bệnh thận mạn tiến triển nhanh hơn (Biểu đồ 1.3) [41].

Chen Jing (2010) tổng hợp các nghiên cứu ở Trung Quốc cho thấy nguy cơ

bị bệnh thận mạn giai đoạn cuối ở người tiền THA, những người THA độ 1

17

và độ 2 so với những người có huyết áp bình thường tăng dần theo thứ tự

1,30 (0,98-1,74), 1,47 (1,06-2,06) và 2,60 (1,89-3,57) (p<0,001). Huyết áp

tâm thu là yếu tố dự báo mạnh hơn so với huyết áp tâm trương [50].

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Quang ở người dân từ 25

tuổi trở lên cho thấy tỷ lệ THA đã tăng đến 25,1% [115]. Nghiên cứu của Hà

Anh Đức cho biết tỷ lệ THA ở người lớn là 23,3% [73].

Ở người bệnh thận mạn, tỷ lệ lưu hành của THA cao hơn có ý nghĩa so

với người không mắc bệnh thận mạn. Tỷ lệ các bệnh tim mạch kèm theo ở người

bệnh thận mạn đều cao hơn so với người THA không có bệnh thận mạn [4].

Phân tích tổng hợp của Bakhtawar K. Mahmoodi dựa trên 45 nghiên

cứu đoàn hệ đăng trên tạp chí The Lancet (11/2012) có 1127656 người

tham gia. Tác giả cho rằng bệnh thận mạn nên được xem là yếu tố nguy cơ

đối với tử vong và nguy cơ bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Nguy cơ này

tương tự ở người không có THA và người THA [99].

Bảng 1.6. Các yếu tố có thể gây THA ở bệnh thận mạn [154]

Yếu tố Cơ chế nổi bật

Bài tiết muối bị tổn thương Tăng thể tích dịch ngoại bào

Hoạt hóa hệ renin-angiotensin Co mạch trực tiếp

Hoạt hóa giao cảm

Hoạt hóa giao cảm Co mạch trực tiếp

Kích thích phóng renin

Mất cân bằng prostaglandin hoặc kinin Co mạch

Endothelin Co mạch trực tiếp/tổn thương thận

Giảm nitric oxide Mất hiệu quả dãn mạch

Một trong những chức năng của thận là điều hòa huyết áp. Khởi đầu,

THA do quá tải thể tích dịch ngoại bào mặc dù có sự giảm đề kháng ngoại

18

biên. Ở giai đoạn này, THA do tăng cung lượng tim gây THA tâm thu. Theo

thời gian, cung lượng tim và thể tích dịch ngoại bào về bình thường nhưng lại

tăng sức đề kháng dịch ngoại biên gây THA tâm trương (Bảng 1.6) [154].

1.2.3.5. Rối loạn lipid máu

Tăng lipid huyết thanh, cholesterol và TG, rất phổ biến. Nồng độ

cholesterol toàn phần (C-TP) trong máu là một dự báo mạnh cho khả năng

của một cá nhân sẽ bị mắc bệnh mạch vành và đột quỵ [42].

Nồng độ cholesterol được hình thành từ một số thành phần. Phần được

nghiên cứu nhiều nhất và quan trọng nhất là HDL-C và LDL-C. Nhiều nghiên

cứu cho thấy tăng LDL-C là yếu tố nguy cơ chính của bệnh mạch vành. Một

số lớn các liệu trình lâm sàng cho thấy giảm LDL-C làm giảm nguy cơ của

các hiện tượng mạch vành . Nồng độ LDL-C giảm 1 mmol/L thì làm giảm tỷ

lệ bệnh tim mạch và tử vong do bệnh tim mạch 22% [131]. Ngược lại, HDL-C

cho thấy có tính bảo vệ chống lại bệnh mạch vành. Nồng độ HDL-C càng cao

thì nguy cơ bị bệnh càng thấp. Nồng độ HDL-C nên ≥40 mg/dL (1 mmol/L)

theo hướng dẫn của Hoa Kỳ [110].

Trong các nghiên cứu của Framingham và nghiên cứu của Gul Sagun

trên bệnh thận mạn đều cho thấy sự thay đổi nồng độ lipd máu rất khác nhau.

Điều này cho thấy ảnh hưởng của bệnh thận mạn không thống nhất giữa các

cá thể [124],[ 136].

1.2.3.6. Giảm dung nạp đường/ Đái tháo đường

ĐTĐ và các rối loạn chuyển hóa glucose khác là những YTNCTM

[135]. Nhiều bằng chứng cho thấy bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ cao của một số

bệnh tim mạch như bệnh mạch vành, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên,

bệnh cơ tim và suy tim xung huyết [143].

ĐTĐ là nguyên nhân hàng đầu của bệnh thận mạn và bệnh thận mạn

giai đoạn cuối ở Hoa Kỳ [80]. Nghiên cứu của Meredith C. Foster và cộng sự

dựa trên Chương trình khảo sát dinh dưỡng và sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ

19

2007-2010 (National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2010)

cho thấy bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 có ĐTĐ với tỷ lệ 30,7%; bệnh thận mạn

giai đoạn 1-3 có ĐTĐ là 29,7% và những người không có bệnh thận mạn thì

tỷ lệ ĐTĐ là 8,0%. Người có bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 thì có khả năng

mắc bệnh ĐTĐ cao hơn so với người bình thường 1,6 lần trong khi người có

bệnh thận mạn giai đoạn 1-2 thì có khả năng bị ĐTĐ cao hơn 2,5 lần so với

người không có bệnh thận mạn (p< 0,001) [68].

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Trần Văn Vũ cho biết nguyên nhân của

bệnh thận mạn do ĐTĐ týp 2 chiếm 13,5% [29]. Nghiên cứu của Trần Đặng

Đăng Khoa, Võ Tam và Trần Hữu Dàng trên bệnh thận mạn cho thấy tỷ lệ

tăng glucose huyết tương là 50,4%. Tỷ lệ có hội chứng chuyển hóa là 65,9%

và tăng có ý nghĩa thống kê theo tiến triển giai đoạn suy thận [9]. Tỷ lệ bệnh

thận mạn có rối loạn dung nạp glucose trong nghiên cứu của Đỗ Văn Tùng là

16,7% và có ĐTĐ là 10,1% [27].

Biểu đồ 1.4. Hệ thống renin-angiotensin-aldosterol trong bệnh tim mạch,

bệnh thận mạn và ĐTĐ [69]

20

Cơ chế của các hiện tượng tim mạch ở bệnh thận mạn, bên cạnh các

yếu tố nguy cơ truyền thống, còn do các rối loạn chuyển hóa chất khoáng,

thiếu máu, do asymmetric dimethylarginine (ADMA), do viêm và stress oxy

hóa. Do có các rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ nên các tế bào bị ảnh

hưởng nhiều nhất là tế bào nội mạc và tế bào β. Tế bào nội mạc hiện diện ở cả

vi mạch máu lẫn các mạch máu lớn nên toàn bộ hệ thống mạch máu đều bị

tổn thương dẫn đến bệnh thận mạn và bệnh tim mạch. Vì vậy, các bệnh lý

thận và tim mạch này đều ảnh hưởng đến nhau (Biểu đồ 1.4) [69].

Nghiên cứu của Trần Thị Ngọc Thư và Nguyễn Hải Thủy cho thấy tỉ lệ

albumin niệu vi thể ở ĐTĐ týp 2 là 38,9% và liên quan với một số yếu tố

nguy cơ như béo phì và THA [25].

1.2.3.7. Béo phì

Béo phì là một tình trạng rối loạn chuyển hóa đặc trưng bởi sự gia tăng

số lượng hoặc kích thước các tế bào mỡ [121].

Bảng 1.7. Phân loại thừa cân và béo phì theo BMI, vòng bụng và nguy cơ

bệnh lý liên quan ở người Châu Á [76]

BMI

Nguy cơ ĐTĐ, bệnh tim mạch và THA

liên quan với trọng lƣợng và vòng bụng

Nam <90 cm

Nữ <80 cm

Nam ≥90 cm

Nữ ≥80 cm

Thiếu cân <18,5 kg/m2

Thấp (nhưng tăng

nguy cơ các vấn đề

lâm sàng khác)

Trung bình

Bình thƣờng 18,5- 22,9 kg/m2

Trung bình Tăng

Thừa cân ≥23,0 kg/m2

Nguy cơ béo phì 23,0-24,9 kg/m2 Tăng Tương đối

Béo phì I 25,0- 29,9 kg/m2 Tương đối Nghiêm trọng

Béo phì II ≥30 kg/m2

Nghiêm trọng Rất nghiêm trọng

21

Có nhiều phương pháp giúp đánh giá lượng mỡ của cơ thể nhưng

phương pháp đánh giá chỉ số khối của cơ thể (BMI- Body mass index) được

khuyến cáo như là một sự tiếp cận thực hành giúp đánh giá lượng mỡ trong cơ

thể trên lâm sàng. Chu vi vòng bụng là phương tiện mà các nhà lâm sàng có

thể dùng để đánh giá mỡ bụng của bệnh nhân trước và sau điều trị giảm cân.

Thừa cân ở bất kỳ mức độ nào đều cho thấy làm gia tăng nguy cơ bệnh tim.

Béo phì có thể dẫn đến các YTNCTM khác. Càng thừa cân thì càng có khả năng

bị các bệnh lý đi kèm với XVĐM làm gia tăng xuất hiện bệnh tim mạch [42].

Béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng của việc xuất hiện và tiến

triển bệnh thận mạn.

Số liệu từ nghiên cứu tim Framingham (Framingham Heart Study

Offspring Cohort) (2008) cho thấy người có BMI >30 kg/m2

thì có nguy cơ

tăng 68% (OR =1,68) của việc xuất hiện bệnh thận mạn giai đoạn 3

(MLCT<60 ml/ph/1,73 m2) khi so sánh với người có trọng lượng bình

thường. Tuy nhiên, mối liên quan này không còn nữa nếu thêm vào các

YTNCTM khác. Vì vậy, sự liên hệ giữa béo phì và bệnh thận mạn có thể

thông qua các YTNCTM [67].

Nghiên cứu của Anis Belarbia và cộng sự (2015) sử dụng tiêu chuẩn của

NCEP ATP III (National Cholesterol Educational Program Treatment Adult

III) kết luận rằng, tỷ lệ lưu hành của hội chứng chuyển hóa trong số các bệnh

thận mạn là ở mức cao hơn so với người bình thường [39]. Nghiên cứu của

Trần Đặng Đăng Khoa, Võ Tam và Trần Hữu Dàng cho thấy tỉ lệ béo phì

dạng nam ở bệnh thận mạn là 50,4% [9].

Phân tích tổng hợp của George Thomas (2011) dựa trên 11 nghiên cứu

có 30146 bệnh nhân hội chứng chuyển hóa cho thấy hội chứng này liên quan

tới việc xuất hiện MLCT <60 ml/ph/1,73 m2. Độ mạnh của mối liên quan hình

như tăng lên theo số lượng các thành phần của hội chứng chuyển hóa. Trong

đó béo bụng làm tăng nguy cơ lên 18% [159].

22

Biểu đồ 1.5. Giả thiết về mối liên quan giữa béo phì-bệnh thận mạn [107]

Cơ chế của mối liên quan giữa béo phì với nguy cơ bệnh thận mạn bao

gồm nhiều yếu tố trong đó có vai trò của THA, tăng glucose huyết tương và

rối loạn lipid. Hơn nữa, các tác động bên trong thận như sự oxy hóa axít béo

bị tổn thương và sự tích tụ mỡ cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh

thận mạn (Biểu đồ 1.5) [107].

1.2.3.8. Protein phản ứng C

Nhiều nghiên cứu cho thấy CRP liên quan với nhiều YTNCTM, có tính

dự báo nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên và đột tử do tim.

Tính dự báo này có thể tới 10 năm [7],[62],[132].

Sử dụng xét nghiệm protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) có thể

định lượng nồng độ CRP ở ngưỡng rất thấp (<0,2 mg/L). Hiện nay có 3

ngưỡng giá trị CRP<1 mg/L, 1-3 mg/L và >3 mg/L giúp tiên lượng nguy cơ

thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao về cơn tim cấp và đột quỵ trong

tương lai. Tuy nhiên, CRP không thể thay thế việc đánh giá bằng cholesterol.

Cả hai xét nghiệm định lượng hs-CRP và cholesterol nên được dùng với các

23

YTNCTM khác để tầm soát các cá nhân có nguy cơ cao [24],[ 133].

Biểu đồ 1.6. So sánh CRP với một số yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch [133]

Nồng độ CRP tăng theo sự giảm MLCT [26]. Theo Robert G. Fassett

và cộng sự, CRP là một trong những chỉ điểm giúp đánh giá sự tiến triển của

bệnh thận mạn [63]. Các bệnh nhân bệnh thận mạn có nồng độ CRP tăng cao

thì có nguy cơ tiến triển nhanh của bệnh thận. Vì vậy, những bệnh nhân có

nồng độ CRP>3mg/L cần được lưu ý về khả năng suy giảm chức năng thận

[163]. Nồng độ CRP tăng có lẽ là một hiệu ứng của quá trình viêm trước đó

và sự gia tăng này chỉ nổi bật ở các giai đoạn sau của bệnh thận mạn. Do đó,

nồng độ CRP không thể được dùng để dự báo bệnh thận mạn. Mối liên quan

giữa CRP-bệnh thận mạn chỉ có được khi thêm các yếu tố khác như tuổi, giới,

BMI, ĐTĐ hoặc THA [145],[ 163].

1.2.4. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống ở bệnh thận mạn

1.2.4.1. Albumin niệu

Albumin niệu là một chỉ điểm cho biết có tổn thương thận và thường

được phát hiện sớm trước khi có sự sụt giảm của MLCT [112]. Hiện nay,

24

albumin niệu được xem là yếu tố nguy cơ độc lập cho tỷ lệ tử vong và bị bệnh

của bệnh tim mạch [112],[ 168]. Các bệnh nhân ĐTĐ có tỷ creatinine/albumin

niệu >300 mg/g và MLCT <60 ml/ph/1,73 m2 thì có nguy cơ bệnh tim mạch

tăng 3,2 lần và nguy cơ bệnh thận mạn tăng 22,2 lần [116].

Biểu đồ 1.7. Liên quan giữa tỷ creatinine/albumin niệu và MLCT

với nguy cơ tử vong do tim mạch [116]

Các bằng chứng cho thấy protein niệu có ý nghĩa đến dự hậu về tim mạch

và tử vong do tất cả các nguyên nhân không chỉ ở bệnh thận mạn mà còn ở mức

quần thể nói chung [55],[ 113]. Các nghiên cho biết mối nguy cơ đa biến về tử

vong do bệnh tim mạch đối với protein niệu thay đổi từ 1,2-2,9 [55].

1.2.4.2. Homocystein

Hcy là một amino axít không cần thiết chứa gốc sulfur. Vòng tuần hoàn

Hcy–methionine được thực hiện thông qua sự tương tác với vitamin B12 và

axít folic. Các rối loạn của con đường chuyển hóa này gây ra sự tích tụ Hcy.

Nồng độ Hcy tăng dẫn đến các hậu quả như canxi hóa mạch máu, gây huyết

khối XVĐM, bệnh tim mạch [86],[176].

Tăng Hcy hiện diện trong khoảng 85% bệnh thận mạn do chuyển hóa ở

thận bị thay đổi và sự bài tiết ở thận bị tổn thương. Hiện tại, Hcy được xem

như một chỉ điểm dự báo bị bệnh tim mạch và tử vong ở các bệnh nhân bệnh

thận mạn giai đoạn cuối không có suy dinh dưỡng [176]. Nghiên cứu của

25

Huỳnh Văn Nhuận (2009) ở bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ cho thấy nồng độ

Hcy tăng cao có ý nghĩa so với nhóm chứng (p<0,0001) và không có sự khác

biệt theo giới cũng như theo nguyên nhân bệnh thận mạn [13].

Có nhiều cơ chế qua đó Hcy gây nên các tổn thương, trong đó có vai

trò của sự bất hoạt NO. NO là phân tử có vai trò quan trong trong hoạt động

của các tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn mạch máu và giúp duy trì trương lực cơ

trơn mạch máu [176].

1.2.4.3. Thiếu máu

Thiếu máu là biến chứng phổ biến ở bệnh thận mạn. Thiếu máu gây

tăng tiền gánh, giảm hậu gánh và đưa đến tăng cung lượng tim. Về lâu dài,

điều này dẫn đến phì đại thất trái kém thích ứng. Phì đại thất trái là một yếu

tố nguy cơ đã được xác nhận đối với dự hậu bệnh tim mạch và tử vong do tất

cả các nguyên nhân [169].

*BTMT:Bệnh thận mạn tính

Biểu đồ 1.8. Nguy cơ tử vong gia tăng cùng với thiếu máu [64].

Nguy cơ tim mạch gia tăng ở bệnh thận mạn có thiếu máu. Ở các bệnh

nhân bệnh thận mạn, thiếu máu là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng nguy cơ

26

tử vong 100%. Nguy cơ tử vong sẽ tăng nhiều hơn nếu bệnh nhân có đồng

thời các bệnh khác. Mức độ gia tăng nguy cơ tim mạch tương quan mạnh với

mức độ thiếu máu [64].

Nếu bệnh nhân đồng thời có MLCT<60 ml/ph/1,73 m2, thiếu máu và

albumin niệu vi thể thì mắc bệnh tim mạch là phổ biến và khả năng sống

sống sót sau 30 tháng sẽ giảm [102].

1.2.4.4. Rối loạn canxi và phospho

Rối loạn chuyển hóa canxi và phospho xảy ra sớm ở bệnh thận mạn.

Khi MLCT giảm thì có một sự sụt giảm nồng độ canxi huyết thanh trong

khi nồng độ phospho lại tăng. Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy nồng độ

canxi và phospho huyết thanh liên quan theo chiều hướng dương tính với

sự sụt giảm MLCT [2],[118],[ 144].

Nồng độ phospho tăng với tỷ lệ cao ở bệnh thận mạn. Tăng phospho

máu ở bệnh thận mạn có thể đưa đến canxi hóa tim mạch, bệnh xương do

chuyển hóa và cường tuyến cận giáp thứ phát. Đây là một yếu tố nguy cơ

độc lập có ý nghĩa với tỷ lệ tử vong nói chung và tỷ lệ tử vong do bệnh tim

mạch. Sự canxi hóa các mô không phải xương khi có sự tăng phospho máu

có lẽ là cơ chế chính làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch [3],[ 28],[ 144].

1.2.4.5. Asymmetric Dimethylarginine

Có sự gia tăng nồng độ của ADMA ở bệnh thận mạn. Trong những

năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa ADMA với các

hiện tượng tim mạch [33],[ 38],[ 47],[ 172].

Có nhiều cơ chế giải thích cho sự gia tăng nồng độ ADMA ở bệnh

thận mạn. Trong đó có vai trò của sự sụt giảm MLCT khiến cho ADMA bị

tích tụ lại làm gia tăng hiệu quả sinh học của chất này thông qua ức chế

hoạt động tổng hợp NO [54],[ 123]. ADMA được xem là một YTNCTM

không truyền thống ở bệnh thận mạn.

27

1.3. TỔNG QUAN VỀ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE

1.3.1. Lịch sử về sự phát hiện ADMA

Năm 1970, Yasuo Kakimoto và Shigenori Akazawa phân lập từ nước

tiểu của người một số hợp chất trong đó có NG,N

G-dimethylarginine và

NG,N’

G-dimethylarginine. Cho đến lúc đó nguồn gốc của 2 chất này vẫn chưa

rõ nên tác giả đã đưa ra giả thuyết về sự methyl hóa arginine của chuỗi

protein để tạo ra hai chất này [81].

Năm 1987, Ogawa và cộng sự chiết xuất một enzyme từ chuột, đặt tên

là dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH). Ông nhận thấy

enzyme này xuất hiện ở thận và có khả năng chuyển hoá NG,N

G-

dimethylarginine thành citrulline and dimethylamine [119].

Năm 1992, Patrick Vallance và các cộng sự mô tả về NG,N

G-

dimethylarginine (ADMA-asymmetric dimethylarginine) và NG,N’

G-

dimethylarginine (SDMA-symmetric dimethylarginine) là 2 chất có sự tương

đồng về cấu trúc với L-arginine nhưng có chứa 2 nhóm methyl. Trong 2 chất

này, chỉ có ADMA có khả năng ức chế sự tổng hợp NO trong vitro và vivo ở

động vật và người. Chúng tồn tại trong huyết tương và được thải ra trong

nước tiểu dưới dạng không thay đổi [167].

Các nghiên cứu sau đó của nhiều tác giả trên thế giới cũng cho thấy

ADMA ức chế sự sản xuất NO với một khoảng nồng độ có thể đo được ở

trong huyết tương.

Ngày nay, con người ngày càng hiểu rõ các tính chất của ADMA và tác

động của ADMA trong việc gây nên các rối loạn bệnh lý liên quan đến NO.

1.3.2. Cấu trúc và sự tổng hợp của ADMA

ADMA là một axít amino tự nhiên có công thức là NGN

G-

dimethylarginine, trọng lượng phân tử khoảng 202 dalton. Đây là chất tương

tự arginine có gắn thêm 2 nhóm methyl (Biểu đồ 1.9) [60],[ 77].

28

Biểu đồ 1.9. Mô hình cấu trúc của amino axít L-arginine;

L-NMMA, SDMA và ADMA [60].

ADMA được hình thành nhờ ly giải các chuỗi protein có chứa arginine

đã được gắn thêm 2 nhóm methyl vào nguyên tử N một cách không đối xứng.

Sự methyl hóa arginine này được thực hiện nhờ enzyme vận chuyển nhóm

methyl đến protein arginine (protein arginine N-methyltransferases-PRMTs).

PRMTs sử dụng nguồn methyl lấy từ S-adenosylmethionine [45],[60].

Sự methyl hóa arginine đã tích hợp vào chuỗi protein là một quá trình

biến đổi liên tục của protein chức năng. Các tế bào nội mạc mạch máu được

cho là nơi chủ yếu để thực hiện việc này. Ngoài ADMA, quá trình methyl hóa

arginine của chuỗi protein còn tạo ra NG-monomethylarginine (L-MMA) và

symmetric NGN

G-dimethylarginine (SDMA) [45],[136].

29

1.3.3. Chuyển hóa của ADMA

Sau khi được hình thành ở nội bào từ việc phân giải các chuỗi

protein thì có 2 con đường để chuyển hóa ADMA ra ngoài tế bào: Hoặc

ADMA bị phân hủy bằng enzyme DDAH; hoặc là được vận chuyển ra

ngoài huyết tương bằng yếu tố vận chuyển cation amino axít. Sự đào thải

ADMA từ huyết tương cũng xảy ra theo 2 cách: được thận bài tiết qua

nước tiểu và được hấp thu vào tế bào bằng yếu tố vận chuyển cation amino

axít [155]. Thực tế, chỉ có một phần nhỏ ADMA được đào thải từ thận.

Hơn 80% ADMA được DDAH chuyển hóa thành citruline và

dimethylamine hoặc monomethylamine (Biểu đồ 1.10) [40],[ 155].

Thận và gan là hai cơ quan quan trọng để loại trừ ADMA khỏi huyết

tương. Một số bệnh lý và tình trạng lâm sàng có thể gây hậu quả lên sự vận

chuyển ADMA giữa các cơ quan làm biến đổi sự chuyển hóa ADMA.

Trong trường hợp một cơ quan nào đó bị tổn thương làm cho nồng độ

ADMA huyết tương tăng lên sẽ khiến cho cơ quan còn lại tăng cường sự

hấp thu ADMA từ huyết tương [155].

Về mặt lý thuyết, có 4 cơ chế có thể dẫn đến sự tích tụ ADMA [40]:

(1) Gia tăng sự methyl hoá các protein nhờ PRMT.

(2) Gia tăng việc ly giải protein và phóng thích các methylarginine.

(3) Bài tiết của thận bị tổn thương.

(4) Chuyển hóa của DDAH bị giảm.

Hầu hết các cơ chế gây nên sự tích tụ ADMA đều liên quan tới chuyển hóa

của DDAH bị giảm [40]. DDAH rất nhạy cảm với các stress oxy hóa nên những

trường hợp bệnh lý tạo ra stress oxy hóa trong tế bào nội mạc như các cytokine

viêm, tăng Hcy máu, tăng glucose huyết tương, các nhiễm trùng và LDL-C bị oxy

hóa đều làm giảm hoạt động của DDAH và gây tích tụ ADMA [155].

Các stress oxy hóa lại là tình trạng phổ biến và xảy ra sớm ở bệnh thận

mạn [106]. Do đó trong trường hợp bệnh thận mạn thì sự gia tăng nồng độ

ADMA chủ yếu do hoạt động DDAH bị giảm.

30

Biểu đồ 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa của ADMA [95].

(1) S-adenosylmethionine được sử dụng làm nguồn cung cấp nhóm methyl;

(2) Sự methyl hóa không đối xứng L-arginine trong các protein được thực

hiện nhờ protein-arginine methyltransferases týp I (PRMTs); (3) Sự ly giải

protein từ đó phóng thích ADMA; (4) Sự thoái hóa của ADMA được gây ra

bởi dimethylarginine dimethlyaminohydrolase (DDAH); (5) Sự phóng thích

ADMA ra huyết tương thông qua chất vận chuyển; (6) Sự hấp thụ ADMA vào

tế bào qua trung gian chất vận chuyển; (7) Sự bài tiết ADMA ở thận; (8) Sự

bài tiết và tái hấp thu ADMA qua trung gian chất vận chuyển.

31

Thận đóng một vai trò chính trong chuyển hóa arginine. Đây là nơi chịu

trách nhiệm tổng hợp 60% arginine và cũng là nơi tiêu thụ arginine trong việc

tổng hợp creatine. Thận rất nhạy cảm với nồng độ ADMA trong tuần hoàn.

Sự phóng thích nhanh chóng ADMA được ly giải từ protein ở thận gợi ý rằng

thận cũng là nơi chứa ADMA. Số lượng ADMA ở thận nhiều hơn ở gan, tim

và hệ cơ xương. Thận cũng là nơi chủ yếu xảy ra sự phân hủy ADMA từ

DDAH. Hoạt động của DDAH mạnh nhất là ở thận [155],[ 156].

Biểu đồ 1.11. Các con đường chuyển hóa của arginine [94].

1.3.4. Tác dụng sinh học của ADMA

Tác dụng sinh học của ADMA trong cơ thể được thực hiện thông qua

việc ức chế tổng hợp NO. Cụ thể là ức chế enzyme tổng hợp NO (NO

synthases- NOS). Enzyme này giúp tổng hợp NO ở các tế bào nội mô mạch

máu từ L-arginine [40],[108]. Việc ức chế tổng hợp NOS khiến cho nồng độ

NO giảm xuống.

32

Biểu đồ 1.12. Vai trò của ADMA trong sự tổng hợp NO [33].

1.3.5. Các phƣơng pháp đo nồng độ ADMA

Hiện nay, đang có nhiều nghiên cứu để xác định khoảng nồng độ của

ADMA ở những nhóm người khỏe mạnh với các lứa tuổi khác nhau. Nồng độ

ADMA có thể được đo bằng các phương pháp như ghi sắc ký lỏng hiệu năng cao

(SKLHNC), điện di mao dẫn (ĐDMD), đo khối quang phổ (ĐKQP) và xét

nghiệm hấp thụ miễn dịch gắn enzyme (enzyme-linked immunosorbent assay-

ELISA) [141]. Việc lựa chọn tùy thuộc vào tính sẵn có của phương tiện và mức

độ nhanh chóng của phương pháp. Cả 2 phương pháp ĐDMD và ELISA đều đáp

ứng các tiêu chuẩn đó nhưng ELISA lại được dùng phổ biến hơn [44],[ 140].

1.3.5.1. Phương pháp ghi sắc ký lỏng hiệu năng cao

Đây là phương pháp được dùng đầu tiên và sử dụng rộng rãi để đo

nồng độ ADMA [141].

Sự thuận tiện chính của SKLHNC trên sắc ký ion là giúp giảm thời gian

phân tích từ vài giờ còn lại 30-60 phút [140]. Phương pháp SKLHNC nhạy cảm

đo nồng độ các arginine đã methyl hóa bằng cách nhận biết huỳnh quang để đo

dẫn xuất o-phthaldialdehyde của ADMA. Các dẫn xuất này không ổn định và

phải được phân tích trên một đường thẳng. Hơn nữa, ADMA phải được tách ra

33

bằng các giải pháp sắc ký từ đồng phân bất hoạt của nó là SDMA. Vì vậy,

phương pháp này có thể mất đến một giờ [141].

1.3.5.2. Điện di mao dẫn

Điện di là sự di chuyển của các ion dưới ảnh hưởng của một môi

trường điện. Với phương pháp này, điện di được thực hiện ở trong một ống

mao dẫn. Đây là kỹ thuật rất hiệu quả để phân tích các phân tử nhỏ cũng

như các phân tử lớn. Phương pháp này đã được cải tiến nhờ các mao dẫn có

nòng hẹp đối với sắc ký hơi cũng như các phương pháp phát hiện có độ

nhạy lớn đối với SKLHNC [171].

1.3.5.3. Đo khối quang phổ

Đây là phương pháp dùng để nhận biết cấu trúc phân tử của chất nhờ

phát hiện các ion dựa vào đặc trưng khối lượng và điện tích của chúng.

Các phương tiện ĐKQP có thể phát hiện những phân tử ADMA ẩn

dựa trên dải quang phổ. Do đó, phương pháp này được xem là tiêu chuẩn

vàng để các phương pháp định lượng ADMA khác so sánh [140]. Hiện nay,

việc định lượng ADMA có thể được tiến hành bằng các phương pháp cải

tiến như ĐKQP- sắc ký hơi hoặc ĐKQP-sắc ký lỏng.

1.3.5.4. Phương pháp xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme

Các phương pháp SKLHNC và ĐKQP có nhiều bất tiện trên lâm

sàng như khó lấy kết quả và đòi hỏi phải đầu tư thiết bị với chi phí cao.

Phương pháp ELISA có ưu điểm là sẵn có, tiến hành đơn giản hơn, tốn ít

thời gian hơn và có thể tiến hành trên một số lượng lớn các mẫu [178].

ELISA là phương pháp hiệu quả để phát hiện và đo lường một protein

đặc hiệu trong một hỗn hợp phức tạp. Phương pháp này được mô tả lần đầu

bởi Engvall và Perlmann (1971). Hiện nay, đã có các sản phẩm ELISA

thương mại giúp phát hiện các chỉ điểm sinh học dùng trong y học và trong

công nghiệp thực phẩm. Điều này được thực hiện nhờ tiến bộ của khoa học

trong một số lãnh vực liên quan. Đầu tiên là các kháng thể đơn dòng đặc hiệu

34

cho kháng nguyên được Kohler và Milstein phát hiện (1975) dẫn đến việc sử

dụng chúng như là đầu dò để phát hiện các phân tử đơn độc trong một hỗn

hợp hoặc trong các mẫu mô. Việc phát hiện đạt được nhờ sự hấp thụ miễn

dịch phóng xạ bằng cách dùng các kháng thể được đánh dấu bằng phóng xạ.

Tuy nhiên, phương pháp này có thể ảnh hưởng tới sức khỏe nên Avramais

(1966, 1969) và Pierce (1967) đã phát triển phương pháp gắn kháng thể vào

các enzyme sinh học. Hoạt động của các enzyme này tạo ra một tín hiệu có

thể đo được. Cùng với sự phát triển của kỹ thuật huỳnh quang, việc phát tín

hiệu bằng kháng thể gắn huỳnh quang đã trở nên phổ biến.

Các kỹ thuật ELISA được sử dụng phụ thuộc vào những bước sau [158]:

(1) Lớp phủ ngoài: Cố định trực tiếp hoặc gián tiếp kháng nguyên lên

bề mặt các giếng cực nhỏ polysterene của đĩa.

(2) Chặn các giếng: Thêm protein hoặc phân tử không liên quan để

phủ tất cả các vị trí gắn trên bề mặt không bị bão hòa của các giếng.

(3) Dò tìm/phát hiện: Ủ với các kháng thể đặc hiệu kháng nguyên để

các kháng thể này gắn vào các kháng nguyên liên quan.

(4) Đo tín hiệu: Phát hiện các tín hiệu được phát ra theo cách trực

tiếp hoặc gián tiếp thông qua kháng thể đặc hiệu.

Biểu đồ 1.13. Các định dạng thử nghiệm ELISA phổ biến [158].

35

1.4. VAI TRÕ CỦA ADMA TRONG BỆNH THẬN MẠN

1.4.1. Vai trò của ADMA đối với các rối loạn nội mạc

Các rối loạn nội mạc được gây ra do tăng nồng độ ADMA huyết tương

thông qua hậu quả của sự giảm nồng độ NO. NO có tác dụng ức chế sự oxy

hóa của các lipoprotein huyết tương, làm giảm sự kết dính của các tế bào đơn

nhân vào lớp nội mô, ức chế sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và ngăn

chặn hoạt động của tiểu cầu. Vì vậy, giảm NO làm tăng nguy cơ xơ vữa động

mạch và bệnh tim mạch [40].

NO gây dãn mạch thông qua việc tổng hợp guanosine monophosphate

vòng (cyclic guanosine monophosphate-cGMP) từ guanosine triphosphate nhờ

hoạt hóa guanylate cyclase hòa tan (Biểu đồ 1.13). cGMP gây dãn mạch mạnh nên

khi nồng độ NO giảm sẽ khiến cho cGMP giảm, gây tăng nguy cơ co mạch máu.

Hiện tượng này thường xảy ra khi chức năng tế bào nội mạc bị tổn thương nên

cùng với rối loạn lipid máu, giảm NO là một yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch vành.

Ngoài ra, NO còn có vai trò như một thông điệp trong nhiều quá trình sinh học

liên quan đến điều hoà thông tin thần kinh, hoạt động kháng vi sinh vật, thông khí,

bài tiết hormone, đáp ứng viêm và miễn dịch [33].

Biểu đồ 1.14. Tổng hợp NO trong nội mạc mạch máu và sự khuếch tán

vào tế bào cơ trơn, dẫn đến tăng tổng hợp GMP vòng [33].

36

Một cơ chế khác mà ADMA gây tổn thương nội mạc là do nó ức chế

hoạt động của các tế bào gốc nội mạc (endothelial progenitor cell- EPC), làm

ảnh hưởng tới hiệu quả tái tạo của tế bào gốc nội mạc [181].

Ở thận, NO đóng vai trò chính trong việc điều hòa chức năng thận.

NO cũng là yếu tố hàng đầu điều hòa huyết áp ở thận. NO gây dãn mạch ở

cả động mạch đến và động mạch đi, làm tăng MLCT. NO ngăn chặn sự tái

hấp thu Na+ ở phần lên của ống lượn, ống lượn xa và ống góp. Tác dụng

này còn phối hợp với hệ renin-angiotensin vì NO có ảnh hưởng lên sự bài

tiết renin. Nhiều nghiên cứu phân tử đã ủng hộ cho ý kiến rằng NO có tính

bảo vệ thận [181].

Vì ADMA là một chất ức chế trên chất nền NOS nên không loại trừ

khả năng ADMA có thể làm thay đổi hoạt động của các enzyme chuyển

hóa arginine khác như glycine amidinotransferase (enzyme giới hạn tốc độ

tổng hợp creatine), arginase (enzyme đầu tiên của vòng ure)…và tham gia

vào một số hiệu quả không liên quan tới ức chế NOS [40].

1.4.2. Hoạt động của ADMA ở thận

Như được trình bày ở trên, sự tổng hợp NO cần có enzyme NOS. Tuy

nhiên ADMA lại ức chế hoạt động của NOS dẫn đến làm giảm nồng độ của

NO. Như vậy ADMA có lẽ được xem là chất ức chế (điều hòa) quan trọng

nhất đối với NO của thận.

Trên thực nghiệm, khi bơm một liều ADMA ngoại sinh vào cơ thể

người khỏe mạnh đã làm tăng đột ngột nồng độ ADMA huyết tương dẫn đến

sự giảm dòng huyết tương và tăng sức cản của mạch máu phụ thuộc vào liều

ở thận trong lúc MLCT vẫn không thay đổi. Ở nồng độ đạt được trong các

trường hợp bệnh lý, ADMA gây co mạch thận và làm giảm dòng huyết tương

ở mạch thận mà không làm thay đổi MLCT trong lúc áp lực ở mao mạch cầu

thận tăng lên. Điều này làm thay đổi cấu trúc và chức năng mạch máu thận,

làm lắng đọng chất béo trên thành mạch [181].

37

Ở người có tuổi, việc giảm nồng độ sinh học của NO được xem là yếu

tố chính gây nên các thay đổi cấu trúc và chức năng của thận ở lứa tuổi này.

Bên cạnh đó, ADMA còn thúc đẩy sự lão hóa của tế bào. Do đó mà ADMA

được xem là yếu tố nguyên nhân của các thay đổi cấu trúc và chức năng ở

người có tuổi [181].

Gần đây, nghiên cứu của Fabrice Mihout và cộng sự nhận thấy ADMA

có thể gây nên bệnh thận thông qua cơ chế làm xơ hóa thận bằng sự gia tăng

tổng hợp collagen và nhân tố tăng trưởng chuyển hóa beta 1 (TGF-β1) [105].

1.4.3. Vai trò của ADMA trong bệnh thận mạn và mối liên quan với

các yếu tố nguy cơ tim mạch

1.4.3.1. ADMA tăng gây tổn thương thận

Biểu đồ 1.15. Cơ chế giảm sản xuất NO do tăng nồng độ ADMA ở thận [58].

Sản xuất NO ở tế bào nội mạc bị giảm đi ở bệnh thận mạn. Một phần vì

38

bị giới hạn chất nền arginine nhưng cũng vì nồng độ của ADMA gia tăng gây

ức chế mạnh hoạt động của NOS. Việc ức chế tổng hợp NO ở thận có thể đưa

đến một số hậu quả [33]:

- Giảm dòng máu đến cầu thận kèm theo sự gia tăng đề kháng của

động mạch đến và động mạch đi.

- Sự siêu lọc bị giảm, MLCT bị giảm.

- Giảm sự bài tiết renin.

- Giảm khả năng bài tiết natri trong điều kiện bình thường, THA.

- Thiếu sự kích thích cho sự vận chuyển Na+ và HCO3

- ở ống lượn gần

của cầu thận qua trung gian GMP vòng. Tạo ra các mảnh phản ứng oxy.

- Tạo ra các peroxide nitric khi tiếp xúc với các anion superoxide.

Sự gia tăng ADMA còn tạo nên xơ hóa cầu thận và mạch máu cầu

thận thông qua việc tăng hoạt động của collagen I và TGF-β1 ở thận [94].

Như vậy, tăng ADMA có thể gây tổn thương thận vì gây THA cầu

thận, tổn thương nội mạc, xơ hóa thận, ứ muối và làm lão hóa tế bào. Vì

vậy, ADMA được xem là chỉ điểm sinh học cho bệnh thận.

1.4.3.2. ADMA dự báo sự tiến triển và mức độ nặng của bệnh thận mạn

Nồng độ ADMA gia tăng ở các bệnh nhân bệnh thận mạn ở giai đoạn

sớm trước khi MLCT bị giảm xuống đáng kể. Sự gia tăng nồng độ của

ADMA có thể giúp dự báo sự sụt giảm của MLCT [130]. Điều này cho thấy

ADMA có khả năng liên quan trực tiếp đến quá trình sinh bệnh lý hơn chỉ đơn

giản là một chỉ điểm của bệnh thận mạn [58].

1.4.3.3. Liên quan giữa ADMA và các yếu tố nguy cơ tim mạch

Nhiều nghiên cứu phát hiện nồng độ ADMA trong huyết tương liên

quan với các YTNCTM truyền thống và không truyền thống như tuổi, giới,

huyết áp, rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, độ dày trung mạc của động

mạch cảnh, thiếu máu và liên quan với các bệnh tim mạch [33],[ 148],[ 172].

ADMA được hấp thu chủ yếu bởi các tế bào nội mạc và có nồng độ

ngoài tế bào cao hơn 5- 10 lần so với nội bào. Các thay đổi nhẹ về nồng độ

ADMA huyết tương đủ để làm thay đổi có ý nghĩa nồng độ ADMA nội bào,

39

làm thay đổi sự sản xuất NO, góp phần vào việc phát triển bệnh mạch vành.

Trong các tình huống bệnh lý có sự gia tăng gấp 3- 9 lần nồng độ ADMA

huyết tương. Điều này có thể gây ức chế sự sản xuất NO từ 30%- 70% [33].

Sự giảm sút sản xuất NO ở một số nội mạc dẫn đến các hiệu quả mạch

máu ngược lại như rối loạn điều hoà huyết áp, hạn chế sự dãn mạch, mất hoạt

động kháng huyết khối, gây nên các vấn đề về đông máu, tiêu sợi huyết và ức

chế ngưng tập tiểu cầu. Hiệu quả của ADMA trên sự chuyển hoá Arginine-

NO đặc biệt quan trọng ở bệnh thận mạn khi có các tình huống đi kèm với tổn

thương thành mạch như tăng cholesterol máu, THA, hút thuốc lá, ĐTĐ và béo

phì [33]. Vì vậy, tăng ADMA là một YTNCTM.

1.4.3.4. Ứng dụng của ADMA trong bệnh thận mạn

Tăng ADMA gây ức chế sản xuất NO từ đó gây tổn thương thận do

THA cầu thận, tổn thương nội mô, giữ muối và lão hóa tế bào. Bên cạnh đó,

ADMA còn liên quan tới chuyển hóa của yếu tố chuyển dạng cho phát triển β

(transforming growth factor hay TGF- β) và yếu tố nhân ƙB (nuclear factor-

ƙB hay NF- ƙB) gây tổn thương xơ hóa nội mô cầu thận. Do đó ADMA có

thể được dùng như một chỉ điểm cho sự tổn thương và tiến triển của bệnh

thận mạn, cũng như là mục tiêu của điều trị ở các bệnh nhân này [57],[ 83].

Tuy nhiên, nồng độ ADMA có thể tăng trong một số các bệnh lý khác

liên quan tới rối loạn chức năng nội mạc. Bên cạnh đó, việc đo lường nồng độ

ADMA cần có phương tiện phù hợp nên các khuyến cáo về việc định lượng

thường qui ADMA cho bệnh nhân bệnh thận mạn vẫn chưa được đưa ra.

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE

Ở BỆNH THẬN MẠN

Kể từ khi Patrick Vallance và các cộng sự mô tả về cấu trúc phân tử

của ADMA vào 1992 [167], đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về chất này

trong các tình huống bệnh thận mạn cũng như bệnh tim mạch. Các nghiên cứu

về ADMA trong bệnh thận mạn rất đa dạng và một số đã được ứng dụng trên

40

thực tế lâm sàng. Tuy nhiên, hiện tại ở trong nước chưa có nghiên cứu về

ADMA được công bố.

Năm 1996, R. J. MacAllister khảo sát nồng độ dimethyl-L-arginine

trong huyết tương bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [96] ở 9 người khỏe

mạnh đối chứng và 10 người bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Kết quả cho thấy

ở nhóm đối chứng, nồng độ trung bình trong huyết tương của ADMA là

0,36±0,09 µmol/L. Ở các bệnh nhân bệnh thận mạn, nồng độ ADMA là

0,9±0,08 µmol/L (p<0,001). Như vậy, nghiên cứu này cho thấy sự gia tăng

nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn khi so sánh với nhóm chứng.

Năm 2003, Fleck C. và cộng sự [53] tiến hành nghiên cứu trên 221 bệnh

thận mạn ở các giai đoạn khác nhau, bệnh thận mạn giai đoạn cuối, bệnh nhân

sau ghép thận và 26 người đối chứng. Nồng độ ADMA được dùng để đánh giá

sự tương quan với huyết áp, các hiện tượng tim mạch, rối loạn chức năng nội

mạc và tình trạng ĐTĐ. Kết quả cho thấy nồng độ ADMA gia tăng có ý nghĩa ở

tất các các bệnh nhân khi so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh (ADMA: 1,04 ±

0,04 µmol/L so với 0,66 ± 0,04 µmol/L) (p<0,001).

Gần đây, nghiên cứu của Tri P. Asmarawati (2016) trên bệnh thận

mạn giai đoạn 3 đến giai đoạn 5 cho thấy nồng độ ADMA huyết tương ở

các giai đoạn sau đều tăng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm trước. Tác

giả kết luận rằng, nồng độ ADMA huyết tương có khuynh hướng tăng khi

chức năng thận giảm [35].

Có nhiều nghiên cứu cho thấy ADMA là chỉ điểm cho chẩn đoán và

tiến triển của bệnh thận mạn.

Nghiên cứu của Danilo Fliser (2005) [66] ở 227 bệnh nhân tương đối trẻ

(45,7±12,6 tuổi) có bệnh thận không do ĐTĐ từ mức độ nhẹ tới vừa cho thấy

nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn tương quan một cách ý nghĩa với nồng độ

creatinine huyết thanh (r=0,595), MLCT (r=0,591), tuổi (r=0,281) và protein

niệu (r=0,184) (tất cả đều có p<0,01). Phân tích hồi qui Cox cho thấy nồng độ

41

ADMA có OR=1,47 (khoảng tin cậy 95% từ 1,12- 1,93 đối với mỗi sự gia tăng

0,1 µmol/L; p<0,006) là yếu tố dự báo độc lập cho sự tiến triển của bệnh.

Nghiên cứu này kết luận ADMA liên quan có ý nghĩa với sự tiến triển

của bệnh thận mạn không do ĐTĐ. Do đó, hạ thấp nồng độ ADMA có lẽ là

một mục tiêu điều trị mới để ngăn chặn sự tiến triển của tổn thương thận.

Jaromír Eiselt (2014) công bố nghiên cứu ở 181 bệnh thận mạn không

lọc máu giai đoạn 3-5 và 46 người đối chứng. Các bệnh nhân được đánh giá ở

các thời điểm lúc bắt đầu nghiên cứu, lúc 6 tháng và 12 tháng. Khi đánh giá mô

hình hồi quy đa biến (R2=0,49, p<0,0001) thì sự tương tác giữa MLCT cao hơn

(ví dụ >25 ml/ph/1,73 m2) và nồng độ ADMA cao hơn (p=0,02) cho phép dự

báo sự sụt giảm nghiêm trọng nhất của MLCT mỗi năm. Nghiên cứu này kết

luận rằng nồng độ ADMA là một yếu tố dự báo mạnh về sự tiến triển của bệnh

thận mạn ở các bệnh nhân có MLCT giữa 25- 40 ml/ph/1,73 m2 [61].

Tse-Min Lu và cộng sự (2011) đánh giá mối liên quan giữa ADMA

huyết tương và dự hậu lâu dài trong một nghiên cứu đoàn hệ ở các bệnh thận

mạn giai đoạn 3-4. Kết quả cho thấy nồng độ ADMA ở các bệnh nhân có

protein niệu cao hơn có ý nghĩa so với ở các bệnh nhân không có protein

niệu. Nồng độ ADMA tương quan có ý nghĩa với MLCT. Phân tích đa biến

Cox cho thấy cứ tăng 0,1 µmol/L của ADMA liên quan với tăng 37% tử

vong do tất cả các nguyên nhân, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột

quỵ. Do đó, nồng độ ADMA cao hình như là một yếu tố dự báo độc lập cho

dự hậu lâu dài [93].

Người ta cũng thấy có sự gia tăng ADMA ở bệnh thận mạn giai đoạn đầu.

Jan T. Kielstein và cộng sự nghiên cứu nồng độ ADMA với một số

YTNCTM truyền thống ở 44 bệnh thận mạn không hút thuốc lá và không điều

trị ở các giai đoạn khác nhau. Nồng độ ADMA được ghi nhận cao hơn ở tất cả

các bệnh nhân (4,2±0,9 µmol/L) so với chứng (4,0±0,7 µmol/L) (p<0,0001).

Tuy nhiên, nồng độ ADMA là tương tự ở các bệnh nhân có cùng chức năng

thận bình thường, bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và bệnh nhân suy

42

thận tiến triển. Hơn nữa, nồng độ ADMA gia tăng cùng mức độ ở bệnh nhân

có HA bình thường (ADMA 4,0±0,8 µmol/L) và bệnh nhân THA (ADMA

4,2±0,9 µmol/L) [85].

Nghiên cứu này kết luận có sự gia tăng nồng độ ADMA là chỉ điểm

sinh học của XVĐM ở bệnh thận mạn giai đoạn đầu không hút thuốc lá và

không ĐTĐ. Sự gia tăng sớm của ADMA có thể liên quan tới tỷ lệ bị bệnh

và tỷ lệ tử vong quá mức của bệnh tim mạch do các biến chứng của XVĐM

ở bệnh thận mạn.

Giovanni Tripepi và cộng sự (2005) nghiên cứu sự tương tác giữa các chỉ

điểm sinh học của viêm (CRP và Interleukin-6) với nồng độ ADMA để giải

thích tử vong và các hiện tượng tim mạch về lâu dài ở bệnh thận mạn giai đoạn

cuối. Các phân tích số liệu cho thấy tỉ suất rủi ro được điều chỉnh (HR) cho tử

vong là 2,18 (khoảng tin cậy 95% từ 1,34-3,54) và dự hậu tim mạch là 2,59

(khoảng tin cậy 95% từ 1,47- 4,55) ở bệnh nhân có CRP và ADMA trên mức

trung vị. Nghiên cứu này hỗ trợ cho giả thuyết rằng sự viêm khuyếch đại nguy

cơ tử vong và các hiện tượng tim mạch liên quan với nồng độ ADMA tăng cao ở

bệnh thận mạn giai đoạn cuối [162].

Phân tích tổng hợp từ 22 nghiên cứu tiến cứu của Peter Willeit liên quan

đến 19842 người tham gia từ năm 1970-2015 cho thấy khi so sánh giữa những

người có nồng độ ADMA cao nhất với người có ADMA thấp nhất thì nguy cơ

tương đối (RR) kết hợp là 1,42 (95% khoảng tin cậy: 1,29-1,56) đối với bệnh tim

mạch; 1,39 đối với bệnh mạch vành (1,19-1,62) và 1,60 đối với đột quỵ (1,33-

1,91). Các kết quả cũng tương tự ở những người tham gia có bệnh từ trước.

Nghiên cứu này kết luận rằng có sự liên quan giữa nồng độ ADMA và các kết

quả tim mạch ở các tình huống khác nhau [172].

43

Chƣơng 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành từ tháng 4/2012- 4/2016 tại

các khoa Nội, khoa Ngoại và Khoa Khám Bệnh-Cấp cứu, Bệnh viện Đa khoa

Trung Ương Huế.

2.1.2. Quần thể nghiên cứu

2.1.2.1. Phương pháp chọn mẫu

Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân bệnh thận mạn đến

khám và điều trị tại các khoa lâm sàng Bệnh viện Trung Ương Huế.

- Cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu ước lượng một tỷ lệ.

Trong đó:

Z: với mức ý nghĩa α = 5% thì Z1 -α/2 = 1,96.

p: tỷ lệ của một nghiên cứu trước đó.

PADMA=0,56 (theo nghiên cứu của Tetty Hendrawati, tỷ lệ tăng ADMA

huyết tương ở bệnh thận mạn là 56%).

d: là độ chính xác mong muốn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn

d = 0,08.

Đưa vào công thức ta có:

NADMA= 1,962. 0,56(1-0,56) 148

0,082

Như vậy, cỡ mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi N>148. Thực tế,

chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu 176 bệnh nhân.

44

2.1.2.2. Đối tượng nghiên cứu

Tổng cộng có 240 người được chia làm 2 nhóm:

- Nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn: gồm 176 người bị bệnh viêm cầu

thận mạn và bệnh thận-bể thận mạn do sỏi được khám, điều trị nội trú và

ngoại trú. Tất cả đều chưa điều trị lọc máu chu kỳ. Các bệnh nhân được chia

thành 5 phân nhóm theo 5 giai đoạn bệnh thận mạn dựa vào cách phân giai

đoạn của NKF 2012:

+ Giai đoạn 1: 32 bệnh nhân.

+ Giai đoạn 2: 37 bệnh nhân.

+ Giai đoạn 3: 30 bệnh nhân.

+ Giai đoạn 4: 33 bệnh nhân.

+ Giai đoạn 5: 44 bệnh nhân.

- Nhóm chứng: 64 người khỏe mạnh (30 nam và 34 nữ).

2.1.2.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh thận mạn

Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu phải thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân ≥18 tuổi.

- Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn dựa theo tiêu chuẩn của

NKF-KDIGO 2012.

- Nguyên nhân bệnh thận mạn: Bệnh viêm cầu thận mạn hoặc bệnh

thận-bể thận mạn do sỏi thận-tiết niệu.

- Đối với bệnh thận mạn giai 5: bệnh nhân được phát hiện bệnh thận

mạn giai đoạn cuối vừa nhập viện và chuẩn bị sử dụng các phương pháp

điều trị thay thế thận (lọc máu chu kỳ, lọc màng bụng hoặc ghép thận).

- Chưa điều trị bằng các thuốc có ảnh hưởng đến các biến số nghiên

cứu như chỉ số huyết học, sinh hóa máu: các thuốc statin, corticoid ít nhất một

tháng trước khi nghiên cứu.

- Không có các bệnh lý tai biến mạch máu não, viêm gan, bệnh ác tính,

bệnh hệ thống và ĐTĐ.

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

45

2.1.2.4. Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng

- Là những người khỏe mạnh.

- Tuổi: có độ tuổi tương đương với nhóm bệnh.

- Không phân biệt nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi cư trú.

- Đang sống làm việc, học tập và công tác bình thường.

- Không có tiền sử bệnh lý thận tiết niệu, bệnh lý gan mật và cơ xương khớp.

- Không có dấu hiệu nhiễm trùng, viêm.

- Không uống rượu và hiện tại không mang thai.

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2.5. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng

- Đợt cấp suy thận mạn.

- Sốt bất kể do nguyên nhân gì.

- Bệnh nhân có các bệnh kèm theo như ĐTĐ, tai biến mạch máu não,

viêm khớp, bệnh hệ thống, chấn thương, phẫu thuật, ung thư.

- Bệnh nhân đang dùng các thuốc ảnh hưởng đến bài tiết creatinine

của ống thận như cimetidin, trimethoprime.

- Bệnh nhân nghiện ma túy, lạm dụng rượu, có thai.

- Bệnh nhân hiện đang dùng các thuốc nhóm statin, corticoid.

- Bệnh nhân bị các rối loạn về tâm thần không đủ khả năng để trả lời

các câu hỏi cần thiết trong hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng.

2.1.2.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn

Dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn của Hội Thận Học Hoa Kỳ

2012 (NKF/KDIGO) [112]. Bệnh nhân được xem là có bệnh thận mạn nếu có:

*Tổn thương thận kéo dài trên 3 tháng

- Albumin niệu (albumin niệu ≥30 mg/24 giờ; tỉ albumin/ creatinine

≥30 mg/g (hoặc ≥3 mg/mmol).

- Có hồng cầu niệu.

- Các bất thường về điện giải do rối loạn chức năng ống thận.

46

- Các bất thường được phát hiện qua khai thác tiền sử.

- Cấu trúc bất thường của thận trên các xét nghiệm hình ảnh (siêu âm,

chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ, chụp mạch) cho thấy:

+ Loạn sản thận, thận ứ nước, sẹo ở vỏ thận do nhồi máu hoặc viêm

thận-bể thận, hẹp động mạch thận.

+ Kích thước giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu mô thận tăng

âm khó phân biệt ranh giới giữa nhu mô thận và đài bể thận.

+ Hoặc đo trên siêu âm chiều dài thận <10 cm, đo trên X-quang chiều

dài thận <3 đốt sống.

*Và/hoặc có MLCT ≤60 ml/ph/1,73 m2 từ 3 tháng trở lên.

2.1.2.7. Chẩn đoán nguyên nhân bệnh thận mạn

* Để chẩn đoán nguyên nhân bệnh thận mạn cần dựa vào[12],[ 112]

- Tiền sử bệnh.

- Bệnh sử.

- Triệu chứng lâm sàng.

- Triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm nước tiểu, sinh hóa máu và

siêu âm hoặc X quang thận - tiết niệu.

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn do viêm cầu thận mạn nguyên

phát [2],[ 12]:

- Có tiền sử viêm cầu thận hoặc hội chứng thận hư.

- Protein niệu (>1 g/24 giờ).

- Hồng cầu niệu, thường là vi thể.

- Phù: thường trong đợt tiến triển, giai đoạn ổn định có thể không phù.

- THA.

- Có thể giảm MLCT.

- Hai thận kích thước có thể nhỏ hơn bình thường (chiều dài<10 cm),

bờ đều, nhu mô thận tăng âm, đài bể thận không biến dạng (đánh giá bằng

phương pháp siêu âm thận - tiết niệu).

47

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận-bể thận mạn do sỏi [12],[ 112]

Chẩn đoán dựa vào tiền sử, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

- Bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng hệ tiết niệu tái phát nhiều lần.

- Có sỏi là yếu tố thuận lợi làm nghẽn.

- Thiếu máu hoặc THA.

- MLCT bình thường hoặc giảm.

- Thận teo nhỏ không đối xứng, bờ gồ ghề, lồi lõm không đều hoặc

dãn đài-bể thận kèm theo có sỏi bể thận, niệu quản phát hiện trên các xét

nghiệm hình ảnh siêu âm, X quang, MRI.

2.1.2.8. Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn

*Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn dựa vào MLCT ước tính. Trong

nghiên cứu này chúng tôi ước tính MLCT dựa vào công thức CKD-EPI 2009

(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration - 2009) [112].

MLCT (ml/ph/1,73m2) =141 х min(Scr/k,1)α х max(Scr/k,1)-1,209 х

0,993tuổi х 1,018 (nếu là nữ)

Trong đó:

Scr: nồng độ creatinine huyết thanh (mg/dL)

k: nữ = 0,7 ; nam = 0,9

α: nữ = - 0,329; nam = - 0,411

min: số nhỏ nhất của Scr/k hoặc = 1

max: số lớn nhất của Scr/k hoặc = 1

Tuổi: tính theo năm

Đổi đơn vị của creatinine huyết thanh: μmol/L x 0,0113 = mg/dL.

* Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn

Theo Hội thận học Hoa Kỳ 2012 (NKF/KDIGO-2012), bệnh thận

mạn được phân thành 5 giai đoạn dựa vào MLCT như sau:

48

Bảng 2.1. Các giai đoạn của bệnh thận mạn [112]

Giai đoạn MLCT

(ml/ph/1,73 m2)

Mô tả

G1 ≥90 Bình thường hoặc cao

G2 60-89 Giảm nhẹ

G3a 45-59 Giảm nhẹ-trung bình

G3b 30-44 Giảm trung bình-nặng

G4 15-29 Giảm nặng

G5 <15 Suy thận

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu là phương pháp mô tả cắt ngang có đối chứng.

2.2.2. Phƣơng tiện nghiên cứu

- Máy xét nghiệm sinh hóa máu:

+ Máy Cobas 6000 được dùng để xét nghiệm các chỉ số sinh hóa.

+ Máy xét nghiệm sinh hóa miễn dịch EVOLIS TM

TWIN PLUS được

dùng để định lượng ADMA huyết tương

+ Các xét nghiệm sinh hóa tiến hành tại khoa Hóa sinh Bệnh viện Trung

ương Huế.

+ Các xét nghiệm huyết học được thực hiện tại khoa Huyết học Bệnh viện

Trung ương Huế.

- Thước đo chiều cao

- Cân bàn: hiệu Nhơn Hòa, Việt Nam

- Máy đo huyết áp: đồng hồ hiệu ALPK2 Nhật Bản

49

2.2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

50

2.2.4. Lập bệnh án theo mẫu nghiên cứu (phụ lục 1)

2.2.5. Các biến số lâm sàng

- Các chỉ số nhân trắc: Chiều cao, cân nặng, BMI.

- Huyết áp

2.2.5.1. Đo chiều cao, cân nặng, BMI

- Đo chiều cao: sử dụng thước gắn vào tường.

Bệnh nhân đứng thẳng, mặt nhìn về phía trước, chân không mang dép,

hai đầu gối khép sát nhau, hai gót chân sát vào tường và mặt đất. Ba điểm

chạm thành sau của thước là chẩm, mông và gót chân.

Đơn vị chiều cao là cm. Đo chiều cao chính xác đến 1 cm.

- Đo cân nặng: sử dụng bàn cân bàn có khắc vạch trên bàn cân, mỗi vạch

tương ứng 0,1 kg; sai số không quá 0,2 kg; đã được hiệu chỉnh với các cân khác.

Đặt cân ở vị trí ổn định, chỉnh kim về vạch 0. Bệnh nhân mặc quần áo

nhẹ, không đội mũ, không mang các vật nặng khác.

Đơn vị cân nặng là kg. Đo cân nặng chính xác đến 0,5 kg.

- Tính chỉ số khối cơ thể (BMI): cân nặng (kg)/ (chiều cao)2 (m

2).

- Phân loại BMI theo tiêu chuẩn của Tổ Chức Y Tế Thế Giới áp dụng

cho người Châu Á [76].

Bảng 2.2. Phân loại BMI áp dụng cho người Châu Á [76]

Phân loại Gầy Bình thường Thừa cân Béo phì độ I Béo phì độ II

BMI <18.5 18.5-22.9 23.0-24.9 25.0-29.9 ≥30.0

2.2.5.2. Đo huyết áp

- Sử dụng máy đo huyết áp đồng hồ hiệu ALPK2 của Nhật Bản đã được

hiệu chỉnh với máy đo thủy ngân.

- Bệnh nhân được nghỉ 5-10 phút trước khi đo, tư thế ngồi tay ngang mặt

bàn, đo tối thiểu 2 lần, cách nhau 2 phút, lấy trị số trung bình.

51

- Máy đo huyết áp có chiều rộng của băng quấn bằng 2/3 chiều dài cánh tay,

chiều dài túi hơi ít nhất phải quấn hết 2/3 chu vi cánh tay, băng được quấn trên nếp

gấp khuỷu tay khoảng 2,5 cm. Khi đo bơm nhanh thêm 30 mmHg trên mức áp lực

đủ làm mất mạch quay và xả hơi với tốc độ trung bình 2-3 mmHg/giây.

- Đo bằng phương pháp nghe. Huyết áp được đo cả 2 tay và chọn trị số

cao hơn. Huyết áp tâm thu được chọn khi xuất hiện tiếng đập thứ nhất nghe

được trong khi đo. Huyết áp tâm trương là áp lực khi các tiếng đập biến mất.

- Đơn vị biểu thị huyết áp: mmHg.

- Thời điểm đo huyết áp: bệnh nhân nghỉ ngơi, không hoạt động mạnh ít nhất

15 phút, không hút thuốc lá hoặc sử dụng các thuốc kích thích giao cảm [173].

- Tiêu chuẩn chẩn đoán THA [1],[11]:

Bảng 2.3. Phân mức HA [11]

Phân độ THA HATT (mmHg) HATTr (mmHg)

Tối ưu <120 <80

Bình thường 120- 129 80- 84

Bình thường cao 130- 139 85- 89

THA độ 1 140- 159 90- 99

THA độ 2 160- 179 100- 109

THA độ 3 ≥180 ≥110

THA tâm thu đơn độc ≥140 <90

*HATT: Huyết áp tâm thu, HATTr: Huyết áp tâm trương

- Bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp khi HATT ≥140 và/hoặc

HATTr ≥90 mmHg.

2.2.6. Các biến số cận lâm sàng

- Các chỉ số huyết học: Hồng cầu, bạch cầu, hemoglobin (Hb) và

hematocrit (Hct).

- Các chỉ số sinh hóa máu: ure, creatinine, glucose, hs-CRP, C-TP,

LDL-C, HDL-C, TG.

- ADMA huyết tương

52

2.2.6.1. Quy định thời gian lấy máu

Lấy máu trước 9 giờ sáng, khi bệnh nhân chưa ăn sáng và sau 8 giờ

nhịn đói, bệnh nhân không được sử dụng các chất ảnh hưởng đến glucose máu

trong vòng ít nhất 8 giờ.

2.2.6.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu

Áp dụng phân loại của Bộ Y Tế và Tổ Chức Y Tế Thế Giới về mức độ

thiếu máu ở người lớn dựa trên nồng độ hemoglobin máu [30],[174].

Bảng 2.4. Phân loại mức độ thiếu máu dựa trên nồng độ hemoglobin máu [171]

Phân loại

Nồng độ Hb (g/L)

Không

thiếu máu

Thiếu máu

Nhẹ Vừa Nặng

Phụ nữ không có thai

(≥15 tuổi) ≥120 110- 119 80- 109 <80

Đàn ông

(≥15 tuổi) ≥130 110- 129 80- 109 <80

2.2.6.3. Phương pháp xét nghiệm ure huyết thanh

- Công cụ thực hiện: máy Cobas

- Mẫu máu: lấy máu tĩnh mạch lúc đói, khoảng 2 ml không có chất

chống đông.

- Nguyên lý phản ứng: sử dụng phương pháp động học (UV) dùng

enzyme. Sự chuyển NADHH+ NAD

+ làm giảm mật độ quang. Sự

giảm này tỉ lệ thuận với nồng độ ure trong huyết thanh.

- Nguyên tắc phản ứng:

Urea + 2H2O Urease

2NH4+ + CO3

2-

2-αcetoglutarate + 2NH4+ + 2NADH

GLDH 2L-Glutamate + 2NAD

+ + 2H2O

Thuốc thử

Tris buffer 100 mmol/L 2- Oxoglutarate ≥9.8 mmol/L

NADH ≥0,26 mmol/L Urease ≥7,76 kU/L

53

Tetra–Sodium diphosphate 10 mmol/L ADP ≥2,6 mmol/L

EDTA 2,65 mmol/L GLDH ≥0,16 kU/L

- Giá trị tham khảo: Người lớn: 2,8-7,2 mmol/L

2.2.6.4. Kỹ thuật xét nghiệm creatinine huyết thanh

- Công cụ thực hiện: máy Cobas

- Mẫu máu: lấy khoảng 2 ml huyết thanh không dùng mẫu có bilirubin cao.

- Nguyên lý [15]: Xét nghiệm so màu động học theo phương pháp Jaffé.

Trong dung dịch kiểm creatinine tạo nên một hợp chất màu vàng cam

với acid picric. Cường độ màu tỷ lệ thuận với nồng độ creatinine có trong

huyết thanh. Xét nghiệm sử dụng “rate-blanking” để giảm thiểu nhiễu do

bilirubin. Để hiệu chỉnh phản ứng không đặc hiệu gây ra do các chất tạo sắc

giả creatinine trong huyết thanh/huyết tương, bao gồm các protein và ketone,

Sự hấp thụ màu được đo ở kết quả cho huyết thanh hoặc huyết tương

được hiệu chỉnh với -26 µmol/L, bước sóng 520/800 nm, cường độ màu tỉ lệ

với nồng độ creatinine trong mẫu.

- Nguyên tắc phản ứng:

Creatinin + Picric Acid phức hợp picrate creatinine (màu vàng cam)

- Thuốc thử: có sẵn để dùng theo KIT, lưu trữ ở nhiệt độ 2-80 C

Bảng 2.5. Giá trị tham chiếu của creatinine máu [15]

Loại mẫu Đối tƣợng Giá trị

Huyết thanh Nữ 44 - 80 µmol/L

Nam 62 -106 µmol/L

2.2.6.5. Kỹ thuật định lượng hs-CRP huyết thanh

+ Mẫu bệnh phẩm: Huyết thanh

+ Nguyên lý định lượng hs-CRP huyết thanh [16]:

hs-CRP được định lượng bằng phương pháp vi hạt đo độ đục miễn dịch

tăng cường.

Kháng thể kháng CRP trong thuốc thử kết hợp với CRP trong mẫu

54

bệnh phẩm tạo thành phức hợp miễn dịch kháng nguyên-kháng thể khiến

dung dịch phản ứng có độ đục. Nồng độ CRP trong huyết thanh tỷ lệ thuận

với độ đục do phức hợp miễn dịch kháng nguyên- kháng thể tạo ra.

+ Phương tiện và hóa chất:

- Phương tiện: máy xét nghiệm Cobas.

- Hóa chất: hóa chất xét nghiệm hs-CRP, chất chuẩn hs-CRP, chất kiểm

tra chất lượng hs-CRP. Thuốc thử được cung cấp bởi hãng Beckman Coulter.

+ Các bước tiến hành

- Máy phân tích cần chuẩn bị sẵn sàng để thực hiện phân tích mẫu: máy

đã được cài đặt chương trình xét nghiệm hs-CRP. Máy đã được chuẩn với xét

nghiệm hs-CRP. Kết quả kiểm tra chất lượng với xét nghiệm hs-CRP đạt yêu

cầu không nằm ngoài dải cho phép và không vi phạm luật kiểm tra chất lượng.

- Nạp mẫu bệnh phẩm vào máy phân tích và ra lệnh cho máy phân tích.

- Đợi máy phân tích mẫu bệnh phẩm theo chương trình của máy.

- Ghi nhận kết quả hs-CRP huyết thanh của mẫu bệnh phẩm.

- Đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch của hs-CRP theo hướng dẫn của

Hoa Kỳ [125]:

Bảng 2.6. Nguy cơ bệnh tim mạch theo nồng độ hs-CRP [125]

Nguy cơ bệnh tim mạch Nồng độ hs-CRP

Bình thường <1,0 mg/dL

Trung bình 1,0-3,0 mg/dL

Cao >3,0 mg/dL

2.2.6.6. Kỹ thuật định lượng cholesterol huyết thanh

* Nguyên lý xét nghiệm

Phương pháp so màu dùng enzyme.

Cholesterol ester bị thủy phân bởi enzym cholesterol esterase sinh ra

55

cholesterol và axít béo tự do. Cholesterol oxidase xúc tác quá trình oxy hóa

cholesterol thành cholest-4-en-3-one và hydrogen peroxide. Dưới sự hiện diện

của peroxidase, hydrogen peroxid tạo thành tác động lên sự bắt cặp oxy hóa

giữa phenol và 4-aminophenazone tạo thành quinone-imine có màu đỏ.

Cường độ màu tỷ lệ thuận với nồng độ cholesterol.

Đánh giá theo bảng phân loại rối loạn lipid máu ở người lớn ATP III

(Adult Treatment Panel III) [59],[ 110].

Bảng 2.7. Phân loại ATPIII về nồng độ cholesterol toàn phần [59],[ 110]

Giá trị (mmol/L) Phân loại

<5,18 Bình thường

5,18 - 6,19 Cao giới hạn

≥6,20 Cao

2.2.6.7. Kỹ thuật định lượng HDL-C huyết thanh

* Nguyên lý xét nghiệm [74]

Phương pháp so màu dùng enzyme.

Khi có mặt các ion magne, dextran sulfate tạo ra các phức hợp tan trong

nước một cách chọn lọc.

Nồng độ cholesterol trong HDL-C được xác định theo phương pháp bắt

cặp cholesterol esterase và cholesterol oxidase với polyethylene glycol (PEG)

tạo thành nhóm amin (khoảng 40%).

Các cholesterol ester bị phá vỡ liên kết tạo thành cholesterol và các axít

béo tự do bởi enzym cholesterol esterase.

Khi có mặt oxy, cholesterol bị oxy hóa bởi cholesterol oxidase tạo

thành Δ4-cholestenone và hydrogen peroxide.

Khi có mặt peroxidase, hydrogen peroxide tạo ra sẽ phản ứng với 4-amino-

antipyrine và sodium N-(2hydroxy-3-sulfopropyl)-3,5-dimethoxyaniline (HSDA)

để tạo nên một chất có màu xanh tím. Cường độ màu đậm nhạt của chất này tỷ lệ

thuận với nồng độ HDL-cholesterol và được đo bằng phương pháp đo quang.

Đánh giá theo bảng phân loại ATPIII [59],[ 110].

56

Bảng 2.8. Phân loại ATPIII về nồng độ HDL-C huyết thanh [59],[ 110]

Giá trị, mg/dL (mmol/L) Phân loại

<40 (<1,04) Thấp

≥60 (≥1,55) Cao

2.2.6.8. Kỹ thuật định lượng LDL-C huyết thanh

* Nguyên lý xét nghiệm [17]

Phương pháp so màu dùng enzyme.

Các cholesterol ester bị phá vỡ liên kết tạo thành cholesterol và các axít

béo tự do bởi men cholesterol esterase.

Khi có mặt oxy, cholesterol bị oxy hóa bởi cholesterol oxidase tạo

thành Δ4-cholestenone và hydrogen peroxide.

Khi có mặt peroxidase, hydrogen peroxide tạo ra sẽ phản ứng với 4-

aminoantipyrine và HSDA để tạo thành một chất có màu xanh tím. Cường độ màu

tỷ lệ thuận với nồng độ -LDLcholesterol, được đo bằng phương pháp đo quang.

Đánh giá theo bảng phân loại ATPIII [59],[ 110].

Bảng 2.9. Phân loại ATP III về nồng độ LDL-C huyết thanh [59],[ 110]

Giá trị (mmol/L) Phân loại

<2,59 Lý tưởng

2,59-3,34 Gần lý tưởng/Trên lý tưởng

3,35-4,12 Cao giới hạn

4,13-4,91 Cao

≥4,92 Rất cao

2.2.6.9. Kỹ thuật định lượng glucose huyết tương

Máu được lấy bỏ vào ống nghiệm có chất Na Fluor và chất chống đông

oxalate Na. Glucose được định lượng theo phương pháp GOD- PAP (phương

pháp so màu dùng enzym).

Ðơn vị biểu thị: mmol/L.

Nguyên tắc: Ðịnh lượng glucose sau khi oxy-hóa bằng glucose oxidase

57

(GOD) cho acid gluconic và peroxid hydrogen . Peroxid hydrogen bị phân

hủy bởi enzyme peroxydase tạo H2O và Oxy. Oxy tạo thành oxy hóa

Phenazon Amino và phenol tạo phức màu đỏ quinonimine. Cường độ màu tỷ

lệ với nồng độ glucose trong huyết tương.

Bình thường: 4,2- <5,6 mmol/L.

Tăng : ≥5,6 mmol/L.

2.2.6.10. Xét nghiệm công thức máu

Công thức máu được thực hiện bằng máy đếm tự động Sysmex XS –

800i Kobe, Nhật tại Khoa Huyết học, Bệnh viện Trung Ương Huế.

Phương pháp đo: Máy sử dụng phương pháp đo trở kháng của dòng

điện một chiều, đo trên một thể tích cố định với nồng độ pha loãng cho trước.

Giá trị bình thường:

+ Số lượng hồng cầu: 4 – 5,8 x 1012

/L; Hb : 120 – 165 g/L; Hct: 34-51%

+ Số lượng bạch cầu: 4-10 x 109/L.

2.2.6.11. Kỹ thuật định lượng ADMA huyết tương [75]

* Nơi tiến hành

Thực hiện tại khoa Hóa sinh bằng máy sinh hóa-miễn dịch EVOLIS TM

TWIN PLUS.

Thuốc thử được cung cấp bởi hãng Immundiagnostik AG (ADMA

ELISA Kit), Đức.

*Cách lấy bệnh phẩm và bảo quản:

- Tiến hành lấy 2 ml máu tĩnh mạch lúc đói sau đó quay ly tâm tách lấy

phần huyết tương và bảo quản ở -200C cho tới khi tiến hành định lượng.

- Mẫu bệnh phẩm nhiễm mỡ hoặc tan máu thì loại trừ vì có thể gây sai số.

- Mẫu huyết tương EDTA và citrate được phân tích mà không pha loãng.

* Nguyên lý của thử nghiệm

Thử nghiệm này dựa trên nguyên lý thử nghiệm miễn dịch hấp thụ gắn

enzyme (ELISA).

- Thêm vào mẫu bệnh phẩm một chất thử hóa học đặc hiệu cho ADMA.

58

- Mẫu huyết tương đã xử lý cùng với kháng huyết thanh ADMA đa dòng

được ủ trong các giếng của đĩa được vi chuẩn hóa (các đĩa này đã được phủ

bằng dẫn xuất ADMA đánh dấu).

- Trong thời gian ủ, ADMA trong mẫu huyết tương cạnh tranh với

ADMA đánh dấu trên thành giếng để gắn với các kháng thể đa dòng. ADMA

trong mẫu huyết tương thế chỗ các ADMA đánh dấu đã gắn với kháng thể. Vì

vậy nồng độ các kháng thể gắn vào ADMA đánh dấu sẽ tỉ lệ nghịch với nồng

độ ADMA trong mẫu huyết tương.

- Tiến hành bước ủ thứ hai bằng cách thêm vào các giếng một kháng thể

liên kết peroxidase để phát hiện kháng thể kháng ADMA.

- Sau khi rửa loại bỏ các phần không gắn kết với nhau thì

tetramethylbenzidine được thêm vào như là một chất nền peroxidase.

- Cuối cùng phản ứng enzyme kết thúc tạo nên một dung dịch có tính

axít. Bệnh phẩm chuyển từ màu xanh sang màu vàng.

- Sử dụng máy quang kế để đo mức hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 450

nm. Cường độ màu vàng tỉ lệ nghịch với nồng độ ADMA của mẫu.

Điều này có nghĩa là nồng độ ADMA càng cao trong mẫu thì càng làm giảm

nồng độ ADMA gắn với kháng thể đánh dấu và làm hạ thấp tín hiệu quang học.

- Nồng độ ADMA được xác định trực tiếp từ đường biểu diễn dựa theo

độ hấp thụ quang học và các giá trị nồng độ ADMA đã chuẩn hóa.

Bảng 2.10. Chuẩn bị tiến hành thử nghiệm ELISA đo nồng độ ADMA [75]

1. Thực hiện thử nghiệm trong phòng có nhiệt độ 15-300C.

2. Thêm 200 µL chất chuẩn độ, 200 µL chất chứng và 50 µL mẫu vào các

ống tương ứng.

3. Thêm 150 µL chất đệm phản ứng vào ống mẫu

4. Thêm 50 µL chất thử vừa được chuẩn bị vào mỗi ống, trộn kỹ và ủ 45

phút ở nhiệt độ phòng (15-300C) trên máy trộn (180-240 vòng/phút).

5. Thêm 250 µL chất đệm pha loãng vào mỗi ống, trộn đều và ủ 45 phút ở

nhiệt độ phòng (15-300C) trên máy trộn (180-240 vòng/phút).

59

- 2x100 µl của mỗi chất đã chuẩn bị trên được sử dụng trong thử

nghiệm ELISA để làm bản sao.

* Chuẩn bị chất làm thử nghiệm

Chất chuẩn độ, chất chứng và mẫu được phân tích trong các ống riêng biệt.

*Tiến hành thử nghiệm

Bảng 2.11. Tiến hành thử nghiệm đo nồng độ ADMA

6. Đánh dấu vị trí của chất chuẩn độ/chất chứng/mẫu trong bản sao trên một

tờ bản thảo.

7. Lấy số lượng các đĩa cần dùng từ kit. Bảo quản các đĩa còn lại ở 2-80C.

8. Rửa các đĩa này 5 lần bằng 250 ml chất đệm pha loãng và làm khô bằng

giấy thấm.

9. Để phân tích, dùng 2x100 µL chất chuẩn độ/chất chứng/mẫu ngoài các

ống và thêm vào các giếng tương ứng.

10. Thêm 100 µL kháng thể ADMA pha loãng vào mỗi giếng. Đậy đĩa lại.

11. Ủ qua đêm (15-20 giờ) ở 2-8°C.

12. Hút lấy chất chứa trong mỗi giếng. Rửa mỗi giếng 5 lần bằng 250 µL

chất đệm pha loãng.

13. Thêm 200 µL chất tiếp hợp peroxidase vào mỗi giếng.

14. Phủ đĩa chặt và ủ 1 giờ ở nhiệt độ phòng (15-30°C) trên máy rung (180-

240 vòng/phút).

15. Hút lấy chất chứa trong mỗi giếng. Rửa mỗi giếng 5 lần bằng 250 µL

chất đệm pha loãng.

16. Thêm 200 µL dẫn xuất Tetramethylbenzidine vào mỗi giếng.

17. Ủ từ 6-10 phút ở nhiệt độ phòng (15-30°C) trong chỗ tối.

18. Thêm 100 µL dung dịch kết thúc vào mỗi giếng, trộn kỹ.

19. Xác định độ hấp thu lập tức bằng đầu đọc ELISA ở bước sóng 450 nm.

*Khoảng giá trị tham khảo từ nhà sản xuất:

Giá trị trung bình trong huyết tương±2SD: 0,45±0,19 µmol/L

Khoảng bình thường : 0,26-0,64 µmol/L

60

*Ngưỡng tăng nồng độ ADMA huyết tương:

Gọi là tăng khi nồng độ ADMA huyết tương ≥ X + 2SD

2.2.7. Phƣơng pháp xử lý số liệu

Để phân tích số liệu, chúng tôi sử dụng bằng phần mềm: SPSS 18.0

(Statistical Package for Social Sciences), Medcalc 12.0 và Microsoft Excel 2010 [14].

Các biến số định tính được mô tả bằng tần suất và tỷ lệ chung cho mẫu

nghiên cứu, cho nhóm chứng và nhóm bệnh. Các biến số định lượng được mô

tả bằng trung bình và độ lệch chuẩn (nếu phân phối chuẩn) hoặc bằng trung

vị, 25% và 75% tứ phân vị (trong trường hợp phân phối không bình

thường). Các thống kê mô tả biến số định lượng được thực hiện cho toàn bộ

mẫu nghiên cứu, cho nhóm chứng và nhóm bệnh.

Sử dụng biểu đồ tần suất và đồ thị Q-Q để xác định xem các biến số

định lượng có theo phân phối chuẩn hay không. Ngoài ra, biến số đó phải có

trung vị phải nằm trong khoảng ± 10% trung bình thì được xem là có phân

phối chuẩn.

Đối với các biến số định lượng phân phối chuẩn, sử dụng kiểm định t

để so sánh sự khác biệt trung bình giữa hai nhóm. Sử dụng kiểm định

ANOVA để so sánh sự khác biệt trung bình giữa các nhóm (≥3 nhóm).

Đối với các biến số định lượng có phân phối không bình thường, sử

dụng kiểm định Mann-Whitney để so sánh sự khác biệt trung vị giữa hai

nhóm và sử dụng kiểm định phi tham số Kruskall-Wallis để so sánh sự khác

biệt trung vị giữa các nhóm (≥3 nhóm).

Để xác định mối tương quan, sử dụng hệ số Pearson để tìm mối liên hệ

nếu phân bố chuẩn; sử dụng hệ số Spearman nếu biến số có phân phối không

bình thường. Biến số kết cuộc nồng độ ADMA huyết tương được đưa vào

mô hình tuyến tính cùng với các biến số độc lập tuổi, giới tính, BMI, ure

huyết thanh, creatinine huyết thanh, glucose huyết tương, hs-CRP huyết

thanh, bilan lipid huyết thanh, số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu, Hb

máu, Hct máu, THA và MLCT.

61

Giả thuyết Ho cho tất cả các kiểm định sẽ bị bác bỏ nếu giá trị p<0,05.

Để ước lượng mức dự báo một hiên tượng xảy ra theo nồng độ của

một chất chúng tôi sử dụng đường cong ROC (Receiver Operating

Characteristic). Độ chính xác được đo lường bằng diện tích dưới đường

cong ROC.

Xác định tần suất xuất hiện của hiện tượng tăng nồng độ ADMA

huyết tương theo 1 hoặc nhiều biến số chúng tôi sử dụng mô hình hồi qui

logistic nhị nguyên.

2.2.7.1. Trung bình, độ lệch chuẩn, so sánh các giá trị trung bình, giá trị p,

tương quan, hồi qui

- Tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn

+ Trung bình cộng: để tính trung bình cộng các dữ kiện chúng tôi tính

theo công thức:

1 2

1

.... 1 nn

i

X X XX xi

n n

- So sánh trung bình 2 tổng thể và suy đoán thống kê

Công thức kiểm định t : t = 2 2

A B

A B

A B

X X

S S

n n

: Trung bình mẫu A và B.

nA: số cỡ mẫu của nhóm A.

nB: số cỡ mẫu của nhóm B.

2

AS phương sai nhóm A.

2

BS phương sai nhóm B.

Trong đó : S2 =

2 2

2

A A B B

A B

n S n S

n n

62

- So sánh 2 tỷ lệ:

Dựa vào công thức kiểm định Z:

Z = A BP P

pq pq

nA nB

PA tỷ lệ % (mắc bệnh) của nhóm nghiên cứu nA

PB tỷ lệ % (mắc bệnh) của nhóm nghiên cứu nB

p và q là 2 tỷ lệ của nhóm nghiên cứu được ước lượng dựa trên 2 mẫu sau:

p = A B

A B

X X

n n

q = 1 – p

p ≥ 0,05 : Độ tin cậy < 95%

p < 0,05 : Độ tin cậy > 95%

p < 0,01 : Độ tin cậy > 99%

p < 0,001 : Độ tin cậy > 99,9%

- Tìm hệ số tương quan r :

r =

- Phân tích hồi qui đa biến: Chọn biến phụ thuộc và các biến độc lập

để đưa vào phương trình hồi qui đa biến bằng phương pháp gộp.

- Mức độ tương quan tính như sau:

| r | > 0,7: tương quan chặt chẽ. 0,5 ≤ | r | ≤ 0,7: tương quan khá chặt chẽ.

0,3 ≤ | r | < 0,5 : tương quan vừa. | r | < 0,3: tương quan yếu.

r >0: tương quan thuận . r <0: tương quan nghịch.

- Lập phương trình tương quan giữa hai đại lượng.

-Vẽ đường cong ROC:

Xác định mức độ giá trị của chẩn đoán dựa diện tích dưới đường cong:

0,9-1: Rất tốt. 0,8-0,9: tốt

0,6-0,7: tạm được 0,5-0,6: không có giá trị

63

- Hồi quy logistic

Phương pháp này xây dựng cho mô hình với biến dự báo là một biến

nhị nguyên nhận 2 giá trị tương ứng với sự hiện diện hay vắng mặt của một

đặc tính hay một kết quả cần quan tâm. Mô hình này để xem xét mối quan hệ

giữa biến phụ thuộc là biến nhị phân và biến độc lập có thể là biến số định

lượng hoặc biến định tính.

Xác suất tiên đoán về hài lòng theo trị số của xi theo phương trình hồi

qui logistic:

Logit(p) = a + b1x1 + b2x2 +...+ bnxn

a: Hằng số; b: Hệ số của biến; x: Biến số

Logit(p) = log (1/1-p) = log(odds): Xác suất để =1 khi xi có giá trị cụ thể

p: xác suất xuất hiện biến cố; 1-p: xác suất không có biến cố

odds=p/(1-p);

2.2.7.2. Khống chế sai số

- Bộ công cụ được thiết kế và điều tra thử trước

- Nhóm xét nghiệm là những người có nhiều kinh nghiệm và thực

hiện từ đầu đến cuối đề tài.

- Máy móc được thực hiện đồng bộ trong suốt quá trình thực hiện đề tài.

2.3. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Đề tài luận án được tiến hành sau khi:

- Được sự đồng ý của trường Đại học Y Dược Huế và Bệnh viện trung

ương Huế.

- Được sự đồng ý của các đối tượng nghiên cứu, thông tin được đảm bảo

giữ bí mật.

Các kỹ thuật tiến hành trong nghiên cứu không làm tổn hại đến sức

khỏe, kinh tế, nhân thân, ... của đối tượng nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu

được giải thích đầy đủ về các kỹ thuật tiến hành trong nghiên cứu và hoàn

toàn tự nguyện khi tham gia nghiên cứu. Quá trình thực hiện nghiên cứu tuân

thủ đầy đủ những chuẩn mực cơ bản chung nhất về đạo đức nghiên cứu y sinh

học ở Việt Nam [11].

64

Chƣơng 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu tiến hành trên 240 người được chia thành 2 nhóm,

nhóm chứng và nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn do sỏi thận tiết niệu hoặc do

viêm cầu thận mạn, chúng tôi thu được kết quả như sau:

3.1.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu

* Nhóm chứng: gồm có 64 người, trong đó có 30 nam và 34 nữ.

* Nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn: gồm có 176 người chia thành 5

phân nhóm theo 5 giai đoạn bệnh thận mạn như phân loại của NKF.

Biểu đồ 3.1. Số lượng các nhóm đối tượng nghiên cứu theo giới

Nhận xét: Sự khác nhau vể tỷ lệ giới nam và nữ ở nhóm chứng và nhóm

bệnh chưa có ý nghĩa thống kê (p >0,05).

65

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Chỉ số

Nhóm

nghiên cứu

Chung Giới tính

Nữ Nam

p2 n

Tuổi

n

Tuổi

n

Tuổi

Nhóm chứng 64 50,77±

19,49 34

54,29±

19,95 30

46,77±

18,47 >0,05

Nhóm bệnh 176 54,57±

18,39 83

55,73±

17,49 93

55,54±

19,19

p1 > 0,05

p1: so sánh tuổi giữa nam với nữ; p2: so sánh tuổi giữa nhóm bệnh và chứng.

Nhận xét: Sự khác nhau về tuổi giữa nhóm bệnh với nhóm chứng và

giữa hai giới chưa có ý nghĩa thống kê.

3.1.2. Đặc điểm nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu

3.1.2.1. Đặc điểm nhân trắc của nhóm chứng và nhóm bệnh

Bảng 3.2. Đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu

Nhóm

nghiên cứu

Chỉ số

Nhóm bệnh

(n=176)

Nhóm chứng

(n=64) p

Chiều cao (cm) 156,74±10,91 159,33±9,00 >0,05

Cân nặng (kg) 50,07±8,09 53,81±9,95 <0,05

BMI (kg/m2) 20,18±2,78 21,02±2,90 <0,05

Nhận xét: Sự khác nhau về chiều cao giữa nhóm bệnh và nhóm chứng

chưa có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, cân nặng và BMI của nhóm bệnh thấp

hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,05).

66

3.1.2.2. Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.3. Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu

Nhóm

nghiên cứu

BMI

(kg/m2)

Nhóm bệnh

(n=176)

Nhóm chứng

(n=64) p

n n

<18,5 47 26,7 12 18,8 >0,05

18,5-22,9 104 59,7 38 59,4 >0,05

23,0-24,9 15 8,0 8 12,5 >0,05

25,0-29,9 10 5,7 6 9,4 >0,05

Nhận xét: Sự khác nhau về tỷ lệ theo từng khoảng giá trị nguy cơ tim mạch

của BMI giữa nhóm bệnh và nhóm chứng chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

Bảng 3.4. Đặc điểm BMI của nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh thận mạn

Nhóm BMI (kg/m2)

nghiên cứu

n p

Nhóm chứng 64 21,02±2,90

p1,2,3,4>0,05

p5<0,001 Nhóm bệnh

Giai đoạn 1 32 21,20±2,75

Giai đoạn 2 37 20,73±2,25

Giai đoạn 3 30 21,22±3,00

Giai đoạn 4 33 19,53±2,98

Giai đoạn 5 44 18,74±2,20

px: so sánh giữa giai đoạn x với nhóm chứng (x=1,2,3,4,5)

Nhận xét: Nhóm bệnh thận mạn giai đoạn 5 có trung bình BMI thấp hơn

có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

67

3.1.3. Đặc điểm huyết học của đối tƣợng nghiên cứu

Bảng 3.5. Chỉ số huyết học của đối tượng nghiên cứu

Nhóm nghiên

cứu

Chỉ số

Nhóm bệnh (n=176) Nhóm chứng (n=64)

p Trung vị

(25th;75

th)

Trung vị

(25th;75

th)

Bạch cầu

(N/mL)

9,47

(6,51;11,86)

9,47±

4,14

7,10

(5,62;8,90)

7,41±

2,35

<0,001

Hồng cầu

(Tr/mL)

3,99

(3,18;4,44)

3,81±

0,89

4,38

(4,05;4,88)

4,43±

0,61

<0,001

Hb

(g/L)

118,00

(93,25;134,0)

112,65±

27,08

129,50

(115,25;142;75)

127,89±

19,06

<0,001

Hct

(%)

35,07

(28,24;39,91)

33,65 ±

8,42

39,75

(35,32;42,10)

38,88±

5,27

<0,001

Nhận xét:

- Nhóm bệnh có số lượng bạch cầu cao hơn có ý nghĩa thống kê so với

nhóm chứng (p<0,001).

- Nhóm bệnh có chỉ số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin thấp hơn

có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

- Nhóm bệnh có Hct thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

(p<0,001).

68

Bảng 3.6. Chỉ số huyết học của đối tượng nghiên cứu theo giai đoạn bệnh thận

Nhóm nghiên

cứu

Chỉ số

Nhóm

chứng

n = 64

Nhóm bệnh

GĐ 1

n = 32

GĐ 2

n = 37

GĐ 3

n = 30

GĐ 4

n = 33

GĐ 5

n = 44

Bạch cầu

(Nghìn/mL)

7,41±

2,35

10,64±

3,36

9,64±

3,91

9,59±

3,39

9,02±

3,88

8,73±

5,29

p p1 <0,001, p2,4 <0,05, p3 <0,01, p5 >0,05

Hồng cầu

(Triệu/mL)

4,43±

0,61

4,46±

0,52

4,21±

0,50

4,30±

0,64

3,62±

0,71

2,80±

0,66

p p1,2,3>0,05, p4,5<0,001

Hb

(g/L)

127,89±

19,06

133,78±

15,41

124,89±

16,38

125,60±

21,57

105,24±

21,23

83,70±

21,49

p p1,2,3>0,05, p4,5<0,001

Hct

(%)

38,88±

5,27

39,26±

8,39

37,46±

5,19

37,26±

3,96

31,69±

6,18

25,34±

6,64

p p1,2,3>0,05, p4,5<0,001

px: so sánh giữa giai đoạn x với nhóm chứng (x=1,2,3,4,5)

Nhận xét:

- Số lượng bạch cầu của nhóm bệnh ở các giai đoạn 1-4 cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,05).

- Số lượng hồng cầu ở giai đoạn 4 và giai đoạn 5 của nhóm bệnh thấp

hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (p <0,001).

- Nồng độ Hb ở giai đoạn 4 và 5 của nhóm bệnh thấp hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

- Hct ở giai đoạn 4 và 5 của nhóm bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so

với nhóm chứng (p<0,001).

69

3.1.4. Đặc điểm sinh hóa máu của đối tƣợng nghiên cứu

3.1.4.1. Đặc điểm sinh hóa máu của nhóm bệnh và nhóm chứng

Bảng 3.7. Chỉ số sinh hóa máu của đối tượng nghiên cứu

Nhóm

nghiên

cứu

Chỉ số

Nhóm bệnh Nhóm chứng

p n

Trung vị

(25th,75

th) n

Trung vị

(25th,75

th)

Glucose

(mmol/L)

176 5,54±

1,13

5,40

(4,90;6,10) 64

5,55±

1,25

5,20

(5,00;5,80) >0,05

hs-CRP

(mg/L)

176 26,36±

48,80

6,54

(1,23;28,87) 64

1,89±

1,75

1,00

(0,44;3,27) <0,001

C-TP

(mmol/L)

176 5,46±

2,20

5,11

(4,25;6,10) 64

4,91±

1,26

4,73

(4,02;5,40) >0,05

TG

(mmol/L)

176 2,19±

1,81

1,63

(1,07;2,61) 64

1,67±

1,07

1,39

(0,94;2,17) <0,05

HDL-C

(mmol/L)

176 1,34±

0,59

1,27

(0,99;1,58) 64

1,44±

0,63

1,32

(1,09;1,61) >0,05

LDL-C

(mmol/L)

176 3,31±

1,88

3,01

(2,26;3,67) 64

2,77±

1,11

2,62

(2,11;3,18) <0,05

Nhận xét:

- Nhóm bệnh có nồng độ hs-CRP, nồng độ TG và nồng độ LDL-C cao

hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p< 0,001, p<0,05 và p<0,05 theo

thứ tự).

70

3.1.4.2. Đặc điểm sinh hóa máu theo giai đoạn bệnh thận mạn

Bảng 3.8. Các chỉ số sinh hóa máu theo giai đoạn bệnh thận mạn

Nhóm nghiên

cứu

Chỉ số

Nhóm

chứng

n=64

Nhóm bệnh

GĐ 1

n=32

GĐ 2

n=37

GĐ 3

n=30

GĐ 4

n=33

GĐ 5

n=44

Glucose

(mmol/L)

5,55±

1,25

5,56±

1,06

5,34±

1,33

5,76±

1,19

5,72±

0,96

5,41±

1,08

p p1,2,3,4,5>0,05

hs-CRP

(mg/L)

Trung vị

(25th

,75th)

1,00

(0,44;3,28)

2,14

(0,53;22,69)

8,86

(1,6;28,65)

5,22

(1,61;76,48)

8,20

(1,49;26,80)

6,35

(1,21;28,03)

p p1>0,05; p2,3,4,5<0,001

C-TP

(mmol/L)

4,91±

1,26

5,77±

2,33

5,30±

1,45

5,45±

2,86

5,88±

2,97

5,05±

1,29

p p1,3,4,5>0,05; p2<0,05

TG

(mmol/L)

1,67±

1,07

1,97±

1,35

1,97±

2,03

2,63±

2,74

2,40±

1,77

2,08±

0,97

p p1,2,3,4>0,05; p5<0,01

HDL-C

(mmol/L)

1,44±

0,63

1,41±

0,38

1,42±

0,44

1,21±

0,39

1,35±

0,48

1,29±

0,92

p p1,2,3,4,5>0,05

LDL-C

(mmol/L)

2,77±

1,11

3,54±

2,08

3,13±

0,87

3,30±

2,57

3,65±

2,57

3,04±

1,03

p p1,3,4,5>0,05; p2<0,05

px: so sánh giữa giai đoạn x với nhóm chứng (x=1,2,3,4,5)

Nhận xét:

- Sự khác nhau về nồng độ glucose huyết tương của nhóm bệnh thận mạn từ

giai đoạn 1 đến giai đoạn 5 chưa có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.

71

- Nồng độ hs-CRP ở bệnh thận mạn giai đoạn 2-5 cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

- Nồng độ TG ở bệnh thận mạn giai đoạn 5 cao hơn có ý nghĩa thống kê

so với nhóm chứng (p<0,01).

-Sự khác nhau về nồng độ C-TP giai đoạn 1, 3, 4, 5; nồng độ HDL-C và

LDL-C ở bệnh thận mạn chưa có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.

3.1.5. Đặc điểm huyết áp của đối tƣợng nghiên cứu

3.1.5.1. Đặc điểm huyết áp của nhóm bệnh và nhóm chứng

Bảng 3.9. Đặc điểm huyết áp của các đối tượng nghiên cứu

Nhóm nghiên

cứu

Chỉ số

Nhóm bệnh

(n=176)

Nhóm chứng

(n=64)

p n % n %

THA 112 61,40 0 0

HATT

(mmHg) 140,80±27,80 118,52±11,40 <0,001

HATTr

(mmHg) 82,63±12,61 73,91±6,58 <0,001

HATB

(mmHg) 102,02±16,54 88,78±7,58 <0,001

HATT: huyết áp tâm thu, HATTr: huyết áp tâm trương, HATB: huyết

áp trung bình

Nhận xét:

-Nhóm bệnh có HATT, HATTr và HATB cao hơn có ý nghĩa thống kê

so với nhóm chứng (p<0,001).

-Tỷ lệ THA ở nhóm bệnh là 61,4%.

72

3.1.5.2. Đặc điểm huyết áp theo giai đoạn bệnh thận mạn

Bảng 3.10. So sánh huyết áp của các giai đoạn bệnh thận mạn

Nhóm nghiên

cứu

Chỉ số

Nhóm

chứng

n=64

Nhóm bệnh

GĐ 1

n=32

GĐ 2

n=37

GĐ 3

n=30

GĐ 4

n=33

GĐ 5

n=44

HATT

(mmHg)

118,52±

11,40

132,19

± 23,10

134,46 ±

25,49

141,00

± 28,57

141,21

± 21,14

151,45

±32,42

p p1,2<0,01; p3,4,5<0,001

HATTr

(mmHg)

73,91±

6,58

81,72 ±

11,54

81,08 ±

13,08

82,67 ±

13,63

81,03 ±

10,43

85,77 ±

13,68

p p1,4,5<0,001; p2,3<0,01

HATB

(mmHg)

88,78±

7,58

98,54±

14,39

98,87±

16,49

102,11±

17,39

101,09±

12,54

107,83±

19,05

p p1,2<0,01; p3,4,5<0,001

px; so sánh giữa giai đoạn x với nhóm chứng (x=1,2,3,4,5)

Nhận xét:

-Nhóm bệnh có HATT cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

(p<0,01 ở giai đoạn 1 và 2, p<0,001 ở giai đoạn 3, 4 và 5).

-Nhóm bệnh có HATTr cao hơn ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

(p<0,001 ở giai đoạn 1, 4 và 5; p<0,01 ở giai đoạn 2 và 3).

-Nhóm bệnh có HATB cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

(p<0,01 ở giai đoạn 1 và 2; p<0,001 ở giai đoạn 3,4 và 5).

73

Bảng 3.11. Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh thận mạn

Giai đoạn

bệnh thận

Chỉ số

GĐ 1

n=32

GĐ 2

n=37

GĐ 3

n=30

GĐ 4

n=33

GĐ 5

n=44

THA

Tâm thu

% 34,4 51,4 60,0 63,6 72,7

p p2>0,05; p3,4<0,05; p5<0,01

THA

Tâm trƣơng

% 34,4 32,4 33,3 39,4 59,1

p p2,3,4>0,05; p5<0,05

THA

% 46,9 54,1 63,3 66,7 72,7

p p2,3,4>0,05; p5<0,05

px; so sánh giữa giai đoạn x với giai đoạn 1 (x=2,3,4,5)

Nhận xét:

-Tỷ lệ THATT ở giai đoạn 3, 4 và 5 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với

giai đoạn 1 (p<0,05 và p<0,01 theo thứ tự).

-Tỷ lệ THATTr ở giai đoạn 5 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với giai

đoạn 1 (p<0,05).

-Tỷ lệ THA ở giai đoạn 5 cao hơn có ý nghĩa thống kê với giai đoạn 1

(p<0,05).

74

3.2. NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƢƠNG

3.2.1. Nồng độ ADMA huyết tƣơng của đối tƣợng nghiên cứu

Bảng 3.12. Nồng độ ADMA huyết tương ở đối tượng nghiên cứu

Nhóm nghiên

Chỉ số cứu Nhóm bệnh Nhóm chứng p

ADMA

(µmol/L)

n 176 64

0,73±0,24 0,47±0,13 <0,001

Giá trị nhỏ nhất 0,28 0,20

Giá trị lớn nhất 1,71 0,76

Nhận xét:

- Nồng độ ADMA ở nhóm bệnh là 0,73±0,24 (µmol/L), cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

- Ở nhóm chứng, nồng độ trung bình của AMDA là 0,47±0,13 (µmol/L).

- Ngưỡng tăng AMDA = 0,47+2x0,13 = 0,73 (µmol/L).

- Tỷ lệ nhóm bệnh có nồng độ ADMA lớn hơn mức trung vị (>0,70

µmol/L) là 50%.

3.2.2. Tăng nồng độ ADMA huyết tƣơng ở đối tƣợng nghiên cứu

Bảng 3.13. Tỷ lệ tăng nồng độ ADMA huyết tương ở đối tượng nghiên cứu

Nhóm

Tăng nghiên cứu

ADMA

Nhóm bệnh

(n=176)

Nhóm chứng

(n=64)

p*

n % n %

Có 80 45,5 1 1,6

<0,001 Không 96 54,5 63 98,4

OR

(Khoảng tin cậy 95%)

52,5

(7,12- 387,02)

*: Sử dụng kết quả Fisher

Nhận xét: Tỷ lệ tăng nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh cao hơn

có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

75

3.2.3. Nồng độ ADMA huyết tƣơng theo các điểm cắt mức lọc cầu thận

Bảng 3.14. Nồng độ ADMA của nhóm bệnh có MLCT<30/ml/ph/1,73 m2,

MLCT≥30/ml/ph/1,73 m2, MLCT≥60/ml/ph/1,73m

2, MLCT<60/ml/ph/1,73 m

2

và MLCT<90/ml/ph/1,73 m2.

Chỉ số

Nhóm nghiên cứu n

ADMA

(µmol/L)

p

Nhóm chứng 64 0,47±0,13

p1>0,05

p<0,001 Nhóm bệnh

MLCT≥90 ml/ph/1,73 m2 32 0,52±0,13

MLCT<90 ml/ph/1,73 m2 144 0,78±0,23

Nhóm chứng 64 0,47±0,13

p<0,001

Nhóm bệnh

MLCT ≥60 ml/ph/1,73 m2 69 0,56±0,12

MLCT<60 ml/ph/1,73 m2 107 0,85±0,22

Nhóm chứng 64 0,47±0,13

p<0,001

Nhóm bệnh

MLCT≥30 ml/ph/1,73 m2 99 0,59±0,13

MLCT<30 ml/ph/1,73 m2 77 0,91±0,22

p1: So sánh giữa nhóm chứng với nhóm MLCT≥90 ml/ph/1,73 m2.

p: So sánh giữa nhóm chứng với các nhóm còn lại.

Nhận xét:

- Nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm chứng thấp hơn có ý nghĩa

thống kê so với nồng độ ADMA huyết tương ở các nhóm bệnh có MLCT<30

ml/ph/1,73 m2

,

MLCT≥30 ml/ph/1,73 m2, MLCT<60 ml/ph/1,73 m

2,

MLCT≥60 ml/ph/1,73 m2 và MLCT<90 ml/ph/1,73 m

2 (p<0,001).

76

3.2.4. Nồng độ ADMA huyết tƣơng theo giai đoạn bệnh thận mạn

Bảng 3.15. Nồng độ ADMA huyết tương theo giai đoạn bệnh thận mạn

Nhóm nghiên

ADMA cứu

(µmol/L

Nhóm

chứng

n=64

Nhóm bệnh

GĐ 1

n=32

GĐ 2

n=37

GĐ 3

n=30

GĐ 4

n=33

GĐ 5

n=44

0,47±

0,13

0,52±

0,13

0,59±

0,10

0,68±

0,11

0,83±

0,13

0,97±

0,26

p

p0;1 >0,05; p0;2<0,01; p0;3,4,5<0,001

p1;2>0,05; p1;3<0,01; p1;4,5<0,001

p2;3 >0,05; p2;4 <0,001

p3;4<0,01; p3;5<0,001

p4;5 <0,001

px;y: so sánh giữa nhóm giai đoạn x với nhóm giai đoạn y (x,y=0,1,2,3,4,5)

Nhận xét: Nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn ở giai đoạn 2-5 đều cao có

ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p <0,001).

3.2.5. Tăng nồng độ ADMA huyết tƣơng theo giai đoạn bệnh thận mạn

Bảng 3.16. Tăng nồng độ ADMA huyết tương theo giai đoạn bệnh thận mạn

Nhóm

nghiên cứu

Chỉ số

Nhóm

chứng

n=64

Nhóm bệnh

GĐ 1

n=32

GĐ 2

n=37

GĐ 3

n=30

GĐ 4

n=33

GĐ 5

n=44

Tăng ADMA

n 1 2 2 8 28 40

% 1,6 6,3 5,4 26,7 84,8 90,9

p p1,2 >0,05

p3,4,5<0,001

px: so sánh giữa nhóm bệnh giai đoạn x với nhóm chứng, x=1,2,3,4,5

Nhận xét: Tỷ lệ đối tượng có nồng độ ADMA tăng ở nhóm bệnh cao hơn

so với nhóm chứng và có ý nghĩa thống kê ở giai đoạn 3-5 (p<0,001). Tỷ lệ này

tăng dần theo sự tiến triển của bệnh thận và đạt mức 90,9 % ở giai đoạn cuối.

77

3.3. LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƢƠNG VỚI

MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH THẬN MẠN

3.3.1. Nồng độ ADMA huyết tƣơng của đối tƣợng nghiên cứu theo giới

Bảng 3.17. Nồng độ ADMA huyết tương của đối tượng nghiên cứu theo giới

ADMA

(µmol/L)

Giới

Nhóm chứng

(n=64)

Nhóm bệnh

(n=176) p1

n n

Nữ 34 0,49±0,13 83 0,75±0,26 <0,001

Nam 30 0,44±0,13 93 0,71±0,21 <0,001

p2 >0,05 >0,05

p1: so sánh giữa nhóm bệnh với nhóm chứng; p2: so sánh trong cùng nhóm

Nhận xét:

- Nồng độ ADMA huyết tương ở giới nữ và nam của nhóm bệnh cao hơn

có ý nghĩa thống kê so với nồng độ ADMA huyết tương ở cùng giới của

nhóm chứng (p<0,001).

- Sự khác nhau về nồng độ ADMA huyết tương ở hai giới nam-nữ ở

trong cùng nhóm bệnh hoặc cùng nhóm chứng chưa có ý nghĩa thống kê.

3.3.2. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng và tuổi

3.3.2.1. Tương quan giữa nồng độ ADMA và tuổi

Bảng 3.18. Liên quan giữa nồng độ ADMA và tuổi

Chỉ số

ADMA (µmol/L) n r p

Nhóm chứng 64 -0,161 >0,05

Nhóm bệnh 176 0,225 <0,01

Nhận xét:

- Có tương quan mức độ yếu giữa nồng độ ADMA huyết tương với tuổi ở

nhóm bệnh.

78

3.3.2.2. Nồng độ ADMA huyết tương theo nhóm tuổi

Bảng 3.19. Nồng độ ADMA huyết tương theo 10 năm tuổi

Tuổi của

nhóm bệnh

ADMA

(µmol/L)

≤ 29 30 – 39 40- 49 50 – 59 60 – 69 ≥ 70

Nhóm

chứng

n 9 11 16 9 6 13

0,50±

0,14

0,50±

0,15

0,45±

0,13

0,47±

0,12

0,49±

0,09

0,44±

0,13

p >0,05

Nhóm

bệnh

n 21 20 27 32 30 46

0,71±

0,29

0,73±

0,31

0,67±

0,18

0,74±

0,24

0,71±

0,21

0,80±

0,21

p >0,05

Nhận xét:

- Sự khác nhau về nồng độ ADMA huyết tương giữa các nhóm tuổi cách

nhau 10 năm chưa có ý nghĩa thống kê.

79

3.3.2.3. Tăng nồng độ ADMA huyết tương theo tuổi 65

Bảng 3.20. Tỷ lệ tăng nồng độ ADMA theo tuổi 65

Tuổi nhóm

bệnh

Tăng ADMA

≥65

(n=58)

<65

(n=118)

p

n % n %

Có 33 56,9 47 39,8

<0,05 Không 25 43,1 71 60,2

OR

(Khoảng tin cậy 95%)

1,99

(1,05- 3,77)

Nhận xét:

- Tỉ suất tăng nồng độ ADMA huyết tương từ tuổi 65 về sau gấp đôi

so với dưới 65 tuổi.

3.3.3. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với BMI

3.3.3.1. Nồng độ ADMA huyết tương theo nguy cơ tim mạch của BMI

Bảng 3.21. Nồng độ ADMA huyết tương theo BMI

ADMA

BMI (µmol/L)

(kg/m2)

Nhóm chứng Nhóm bệnh

p

n n

<18,5 12 0,42±0,15 47 0,80±0,25 <0,001

18,5-<23,0 38 0,47±0,12 105 0,73±0,23 <0,001

23,0-<25,0 8 0,45±0,15 14 0,58±0,20 >0,05

25,0-<30,0 6 0,54±0,13 10 0,61±0,15 >0,05

80

Nhận xét:

- Ở các nhóm BMI<18,5 kg/m2 và BMI=18,5-22,9 kg/m

2, nồng độ

ADMA huyết tương ở nhóm bệnh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm

chứng (p<0,001).

- Nồng độ ADMA huyết tương ở hai nhóm BMI=23,0-24,9 kg/m2 và

BMI=25,0-29,9 kg/m2

cao hơn so với nhóm chứng, tuy nhiên sự khác biệt này

chưa có ý nghĩa thống kê.

3.3.3.2. Tăng nồng độ ADMA theo phân loại nguy cơ của BMI

Bảng 3.22. Tăng nồng độ ADMA theo phân loại nguy cơ của BMI

Phân loại

Tăng ADMA

BMI (kg/m2)

<18,5 18,5-<23,0 23,0-<25,0 25,0-<30,0

Nhóm bệnh

n 31 43 4 2

% 66,0 41,0 28,6 20,0

Nhóm chứng

n 0 0 0 1

% 0 0 0 16,7

p >0,05

Nhận xét:

- Tỷ lệ tăng nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh giảm dần từ khoảng

BMI ≤18,4 kg/m2, 18,5-22,9 kg/m

2, 23,0-24,9 kg/m

2 và 25,0-29,9 kg/m

2.

- Sự khác nhau về tỷ lệ tăng ADMA huyết tương ở nhóm bệnh và chứng ở

mức BMI 25,0-29,9 kg/m2 chưa có ý nghĩa thống kê.

81

3.3.3.3. Tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương và BMI

Biểu đồ 3.2. Tương quan hồi quy tuyến tính giữa nồng độ ADMA và BMI

Nhận xét:

- Nồng độ ADMA huyết tương tương quan nghịch mức độ vừa với BMI,

r =-0,35, p<0,001.

- Phương trình tương quan: ADMA= -0,03xBMI + 1,34

3.3.4. Liên quan nồng độ ADMA huyết tƣơng và huyết áp ở bệnh thận mạn

3.3.4.1. Nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn có tăng huyết áp

Bảng 3.23. ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn có THA và không THA

Chỉ số

Nhóm bệnh

p THA Không THA

ADMA

(µmol/L)

n 108 68

<0,05

0,76±0,25 0,68±0,21

Nhận xét: Nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm có THA cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm không THA (p<0,05).

82

3.3.4.2. Tăng nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn có tăng huyết áp

Bảng 3.24. Tăng nồng độ ADMA theo nhóm THA

Nhóm bệnh

Chỉ số

THA Không THA

p

Tăng

ADMA

n 29 27

% 47,2 42,6 >0,05

Nhận xét:

- Sự khác nhau về tỷ lệ tăng nồng độ ADMA ở nhóm bệnh thận mạn có

THA và không THA chưa có ý nghĩa thống kê.

3.3.4.3. Tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương và chỉ số huyết áp

Bảng 3.25. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA huyết tương

với huyết áp ở bệnh thận mạn

Huyết áp HATT

(mmHg)

HATTr

(mmHg)

HATB

(mmHg)

ADMA

(µmol/L)

(n=176)

r 0,19 0,10 0,16

Hằng số 0,506 0,579 0,505

Hệ số 0,002 0,002 0,002

p 0,012 0,188 0,038

Nhận xét:

- Nồng độ ADMA huyết tương có tương quan thuận ở mức thấp với

HATT và HATB.

83

3.3.5. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với chỉ số huyết học

ở bệnh thận mạn

3.3.5.1. Nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn có thiếu máu

Bảng 3.26. Nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn có thiếu máu và không thiếu máu

Nhóm bệnh

Chỉ số

Thiếu máu

(n=107)

Không thiếu máu

(n=69) p

ADMA

(µmol/L) 0,82±0,24 0,59±0,13 <0,001

Nhận xét: Nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh nhân thiếu máu

cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không thiếu máu (p<0,001).

3.3.5.2. Tăng nồng độ ADMA huyết tương và thiếu máu ở bệnh thận mạn

Bảng 3.27. Tăng ADMA và tình trạng thiếu máu ở bệnh thận mạn

Nhóm bệnh

Tăng ADMA

Thiếu máu Không thiếu máu

p

n % n %

Có 70 65,4 10 14,5

<0,001

Không 37 34,6 59 85,5

OR

(Khoảng tin cậy 95%)

11,16

(5,12- 24,34)

Nhận xét:

- Tỉ suất tăng nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh nhân thiếu máu

cao hơn 11 lần so với nhóm không thiếu máu (p<0,001).

84

3.3.5.3. Nồng độ ADMA huyết tương theo phân loại mức độ thiếu máu

Bảng 3.28. Nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn theo phân loại thiếu máu

Nhóm bệnh

Chỉ số

Hb (g/L)

≥120 110-<120 80-<110 <80

ADMA

(µmol/L)

n 81 20 51 24

0,60±0,14 0,69±0,14 0,84±0,20 0,96±0,32

p p1>0,05; p2<0,001

p1: so sánh giữa nhóm có Hb≥120 với nhóm có Hb=110-<120

p2: so sánh giữa nhóm có Hb≥120 với 2 nhóm còn lại

Nhận xét: Nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh có Hb≥120 g/L

thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh có Hb=80-109 g/L (thiếu máu

vừa) và nhóm bệnh có Hb<80 g/L (thiếu máu nặng) (p<0,001).

3.3.5.4. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA với chỉ số bạch cầu,

hồng cầu, hemoglobin và hematocrit ở bệnh thận mạn

Bảng 3.29. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA huyết tương

với chỉ số bạch cầu, hồng cầu, hemoglobin và hematocrit

Chỉ số Bạch cầu

(Nghìn/mL)

Hồng cầu

(Triệu/L)

Hb

(g/L)

Hct

(%)

ADMA

(µmol/L)

Hằng số 0,832 1,269 1,250 1,97

Hệ số -0,010 -0,14 -0,005 -0,014

r -0,182 -0,526 -0,525 -0,491

p <0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Phương trình

hồi quy

y=-0,01x

+ 0,832

y = -0,14x

+ 1,269

y =-0,005x

+ 1,25

y = -0,014x

+ 1,197

Nhận xét: Nồng độ ADMA tương quan nghịch ở mức độ khá với số

lượng hồng cầu, nồng độ Hb và Hct; tương quan nghịch mức độ thấp với số

lượng bạch cầu.

85

y = -0,005x + 1,24

R² = 0,28

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

0 25 50 75 100 125 150 175 200

AD

MA

(µ

mo

l/L

)

Hb (g/L)

Biểu đồ 3.3. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA huyết tương với Hb

3.3.5.5. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương và thiếu máu

Biểu đồ 3.4. Đường cong liên quan giữa nồng độ ADMA với thiếu máu

Nhận xét: Với điểm cắt nồng độ ADMA huyết tương ≥0,7µmol/L thì có

thể xuất hiện thiếu máu với độ nhạy 72,0%, độ đặc hiệu 81,2%, diện tích dưới

đường cong ROC là 82,2% (khoảng tin cậy 95%: 76,1%-88,3%).

86

3.3.6. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với các chỉ số sinh

hóa ở bệnh thận mạn

3.3.6.1. Nồng độ ADMA huyết tương theo phân loại nguy cơ tim mạch hs-CRP

Bảng 3.30. Nồng độ ADMA huyết tương theo nguy cơ tim mạch của hs-CRP

hs-CRP

ADMA (mg/L)

(µmol/L)

<1 1 - 3 >3 p

n 34 39 103

>0,05

0,69 ± 0,28 0,78 ± 0,27 0,73 ± 0,20

Nhận xét: Sự khác nhau về nồng độ ADMA huyết tương theo phân

loại nguy cơ tim mạch của hs-CRP chưa có ý nghĩa thống kê.

3.3.6.2. Tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương và các chỉ số sinh hóa

Bảng 3.31. Liên quan giữa ADMA huyết tương và các chỉ số sinh hóa

Chỉ số

sinh hóa

Tƣơng quan

hs-CRP

(mg/L)

Glucose

(mmol/L)

C-TP

(mmol/L)

TG

(mmol/L

)

HDL-C

(mmol/L)

LDL-C

(mmol/L)

ADMA

(µmol/L)

r -0,015 -0,062 - 0,052 0,149 -0,143 -0,065

p > 0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05

Nhận xét:

- Có sự tương quan yếu giữa nồng độ ADMA huyết tương với nồng độ

TG huyết thanh (r=0,149, p<0,05).

- Không có sự liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với nồng độ

hs-CRP, glucose, C-TP, HDL-C và LDL-C.

87

3.3.7. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với một số chỉ số

chức năng thận ở bệnh thận mạn

3.3.7.1. Tương quan hồi quy giữa ADMA huyết tương với các chỉ số chức

năng thận

Bảng 3.32. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA với chỉ số chức năng thận

Biến phụ

thuộc Giá trị

Ure

(mmol/L)

Creatinine

(mmol/L)

MLCT

(ml/ph/1,73 m2)

ADMA

(µmol/L)

Hằng số 0,564 0,634 0,945

Hệ số 0,012 0,001 -0,004

r 0,642 0,569 -0,689

p <0,001 <0,001 <0,001

Phương

trình y=0,012x+0,564 y=0,001x+0,634 y=-0,004x+0,945

Nhận xét:

- Nồng độ ADMA huyết tương tương quan khá chặt chẽ với nồng độ

ure huyết thanh, với creatinine huyết thanh và với MLCT.

88

3.3.7.2. Nồng độ ADMA huyết tương và dự báo MLCT<60 ml/ph/1,73 m2

Biểu đồ 3.5. Đường cong dự báo sự giảm MLCT bởi nồng độ ADMA huyết tương

Nhận xét: Với điểm cắt ≥0,68 µmol/L, nồng độ ADMA có ý nghĩa dự báo

giảm MLCT<60ml/ph/1,73 m2 với độ nhạy 86,9 %, độ đặc hiệu: 82,6%, diện tích

dưới đường cong ROC là 92,4% (khoảng tin cậy 95%: 88,6% - 96,1%).

3.3.7.3. Liên quan giữa tăng nồng độ ADMA huyết tương và mức lọc cầu thận

Biểu đồ 3.6. Đường cong giữa tăng nồng độ ADMA huyết tương và MLCT

89

Nhận xét: Với MLCT≤40,2 ml/ph/1,73 m2 thì có khả năng tăng nồng

độ ADMA huyết tương với độ nhạy 87,5 %, độ đặc hiệu: 80,2%, diện tích

dưới đường cong ROC là 92,0% (khoảng tin cậy 95% : 88,8% - 96,2%).

3.3.8. Hồi quy đa biến giữa ADMAx1000 với BMI, creatinine và MLCT

Bảng 3.33. Hồi quy đa biến giữa ADMAx1000 với BMI, creatinine và MLCT

Thông số B t p

Hằng số 1085,028 11,103 <0,001

BMI (kg/m2) -11,480 -2,434 <0,05

Creatinine (µmol/L) 0,119 3,259 <0,01

MLCT (ml/ph/1,73 m2) -3,257 -7,617 <0,001

Nhận xét:

- BMI, creatinine và MLCT là các yếu tố độc lập trong dự báo nồng độ

ADMA huyết tương.

- Phương trình hồi quy:

ADMA x1000 = 1085,028 – 11,48xBMI + 0,119xcreatinine - 3,257xMLCT

3.3.9. Hồi quy đa biến giữa ADMA, tuổi, HATB, BMI, creatinine, Hb

và TG với MLCT

Bảng 3.34. Hồi quy ADMA, tuổi, HATB, BMI, creatinine, Hb và TG với MLCT

Thông số B t p

Hằng số 139,573 8,348 <0,001

Tuổi -0,627 -7,829 <0,001

HATB (mmHg) -0,320 -3,440 <0,05

ADMA (µmol/L) -57,278 -7,520 <0,001

BMI (kg/m2) 0,602 1,104 >0,05

Creatinine (µmol/L) -0,032 -6,505 <0,001

Hb (g/L) 0,220 3,017 <0,05

TG (mmol/L) -2,482 -2,911 <0,05

90

Nhận xét:

- ADMA huyết tương, tuổi, HATB, creatinine huyết thanh, nồng độ Hb

và TG huyết thanh là các yếu tố độc lập trong dự báo MLCT. Trong đó,

ADMA, tuổi và creatinine huyết thanh là những yếu tố dự báo MLCT tốt hơn

so với HATB, Hb và TG.

- Phương trình hồi quy:

MLCT= 139,573 - 0,627 x tuổi - 0,320 x HATB - 57,278 x ADMA -0,032 x

creatinine + 0,220 x Hb - 2,482 x TG

3.3.10. Hồi quy logistic giữa tăng ADMA với các chỉ số nhân trắc, lâm

sàng và cận lâm sàng

Bảng 3.35. Hồi quy logistic giữa tăng ADMA với BMI, THA, MLCT giảm,

hs-CRP và thiếu máu

Thông số Hằng số OR Khoảng tin cậy 95% p

BMI (kg/m2) -0,212 0,809 0,686-0,953 <0,05

THA -0,913 0,401 0,134-1,198 >0,05

MLCT<60 ml/ph/1,73 m2 3,709 40,811 11,401-146,091 <0,001

hs-CRP (mg/L) -0,009 0,991 0,982-1,000 <0,05

Thiếu máu 1,575 4,829 1,753-13,301 <0,01

Hằng số 1,259 3,521

Nhận xét:

- Các yếu tố BMI, MLCT<60 ml/ph/1,73 m2, hs-CRP và thiếu máu ảnh

hưởng đồng thời đến sự tăng nồng độ ADMA trong lúc THA không phải là yếu tố

dự báo đồng thời với các yếu tố trên.

91

Chƣơng 4

BÀN LUẬN

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 240 đối tượng gồm 64 người

khỏe mạnh thuộc nhóm chứng và 176 người bệnh thận mạn đến khám và

điều trị ở các khoa lâm sàng của Bệnh viện Trung ương Huế. Kết quả

chúng tôi có được như sau:

4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

4.1.1. Đặc điểm về giới

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sự khác nhau về số lượng nam so với

nữ trong mỗi nhóm chứng và nhóm bệnh chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

Nhóm chứng có 34 nữ (53,1%) và 30 nam (46,9%). Nhóm bệnh có 83 nữ

(47,2%) và 93 nam (52,8%) (Biểu đồ 3.1 và Bảng 3.1).

Sự phân bố giới tính này cho thấy tính cân đối. Một số nghiên cứu khác

ở bệnh thận mạn như nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2015) có tỷ

lệ nữ là 44,07%, nam là 55,93% ở nhóm chứng; tỷ lệ ở nhóm bệnh là nam

55,93% và nữ 45,45% [28]. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuấn (2015) cũng

sử dụng số lượng hai giới tương đương nhau [26].

Như vậy, sự đồng đều của giới tính trong nghiên cứu này giúp cho các

kết quả về ảnh hưởng của giới lên các chỉ số có độ chính xác hơn.

Nghiên cứu SWEDEHEART (2015) trên 37991 bệnh nhân nhồi máu cơ

tim có ST chênh cho thấy giới nữ có liên quan độc lập với bệnh thận mạn.

Việc giảm MLCT là yếu tố nguy cơ độc lập mạnh đối với tử vong gần và tử

vong xa mà không có sự khác biệt có ý nghĩa về giới lên tiên lượng [89].

Juan Jesús Carrero trong bài viết tổng kết sự khác biệt về giới ở bệnh

thận mạn cho biết tốc độ tiến triển của nhiều bệnh thận bị ảnh hưởng bởi

giới tính. Tác giả đã đưa ra phân tích tổng hợp của Joel Neugarten và cộng

92

sự (2000) dựa trên 68 nghiên cứu cho thấy các phụ nữ bệnh thận mạn có

sự tiến triển của bệnh chậm hơn so với đàn ông có cùng mức huyết áp và

cùng nồng độ lipid máu [48],[114].

4.1.2. Đặc điểm về tuổi

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình của nhóm chứng là

50,77±19,49, tuổi trung bình của nhóm bệnh là 54,57±18,39. Tuổi giữa hai

nhóm bệnh và nhóm chứng chưa có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Khi

xem xét tuổi theo hai giới trong mỗi nhóm nghiên cứu cũng không có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.1). Sự thống nhất về tuổi cũng là một yếu tố

giúp cho kết quả nghiên cứu của chúng tôi được thuần nhất.

Nghiên cứu của Giovanni (2005) về ADMA ở bệnh thận mạn có tỷ lệ

nam/nữ=55/45 và tuổi trung bình là 60±15 [162]. Nghiên cứu này sử dụng

bệnh thận mạn giai đoạn cuối nên tuổi trung bình cao hơn so với nghiên cứu

của chúng tôi. Nghiên cứu của Jaromir Eiselt (2014) có tuổi trung bình của

nhóm bệnh là 66 (57-74) và nhóm chứng là 63 (52-71) (p>0,05) [61]. Nghiên

cứu này cũng có tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu cao hơn so với

nghiên cứu của chúng tôi.

Nghiên cứu của Danilo Fliser sử dụng tỷ lệ nam/nữ=68/32 và tuổi trung

bình là 45,7±12,6 [66]. Nghiên cứu này có sự chênh lệch về tỷ lệ giới. Độ tuổi

trung bình thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi do tác giả nghiên cứu trên đối

tượng có MLCT giảm nhẹ đến trung bình.

4.1.3. Đặc điểm nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sự khác nhau về chiều cao giữa

nhóm bệnh và nhóm chứng chưa có ý nghĩa thống kê.

Cân nặng trung bình của nhóm bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi

là 50,07±8,09 (kg) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng là

53,81±9,95 (kg) (p<0,05). Lý do là có tình trạng suy dinh dưỡng ở bệnh thận

mạn. Điều này dẫn đến BMI trung bình của nhóm bệnh cũng thấp hơn so với

nhóm chứng (20,18±2,78 so với 21,02±2,90) (p<0,05) (Bảng 3.2).

93

Suy dinh dưỡng protein năng lượng do mất khối cơ và mất dự trữ năng

lượng rất phổ biến ở bệnh thận mạn. Khi chức năng thận ngày càng giảm thì

nhu cầu dinh dưỡng cũng thay đổi, chuyển hóa của protein, nước, muối, kali

và phospho cũng bị ảnh hưởng. Điều này dẫn đến việc tạo ra năng lượng

không đủ cho dù được cung cấp đủ lượng protein và carbonhydrat [160].

Theo nghiên cứu của Trần Văn Vũ (2015), tỷ lệ suy mòn ở bệnh nhân

bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế thận là 20,3% và gia tăng theo sự suy

giảm của chức năng thận. Tỷ lệ suy dinh dưỡng đánh giá bằng BMI là 18,2%

[29]. Nghiên cứu của Peter Stenvinkel (2002) cho thấy tỷ lệ suy dinh dưỡng ở

bệnh thận mạn giai đoạn cuối là 39% [150].

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các đối tượng nghiên cứu đều có

BMI ở giới hạn bình thường. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuấn ở bệnh thận

mạn cũng cho kết quả tương tự [26]. Vì vậy, khi đánh giá nguy cơ tim mạch

theo BMI thì không có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ nguy cơ

giữa hai nhóm bệnh và nhóm chứng (Bảng 3.3). Điều này cho thấy, mặc dù có

tình trạng suy dinh dưỡng ở bệnh thận mạn nhưng mức độ suy giảm trọng

lượng của các đối tượng này trong nghiên cứu của chúng tôi không quá lớn để

tạo nên sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Điều này khá phù hợp với kết quả so

sánh trung bình BMI của từng giai đoạn bệnh thận mạn với nhóm chứng. Ở

các giai đoạn đầu, khi MLCT chưa giảm nhiều thì không có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Chỉ khi MLCT giảm ở mức

nặng (giai đoạn 5, MLCT<15 ml/ph/1,73 m2) thì BMI của nhóm bệnh mới

thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (Bảng 3.4).

Mặc dù có nhiều nghiên cứu cho thấy BMI ở người thừa cân liên quan

tới sự sụt giảm MLCT [70] nhưng trong nghiên cứu của chúng tôi không có

BMI ở mức trên bình thường nên có lẽ đây cũng là một yếu tố khiến cho sự

khác biệt về BMI giữa nhóm bệnh và chứng chỉ xảy ra MLCT<15 ml/ph/1,73

m2 như là một kết quả của suy dinh dưỡng ở bệnh thận mạn.

94

Nghiên cứu của Adejumo Oluseyi (2016) cho thấy mặc dù suy dinh

dưỡng ở bệnh thận mạn xảy ra sớm với tỷ lệ 46,7% so với 27,5% ở người

không có bệnh thận (p=0,033) nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê về BMI giữa 2 nhóm [122].

Nghiên cứu của Kook-Hwan Oh (2014) ở Hàn Quốc cho thấy BMI có

xu hướng khác nhau từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 5 (p=0,001) [120].

Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ tử vong do tất cả các nguyên nhân

tăng lên khi BMI ở mức thấp [32],[ 92].

4.1.4. Đặc điểm huyết học của đối tƣợng nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy số lượng bạch cầu ở nhóm

bệnh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001). Nhóm bệnh

có số lượng hồng cầu ít hơn so với nhóm chứng và nồng độ Hb thấp hơn so

với nhóm chứng (cả hai đều có p<0,001). Hct của nhóm bệnh cũng thấp hơn

có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001) (Bảng 3.5).

Viêm là một yếu tố bệnh học quan trọng của tổn thương thận. Số lượng

bạch cầu được xem là một chỉ điểm truyền thống của viêm và nhiễm trùng ở

bệnh thận [163]. Nghiên cứu của Shankar A. và cộng sự (2011) trên 4880

bệnh thận mạn cho thấy số lượng bạch cầu tăng theo giai đoạn của bệnh

thận mạn (p=0,002). Khi so sánh tỉ suất chênh giữa tam phân vị giữa và

tam phân vị trên với tam phân vị dưới của số lượng bạch cầu thì tỷ lệ lưu

hành bệnh thận mạn lần lượt là 1,95 và 2,30 theo thứ tự [145]. Điều này có

nghĩa là bệnh thận mạn có số lượng bạch cầu cao hơn so với người bình

thường. Kết quả này tương tự như nghiên cứu của chúng tôi cho thấy số

lượng bạch cầu ở nhóm bệnh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

ở hầu hết các giai đoạn (Bảng 3.6).

Nghiên cứu của Yi- Chun Tsai (2012) cho thấy số lượng bạch cầu thay

đổi ở một khoảng lớn nhưng không thấy sự liên quan với nguy cơ sụt giảm

MLCT [163].

95

Nếu viêm là một tình trạng phổ biến ở bệnh thận mạn thì thiếu máu là

một biến chứng thường gặp và có thể làm tăng nguy cơ tử vong 100% ở các

đối tượng này [64].

Trong nghiên cứu của chúng tôi nồng độ Hb ở nhóm bệnh thận mạn

thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ở giai đoạn 4 và 5

(MLCT<30 ml/ph/1,73 m2). Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuấn (2015) cho

thấy sự khác biệt bắt đầu ở nhóm có MLCT<60 ml/ph/1,73 m2. Tuy nhiên,

nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuấn có nồng độ Hb ở bệnh thận mạn giai đoạn

4 (102,65±27,40 g/L) và 5 (80,45±24,97 g/L) tương tự như kết quả của chúng

tôi [26]. Nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2015) có nồng độ Hb ở

bệnh thận mạn giai đoạn cuối thấp hơn kết quả trong nghiên cứu của chúng

tôi [28]. Nghiên cứu của Eiselt ở bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 có nồng độ

trung bình của Hb là 129±16 g/L so với nhóm chứng là 145±14 g/L (p<0,001)

[61]. Nghiên cứu của Kook-Hwan Oh (2014) cho thấy nồng độ Hb giảm liên

tục từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 5 [120] . Nói chung các nghiên cứu đều cho

thấy nồng độ Hb ở bệnh thận mạn đều thấp hơn so với người bình thường.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, Hct của nhóm bệnh ở giai đoạn 4 và

giai đoạn cuối thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001).

Nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Thanh Vân ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối cho

thấy Hct ở các đối tượng này thấp hơn nhóm chứng với p<0,001 [28]. Nghiên

cứu của Teresa K. Chen cho thấy ở các bệnh nhân có MLCT<45 ml/ph/1,73 m2

thì có mối liên quan thuận giữa sự giảm MLCT với Hct [52].

4.1.5. Đặc điểm sinh hóa máu của đối tƣợng nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, nhóm bệnh thận mạn có

nồng độ TG huyết thanh và nồng độ LDL-C huyết thanh cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng (p<0,05), có nồng độ hs-CRP huyết thanh cao hơn

có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001). Sự khác nhau về nồng độ

C-TP và nồng độ HDL-C giữa hai nhóm chưa có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.7).

96

Trong nghiên cứu của chúng tôi, đối tượng nghiên cứu là những

người không có bệnh ĐTĐ do đó nồng độ glucose ở hai nhóm bệnh và

chứng không có sự khác biệt.

Ở các nước phát triển như Hoa Kỳ thì ĐTĐ là nguyên nhân hàng đầu

của bệnh thận mạn và chiếm tỷ lệ khoảng 40% ở bệnh thận mạn giai đoạn

cuối [80]. Nghiên cứu của Kook-Hwan Oh ở Hàn Quốc cho thấy ĐTĐ là

nguyên nhân thứ hai của bệnh thận mạn [120]. Nghiên cứu của Trần Đặng

Đăng Khoa, Võ Tam và Trần Hữu Dàng trên các bệnh nhân bệnh thận mạn

cho thấy tỷ lệ tăng glucose huyết tương là 50,4% [9].

Nghiên cứu của Nadine Alexander và cộng sự trên 11050 người cho

thấy; mặc dù người bị ĐTĐ có liên quan tới nguy cơ bị bệnh tim mạch cao

hơn những người không bị ĐTĐ nhưng MLCT thấp và nồng độ albumin niệu

cao mới liên quan tới bệnh tim mạch bất chấp có sự hiện diện của bệnh ĐTĐ

hay không. Điều này cho thấy tầm quan trọng của bệnh thận mạn đối với dự

hậu về tim mạch [34].

Rối loạn lipid máu được xem là một yếu tố nguy cơ tim mạch [5].

Các nghiên cứu về bệnh thận mạn cho thấy có rối loạn lipid máu ở các đối

tượng này. Tuy nhiên các thay đổi này rất khác nhau theo từng nghiên cứu.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ các cholesterol rất khác nhau

theo từng giai đoạn bệnh thận khi so với nhóm chứng (Bảng 3.8).

Nghiên cứu của Parikh (2015) cho thấy phần lớn người bệnh thận

mạn có tăng nồng độ LDL-C, có trung bình nồng độ HDL-C thấp hơn và

TG cao hơn so với người không mắc bệnh thận mạn. Nồng độ LDL-C

không khác nhau mấy theo các giai đoạn bệnh thận [124].

Mahboob Rahman (2014) cho rằng không có mối liên quan độc lập

giữa nồng độ C-TP, LDL-C, HDL-C, apoA-I, apoB và Lipoprotein(a) với sự

tiến triển của bệnh thận [127].

Trong nghiên cứu Framingham thì người bệnh thận mạn có nồng độ

HDL-C thấp hơn và TG cao hơn so với người không có bệnh thận mạn.

97

Nồng độ LDL-C không khác nhau mấy theo các giai đoạn bệnh thận mặc

dù ở người có tuổi thì nồng độ LDL-C có cao hơn [124].

Nghiên cứu của Gul Sagun và cộng sự (2010) trên bệnh thận mạn cho

thấy các bệnh thận mạn giai đoạn cuối ít có khả năng tăng lipid máu nhất.

Khoảng 40% bệnh thận mạn có nồng độ HLD-C<40 mg/dL. Không có sự

khác nhau về nồng độ HLD-C và sự tăng lipid máu giữa các giai đoạn bệnh

thận mạn [136].

Như vậy, kết quả về nồng độ các cholesterol máu trong nghiên cứu của

chúng tôi tương tự như trong các nghiên cứu khác trên đối tượng bệnh thận mạn.

Đó là sự biến đổi nồng độ của các chất này không liên quan tới tiến triển của sự

suy giảm chức năng thận.

Nồng độ CRP huyết thanh ở quần thể nói chung được xem là một yếu

tố nguy cơ tim mạch và có tính dự báo về bệnh tim mạch ở mức cao. Xét

nghiệm định lượng nồng độ hs-CRP theo 3 ngưỡng giá trị <1 mg/L, 1-3 mg/L

và >3 mg/L giúp phân biệt người có nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và

nguy cơ cao về cơn tim cấp và đột quỵ trong tương lai [24],[ 133].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ hs-CRP từ giai đoạn 2 đến

5 đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001) (Bảng

3.8). Kết quả này tương tự như kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Văn

Tuấn [26]. Điều này cho thấy ở bệnh thận mạn thì tình trạng viêm xảy ra

rất phổ biến và góp phần vào tiến triển của bệnh thận.

Các nghiên cứu khác cũng cho thấy bệnh thận mạn có nồng độ CRP

tăng cao thì có nguy cơ tiến triển nhanh hơn của bệnh thận. Vì vậy, những

bệnh nhân có nồng độ CRP>3mg/L cần được lưu ý về khả năng suy giảm

chức năng thận [145],[63]. Nồng độ CRP tăng có lẽ là một hiệu ứng của quá

trình viêm trước đó và sự gia tăng này chỉ nổi bật ở các giai đoạn sau của

bệnh thận mạn. Do đó, nồng độ CRP không thể được dùng để dự báo bệnh

thận mạn. Mối liên quan giữa CRP-bệnh thận mạn chỉ có được khi thêm các

yếu tố khác như tuổi, giới, BMI, ĐTĐ hoặc THA [145].

98

4.1.6. Đặc điểm huyết áp của đối tƣợng nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, trung bình của HATT,

HATTr và HATB của nhóm bệnh đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với

nhóm chứng (p<0,001) (Bảng 3.9). HATT trung bình trong nghiên cứu của

chúng tôi là 140,80±27,80 mmHg, HATTr trung bình là 82,63±12,61 mmHg.

Hai chỉ số này tương tự với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuấn ở

nhóm bệnh có MLCT<60 ml/ph/1,73 m2 (146,14±28,12 mmHg và

81,63±13,81 mmHg), nhưng cao hơn ở nhóm bệnh nhân có MLCT≥60

ml/ph/1,73 m2 [26].

THA là một trong những nguyên nhân gây tử vong trước tuổi quan

trọng [97]. THA gây nên bệnh mạch vành và bệnh mạch não. Huyết áp không

được kiểm soát còn gây nên suy tim, tổn thương thận, bệnh mạch máu ngoại

biên, tổn thương mạch máu võng mạc và tổn thương thị lực [4],[ 8].

Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ THA ở bệnh thận mạn cao hơn so với

người không mắc bệnh thận mạn [28]. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ THA

ở nhóm bệnh thận là 61,40% (Bảng 3.9). Tỷ lệ này tương đương với kết quả trong

nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuấn là 59,78% ở nhóm bệnh có MLCT<60

ml/ph/1,73 m2 [28]. Trong nghiên cứu KNOW-CKD ở Hàn Quốc trên 2450 người

(2011-2014) cho thấy tỷ lệ bệnh thận mạn có THA là 90,6% [120].

Khi đánh giá huyết áp theo giai đoạn bệnh thận chúng tôi nhận thấy huyết

áp ở các giai đoạn đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (Bảng

3.10). Tuy nhiên chỉ có tỷ lệ THA ở giai đoạn 5 (72,7%) là cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với giai đoạn 1 (46,9% ) (Bảng 3.11). Điều này cho thấy bệnh thận

mạn giai đoạn cuối có chỉ số huyết áp và tỷ lệ các các đối tượng THA cao nhất.

Có nhiều nghiên cứu cho thấy THA ở bệnh thận mạn gia tăng theo mức

độ suy thận.

THA ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối trong nghiên cứu của Hoàng Viết

Thắng là 86% [21], trong nghiên cứu của Đoàn Đức Long là 86,3% [10] và

trong nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thịnh là 98,2% [23].

99

Nghiên cứu của Meredith C. Foster (2013) trên 10741 người lớn cho thấy

tỷ lệ THA ở bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 là 85,6%, ở giai đoạn 1-2 là 57,8% và

ở người không có bệnh thận mạn là 31,7 [68]. Nghiên cứu của Hoàng Viết

Thắng (2007) ở các bệnh thận mạn giai đoạn cuối cho thấy tỷ lệ THA lên tới

86% [20].

THA gây nên tiến triển suy thận. Huyết áp càng cao thì nguy cơ suy thận

càng lớn. THA tâm thu có tính dự báo tốt hơn THA tâm trương [41],[ 50].

Nghiên cứu hồi cứu của John J.Sim (2014) trên 398419 bệnh nhân

THA có điều trị từ 1/2006-12/2010 cho thấy: ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối,

tỉ suất tử vong là cao nhất ở mức huyết áp tâm thu ≥170 mmHg khi so sánh

với mức huyết áp 130-139 mmHg (HR=4,9). Tuy nhiên nếu huyết áp tâm thu

<110 mmHg thì vẫn có nguy cơ cao khi so sánh với huyết áp tâm thu 130-139

mmHg. Mức huyết áp có nguy cơ thấp nhất là 137/71 mmHg [146].

4.2. NỒNG ĐỘ ADMA CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

4.2.1. Nồng độ ADMA huyết tƣơng ở đối tƣợng nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ trung bình của ADMA

huyết tương ở bệnh thận mạn là 0,73±0,24 µmol/L, cao hơn có ý nghĩa thống

kê so với nhóm chứng là 0,47±0,13 µmol/L (p<0,001) (Bảng 3.12). Nếu xem

giá trị trung bình của nồng độ ADMA ở nhóm chứng + 2 lần độ lệch chuẩn là

ngưỡng tăng ADMA (≥0,73 µmol/L) thì nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có

45,5% bệnh thận mạn tăng nồng độ ADMA so với nhóm chứng chỉ có 1,6%.

Đây là tỷ lệ rất chênh lệch giữa hai nhóm đối tượng nghiên cứu (p<0,001). Kết

quả này cho thấy về mặt tổng thể có sự gia tăng nồng độ ADMA huyết tương ở

bệnh thận mạn. Do đó, tỷ suất tăng nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh

cao hơn 50 lần so với ở nhóm chứng (OR=52,5; p<0,001) (Bảng 3.13).

Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ ADMA huyết tương tăng ở

bệnh thận mạn. Để tiện theo dõi, chúng tôi tổng hợp một số kết quả nghiên

cứu như ở bảng sau.

100

Bảng 4.1. So sánh nồng độ ADMA huyết tương với một số nghiên cứu

[61],[66],[77],[ 130],[152],[157]

MLCT Kết quả

các nghiên cứu

Phƣơng

pháp

ADMA

(µmol/L) p

<90 ml/ph/1,73 m2

Chúng tôi

ELISA

0,73±0,24

>0,05 Pietro Ravani (2005) 0,78±0,23

Tetty Hendrawati (2009) 0,73±0,25

Paola Pecchini (2012) 0,79±0,17

<60 ml/ph/1,73 m2

Chúng tôi ELISA

0,85±0,22 >0,05

Jaromír Eiselt (2014) 0,87 (0,79-0,98)

≥30 ml/ph/1,73 m2

Chúng tôi ELISA 0,59±0,13 <0,05

Prabath W.B. N. (2005) SKLHNC 0,52±0,07

Bệnh thận mạn

5 giai đoạn

Chúng tôi ELISA 0,73±0,24

<0,05

Jan T. Kielstein (2002) SKLHNC 4,2±0,9

Tarnow (ĐTĐ-2004) SKLHNC 0,46±0,08

Danilo Fliser (2005) SKLHNC-

ĐKQP 0,46±0,12

Ở người bình thường, nghiên cứu của Edzard Schwedhelm và cộng

sự cho thấy nồng độ ADMA phân bố trong một dải tương đối hẹp. Điều

này gợi ý rằng có một sự kiểm soát sinh lý chặt chẽ về nồng độ ADMA. Có

lẽ do có vai trò của DDAH [142] .

Nghiên cứu của Pietro Ravani (2005) trên các bệnh thận mạn giai đoạn 2-

5 (MLCT<90 ml/ph/1,73 m2) cho thấy nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận

mạn là 0,78±0,17 µmol/L. Nồng độ này cao hơn có ý nghĩa thống kê so với

nhóm chứng có nồng độ ADMA huyết tương là 0,69±0,10 µmol/L (p<0,001)

[77],[ 130]. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các bệnh thận mạn cùng giai

đoạn với nghiên cứu của Pietro Ravani thì có nồng độ ADMA huyết tương là

0,78±0,23 µmol/L (Bảng 3.14 và 4.1). Khi sử dụng thuật toán thống kê để so

sánh kết quả của nghiên cứu này với kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi cho

thấy không có sự khác biệt về nồng độ trung bình của ADMA (p=1,00).

Nghiên cứu của Tetty Hendrawati (2009, Indonesia) ở nhóm bệnh thận

mạn từ giai đoạn 2-5 (MLCT<90 ml/ph/1,73 m2) cho thấy nồng độ trung bình

của ADMA huyết tương là 0,73±0,25 µmol/L. Nghiên cứu này không khảo sát

101

nồng độ ADMA ở giai đoạn 1 [157]. Khi so sánh thống kê với kết quả nghiên

cứu của chúng tôi ở cùng giai đoạn cũng cho kết quả tương tự (p=0,14) (Bảng

3.14 và 4.1). Như vậy nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn trong nghiên cứu của

chúng tôi và nghiên cứu của Tetty Hendrawati tương đương nhau.

Nghiên cứu của Paola Pecchini (2012) cũng trên các bệnh thận mạn

giai đoạn 2-5 (MLCT<90 ml/ph/1,73 m2) cho thấy nồng độ ADMA huyết

tương ở nhóm bệnh thận mạn là 0,79±0,17 µmol/L [126]. So sánh về mặt

thống kê cho thấy kết quả này tương tự với kết quả trong nghiên cứu của

chúng tôi (p=0,688) (Bảng 3.14 và 4.1).

Như vậy nồng độ trung bình của ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn

có MLCT<90 ml/ph/1,73 m2 trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với

kết quả từ nghiên cứu của Pietro Ravani, nghiên cứu của Tetty Hendrawati và

nghiên cứu của Paola Pecchini. Đây là những nghiên cứu đều sử dụng phương

pháp ELISA để định lượng nồng độ ADMA.

Nghiên cứu của Danilo Fliser ở bệnh thận mạn ở 5 giai đoạn không do

ĐTĐ cho thấy nồng độ trung bình của ADMA huyết tương là 0,46±0,12

µmol/L. Nghiên cứu này sử dụng các bệnh nhân chủ yếu có MLCT giảm nhẹ

đến trung bình, rất ít bệnh nhân ở giai đoạn 5 và đo bằng SKLHNC-ĐKQP

[66]. Có lẽ vì vậy mà nồng độ ADMA thấp hơn kết quả từ nghiên cứu của

chúng tôi và từ các tác giả khác ở trên (Bảng 3.14 và 4.1). Phân tích hồi quy

Cox cho thấy nồng độ ADMA có OR=1,47 (khoảng tin cậy 95% từ 1,12- 1,93

đối với mỗi sự gia tăng 0,1 µmol/L; p<0,006) là yếu tố dự báo độc lập cho sự

tiến triển của bệnh.

Nghiên cứu của Danilo Fliser cũng cho thấy đối với các bệnh nhân có

nồng độ ADMA trên mức trung vị thì có sự tiến triển nhanh hơn có ý nghĩa

(p<0,0001) và thời gian trung bình theo dõi đến điểm cuối về sự tiến triển là

52,8 tháng (95% từ 46,9 tháng- 58,8 tháng) so với 71,6 tháng (95% từ 66,2

tháng- 76,9 tháng) ở các bệnh nhân có nồng độ ADMA thấp hơn mức trung vị.

102

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 50% bệnh thận mạn có

nồng độ ADMA trên mức trung vị. Do đó nếu so sánh với kết quả từ nghiên

cứu của Danilo Fliser thì tỷ lệ đối tượng có nguy cơ tiến triển đến bệnh thận

mạn giai đoạn cuối hoặc các biến chứng tim mạch ở trong nghiên cứu của

chúng tôi có thể nói là cao (Nhận xét của bảng 3.12).

Tác giả Jan T. Kielstein nghiên cứu trên 44 bệnh nhân ở năm giai đoạn

bệnh thận mạn. Kết quả cho thấy nồng độ trung bình của ADMA huyết tương

là 4,2±0,9 µmol/L so với nhóm chứng là 1,4±0,7 µmol/L. Không có sự khác

biệt về nồng độ ADMA ở các MLCT khác nhau [85]. Như vậy nồng độ

ADMA trong nghiên cứu của tác giả này cao hơn so với kết quả từ nghiên

cứu của chúng tôi và với các nghiên cứu khác (Bảng 3.14 và 4.1). Ở nghiên

cứu của Kielstein, tác giả đã sử dụng một mẫu nghiên cứu tương đối nhỏ

(n=44) cho cả 5 giai đoạn bệnh thận mạn. Ngoài ra, Kielstein cũng sử dụng

phương pháp SKLHNC để đo lường nồng độ ADMA huyết tương. Trong

nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả ở trên, chúng tôi đã sử dụng phương

pháp ELISA để đo nồng độ ADMA huyết tương. Tuy nhiên, đã có một số

nghiên cứu so sánh giữa phương pháp ELISA và phương pháp SKLHNC

không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả đo lường nồng độ

ADMA [140],[147]. Vì vậy vẫn chưa lý giải được tại sao nồng độ ADMA

trong nghiên cứu của Kielstein lại quá cao như vậy so với các nghiên cứu khác.

Nghiên cứu của Tarnow trên bệnh thận mạn do ĐTĐ cho kết quả nồng

độ ADMA huyêt tương là 0,46±0,08 µmol/L [152]. Nồng độ này thấp hơn

với kết quả của các nghiên cứu đã nói ở trên . Nghiên cứu này cũng sử dụng

phương pháp SKLHNC (Bảng 3.14 và 4.1).

Theo phân loại giai đoạn bệnh thận mạn của NKF (2012) thì MLCT từ

30-60 ml/ph/1,73 m2

được xem là giảm trung bình. Vì vậy chúng tôi đánh giá

các bệnh nhân có MLCT giảm nhẹ (MLCT ≥60 ml/ph/1,73 m2 và các bệnh

nhân có MLCT giảm trung bình đến nặng (MLCT<60 ml/ph/1,73 m2) để xem

xét mức độ thay đổi của nồng độ ADMA (Bảng 3.18).

103

Ở MLCT<60 ml/ph/1,73 m2, tác giả Jaromír Eiselt (2014) nghiên cứu trên

181 bệnh thận mạn không do ĐTĐ, sử dụng phương pháp ELISA để đo nồng độ

ADMA. Kết quả cho thấy nồng độ ADMA là 0,87 µmol/L (0,79-0,98 µmol/L).

Khi so sánh với nồng độ ADMA từ nghiên cứu của chúng tôi là 0,85±0,22

µmol/L cho thấy hai kết quả này là tương đương nhau (p>0,05) [61] (Bảng 4.1).

Chúng tôi cũng đánh giá nồng độ ADMA ở nhóm bệnh có MLCT giảm

nhẹ đến trung bình (MLCT≥30 µmol/L). Ở MLCT này, nồng độ ADMA ở

nhóm bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi là 0,59±0,13 µmol/L. Khi so sánh

với kết quả từ nghiên cứu của Prabath W.B. Nanayakkara (2005) ở MLCT

này có nồng độ ADMA là 0,52±0,07 µmol/L thì cho thấy nồng độ ADMA

trong nghiên cứu của chúng tôi có cao hơn (p<0,01) [109] (Bảng 3.14 và 4.1).

Như vậy, nồng độ trung bình ADMA huyết tương trong nghiên cứu của

chúng tôi tương tự với kết quả từ nhiều nghiên cứu khác cùng sử dụng

phương pháp ELISA để đo nồng độ ADMA huyết tương.

Trong nghiên cứu của Tetty Hendrawati, giá trị >0,75 µmol/L được

xem là tăng nồng độ ADMA. Có 56% (42/75) đối tượng trong nghiên cứu này

tăng nồng độ ADMA. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ngưỡng ≥0,73 µmol/L

được xem là tăng nồng độ ADMA. Kết quả chúng tôi có 45,5% (80/176) bệnh

nhân tăng nồng độ ADMA (Bảng 3.13). Như vậy, tỷ lệ tăng nồng độ ADMA

ở hai nghiên cứu này là tương tự nhau (p=0,362).

Trong nghiên cứu của Pietro Ravani, giá trị nồng độ ADMA≥0,76

µmol/L sẽ làm tăng nguy cơ xuất hiện tử vong do bệnh tim mạch hoặc nguy cơ

bệnh thận mạn giai đoạn cuối gấp 120% so với nồng độ ADMA<0,76 µmol/L.

Đồng thời, cứ tăng 0,1 µmol/L ADMA huyết tương thì làm tăng nguy cơ lên

20% [130]. Trong nghiên cứu của chúng tôi thì có 38,6 % bệnh nhân có nồng

độ trên ngưỡng này. Đây là tỷ lệ khá cao của các đối tượng có nguy cơ xuất

hiện các hiện tượng tim mạch dựa theo kết quả nghiên cứu của Pietro Ravani.

4.2.2. Nồng độ ADMA huyết tƣơng theo từng giai đoạn bệnh thận

Khi đánh giá nồng độ ADMA huyết tương theo từng giai đoạn bệnh

104

thận mạn chúng tôi nhận thấy có sự gia tăng nồng độ và gia tăng tỷ lệ tăng

ADMA liên tục theo sự sụt giảm mức lọc cầu thận. Các giai đoạn bệnh thận

mạn đều có nồng độ ADMA cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.

Ở các giai đoạn suy thận nặng (giai đoạn 4-5) thì nồng độ ADMA huyết

tương và tỷ lệ tăng ADMA càng cao so với các giai đoạn đầu (p<0,001)

(Bảng 3.15 và 3.16).

Nhiều nghiên cứu cho thấy ADMA được chuyển hóa chủ yếu bởi

DDAH, một phần nhỏ được thận thải ra ngoài qua nước tiểu [31],[ 155].

Trong trường hợp suy thận có sự suy giảm hoạt động của DDAH do các stress

oxy hóa, đồng thời chức năng thận giảm cũng khiến cho ADMA bị giữ lại.

Chức năng thận càng giảm thì stress oxy hóa càng nhiều [106] và khả năng

lọc của thận càng yếu. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây còn phát hiện

ADMA gây nên bệnh thận thông qua cơ chế làm xơ hóa thận liên quan tới

tổng hợp collagen và TGF-β1 [105]. Các yếu tố này giải thích tại sao nồng độ

ADMA tăng theo sự tiến triển của bệnh thận.

Bảng 4.2. Nồng độ ADMA theo giai đoạn bệnh thận [35],[66],[157]

Giai đoạn

ADMA bệnh thận

(µmol/L)

GĐ 1

n=32

GĐ 2

n=37

GĐ 3

n=30

GĐ 4

n=33

GĐ 5

n=44

p

Nghiên cứu của

chúng tôi

n 32 37 30 33 44

<0,001

0,52±

0,13

0,59±

0,10

0,68±

0,11

0,83±

0,13

0,97±

0,26

Nghiên cứu của

Danilo Fliser

n 37 48 68

<0,01

0,37±

0,07

0,43±

0,1

0,56±

0,1

Nghiên cứu của

Tri P.

Asmarawati

n 25 25 25

>0,05

0,63±

0,11

0,72±

0,16

0,73±

0,18

Nghiên cứu của

Tetty Hendrawati

n 31 23 10 11

>0,05

0,70±

0,20

0,74±

0,25

0,87±

0,21

0,66±

0,38

105

Nghiên cứu của Danilo Fliser cho thấy nồng độ ADMA huyết tương

đều tăng có ý nghĩa thống kê qua các giai đoạn của bệnh thận (p<0,01). Nồng

độ ADMA ở giai đoạn 1 là 0,37±0,07 µmol/L, giai đoạn 2 là 0,43±0,1

µmol/L, giai đoạn 3 là 0,56±0,1 µmol/L. Ở MLCT<30 ml/ph/1,73 m2, nồng

độ ADMA là 0,58±0,12 µmol/L [66]. Khi so sánh với kết quả từ nghiên cứu

của chúng tôi cho thấy nồng độ ADMA ở giai đoạn 1 là 0,52±0,13 µmol/L,

giai đoạn 2 là 0,59±0,10 µmol/L, giai đoạn 3 là 0,68±0,11 µmol/L (Bảng

3.17). Như vậy, các giá trị nồng độ ADMA ở các giai đoạn trong nghiên cứu

của Danilo Fliser đều thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi

(p<0,001) (Bảng 3.15 và 4.2).

Nghiên cứu của Tri P. Asmarawati cho thấy nồng độ ADMA huyết

tương ở giai đoạn 3 là 0,63±0,11 µmol/L, giai đoạn 4 là 0,72±0,16 µmol/L và

giai đoạn 5 là 0,73±0,18 µmol/L. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về

nồng độ ADMA giữa các giai đoạn [35]. Khi so sánh với các giai đoạn tương

ứng trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ ADMA ở giai đoạn 3

trong hai nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tuy

nhiên ở giai đoạn 4 và 5 thì nồng độ ADMA trong nghiên cứu của chúng tôi lại

cao hơn có ý nghĩa thống kê (0,83±0,13 µmol/L và 0,97±0,26 µmol/L theo thứ

tự; p<0,01 và p<0,001 theo thứ tự) (Bảng 3.15 và 4.2).

Nghiên cứu của Tetty Hendrawati cho thấy nồng độ ADMA ở giai đoạn

2 là 0,70±0,20 µmol/L, giai đoạn 3 là 0,74±0,25 µmol/L, giai đoạn 4 là

0,87±0,21 µmol/L và giai đoạn 5 là 0,66±0,38 µmol/L. Có một sự giảm nồng

độ ADMA ở giai đoạn 5 so với các giai đoạn trước đó. Tuy nhiên, không có

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ ADMA giữa các giai đoạn [157].

So sánh với nghiên cứu của chúng tôi thì nồng độ ADMA ở các giai đoạn 3, 4

trong hai nghiên cứu này tương đương nhau (p>0,05) trong khi nồng độ

ADMA ở giai đoạn 2 trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn (p<0,05) và

nồng độ ADMA ở giai đoạn 5 của chúng tôi cao hơn (p<0,01) so với nghiên

106

cứu của Tetty Hendrawati (Bảng 3.15 và 4.2).

MacAllister nghiên cứu nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn giai đoạn 5

(n=10) cho thấy nồng độ ADMA là 0,9±0,08 µmol/L. So sánh kết quả này với kết

quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giá trị tương đương (p=0,41) (Bảng 3.15).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy nồng độ ADMA bắt

đầu tăng so với nhóm chứng ở giai đoạn 2 tức là khi MLCT bắt đầu giảm.

Điều này khá phù hợp với nghiên cứu của Danilo Fliser. Kết quả nghiên cứu

của tác giả này cho thấy nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm có MLCT bình

thường (≥90 ml/ph/1,73 m2) và nhóm có MLCT giảm nhẹ (60-89 ml/ph/1,73

m2) không khác nhau nhưng nồng độ này ở nhóm có MLCT giảm vừa (30-59

ml/ph/1,73 m2) và nhóm có MLCT giảm nặng (<30 ml/ph/1,73 m

2) thì cao

hơn so với 2 nhóm kia [65]. Còn nghiên cứu Kielstein thì cho biết nồng độ

ADMA ở bệnh thận đã tăng ngay khi MLCT chưa giảm [85].

Như vậy nồng độ ADMA ở từng giai đoạn bệnh thận trong nghiên cứu

của chúng tôi có kết quả tương đương với nghiên cứu của Tri P. Asmarawati ở

giai đoạn 3, tương đương với kết quả nghiên cứu của Tetty Hendrawati ở giai

đoạn 3, 4 và với MacAllister ở giai đoạn 5.

Nồng độ ADMA trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn kết quả từ

nghiên cứu của Danilo Fliser ở tất cả các giai đoạn; cao hơn trong nghiên cứu

của Tri P. Asmarawati ở giai đoạn 5 và thấp hơn kết quả từ nghiên cứu của

Tetty Hendrawati ở các giai đoạn 2. Đồng thời nồng độ ADMA huyết tương

trong nghiên cứu của chúng tôi cũng giảm từ giai đoạn sớm của bệnh thận

mạn khi MLCT bắt đầu giảm nhẹ.

4.3. LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƢƠNG VÀ MỘT

SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH

4.3.1. Nồng độ ADMA huyết tƣơng theo giới

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, ở nhóm bệnh, nồng độ

ADMA của nam giới là 0,71±0,21 µmol/L và của nữ giới là 0,75±0,26

107

µmol/L. Sự khác nhau về các chỉ số này không ý nghĩa thống kê. Tương tự, ở

nhóm chứng, sự khác nhau về nồng độ ADMA huyết tương giữa giới nam và

nữ cũng không có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.17). Điểu này phù hợp với cơ chế

tổng hợp và chuyển hóa ADMA không có vai trò của yếu tố giới tính.

Có nhiều nghiên cứu về ADMA huyết tương theo giới ở bệnh thận mạn.

Mặc dù phân tích tổng hợp của Joel Neugarten và cộng sự dựa trên 68 nghiên cứu

có 11345 bệnh nhân cho thấy nam giới bị bệnh thận thì có sự tiến triển của bệnh

nhanh hơn cũng như dự hậu tệ hơn so với nữ [114]. Hầu hết các nghiên cứu về

ADMA ở bệnh thận đều không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về nồng độ của

chất này giữa hai giới nam và nữ [98],[ 134],[ 179]. Tuy vậy, nghiên cứu của

Samar A. Damiati và Samir M. Khora ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối cho thấy

nồng độ ADMA huyết tương ở giới nam cao hơn so với giới nữ. Trong lúc đó

không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ ADMA của hai giới ở

nhóm chứng. Tác giả cho rằng sự tích tụ ADMA ở nam nhiều hơn nữ có lẽ đã góp

vào diễn tiến suy thận ở giai đoạn cuối của giới nam nhanh hơn so với nữ [56].

Có nhiều nghiên cứu trên động vật và các thí nghiệm tìm cách giải

thích sự khác biệt về tiến triển của bệnh thận mạn theo giới. Bên cạnh sự đặc

hiệu của giới tính về cấu trúc thận và huyết động của cầu thận thì người ta cho

rằng do có sự tương tác giữa các steroid trong tuần hoàn với các thụ thể đặc

hiệu ở thận. Các estrogen nội sinh được xem như có tác dụng chống xơ hóa và

chống lại sự chết theo lập trình ở thận. Trên một phương diện khác, sự giảm

sút nhanh hơn về chức năng thận ở đàn ông có sự đóng góp của các androgen

do tính chất tiền xơ hóa và tiền chết theo lập trình. Bằng chứng là việc bổ

sung testosterone làm gia tăng tốc độ chết của các tế bào ống thận gần [48].

4.3.2. Nồng độ ADMA huyết tƣơng và tuổi

Khi phân tích mối liên quan giữa nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn với

tuổi chúng tôi nhận thấy có sự tương quan giữa hai yếu tố này (Bảng 3.18;

r=0,225, p<0,01). Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi nồng độ ADMA ở

bệnh thận mạn có sự liên quan yếu so với tuổi.

108

Chúng tôi cũng chia nhóm bệnh thành các nhóm tuổi cách nhau 10

năm. Khi so sánh nồng độ ADMA huyết tương ở mỗi 10 năm với nồng độ

ADMA huyết tương ở nhóm tuổi 18-29 tuổi chúng tôi thấy sự khác nhau chưa

có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.19). Điều này có nghĩa là không có mối liên quan

giữa nhóm tuổi 10 năm với nồng độ ADMA huyết tương. Như vậy nồng độ

ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn không thay đổi theo mỗi 10 năm.

Tuy nhiên khi so sánh tăng nồng độ ADMA huyết tương thì chúng tôi

nhận thấy nhóm các bệnh nhân ≥65 tuổi có tỷ lệ tăng cao hơn so với nhóm

<65 tuổi (p<0,05). Tỷ suất tăng nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm ≥65 tuổi

gấp đôi so với nhóm thứ hai (OR=1,99; p<0,05) (Bảng 3.20).

Như vậy, mặc dù nồng độ ADMA không tương quan với khoảng 10 năm

tuổi nhưng từ 65 tuổi thì số lượng bệnh nhân có tăng nồng độ ADMA cũng

tăng lên có ý nghĩa thống kê. Điều này phù hợp với kết quả ở bảng 3.18.

Chúng tôi cũng tham khảo các nghiên cứu về ADMA ở bệnh thận mạn

về mối liên quan giữa tuổi và nồng độ ADMA. Kết quả cho thấy có sự khác

nhau theo từng nghiên cứu.

Tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi, nghiên cứu của Danilo

Fliser cho thấy có sự tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh

thận mạn với tuổi (r=0,596; p<0,01) [65]. Nghiên cứu của Tarnow trên các

bệnh thận do ĐTĐ cũng cho thấy nồng độ ADMA gia tăng cùng với tuổi [152].

Khác với kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu ở trên.

Nghiên cứu của Kielstein (2002) trên bệnh thận mạn ở các giai đoạn 1 đến

giai đoạn 4 cho thấy không có mối tương quan giữa nồng độ ADMA huyết

tương với tuổi (r=0,03; p=0,87) [85]. Nghiên cứu của Prabath W.B.

Nanayakkara trên 93 bệnh nhân có MLCT từ 15-70 ml/ph/1,73 m2 cũng cho

thấy không có mối tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với tuổi

[109]. Một số nghiên cứu khác cũng cho thấy không có sự tương quan giữa

nồng độ ADMA với tuổi ở bệnh thận mạn [72],[ 98],[ 179].

Như vậy, mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với tuổi ở

109

bệnh thận mạn thay đổi theo từng nghiên cứu. Sự khác nhau này có lẽ do

nồng độ ADMA bị ảnh hưởng của nhiều yếu tố trong đó sự thay đổi của

MLCT cùng với tuổi là một nguyên nhân làm thay đổi nồng độ của chất này.

4.3.3. Liên quan giữa nồng độ ADMA với BMI ở bệnh thận mạn

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở các nhóm BMI<18,5 kg/m2 và

BMI=18,5-<23,0 kg/m2 thì nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh cao hơn có

ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p<0,001). Tuy nhiên, sự khác nhau về nồng

độ ADMA ở hai nhóm BMI=23,0-<25,0 kg/m2 và BMI=25,0-<30,0 kg/m

2 chưa

có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.21). Điều này có nghĩa là nồng độ ADMA ít bị ảnh

hưởng ở các đối tượng nguy cơ béo phì hoặc béo phì độ I.

Các nghiên cứu cho thấy béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng

của việc xuất hiện và tiến triển bệnh thận mạn [82],[ 159]. Tuy vậy mối liên

quan giữa béo phì và sự giảm MLCT có thể qua trung gian của các yếu tố nguy

cơ tim mạch [67],[107].

Khi xem xét tỷ lệ tăng ADMA ở các nhóm phân loại nguy cơ tim mạch

theo BMI chúng tôi nhận thấy ở nhóm bệnh tỷ lệ tăng ADMA cao nhất là ở mức

BMI<18,5 kg/m2 (Bảng 3.22). Khi so sánh với Bảng 3.18 chúng tôi cho rằng đây

là các đối tượng ở giai đoạn 4 hoặc 5 là các giai đoạn có tình trạng suy mòn nhiều

hơn so với các giai đoạn khác.

Khi đánh giá mối liên quan giữa nồng độ ADMA với BMI chúng tôi

nhận thấy có sự tương quan nghịch giữa nồng độ chất này với BMI ở mức độ

vừa (r=-0,35, p<0,001) (Biểu đồ 3.2).

Nghiên cứu của Danilo Fliser, nghiên cứu của Jill Melendez Young và

nghiên cứu của Tse-Min Lu không tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ

ADMA và BMI [65],[ 93],[ 179].

Như đã nói ở trên, béo phì làm tăng nguy cơ giảm MLCT. Trong nhiều

nghiên cứu ở bệnh thận mạn, BMI ở nhóm bệnh không khác biệt hoặc là cao

hơn có ý nghĩa với nhóm chứng [51],[ 61],[ 85]. Trong nghiên cứu của chúng

110

tôi thì ngược lại, BMI ở nhóm bệnh thấp hơn so với nhóm chứng (Bảng 3.2).

Thường thì ở các giai đoạn sau của bệnh thận mạn có tình trạng suy mòn/suy dinh

dưỡng ngày càng nặng, đồng thời nồng độ ADMA cũng tăng lên theo sự suy giảm

của chức năng thận. Chính hai yếu tố này đã góp phần vào sự tương quan nghịch

giữa ADMA và BMI trong nghiên cứu của chúng tôi. Cần lưu ý rằng, suy dinh

dưỡng được xem là một YTNCTM không truyền thống ở bệnh thận mạn.

4.3.4. Liên quan giữa nồng độ ADMA và huyết áp ở bệnh thận mạn

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở bệnh thận mạn có THA

nồng độ ADMA huyết tương là 0,76±0,25 µmol/L, sự khác biệt chưa có ý

nghĩa thống kê so với nồng độ 0,68±0,21 µmol/L ở bệnh thận mạn không

THA (p<0,05) (Bảng 3.23).

Tỷ lệ tăng ADMA huyết tương ở nhóm bệnh thận mạn có THA là 47,2%.

Tỷ lệ tăng ADMA ở nhóm bệnh thận mạn không THA là 42,6%. Sự khác

nhau giữa tỷ lệ này không có ý nghĩa về mặt thống kê (Bảng 3.24). Điều này

cho thấy vai trò của ADMA gây nên THA ở trong nghiên cứu của chúng tôi

không có sự khác nhau ở các đối tượng THA.

Khi đánh giá mối liên hệ giữa nồng độ ADMA huyết tương với các chỉ

số huyết áp chúng tôi nhận thấy có sự tương quan thuận giữa nồng độ chất

này với HATT và HATB ở mức độ yếu (r=0,19 và r=0,16 theo thứ tự,

p<0,05), không có sự tương quan với HATTr (Bảng 3.25). Như vậy điều này

phù hợp với kết quả nghiên cứu từ bảng 3.24.

Nghiên cứu của Kielstein ở bệnh thận mạn cho thấy có sự tương quan

thuận ở mức độ yếu giữa nồng độ ADMA với HATB (r=0,14; p=0,38). Kết quả

này tương tự như ở nghiên cứu của chúng tôi. Đồng thời nghiên cứu của tác giả

này không tìm thấy sự khác biệt về nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn có THA

và bệnh thận mạn không có THA [85]. Tuy nhiên ở một nghiên cứu khác,

Kielstein lại tìm thấy nồng độ ADMA huyết tương ở người có tuổi THA cao

hơn so với người có tuổi không THA [84]. Có lẽ đã có sự ảnh hưởng của tuổi

111

cao lên kết quả nghiên cứu của tác giả này. Nghiên cứu của Zhan Xiao⁃lin cho

thấy nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn có THA cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với bệnh thận mạn không THA (p<0,05) [177]. Một số nghiên cứu

khác cũng tìm thấy sự tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương và huyết

áp [53],[ 101],[ 153].

Ngược lại với kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi, nghiên cứu của Jill

Melendez Young không tìm thấy sự liên quan giữa nồng độ ADMA với cả

HATT lẫn HATTr [179]. Nghiên cứu của Özlem Çakır Madenci ở bệnh thận

mạn do ĐTĐ cũng cho kết quả tương tự [98].

Như chúng ta đã biết, THA ở bệnh thận mạn được gây ra do nhiều

nguyên nhân trong đó có vai trò của sự tăng nồng độ ADMA huyết tương làm

giảm NO từ đó hạn chế tác dụng dãn mạch của chất này [154]. Tỷ lệ bệnh

nhân THA ở bệnh thận mạn tăng dần theo mức độ suy giảm chức năng thận

và đạt cao nhất ở giai đoạn cuối.

Một số nghiên cứu về ADMA ở bệnh nhân THA nguyên phát cũng cho

thấy có tăng nồng độ của chất này. Tuy nhiên mối tương quan của ADMA với

chỉ số huyết áp không có hoặc không cao. Điều này cho thấy, trong trường

hợp bệnh mạn thì vai trò của ADMA đối với THA rõ hơn [148],[ 161].

THA là nguyên nhân thứ hai dẫn đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối.

Có nhiều bằng chứng cho thấy THA đồng hành cùng với bệnh thận mạn

đóng vai trò nổi bật trong tiến triển của bệnh thận, kể cả bệnh thận do ĐTĐ.

Hiệu quả này được thấy ngay cả khi THA ở mức độ nhẹ tới vừa. Điều này cho

thấy tính nhạy cảm cao của thận đối với tổn thương do THA ở mức thấp và mối

liên quan mạnh mẽ giữa THA với tổn thương thận. THA gây tổn thương thận

về mô học và lâm sàng dưới hai dạng xơ hóa thận “lành tính” và “ác tính”

trong đó dạng thứ 2 biểu hiện chủ yếu khi huyết áp tăng ở mức rất cao. Về mặt

sinh bệnh học, tổn thương thận do THA có thể được chia làm 3 nhóm: (1) Do

quá tải huyết áp hệ thống (2) Mức độ quá tải như vậy truyền đến giường mạch

112

thận và (3) Sự nhạy cảm của mô thận đối với tổn thương do áp lực [41].

Có lẽ do có nhiều cơ chế cùng tác động lên hiệu quả THA nên trong

một số trường hợp ảnh hưởng của ADMA lên biến chứng này của bệnh thận

không rõ đã dẫn đến kết quả của một số nghiên cứu không tìm thấy sự tương

quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số huyết áp. Cũng chính vì vậy mà sự tương

quan giữa hai yếu tố này trong nghiên cứu của chúng tôi và của Kielstein là

khá yếu. Trong nghiên cứu của Özlem Çakır Madenci, tác giả nghiên cứu trên

đối tượng bệnh thận mạn do ĐTĐ chưa có MLCT bị giảm nên ảnh hưởng của

các yếu tố lên huyết áp chưa nhiều. Đồng thời tác dụng của ADMA lên thận

để tạo ảnh hưởng lên huyết áp cũng chưa đủ mạnh do đó mà mối liên hệ giữa

nồng độ chất này với chỉ số huyết áp chưa có.

4.3.5. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với chỉ số huyết học

ở bệnh thận mạn

Thiếu máu là biến chứng phổ biến ở bệnh thận mạn. Đây là một yếu tố

nguy cơ tim mạch không truyền thống ở các bệnh nhân này. Nguyên nhân

chính là do giảm sản xuất erythropoietin ở thận. Erythropoietin là một

glycoprotein được nguyên bào sợi ở mô kẻ thận tiết ra. Đây là chất cần thiết

giúp cho sự biệt hóa và phát triển của hồng cầu ở tủy xương. Ở bệnh thận

mạn, ống thận bị teo và mô kẻ xơ hóa khiến cho tổng hợp erythropoietin bị

giảm từ đó gây thiếu máu. Ngoài ra, một số nguyên nhân khác như thiếu sắt,

mất máu, do các yếu tố ức chế ure, hormone cận giáp, giảm đời sống hồng

cầu, thiếu folate hoặc vitamin B12…cũng góp phần gây nên thiếu máu ở bệnh

thận mạn [111].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, nồng độ ADMA huyết

tương ở nhóm bệnh thận thiếu máu là 0,82±0,24 µmol/L. Nồng độ này cao

hơn có ý nghĩa thống kê so với nồng độ ADMA ở nhóm bệnh thận không

thiếu máu là 0,59±0,13 µmol/L (p<0,001) (Bảng 3.26). Tỷ lệ tăng nồng độ

ADMA ở nhóm bệnh thận có thiếu máu là 65,4%; tỷ lệ này cao hơn có ý

113

nghĩa thống kê so với tỷ lệ tăng nồng độ ADMA ở nhóm bệnh thận không

thiếu máu là 14,5%. Tỷ suất tăng nồng độ ADMA ở bệnh nhân có thiếu máu

cao hơn 11 lần so với bệnh nhân không thiếu máu (OR=11,16; khoảng tin cậy

95%: 5,12-24,34; p<0,001) (Bảng 3.27).

Khi đánh giá nồng độ ADMA theo các mức phân loại thiếu máu thì

chúng tôi nhận thấy nồng độ ADMA đạt mức cao nhất ở các bệnh nhân thiếu

máu nặng (Hb<80 g/L). Sự khác nhau về nồng độ ADMA huyết tương ở

nhóm không thiếu máu (Hb>120 g/L) với nhóm có thiếu máu nhẹ (Hb=110-

<120 g/L) chưa có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.28).

Nghiên cứu của Bing Chang Vincent Lau [88] cho thấy, ở giai đoạn 1

và 2 của bệnh thận mạn, tỷ suất chênh về nguy cơ thiếu máu (Hb<10 g/L) là

như nhau. Tỷ suất này là 1,68 lần ở giai đoạn 4 và tăng lên 16,76 lần ở giai

đoạn 5. Trong nghiên cứu của chúng tôi nồng độ ADMA tăng cao nhất ở giai

đoạn 5 (Bảng 3.16) tương ứng với giai đoạn có nguy cơ thiếu máu cao nhất

trong nghiên cứu của tác giả trên.

Đánh giá sự liên hệ giữa nồng độ ADMA huyết tương với nồng độ Hb

chúng tôi nhận thấy giữa hai yếu tố này có mối tương quan nghịch khá chặt

chẽ (r=-0,525, p<0,001) (Bảng 3.29; Biểu đồ 3.3).

So sánh với nghiên cứu của Danilo Fliser (2005) [66] chúng tôi nhận

thấy nồng độ ADMA trong nghiên cứu này thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi

nhưng nồng độ Hb lại cao hơn kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi. Điều này

khá phù hợp với kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi vì cho thấy khi mức độ

thiếu máu tăng lên thì nồng độ ADMA cũng tăng. Tuy nhiên, nghiên cứu của

tác giả này cho thấy sự tương quan giữa nồng độ ADMA với Hb chỉ ở mức độ

vừa (r=-0,336; p<0,001).

Khi so sánh với kết quả nghiên cứu của Pietro Ravani [130] ở các bệnh

thận mạn giai đoạn 2-5 chúng tôi nhận thấy nồng độ ADMA huyết tương trong

nghiên cứu của chúng tôi tương tự như kết quả từ nghiên cứu của Pietro Ravani

114

(0,78±0,23 µmol/L so với 0,78±0,17 µmol/L, p>0,05) nhưng nồng độ Hb trong

nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn (10,8±2,7 g/L so với 12,8±1,5 g/L;

p<0,001). Nguyên nhân của sự khác biệt này là do số lượng bệnh nhân ở các

giai đoạn bệnh thận và mức độ thiếu máu khác nhau ở từng đối tượng.

Nghiên cứu của Kaan Gökçen ở các bệnh thận mạn cũng cho thấy sự

tương quan nghịch giữa nồng độ ADMA với nồng độ Hb ở mức độ vừa

(r=-0,292; p=0,018) [72].

Để đánh liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với tình trạng

thiếu máu ở bệnh thận mạn chúng tôi lập đường cong ROC (Biểu đồ 3.4). Kết

quả cho thấy với điểm cắt nồng độ ADMA huyết tương 0,7µmol/L, thì có khả

năng xuất hiện thiếu máu với độ nhạy 72,0%, độ đặc hiệu: 81,2%, diện tích

dưới đường cong ROC là 82,2% (khoảng tin cậy 95%: 76,1%-88,3%). Như

vậy, giá trị dự báo của thiếu máu theo nồng độ ADMA huyết tương khá tốt.

Chúng tôi cũng phát hiện thấy có sự tương quan nghịch giữa nồng độ

ADMA huyết tương với số lượng hồng cầu (r=-0,526; p<0,001) cũng như

với Hct (r=-0,491; p<0,001) (Bảng 3.29). Điều này phù hợp với mối liên

quan giữa thiếu máu và tăng nồng độ ADMA huyết tương.

Thiếu máu ở bệnh thận mạn là một quá trình có nhiều nguyên nhân

liên quan đến việc giảm erythropoietin, sự ức chế tạo hồng cầu của ure, đời

sống hồng cầu bị rút ngắn, rối loạn cân bằng sắt. Nồng độ hormone

hepcidin tăng là yếu tố chính góp phần vào sự mất cân bằng sắt do chất này

gây tổn thương đến sự hấp thu và ổn định chất sắt từ kho dự trữ của cơ thể .

Trong đó, yếu tố viêm đóng vai trò quan trọng trong việc sao chép hepcidin

[36]. Tình trạng viêm và nhiễm trùng ở bệnh thận mạn lại khá phổ biến. Nghiên

cứu của Shankar ở những người không mắc bệnh thận 15 năm cho thấy sự tăng

số lượng bạch cầu có liên hệ với tỷ lệ mới mắc của bệnh thận mạn [145]. Như

vậy khi bệnh thận càng tiến triển, MLCT càng giảm thì các yếu tố gây thiếu máu

cũng tăng lên. Điều này giải thích mối tương quan giữa nồng độ ADMA với

nồng độ Hb.

115

Khi đánh giá mối liên quan giữa số lượng bạch cầu và nồng độ

ADMA chúng tôi phát hiện mối tương quan hồi quy yếu giữa 2 yếu tố này

(r=-0,182, p<0,05) (Bảng 3.29). Như vậy khi nồng độ ADMA tăng theo

giai đoạn bệnh thận mạn và đạt mức cao nhất ở giai đoạn 5 trong nghiên

cứu của chúng tôi thì số lượng bạch cầu cũng giảm hơn so với giai đoạn 1.

Điều này có thể được lý giải rằng trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh

nhân ở giai đoạn sau của bệnh thận mạn có tình trạng viêm và nhiễm trùng

ít hơn so với các bệnh nhân ở giai đoạn đầu. Nghiên cứu của Bing Chang

Vincent Lau ở bệnh thận mạn lại cho thấy ở các đối tượng thiếu máu thì số

lượng bạch cầu cao hơn bệnh nhân không có thiếu máu [88].

4.3.6. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với các chỉ số sinh

hóa ở bệnh thận mạn

4.3.6.1. Liên quan giữa nồng độ ADMA và nồng độ hs-CRP

Ở bệnh thận mạn, nồng độ CRP tăng theo sự tiến triển của bệnh thận

[26]. Các bệnh thận mạn có nồng độ CRP tăng cao thì có nguy cơ tiến triển

nhanh. Vì vậy, những bệnh nhân có nồng độ CRP>3mg/L cần được lưu ý về

khả năng suy giảm chức năng thận [163].

Khi đánh giá nồng độ trung bình của ADMA huyết tương theo các

khoảng nồng độ của hs-CRP (<1 mg/L, 1-3 mg/L và >3 mg/L) chúng tôi

không phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.30). Các khoảng

giá trị này của hs-CRP hiện nay được xem là các các ngưỡng dự báo nguy cơ

tim mạch của một cá nhân [125],[ 133]. Như vậy nồng độ ADMA huyết

tương trong nghiên cứu của chúng tôi khi kết hợp với nồng độ hs-CRP không

dự báo được nguy cơ tim mạch.

Khi đánh giá sự tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với

nồng độ hs-CRP huyết thanh chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa hai

chất này (r=-0,015, p>0,05) (Bảng 3.31).

Nghiên cứu của Danilo Fliser cũng không tìm thấy mối liên quan giữa

116

nồng độ ADMA với nồng độ hs-CRP [65]. Nghiên cứu của Renate

Schnabel cũng không tìm thấy sự tương quan giữa nồng độ ADMA với hs-

CRP [139]. Một số nghiên cứu khác cũng không tìm thấy sự liên hệ về nồng

độ giữa hai chất này [49]

Ngược lại với các nghiên cứu trên, nghiên cứu của Zhan Xiao-lin tìm

thấy sự tương quan thuận giữa nồng độ ADMA huyết tương và hs-CRP ở

mức vừa (r=0,309, p＜0,01) [177].

Theo Robert G. Fassett và các cộng sự thì CRP là một trong các chỉ điểm

sinh học của bệnh thận mạn và là một trong những chỉ điểm giúp đánh giá sự tiến

triển của bệnh thận mạn [63]. Trong nghiên cứu của Shankar (2011), nồng độ

CRP không liên quan tới nguy cơ mắc bệnh thận trong tương lai. Nồng độ CRP

chỉ liên quan tới tỷ lệ lưu hành của bệnh thận. Tuy nhiên, nồng độ CRP tăng có lẽ

là một hiệu ứng của quá trình viêm trước đó và sự gia tăng này chỉ nổi bật ở các

giai đoạn sau của bệnh thận mạn. Do đó, nồng độ CRP không thể được dùng để

dự báo bệnh thận mạn. Mối liên quan giữa CRP-bệnh thận mạn chỉ có được khi

thêm các yếu tố khác như tuổi, giới, BMI, ĐTĐ hoặc THA [145].

Do mối liên quan giữa CRP và bệnh thận không thật sự chặt chẽ nên

việc không có sự tương quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với nồng độ

hs-CRP trong nghiên cứu của chúng tôi là hoàn toàn có thể giải thích được.

4.3.6.2. Liên quan giữa nồng độ ADMA và nồng độ glucose

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giữa nồng độ ADMA huyết

tương và glucose huyết tương không có sự tương quan (r=-0,062; p>0,05)

(Bảng 3.31).

Nghiên cứu của Tarnow cho thấy không có sự tương quan giữa nồng độ

glucose huyết tương với nồng độ ADMA huyết tương [152].

Nghiên cứu của Özlem Çakır Madenci ở bệnh nhân ĐTĐ cho thấy giữa

nồng độ ADMA huyết tương và nồng độ glucose huyết tương có sự tương

117

quan hồi quy. Nghiên cứu này cũng cho thấy có sự tương quan giữa nồng độ

ADMA với nồng độ HbA1C và thời gian ĐTĐ [98].

Nghiên cứu của Đỗ Văn Tùng trên các bệnh thận mạn không do ĐTĐ

cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose là 16,7% [27].

Cơ chế của sự tăng nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn bên

cạnh sự giảm bài tiết của thận thì chủ yếu là do giảm hoạt động của DDAH.

Hoạt động sinh học của ADMA có được là thông qua ức chế sự tổng hợp NO.

Sorrenti và cộng sự nhận thấy rằng sự tiếp xúc giữa tế bào nội mạc với nồng

độ cao của glucose huyết tương khiến cho stress oxy hóa tăng lên, tạo ra

nhiều hơn các gốc oxy tự do từ đó làm giảm DDAH và làm mất cân bằng

NOS [149]. Renke Maas đưa ra giả thuyết cho rằng stress được gây ra do tăng

nồng độ glucose khiến cho enzyme PRMT1 là enzyme chịu trách nhiệm cho

sự methyl hóa L-arginine tăng cường hoạt động từ đó phóng thích một lượng

lớn hơn ADMA từ nội bào ra huyết tương [95]. Sự kết hợp giữa giảm hoạt

động DDAH, mất cân bằng NOS và tăng phóng thích ADMA từ nội bào đã

khiến cho nồng độ ADMA huyết tương tăng lên, giảm nồng độ NO từ đó gây

ra các rối loạn nội mạc.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, đối tượng nghiên cứu là những người

không mắc bệnh ĐTĐ nên cơ chế stress oxy hóa do tăng nồng độ glucose

huyết tương nói trên thật sự không nhiều. Do đó mà không có sự tương quan

giữa nồng độ ADMA và nồng độ glucose huyết tương trong nghiên cứu này.

4.3.6.3. Liên quan giữa nồng độ ADMA và nồng độ cholesterol

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có sự tương quan giữa nồng

độ ADMA huyết tương với nồng độ TG huyết thanh, không tìm thấy mối liên

quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với nồng độ C-TP, HDL-C và LDL-C

huyết thanh (Bảng 3.31).

Các nghiên cứu của Kielstein [85] , Renate Schnabel [139] không tìm

thấy sự tương quan giữa nồng độ ADMA với nồng độ các cholesterol.

118

Về phương diện bệnh học, bệnh thận mạn dẫn đến rối loạn điều hòa

chuyển hóa lipid máu, đặc biệt là đối với HDL-C và TG. Điều này dẫn đến

bệnh tim mạch do xơ vữa và gây tiến triển của bệnh thận. Trong đó stress oxy

hóa là một cơ chế đặc biệt quan trọng của xơ vữa động mạch được quan sát

thấy ở các giai đoạn đầu của bệnh thận mạn [106].

DDAH là enzyme phân hủy ADMA. Hoạt động của enzyme này rất

nhạy cảm với các stress oxy hóa. Vì vậy trong bệnh thận mạn hoạt động

của DDAH bị giảm dẫn đến tăng nồng độ ADMA.

Trong nghiên cứu Framingham thì người bệnh thận mạn có nồng độ

HDL-C thấp hơn và TG cao hơn so với người không có bệnh thận mạn. Nồng

độ LDL-C không khác nhau mấy theo các giai đoạn bệnh thận mặc dù ở

người có tuổi thì nồng độ LDL-C có cao hơn [124].

Nghiên cứu thuần tập của Mahboob Rahman (2014) trên 3939 người

bệnh thận mạn cho thấy không có mối liên quan độc lập giữa nồng độ lipid

hoặc lipoprotein với nguy cơ cuối cùng hoặc với tốc độ thay đổi MLCT. Tuy

nhiên, có sự tương tác có ý nghĩa (p=0,01) với nồng độ protein niệu. Ở protein

niệu <0,2 g/L thì cứ mỗi sự gia tăng 1 lần độ lệch chuẩn của LDL-C sẽ liên

quan với nguy cơ làm giảm 26% chức năng thận (HR= 0,74). Mỗi sự gia tăng 1

lần độ lệch chuẩn nồng độ C-TP sẽ liên quan với nguy cơ làm giảm 23% chức

năng thận (HR= 0,77). Tác giả đã kết luận rằng ở các bệnh nhân bệnh thận mạn

không có mối liên quan độc lập giữa nồng độ C-TP, LDL-C, HDL-C, apoA-I,

apoB, and Lipoprotein(a) với sự tiến triển của bệnh thận [127].

Như vậy, những rối loạn chuyển hóa lipid trong bệnh thận mạn và hoạt

động DDAH bị giảm khiến cho sự tăng nồng độ ADMA và các biến đổi nồng

độ của cholesterol không phải lúc nào cũng tương quan với nhau. Do đó nghiên

cứu của chúng tôi không tìm thấy mối liên hệ giữa nồng độ các cholesterol

huyết thanh và nồng độ ADMA huyết tương, ngoại trừ TG huyết thanh.

119

4.3.7. Liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tƣơng với một số chỉ số

chức năng thận ở bệnh thận mạn

Khi đánh giá mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với các

chỉ số chức năng thận chúng tôi nhận thấy có mối tương quan thuận giữa

nồng độ chất này với nồng độ ure huyết thanh (r=0,642; p<0,001), với nồng

độ creatinine huyết thanh (r=0,569; p<0,001) và tương quan nghịch với

MLCT (r=-0,689; p<0,001). Như vậy sự tương quan giữa nồng độ ADMA và

các yếu tố nồng độ ure, nồng độ creatinine và MLCT đều xảy ra ở mức độ

khá chặt chẽ. Trong các yếu tố trên thì MLCT có sự tương quan mạnh nhất

đối với nồng độ ADMA huyết thanh (Bảng 3.32).

Trong nghiên cứu của Danilo Fliser thì nồng độ ADMA huyết tương có

tương quan nghịch với MLCT (r=-0,591). Sự tương quan giữa hai yếu tố này

trong nghiên cứu của Danilo Fliser là khá chặt chẽ. Khi đánh giá nồng độ

trung bình của ADMA huyết tương theo mức độ giảm của MLCT thì nồng độ

chất này ở nhóm có MLCT bình thường (≥90 µmol/L) và MLCT giảm nhẹ

(60-89 µmol/L) không khác nhau; nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm có

MLCT giảm trung bình (30-59 µmol/L) và MLCT giảm nặng (<30 µmol/L)

cao hơn hai nhóm còn lại. Nghiên cứu của Danilo Fliser cũng nhận thấy nồng

độ ADMA là chỉ số dự báo cho sự tiến triển của bệnh thận. Những bệnh thận

có nồng độ ADMA huyết tương trên mức trung vị (≥0,44 µmol/L) thì tiến

triển của bệnh thận cũng nhanh hơn (p<0,0001) [85]. Trong nghiên cứu của

chúng tôi, mức trung vị là 0,70 µmol/L và tỷ lệ nhóm bệnh có nồng độ

ADMA lớn hơn mức trung vị là 50%. Như vậy đối chiếu với kết quả nghiên

cứu của Danilo Fliser thì nguy cơ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối ở các

bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi sẽ cao hơn.

Kết quả nghiên cứu của Ravani nhận thấy nồng độ ADMA huyết tương

có tương quan hồi quy nghịch với MLCT (r=-0,24; p=0,007).

Nghiên cứu của Zhan Xiao⁃lin cũng cho thấy nồng độ ADMA huyết

120

tương có tương quan nghịch với MLCT dù ở mức yếu (r=-0,011; p<0,01).

Như vậy, các nghiên cứu ở bệnh thận mạn nói trên đều nhận thấy có sự

gia tăng nồng độ ADMA huyết tương và nồng độ ADMA tương quan với sự

giảm MLCT.

ADMA được chuyển hóa chủ yếu bởi DDAH, một phần nhỏ được thận

thải ra ngoài qua nước tiểu [31],[ 155]. Trong trường hợp suy thận, có sự suy

giảm hoạt động của DDAH, chức năng thận giảm và stress oxy hóa tăng lên

[106], khả năng lọc của thận càng yếu. Đồng thời ADMA gây xơ hóa thận

liên quan tới tổng hợp collagen và TGF-β1 [105]. Các yếu tố này giải thích tại

sao nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn tương quan với MLCT.

Chúng tôi khảo sát đường cong ROC để dự đoán khả năng giảm MLCT

(<60 ml/ph/1,73 m2) dựa vào nồng độ ADMA huyết tương. Kết quả cho thấy

với điểm cắt ≥0,68 µmol/L, nồng độ ADMA có ý nghĩa trong việc dự báo giảm

MLCT với độ nhạy 86,9 %, độ đặc hiệu: 82,6%, diện tích dưới đường cong

ROC là 92,1% (khoảng tin cậy 95%: 88,6%- 96,1%) (Biểu đồ 3.5). Như vậy

nồng độ ADMA huyết tương có tính dự báo rất tốt về khả năng sụt giảm của

MLCT<60 ml/ph/1,73 m2. Do đó về mặt nghiên cứu, nên chăng cần có những

thử nghiệm giữ cho nồng độ ADMA không vượt quá giới hạn này để hạn chế

sự tiến triển của bệnh thận.

Để dự đoán khả năng tăng nồng độ ADMA huyết tương dựa vào MLCT,

chúng tôi cũng sử dụng đường cong ROC. Kết quả cho thấy với MLCT≤40,2

ml/ph/1,73 m2 thì có khả năng tăng nồng độ ADMA ≥0,73 µmol/L với độ nhạy

87,5%, độ đặc hiệu 80,2% và diện tích dưới đường cong là 92,0% (khoảng tin

cậy 95% : 88,8%-96,2%). Như vậy, dựa vào MLCT có thể dự đoán tăng nồng

độ ADMA huyết tương với mức độ rất tốt.

4.3.8. Liên quan giữa ADMAx1000 với BMI, creatinine và MLCT

Các kết quả trình bày ở trên cho thấy nồng độ ADMA huyết tương có

sự biến đổi trong một khoảng giới hạn khá hẹp. Khi đánh giá mối liên quan

121

giữa nồng độ ADMA huyết tương với đa biến số BMI, nồng độ creatinine và

MLCT là những biến số có giá trị lớn dẫn đến kết quả các hệ số tương ứng

của ADMA với các biến số vô cùng nhỏ. Vì vậy để việc diễn đạt kết quả được

chính xác chúng tôi đã sử dụng biện pháp khuyếch đại nồng độ ADMA huyết

tương lên bằng cách nhân với 1000.

Chúng tôi nhận thấy giữa nồng độ ADMAx1000 với đa biến số BMI,

nồng độ creatinine huyết thanh và MLCT có tương quan hồi quy. Cụ thể, giữa

nồng độ ADMAx1000 có sự tương quan hồi quy nghịch với BMI (t=-2,434;

p<0,05), tương quan hồi quy thuận với nồng độ creatinine (t=3,259; p<0,01)

và tương quan hồi quy nghịch với MLCT (t=-7,617; p<0,001). Không có sự

tương quan giữa nồng độ ADMA với các yếu tố thêm vào như tuổi, huyết áp,

nồng độ Hb, Hct, nồng độ glucose huyết tương và nồng độ ure huyết thanh

mặc dù khi phân tích với biến số đơn độc thì cho thấy sự tương quan (Bảng

3.33). Trong các yếu tố có sự tương quan đa biến với nồng độ ADMAx1000

thì MLCT là vẫn là yếu tố có sự tương quan mạnh nhất.

Mối liên quan giữa MLCT và nồng độ creatinine có thể giải thích được

thông qua cơ chế gây tăng nồng độ ADMA ở bệnh thận mạn và cơ chế tổn

thương thận mà ADMA tạo ra. Tuy nhiên sự liên quan giữa nồng độ ADMA

với BMI trong mối quan hệ với cả MLCT và creatinine ở trong nghiên cứu

của chúng tôi có thể được giải thích bằng tình trạng suy dinh dưỡng ở các

bệnh nhân bệnh thận mạn khi chức năng của thận ngày càng sút giảm.

Kết quả nghiên cứu của Prabath W.B. Nanayakkara cho thấy MLCT

liên quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ ADMA huyết tương. Khi xét mối

tương quan đa biến (tuổi, BMI, nồng độ Hcy huyết tương, HDL-C và C-TP)

với nồng độ ADMA thì cũng chỉ có MLCT có ý nghĩa quyết định nồng độ

ADMA huyết tương [109].

Nghiên cứu của Jaromír Eiselt và cộng sự (2014) ở bệnh thận mạn khi

đánh giá mô hình hồi quy đa biến cho thấy sự tương tác giữa MLCT cao hơn

(ví dụ >25 ml/ph/1,73 m2) và nồng độ ADMA cao hơn cho phép dự báo sự sụt

122

giảm nghiêm trọng nhất của MLCT mỗi năm (p=0,02). Nghiên cứu này kết

luận rằng nồng độ ADMA là một yếu tố dự báo mạnh về sự tiến triển của

bệnh thận mạn ở các bệnh nhân có MLCT giữa 25- 40 ml/ph/1,73 m2 [61].

4.3.9. Liên quan giữa ADMA, tuổi, HATB, BMI, creatinine, Hb và TG

với MLCT

Khi đánh giá sự liên quan giữa đa biến số ADMA huyết tương, tuổi,

HATB, BMI, creatinine, Hb và TG với MLCT chúng tôi nhận thấy có tương

quan hồi quy nghịch giữa nồng độ ADMA (t=-57,278; p<0,001), tuổi (t=-627;

p<0,001), HATB (t=-0,320; p<0,05), nồng độ TG huyết thanh (t=-2,482;

p<0,05) và nồng độ creatinine huyết thanh (t=-0,032; p<0,001) với MLCT. Có

tương quan hồi quy thuận với nồng độ Hb (t=0,220; p<0,05). Không có sự tương

quan hồi quy với BMI (Bảng 3.34). Trong đó, các yếu tố nồng độ ADMA, tuổi

và creatinine có tính dự báo MLCT tốt hơn so với HATB, nồng độ Hb và TG.

Như vậy nồng độ ADMA huyết tương có tương quan ở mức mạnh

trong việc xác định MLCT ở nghiên cứu của chúng tôi. Creatinine là yếu tố

liên quan trực tiếp kinh điển đối với MLCT và được sử dụng để đánh giá chức

năng thận. Tuổi cũng có sự tương quan mạnh với MLCT trong mối quan hệ

đa biến mặc dù khi đánh giá riêng lẻ với ADMA thì cho thấy sự tương quan

yếu với nồng độ ADMA.

Việc nồng độ ADMA huyết tương có tương quan mạnh với MLCT cho

thấy đây là yếu tố liên quan đến tiến triển của bệnh thận mạn. Creatinine là

yếu tố không ảnh hưởng tới chức năng thận nhưng được dùng để đánh giá

MLCT. Tuổi được xem là yếu tố ảnh hưởng tới chức năng thận do sự lão hóa.

Khả năng ADMA liên quan đến tiến triển của bệnh thận được gợi ý

trước đây qua nghiên cứu của Ravani (2005) [130] và nghiên của Danilo

Fliser (2005) [65]. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy nồng độ cao của ADMA

dự báo tốc độ mất chức năng thận nhanh hơn. Điều này đưa ra giả thuyết

cho rằng ADMA gây tổn thương thận do làm THA cầu thận dẫn đến tổn

123

thương nội mạc, ứ muối và gây thoái hóa tế bào [181].

Nghiên cứu của Danilo Fliser chỉ ra rằng ADMA huyết tương và

creatinine huyết thanh là hai yếu tố liên quan tới sự tiến triển nhanh hơn của

bệnh thận. Các bệnh nhân có nồng độ ADMA huyết tương trên mức trung vị

(≥0,44 µmol/L) thì có tốc độ tiến triển của bệnh thận nhanh hơn so với các cá

nhân có nồng độ ADMA dưới mức này [65]. Trong nghiên cứu của chúng tôi,

số lượng bệnh nhân có nồng độ ADMA huyết tương trên mức trung vị (>0,7

µmol/L) chiếm đến 50%. Do đó nếu theo kết quả từ nghiên cứu của Danilo

Fliser thì bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có nguy cơ tiến triển

nhanh với số lượng lớn.

Trong nghiên cứu của Ravani, khi đánh giá độ mạnh trong mối tương

quan hồi quy giữa ADMA với MLCT thì nồng độ ADMA xếp ở mức thứ ba.

Sự xếp hạng này đứng sau nồng độ Hb và protein niệu. Ngoài ra, trong nghiên

cứu của tác giả này, MLCT còn có tương quan hồi quy với CRP, Hcy, thời

gian mắc bệnh ĐTĐ, canxi, phospho và axít uric. Nghiên cứu này cũng không

tìm thấy sự liên quan giữa MLCT với huyết áp, BMI và với nồng độ các

cholesterol [130].

Nghiên cứu của Ravani cũng cho thấy với mỗi mức tăng 0,1 µmol/L

của ADMA huyết tương sẽ làm tăng nguy cơ dẫn đến bệnh thận mạn giai

đoạn cuối hoặc tử vong lên thêm 20%. Kết quả này độc lập với MLCT [130].

Kết quả nghiên cứu của Maria Lajer cũng cho thấy tăng nồng độ của

ADMA huyết tương gợi ý nguy cơ gia tăng sự tiến triển của bệnh thận [87].

Gần đây, kết quả từ nghiên cứu của Jaromír Eiselt và cộng sự (2014) ở

bệnh thận mạn cho thấy nồng độ ADMA được xem là yếu tố gây tiến triển

bệnh thận ngay cả khi MLCT>36 ml/ph/1,73 m2 [61]. Điều này cho thấy vai

trò quan trọng của ADMA đối với bệnh thận từ các giai đoạn sớm.

Nghiên cứu của Jaromír Eiselt khi đánh giá mô hình hồi quy đa biến

cho thấy sự tương tác giữa MLCT cao hơn (ví dụ >25 ml/ph/1,73 m2) và nồng

124

độ ADMA cao hơn cho phép dự báo sự sụt giảm nghiêm trọng nhất của

MLCT mỗi năm (p=0,02). Nghiên cứu này kết luận rằng nồng độ ADMA là

một yếu tố dự báo mạnh về sự tiến triển của bệnh thận mạn ở các bệnh nhân

có MLCT giữa 25- 40 ml/ph/1,73 m2 [61].

Cơ chế mà ADMA gây tổn thương thận được biết từ trước đây là

thông qua tổn thương nội mạc, làm giảm nồng độ NO, ứ muối, gây THA.

Một cơ chế khác mà ADMA gây tổn thương nội mạc là do nó ức chế

hoạt động của các tế bào gốc nội mạc (endothelial progenitor cell- EPC). Các

tế bào này điều khiển sự tái tạo nội mạc. Hoạt động của tế bào này cần có sự

gia tăng hoạt tính sinh học của NO. Sự ức chế tổng hợp NO được gây ra bởi

nồng độ cao ADMA làm ảnh hưởng tới hiệu quả của tế bào gốc nội mạc [181].

Gần đây, nghiên cứu của Fabrice Mihout và cộng sự nhận thấy ADMA

có thể gây nên bệnh thận thông qua cơ chế làm xơ hóa thận bằng sự gia tăng

tổng hợp collagen và TGF-β1 [105].

Từ các cơ chế trên cho thấy, nồng độ ADMA càng cao thì làm cho bệnh

thận tiến triển càng nhanh (MLCT càng giảm).

Ở người trưởng thành không mắc bệnh thận sau 30 tuổi, mỗi năm theo

sinh lý, MLCT giảm trung bình 1ml/ph/1,73 m2 [30]. Tuổi càng cao thì nguy

cơ mắc bệnh thận cũng lớn hơn và MLCT sẽ giảm hơn. Như vậy ở người bệnh

thận mạn thì sự sút giảm MLCT sẽ nhanh hơn vì vậy tuổi là một yếu tố liên

quan đến MLCT.

4.3.10. Liên quan giữa tăng nồng độ ADMA với các yếu tố nhân trắc, lâm

sàng và cận lâm sàng

Chúng tôi sử dụng hồi quy logistic để khảo sát dự đoán tăng nồng độ

ADMA huyết tương bằng các yếu tố MLCT<60 ml/ph/1,73 m2, BMI, THA,

nồng độ hs-CRP và thiếu máu.

Kết quả cho thấy MLCT<60 ml/ph/1,73 m2

là yếu tố liên quan mạnh

nhất (p<0,001), tiếp đến là yếu tố thiếu máu (p<0,01) so với BMI và nồng độ

125

hs-CRP (p<0,05) trong việc dự đoán tăng nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh

thận mạn. Yếu tố THA không có giá trị liên quan (Bảng 3.35).

Như vậy giữa sự tăng nồng độ ADMA huyết tương với sự giảm MLCT,

thiếu máu, BMI và nồng độ hs-CRP có mối quan hệ đồng thời với nhau. Trong

đó, yếu tố giảm MLCT ảnh hưởng đến sự tăng nồng độ ADMA huyết tương

mạnh hơn so với các yếu tố còn lại. Điều này cho thấy vai trò lớn của chức

năng thận đối với nồng độ của ADMA huyết tương.

Bên cạnh đó, nồng độ hs-CRP khi phân tích riêng lẻ không thấy sự tương

quan với nồng độ ADMA nhưng khi kết hợp với các yếu tố trên cho thấy có ảnh

hưởng tới sự tăng nồng độ ADMA huyết tương. Điều này cho thấy sự tác động

phối hợp của nhiều yếu tố trong viêc tăng nồng độ ADMA huyết tương.

Vallance và cộng sự là những người đầu tiên phát hiện nồng độ ADMA

huyết tương tăng ở bệnh thận mạn. Ở thời điểm đó, sự suy giảm chức năng lọc

nước tiểu của thận là cơ chế duy nhất được biết gây tăng nồng độ ADMA [167].

Hiện nay, các nghiên cứu cho thấy cơ chế gây tăng nồng độ ADMA

huyết tương ở bệnh thận mạn chủ yếu do hai yếu tố: (1) Sự suy giảm chức năng

thận và (2) Sự giảm hoạt động của enzyme DDAH là enzyme chịu trách nhiệm

phân hủy các ADMA tự do. Ngoài ra, các yếu tố stress còn làm cho enzyme

PRMT là enzyme xúc tác cho sự methyl hóa L-arginine tăng cường hoạt động

tạo ta nhiều ADMA hơn trong các chuỗi protein. Ở các bệnh nhân ĐTĐ thì sự

tiếp xúc kéo dài giữa tế bào nội mạc và nồng độ glucose cao cũng có khả năng

ức chế hoặt động của DDAH [95]. Khi chức năng thận bị giảm sẽ khiến cho

ADMA không bị thải qua nước tiểu và tích tụ lại. Đồng thời ở bệnh thận mạn

có nhiều stress oxy hóa (viêm và nhiễm trùng, rối loạn lipid máu, thiếu máu, rối

loạn chuyển hóa canxi phospho…) làm cho hoạt động của DDAH bị giảm. Hai

cơ chế trên đã làm tăng nồng độ ADMA.

Nồng độ ADMA huyết tương tăng lại tác động trở lại gây tổn thương

thận khiến cho suy thận tiến triển nhanh hơn. Đồng thời sản xuất NO sẽ bị

126

giảm khiến cho nguy cơ xơ vữa động mạch, khả năng dãn mạch bị hạn chế

khiến cho nguy cơ các bệnh tim mạch ở bệnh thận mạn tăng lên.

Như vậy, suy giảm chức năng thận và tăng nồng độ ADMA huyết tương

có quan hệ nhân quả với nhau, tác động qua lại khiến cho hai yếu tố này ngày

càng tiến triển trầm trọng hơn đưa đến các biến chứng về tim mạch và tử vong

ở giai đoạn cuối.

Các nghiên cứu trên bệnh thận mạn như nghiên cứu của Ravani cho biết ở

nồng độ ADMA huyết tương ≥0,76 µmol/L thì cứ mỗi mức tăng 0,1 µmol/L

ADMA sẽ làm tăng nguy cơ dẫn đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối là 20,3%.

Nghiên cứu của Danilo Fliser cho thấy với nồng độ ADMA huyết tương cao hơn

mức trung vị thì tốc độ tiến triển của bệnh thận nhanh hơn. Nghiên cứu của

Eiselt cũng kết luận rằng bệnh thận có nguy cơ tiến triển khi nồng độ ADMA

tăng cao. Nghiên cứu của Kielstein cho thấy nồng độ ADMA huyết tương có

khuynh hướng cao hơn ở giai đoạn suy thận tiến triển [85].

Ở các bệnh nhân bệnh thận do ĐTĐ, nồng độ ADMA tăng sớm khi

MLCT vẫn còn trong giới hạn bình thường [152] và khi nồng độ ADMA tăng thì

báo hiệu tốc độ suy giảm MLCT tăng lên cũng như khả năng tiến triển đến bệnh

thận mạn giai đoạn cuối [87].

Các nghiên cứu không phải trên bệnh thận mạn cũng cho thấy MLCT là

yếu tố dự báo mạnh cho nồng độ ADMA huyết tương tăng [103].

Dựa vào mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương và chức năng

thận, đã có nhiều nghiên cứu can thiệp để làm giảm nồng độ ADMA từ đó giúp

cải thiện chức năng thận cũng như làm chậm sự tiến triển của bệnh thận.

Bởi vì các LDL-C bị oxy hóa là một stress ở bệnh thận mạn làm giảm

hoạt động của DDAH và các statin là một trong những nhóm thuốc có tác dụng

hiệu quả làm giảm nguy cơ tim mạch liên quan đến sự tăng nồng độ LDL-C nên

nhiều nghiên cứu đã sử dụng statin để cải thiện chức năng nội mạc ở bệnh thận

mạn. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu cho thấy liệu pháp này không có hiệu

quả lên nồng độ ADMA. Ngược lại, liệu pháp sử dụng các chất ức chế enzyme

127

chuyển hóa ngược angiotensin và chất ức chế thụ thể angiotensin lại tỏ ra có hiệu

quả làm giảm nồng độ ADMA huyết tương. Ở các bệnh thận do ĐTĐ, việc sử

dụng metformine cho thấy làm giảm nồng độ ADMA huyết tương nhưng cơ chế

hoạt động của hiện tượng này có lẽ qua trung gian của việc làm giảm nồng độ

glucose huyết tương [95]. Ngoài ra một số liệu trình còn sử dụng arginine hoặc

Vitamin E để duy trì sự tổng hợp NO, cải thiện chức năng thận và giảm tình

trạng viêm ở bệnh thận [33],[ 137].

128

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở

bệnh thận mạn do viêm cầu thận mạn và bệnh thận-bể thận mạn chúng tôi

rút ra được một số kết luận sau:

1. Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tƣơng ở bệnh thận mạn

Nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn tăng dần theo sự suy

giảm của chức năng thận.

- Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh thận mạn là

0,73±0,24 µmol/L; ở người bình thường là 0,47±0,13 µmol/L (p<0,001).

- Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh thận mạn

giai đoạn 1 là 0,52±0,13 µmol/L; giai đoạn 2 là 0,59±0,10 µmol/L; giai đoạn

3 là 0,68±0,11 µmol/L; giai đoạn 4 là 0,83±0,13 µmol/L và giai đoạn 5 là

0,97±0,26 µmol/L.

- Điểm cắt của sự tăng nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết

tương là 0,73 µmol/L.

- Tỷ lệ tăng nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương cao nhất

ở giai đoạn cuối và đạt 90,9%.

2. Liên quan giữa nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tƣơng

với các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh thận mạn

Nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh thận mạn liên quan với một số

yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống và không truyền thống.

- Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương có tương quan

nghịch khá chặt chẽ với mức lọc cầu thận (r=-0,689; p<0,001), với nồng độ

hemoglobin (r=-0,525; p<0,001) và hematocrit (r=-0,491; p<0,001); có tương

quan thuận khá chặt chẽ với nồng độ creatinine huyết thanh (r=0,569;

p<0,001) và nồng độ ure huyết thanh (r=0,642; p<0,001).

- Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương có tương quan

nghịch mức độ yếu với chỉ số khối cơ thể và số lượng bạch cầu; có tương

quan thuận mức độ yếu với tuổi, với huyết áp trung bình và nồng độ

triglyceride huyết thanh.

- Không có sự tương quan giữa nồng độ asymmetric dimethylarginine

129

huyết tương với giới, nồng độ protein phản ứng C huyết thanh độ nhạy cao và

nồng độ các cholesterol huyết thanh.

- Có sự tương quan hồi quy đa biến số giữa nồng độ asymmetric

dimethylarginine huyết tương với mức lọc cầu thận (p<0,001), creatinine

huyết thanh (p<0,01) và chỉ số khối cơ thể (p<0,05).

- Nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở điểm cắt ≥68

µmol/L có ý nghĩa dự báo rất tốt sự giảm MLCT<60ml/ph/1,73 m2

với độ nhạy

86,9 %, độ đặc hiệu: 82,6%, diện tích dưới đường cong ROC 92,4% (khoảng tin

cậy 95%: 88,6% - 96,1%); điểm cắt ≥0,7µmol/L có ý nghĩa dự báo khá tốt tình

trạng thiếu máu với độ nhạy 72,0%, độ đặc hiệu: 81,2%, diện tích dưới đường

cong ROC là 82,2% (khoảng tin cậy 95%: 76,1%-88,3%).

- Tăng nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ≥0,73 µmol/L

được dự đoán rât tốt bằng MLCT ≤40,2 ml/ph/1,73 m2

với độ nhạy 87,5 %, độ

đặc hiệu: 80,2%, diện tích dưới đường cong ROC là 92,0% (khoảng tin cậy

95%: 88,8% - 96,2%).

- Tăng nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương bị ảnh hưởng

đồng thời với mức lọc cầu thận <60 ml/ph/1,73 m2 (p<0,001), thiếu máu

(p<0,01), chỉ số khối cơ thể (p<0,05) và nồng độ protein phản ứng C huyết

thanh độ nhạy cao (p<0,05); trong lúc tăng huyết áp không phải là yếu tố dự

đoán đồng thời với các yếu tố trên.

130

KIẾN NGHỊ

Qua kết quả của nghiên cứu này, chúng tôi đề xuất một số kiến nghị như sau:

1. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để tìm ra các yếu tố nguyên nhân bên

dưới của mối liên quan giữa nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở

bệnh thận mạn và các yếu tố nguy cơ tim mạch.

2. Cần mở rộng cỡ mẫu và nghiên cứu nồng độ asymmetric

dimethylarginine huyết tương ở người bình thường cũng như ở bệnh nhân

bệnh thận mạn ở các giai đoạn khác nhau, các bệnh nhân bệnh thận mạn giai

đoạn cuối được điều trị bảo tồn hoặc điều trị thay thế thận để thiết lập một

khoảng giá trị sinh lý của nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương

từ đó có các nghiên cứu can thiệp lên sự thay đổi nồng độ của chất này.

DANH MỤC

CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ

1. Hoàng Trọng Ái Quốc, Võ Tam, Hoàng Viết Thắng (2016), “Nghiên cứu

nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận

mạn giai đoạn cuối”, Tạp chí Y Dược Học, số 30, tr.71-76.

2. Hoàng Trọng Ái Quốc, Võ Tam, Hoàng Viết Thắng (2016), “Nghiên cứu

nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với một

số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối”, Tạp

chí Y Dược Học, số 32, tr.50-59.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

[1]. Cục Quản Lý Khám Chữa Bệnh (2010), Hướng dẫn chẩn đoán và điều

trị tăng huyết áp, Bộ Y Tế.

[2]. Hoàng Bùi Bảo (2006), Nghiên cứu rối loạn cân bằng Canxi-Phốtpho

và hóc môn cận giáp ở bệnh nhân suy thận mạn, Luận án tiến sĩ y học,

Đại học y dược Huế.

[3]. Nguyễn Duy Cường và Đoàn Thị Thư Nghĩa (2014), "Nghiên cứu tình

trạng cường cận giáp trạng thứ phát ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

tại Thái Bình", Y học thực hành, số 4, tr.19-21.

[4]. Nguyễn Tá Đông (2014), "Kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết

áp có bệnh thận mạn-Đánh giá qua thực hành điều trị ngoại trú tại khoa

Nội Tim mạch-Bệnh viên Trung Ương Huế", Tạp chí tim mạch học

Việt Nam, số 66, tr.280-290.

[5]. Phạm Mạnh Hùng và Phạm Gia Khải (2011), Các yếu tố nguy cơ thường

gặp của bệnh tim mạch, Hội Tim Mạch Học Quốc Gia Việt Nam.

[6]. Trần Thị Bích Hương (2004), "Vai trò của creatinine huyết thanh

trong thăm dò chức năng lọc cầu thận", Y Học TP. Hồ Chí Minh ,

tập 8(2), tr.43-49.

[7]. Trần Thị Thu Hương và Nguyễn Viết Dũng (2013), "Nghiên cứu mối liên

quan giữa nồng độ hs-crp với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở cán bộ

diện bảo vệ sức khỏe tỉnh Thái Nguyên", Y học thực hành , số 9, tr. 93-96.

[8]. Hoàng Khánh (2014), "Tăng huyết áp và đột quỵ", Tạp chí tim mạch

học Việt Nam, số 66, tr.43-57.

[9]. Trần Đặng Đăng Khoa, Võ Tam và Trần Hữu Dàng (2012), "Nghiên

cứu hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân suy thận mạn điều trị bảo tồn

tại Bệnh Viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ", Tạp chí Nội Tiết-Đái

Tháo Đường, số 6(1), tr.583-591.

[10]. Đinh Đức Long và Lê Thanh Bình (2014), "Khảo sát một số đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân suy thận mạn tính có chỉ định làm lỗ

thông động tĩnh mạch tại bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí y học thực

hành, số 3, tr.18-21.

[11]. Huỳnh Văn Minh (2014), Phân loại tăng huyết áp của Phân Hội Tăng

Huyết Áp, Phân hội Tăng Huyết Áp Việt Nam.

[12]. Huỳnh Văn Minh (2007), Bài giảng bệnh học nội khoa, Tập 2, Bộ môn

nội, Trường đại học y Huế, tr.67-74.

[13]. Huỳnh Văn Nhuận (2009), Nghiên cứu biến đổi nồng độ homocystein

máu và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân suy thận mạn chạy thận nhân tạo,

Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược Huế, Đại học Huế.

[14]. Hồ Đăng Phúc (2005), Sử dụng phần mềm SPSS trong phân tích số

liệu, Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật, 70 Trần Hưng Đạo, Hà Nội.

[15]. CREJ2 (2013), Roche Diagnostics GmbH Sandinofer Strasse 116,

D 68305, Mannheim.

[16]. CRPLX (2013), Roche Diagnostics GmbH Sandinofer Strasse 116,

D 68305, Mannheim.

[17]. LDL-C (2013), Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116,

D-68305 Mannheim.

[18]. Võ Tam (2004), Nghiên cứu tình hình và đặc điểm suy thận mạn ở

người trưởng thành trong một số vùng thuộc tỉnh Thừa Thiên Huế,

Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược Huế, Đại học Huế

[19]. Nguyễn Văn Tân (2015), Nghiên cứu sự khác biệt về lâm sàng, cận lâm

sàng và điều trị nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi,

Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

[20]. Hoàng Viết Thắng (2007), Nghiên cứu tăng huyết áp và rối loạn nhịp

tim ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, Luận án tiến sĩ Y học,

Đại học Y Dược Huế.

[21]. Hoàng Viết Thắng và các cộng sự (2014), "Nghiên cứu tăng huyết áp ở

bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối", Tạp chí tim mạch học

Việt Nam, số 66, tr.417-426.

[22]. Nguyễn Bá Thắng (2015), Khảo sát các yếu tố tiên lượng của nhồi máu

não do tắc động mạch cảnh trong, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y

Dược TP. Hồ Chí Minh.

[23]. Nguyễn Hữu Thịnh, Nguyễn Thị Thúy Hằng và Hoàng Bùi Bảo

(2013), "Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tim mạch và bất thường điện

tim, siêu âm tim ở bệnh nhân đang chờ ghép thận", Tạp chí Y Dược

Học, Số 19 tr.26-30.

[24]. Nguyễn Hải Thủy (2012), "Vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh lý xơ

vữa động mạch", Tạp chí Nội Tiết-Đái Tháo Đường , số 6(2), tr.255-270.

[25]. Trần Thị Ngọc Thư và Nguyễn Hải Thủy (2012), "Nghiên cứu

microalbumin niệu và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đái tháo

đường týp 2", Tạp chí Nội Tiết-Đái Tháo Đường , số 6(1), tr.143-148.

[26]. Nguyễn Văn Tuấn (2015), Nghiên cứu nồng độ TGF-beta1 và hs-CRP

huyết thanh ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn, Luận án tiến sĩ y học,

Đại học Y Dược Huế.

[27]. Đỗ Văn Tùng, Đỗ Minh và Dương Văn Hải (2012), "Nghiên cứu rối

loạn glucose máu ở bệnh nhân suy thận mạn điều trị tại bệnh viện Đa

Khoa Trung Ương Thái Nguyên", Tạp chí Nội Tiết-Đái Tháo Đường ,

số 6(1), tr.788-794.

[28]. Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2015), Nghiên cứu nồng độ beta–

crosslaps, hormone tuyến cận giáp huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận

mạn giai đoạn cuối, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược Huế.

[29]. Trần Văn Vũ (2015), Đánh giá tình trạng dinh dưỡng ở bệnh nhân bệnh

thận mạn, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

[30]. Nguyễn Thị Xuyên (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số

bệnh về thận-tiết niệu, Bộ Y Tế, tr.129-138.

TIẾNG ANH

[31]. Achan V., Broadhead M., Malaki M. et al (2003), "Asymmetric

dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in

humans and is actively metabolized by dimethylarginine

dimethylaminohydrolase", Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular

Biology, vol.23(8), pp.1455-9.

[32]. Ahmadi S., Zahmatkesh G., Ahmadi E. et al (2015), "Association of

Body Mass Index with Clinical Outcomes in Non-Dialysis-Dependent

Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis",

Cardiorenal Medicine, vol. 6(1), pp.37-49.

[33]. Aldámiz-Echevarría L. and Andrade F. (2012), "Asymmetric

dimethylarginine, endothelial dysfunction and renal disease",

International Journal of Molecular Sciences, vol.13(9), pp.11288-311.

[34]. Alexander N., Matsushita K., Sang Y. et al (2015), "Kidney measures

with diabetes and hypertension on cardiovascular disease: the

Atherosclerosis Risk in Communities Study", American Journal of

Nephrology, vol.41(4-5), pp.409-17.

[35]. Asmarawati T.P., Widodo, Taha M. et al (2016), "Comparison of

Asymmetric Dimethylarginine Levels Between Stages Three, Four, and

Five Non-dialysis of Chronic Kidney Disease", The Indonesian Journal

of Internal Medicine, vol. 48(1), pp.28-34.

[36]. Babitt J. L. and Lin H. Y. (2012), "Mechanisms of anemia in CKD",

Journal of American Society of Nephrology, vol.23(10), pp.1631-1634.

[37]. Balagopal P., de Ferranti S. D., Cook S. et al (2011), "Nontraditional risk

factors and biomarkers for cardiovascular disease: mechanistic, research,

and clinical considerations for youth: a scientific statement from the

American Heart Association", Circulation, vol.123(23), pp.2749-69.

[38]. Bayrak T., Bayrak A., Işıldak M. et al (2014), "Increased asymmetric

dimethylarginine (ADMA) levels and decreased homocysteine

thiolactonase/paraoxonase (HTLase/PONase) activities are related to

the risk of cardiovascular disease in prediabetic/diabetic patients",

Turkish Journal of Biochemistry, vol.39(3), pp.270–276.

[39]. Belarbia A., Nouira S., Sahtout W. et al (2015), "Metabolic syndrome

and chronic kidney disease", Saudi Journal of Kidney Diseases and

Transplantation, vol.26(5), pp.931-40.

[40]. Beltowski J., Kedra A. (2006), "Asymmetric dimethylarginine

(ADMA) as a target for pharmacotherapy", Pharmacological Reports,

vol.58(2), pp.159-78.

[41]. Bidani A.K., Griffin K.A. (2004), "Pathophysiology of hypertensive renal

damage: implications for therapy", Hypertension, vol.44(5), pp.595-601.

[42]. Black H.R. (1992), "Cardiovascular Risk Factors", Heart book, Yale

University School of Medicine, New York, pp.32-36.

[43]. Bo¨ger R.H., Endres H. G., Schwedhelm E. et al (2011), "Asymmetric

dimethylarginine as an independent risk marker for mortality in

ambulatory patients with peripheral arterial disease", Journal of

Internal Medicine, vol.269(3), pp.349-361.

[44]. Böger R.H. (2005), "Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and

cardiovascular disease: insights from prospective clinical trials",

Vascular Medicine, vol.10, pp.S19-25.

[45]. Bulau P., Zakrzewicz D., Kitowska K. et al (2007), "Analysis of

methylarginine metabolism in the cardiovascular system identifies the

lung as a major source of ADMA", American Journal of Physiology-

Lung Cellular and Molecular Physiology, vol.292(1), pp.L18-24.

[46]. Can F., Ziyrek M., Erdem S. et al (2014), "The association between

coronary atherosclerotic burden and asymmetric dimethylarginine,

carotis intima media thickness and endothelial function", Turk Kardiyol

Dern Ars, vol.42(8), pp.701-709.

[47]. Cardounel A.J., Cui H., Samouilov A. et al (2007), "Evidence for the

pathophysiological role of endogenous methylarginines in regulation of

endothelial NO production and vascular function", Journal of

Biological Chemistry, vol.282(2), pp.879-87.

[48]. Carrero J.J. (2010), "Gender Differences in Chronic Kidney Disease:

Underpinnings and Therapeutic Implications", Kidney and Blood

Pressure Research, vol.33, pp.383–392.

[49]. Cavalca V., Veglia F., Squellerio I. et al (2012), "Circulating levels of

dimethylarginines, chronic kidney disease and long-term clinical

outcome in non-ST-elevation myocardial infarction", PLoS One,

vol.7(11), pp.e48499.

[50]. Chen J. (2010), "Epidemiology of hypertension and chronic kidney

disease in China", Current Opinion in Nephrology and Hypertension,

vol.19(3), pp.278-82.

[51]. Chen J., Hamm L. L., Mohler E. R. et al (2015), "Interrelationship of

Multiple Endothelial Dysfunction Biomarkers with Chronic Kidney

Disease", PLoS One, vol.10(7), pp.e0132047.

[52]. Chen T.K., Estrella M. M., Astor B. C. et al (2015), "Longitudinal

changes in hematocrit in hypertensive chronic kidney disease: results

from the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension

(AASK)", Nephrology Dialysis Transplantation, vol.30(8), pp.1329-35.

[53]. Christian F., Schweitzer F., Karge E. et al (2003), "Serum

concentrations of asymmetric (ADMA) and symmetric (SDMA)

dimethylarginine in patients with chronic kidney diseases", Clinica

Chimica Acta, vol.336(1–2), pp.1-12.

[54]. Cooke J.J. (2004), "Asymmetrical dimethylarginine: the Uber

marker?", Circulation, vol.109(15), pp.1813-8.

[55]. Currie G., Delles C. (2013), "Proteinuria and its relation to

cardiovascular disease", International Journal of Nephrology and

Renovascular Disease, vol.7, pp.13-24.

[56]. Damiati S.A., Khoja S.M. (2011), "Serum Asymmetric Dimethy-L-

arginine in Renal Failure Patients Living in Jeddah Region, Saudi

Arabia", Trends in Medical Research, vol.6(1), pp.14-22.

[57]. Devarajan P. (2010), "The use of targeted biomarkers for chronic kidney

disease", Advances in Chronic Kidney Disease, vol.17(6), pp.469-79.

[58]. Dobrian A.D. (2012), "ADMA and NOS regulation in chronic renal

disease: beyond the old rivalry for l-arginine", Kidney International,

vol.81(8), pp.722-4.

[59]. Douglas J.G., Bakris G.L., Epstein M. et al (2003), "Consensus

Statement of the Hypertension in African Americans Working Group of

the International Society on Hypertention in Blacks", Archives of

Internal Medicine, vol.163, pp.525-541.

[60]. Dweik R.A. (2007), "The lung in the balance: arginine, methylated

arginines, and nitric oxide", American Journal of Physiology-Lung

Cellular and Molecular Physiology, vol.292, pp.L15-7.

[61]. Eiselt J., Rajdl D., Racek J. et al (2014), "Asymmetric dimethylarginine

and progression of chronic kidney disease: a one-year follow-up study",

Kidney and Blood Pressure Research, vol.39, pp.50-7.

[62]. Emerging Risk Factors Collaboration (2012), "C-reactive protein,

fibrinogen, and cardiovascular disease prediction", The New England

journal of medicine, vol.367, pp.1310-20.

[63]. Fassett R.G., Venuthurupalli S. K., Gobe G. C. et al (2011),

"Biomarkers in chronic kidney disease: a review", Kidney

International, vol.80, pp.806-21.

[64]. Fishbane S. (2005), "Anemia, chronic kidney disease and

cardiovascular disease: The clinical trails", Advanced Studies in

Medicine, vol.5(7A), pp.S715-S719.

[65]. Fliser D., Kielstein J.T., Haller H. et al (2003), "Asymmetric

dimethylarginine: A cardiovascular risk factor in renal disease?",

Kidney International, vol.63(84), pp.S37-S40.

[66]. Fliser D., Kronenberg F., Kielstein J. T. et al (2005), "Asymmetric

dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: the mild to

moderate kidney disease study", Journal of the American Society of

Nephrology, vol.16, pp.2456-61.

[67]. Foster M.C., Hwang S. J., Larson M. G. et al (2008), "Overweight,

obesity, and the development of stage 3 CKD: the Framingham Heart

Study", American Journal of Kidney Diseases, vol.52(1), pp.39-48.

[68]. Foster M.C., Rawlings A. M., Marrett E. et al (2013), "Cardiovascular

risk factor burden, treatment, and control among adults with chronic

kidney disease in the United States", American Heart Journal,

vol.166(1), pp.150-6.

[69]. Gajjala P.R., Sanati M., Jankowski J. et al (2015), "Cellular and

Molecular Mechanisms of Chronic Kidney Disease with Diabetes

Mellitus and Cardiovascular Diseases as Its Comorbidities", Frontiers

in Immunology, vol.6, pp.340.

[70]. Gansevoort R.T., Correa-Rotter R., Hemmelgarn B.R. et al (2013),

""Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology,

mechanisms, and prevention"", Lancet, vol.382, pp.339-352.

[71]. Go A.S., Chertow G.M., Dongjie Fan D. et al (2004), "Chronic Kidney

Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and

Hospitalization", The New England journal of medicine, vol.351,

pp.1296-305.

[72]. Gökçen K., Kilicarslan H., Coskun B. et al (2016), "Effect of ADMA levels

on severity of erectile dysfunction in chronic kidney disease and other risk

factors", Canadian Urological Association journal, vol.10(1-2), pp.E41-5.

[73]. Ha D.A, Goldberg R. J., Allison J. J. et al (2013), "Prevalence,

Awareness, Treatment, and Control of High Blood Pressure: A

Population-Based Survey in Thai Nguyen, Vietnam", PLoS One,

vol.8(6), pp.e66792.

[74]. HDLC3 (2012), Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-

68305 Mannheim.

[75]. Immundiagnostik AG (2014), ADMA ELISA KIT for the determination

of ADMA in human serum, citrate and EDTA plasma, Stubenwald-

Allee 8a, D 64625 Bensheim.

[76]. Inoue S., Zimmet P. (2000), The Asia-Pacific perspective: Redefining

obesity and its treatment, Health Communications Australia Pty

Limited, pp.17-20.

[77]. Jacobi J., Tsao P.S (2008), "Asymmetrical dimethylarginine in renal

disease: limits of variation or variation limits? A systematic review",

American journal of nephrology, vol.28, pp.224-37.

[78]. Jha V. (2013), "Current status of end-stage renal disease care in India

and Pakistan", Kidney International Supplements, vol.3, pp.157-160.

[79]. Jha V., Garcia-Garcia G., Iseki K. et al (2013), "Chronic kidney disease:

global dimension and perspectives", Lancet, vol.382, pp.260-72.

[80]. Jindal A., Garcia-Touza M., Jindal N. et al (2013), "Diabetic kidney disease

and the cardiorenal syndrome: old disease, new perspectives", Endocrinology

and Metabolism Clinics of North America, vol.42(4), pp.789-808.

[81]. Kakimoto Y., Akazawa S. (1970), "Isolation and Identification of

NG,N

G- and N

G,N'

G-Dimethylarginine, Nε-Mono-, Di-, and

Trimethyllysine, and Glucosylgalactosyl- and Galactosyl-δ-

hydroxylysine from Human Urine ", Journal of Biological Chemistry,

vol.245(21), pp.5751-5758.

[82]. Kawamoto R., Kohara K., Tabara Y. et al (2008), "An Association

between Body Mass Index and Estimated Glomerular Filtration Rate",

Hypertension research, vol.31, pp.1559-1564.

[83]. Khan Z., Pandey M. (2014), "Role of kidney biomarkers of chronic

kidney disease: An update", Saudi Journal of Biological Sciences,

vol.21, pp.294-9.

[84]. Kielstein J.T., Bode-Boger S. M., Frolich J. C. et al (2003),

"Asymmetric dimethylarginine, blood pressure, and renal perfusion in

elderly subjects", Circulation, vol.107, pp.1891-5.

[85]. Kielstein J.T., Boger R. H., Bode-Boger S. M. et al (2002), "Marked

increase of asymmetric dimethylarginine in patients with incipient

primary chronic renal disease", Journal of the American Society of

Nephrology, vol.13, pp.170-6.

[86]. Lai S., Mariotti A., Coppola B. et al (2014), "Uricemia and

homocysteinemia: nontraditional risk factors in the early stages of

chronic kidney disease--preliminary data", European Review for

Medical and Pharmacological Sciences, vol.18, pp.1010-7.

[87]. Lajer M., Teerlink T., Tarnow L. et al (2008), "Plasma Concentration

of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) Predicts Cardiovascular

Morbidity and Mortality in Type 1 Diabetic Patients With Diabetic

Nephropathy", Diabetes Care, vol.31, pp.747–752.

[88]. Lau B.C.V., Ong K.Y., Yap C.W. et al (2015), "Predictors of anemia in

a multi-ethnic chronic kidney disease population: a case–control study",

SpringerPlus, vol.4.

[89].Lawesson S.S., Alfredsson J., Szummer K. et al (2015), "Prevalence and

prognostic impact of chronic kidney disease in STEMI from a gender

perspective: data from the SWEDEHEART register, a large Swedish

prospective cohort", British Medical Journal Open, vol.5, pp. e008188.

[90]. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al (2003), "National Kidney Foundation

practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification,

and stratification", Annals of Internal Medicine, vol.139, pp.137-47.

[91]. Lewis R. (2009), "The pathophysiology underlying chronic kidney

disease", Primary Care Cardiovascular Journal, Special issue: chronic

kidney disease, pp.11-14.

[92]. Lu J.L., Kalantar-Zadeh K., Ma J. Z. et al (2014), "Association of body

mass index with outcomes in patients with CKD", Journal of the

American Society of Nephrology, vol.25, pp.2088-96.

[93]. Lu T.M., Chung M. Y., Lin C. C. et al (2011), "Asymmetric

dimethylarginine and clinical outcomes in chronic kidney disease", Clinical

Journal of the American Society of Nephrology, vol.6, pp.1566-72.

[94]. Luiking Y.C., Ten Have G. A., Wolfe R. R. et al (2012), "Arginine de

novo and nitric oxide production in disease states", American Journal

of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol.303, pp.E1177-89.

[95]. Maas R. (2005), "Pharmacotherapies and their influence on asymmetric

dimethylargine (ADMA)", Vascular Medicine, vol.10, pp.S49-57.

[96]. MacAllister R. J., Rambausek M. H., Vallance P. et al (1996),

"Concentration of dimethyl-L-arginine in the plasma of patients with

end-stage renal failure", Nephrology Dialysis Transplantation,

vol.11(12), pp.2449-52.

[97]. Mackay J., Mensah G.A. (2003), "Risk factor: blood pressure", The Atlas

of Heart Disease and Stroke, World Health Organisation, pp.28-29.

[98]. Madenci Ö.Ç., Yucel N., Arikan Z. et al (2013), "The Relationship

Between Glycemic Control And Asymmetrical Dimethylarginine

Levels", Turkish Journal of Biochemistry, vol.38(3), pp.286-290.

[99]. Mahmoodi B.K., Matsushita K., Woodward M. et al (2012),

"Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage

renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-

analysis", Lancet, vol.380(9854), pp.1649-61.

[100]. Mancia G. (2013), "2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of

Arterial Hypertension", Journal of Hypertension, vol.31, pp.1281–1357.

[101]. Matsuguma K., Ueda S., Yamagishi S. et al (2006), "Molecular

mechanism for elevation of asymmetric dimethylarginine and its role

for hypertension in chronic kidney disease", Journal of the American

Society of Nephrology, vol.17, pp.2176-83.

[102]. McCullough P.A., Jurkovitz C. T., Pergola P. E. et al (2007),

"Independent components of chronic kidney disease as a cardiovascular

risk state: results from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP)",

Archives of Internal Medicine, vol.167, pp.1122-9.

[103]. Meinitzer A., Seelhorst U., Wellnitz B. et al (2007), "Asymmetrical

dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular

mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the

Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study)", Clinical

Chemistry, vol.53(2), pp.273-83.

[104]. Menon V., Gul A., Sarnak M.J. (2005), "Cardiovascular risk factors in

chronic kidney disease", Kidney International, vol. 68 pp.pp.1413–1418.

[105]. Mihout F., Shweke N., Bige N. et al (2011), "Asymmetric

dimethylarginine (ADMA) induces chronic kidney disease through a

mechanism involving collagen and TGF-beta1 synthesis", Journal of

Pathology, vol.223, pp.37-45.

[106]. Modaresi A., Nafar M., Sahraei Z. (2005), "Oxidative stress in CKD",

Iranian Journal of Kidney Diseases , vol.9, pp.165-179.

[107]. Mount P., Davies M., Choy S. W. et al (2015), "Obesity-Related

Chronic Kidney Disease-The Role of Lipid Metabolism", Metabolites,

vol.5, pp.720-32.

[108]. Muraga K., Nishiyama Y., Otsuka T. et al (2014), "The asymmetric

dimethylarginine level is associated with the predicted stroke risk in Japanese

women", Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, vol.21, pp.640-7.

[109]. Nanayakkara P.W.B., Teerlink T., Stehouwer C. D. et al (2005),

"Plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA) concentration is

independently associated with carotid intima-media thickness and

plasma soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1)

concentration in patients with mild-to-moderate renal failure", Kidney

International, vol.68, pp.2230-6.

[110]. National Cholesterol Education Program, Lung National Heart, Blood

Institute and National Institutes of Health (2002), Third Report of the

National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in

Adults (Adult Treatment Panel III) final report.

[111]. National Kidney Foundation (2002), "K/DOQI clinical practice

guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and

stratification", pp.S1-266.

[112]. National Kidney Foundation (2013), "KDIGO 2012 Clinical Practice

Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney

Disease", Kidney International, vol.3(1), pp.1-150.

[113]. Nerpin E., Ingelsson E., Riserus U. et al (2011), "The combined

contribution of albuminuria and glomerular filtration rate to the

prediction of cardiovascular mortality in elderly men", Nephrology

Dialysis Transplantation, vol.26, pp.2820-7.

[114]. Neugarten J., Acharya A., Silbiger S.R. (2000), "Effect of Gender on

the Progression of Nondiabetic Renal Disease: A Meta-Analysis",

Journal of the American Society of Nephrology, vol.11, pp.319–329.

[115]. Nguyen Q.N., Pham S. T., Do L. D. et al (2012), "Cardiovascular

disease risk factor patterns and their implications for intervention

strategies in Vietnam", International Journal of Hypertension,

vol.2012, pp.560397.

[116]. Ninomiya T., Perkovic V., De Galan B. E. et al (2009), "Albuminuria

and kidney function independently predict cardiovascular and renal

outcomes in diabetes", Journal of the American Society of Nephrology,

vol.20(8), pp.1813-21.

[117]. North B.J., Sinclair D.A. (2012), "The Intersection Between Aging and

Cardiovascular Disease", Circulation Research, vol.110, pp.1097-1108.

[118]. O'Neill W. C. (2016), "Targeting serum calcium in chronic kidney

disease and end-stage renal disease: is normal too high?", Kidney

International, vol.89(1), pp.40-5.

[119]. Ogawa T., Kimoto M., Sasaoka K. (1989), "Purification and properties

of a new enzyme NG, N

G- Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase,

from cat kidney", Journal of Biological Chemistry, vol.264(17),

pp.10205-10209.

[120]. Oh K., Park S. K., Park H. C. et al (2014), "KNOW-CKD (Korean

cohort study for Outcome in patients With Chronic Kidney Disease):

design and methods", BMC Nephrology, vol.15, pp.80.

[121]. Oliveros E., Somers V. K., Sochor O. et al (2014), "The concept of normal

weight obesity", Progress in Cardiovascular Diseases, vol.56, pp.426-433.

[122]. Oluseysi A., Enajite O. (2016), "Malnutrition in pre-dialysis chronic

kidney disease patients in a teaching hospital in Southern Nigeria",

African Health Sciences, vol.16(1), pp.234-41.

[123]. Omer N., Rohilla A., Rohilla S. et al (2012), "Nitric Oxide: Role in

Human Biology", International Journal of Pharmaceutical Sciences

and Drug Research, vol.4(2), pp.105-109.

[124]. Parikh N.I., Hwang S. J., Larson M. G. et al (2006), "Cardiovascular

disease risk factors in chronic kidney disease: overall burden and rates of

treatment and control", Archives of Internal Medicine, vol.166, pp.1884-91.

[125]. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al (2003), "Markers of

Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and

Public Health Practice: A Statement for Healthcare Professionals From

the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart

Association", Circulation, vol.107, pp.499-511.

[126]. Pecchini P., Malberti F., Mieth M. et al (2012), "Measuring asymmetric

dimethylarginine (ADMA) in CKD: a comparison between enzyme-linked

immunosorbent assay and liquid chromatography-electrospray tandem

mass spectrometry", Journal of Nephrology, vol.25(6), pp.1016-22.

[127]. Rahman M., Yang W., Akkina S. et al (2014), "Relation of serum lipids

and lipoproteins with progression of CKD: The CRIC study", Clinical

Journal of the American Society of Nephrology, vol.9, pp.1190-8.

[128]. Raji Y., Mabayoje O., Bello T. (2015), "Familial clustering of risk

factors for cardiovascular disease among first-degree relatives of

patients with chronic kidney disease in a sub-Saharan African

population", Cardiovascular Journal of Africa, vol.26, pp.S11-4.

[129]. Ramirez S.P.B., McClellan W., Port F. K. et al (2002), "Risk factors for

proteinuria in a large, multiracial, southeast Asian population", Journal

of the American Society of Nephrology, vol.13, pp.1907-17.

[130]. Ravani P., Tripepi G., Malberti F. et al (2005), "Asymmetrical

dimethylarginine predicts progression to dialysis and death in patients

with chronic kidney disease: a competing risks modeling approach",

Journal of the American Society of Nephrology, vol.16, pp.2449-55.

[131]. Reiner Z., Catapano A. L., De Backer G. et al (2011), "ESC/EAS

Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for

the management of dyslipidaemias of the European Society of

Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)",

European Heart Journal, vol.32, pp.1769-818.

[132]. Ridker P.M. (2003), "C-reactive protein: a simple test to help predict

risk of heart attack and stroke", Circulation, vol.108, pp.e81-5.

[133]. Ridker P.M. (2003), "Clinical application of C-reactive protein for

cardiovascular disease detection and prevention", Circulation, vol.107,

pp.363-9.

[134]. Ronden R.A., Houben A.J.H.M., Teerlink T. et al (2012), "Reduced

renal plasma clearance does not explain increased plasma asymmetric

dimethylarginine in hypertensive subjects with mild to moderate renal

insufficiency", American Journal of Physiology- Renal Physiology,

vol.303, pp.F149–F156.

[135]. Rydén L., Grant P. J., Anker S. D. et al (2013), "ESC Guidelines on

diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in

collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and

cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and

developed in collaboration with the European Association for the Study of

Diabetes (EASD)", European Heart Journal, vol.34, pp.3035-87.

[136]. Sagun G., Kantarci G., Mesci B. et al (2010), "Frequency of cardiovascular

risk factors and metabolic syndrome in patients with chronic kidney

disease", Clinical Medicine & Research, vol.8(3-4), pp.135-41.

[137]. Saran R. (2003), "Impact of vitamin E on plasma asymmetric

dimethylarginine (ADMA) in chronic kidney disease (CKD): a pilot

study", Nephrology Dialysis Transplantation, vol.18(11), pp.2415-2420.

[138]. Sarnak M.J., Levey A. S., Schoolwerth A. C. et al (2003), "Kidney disease

as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from

the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular

Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and

Epidemiology and Prevention", Circulation, vol.108, pp.2154-69.

[139]. Schnabel R., Blankenberg S., Lubos E. et al (2005), "Asymmetric

dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in

patients with coronary artery disease: results from the AtheroGene

Study", Circulation Research, vol.97, pp.e53-9.

[140]. Schwedhelm E. (2005), "Quantification of ADMA: analytical

approaches", Vascular Medicine, vol.10, pp.S89-95.

[141]. Schwedhelm E., Tan-Andresen J., Maas R. et al (2005), "Liquid

chromatography-tandem mass spectrometry method for the analysis of

asymmetric dimethylarginine in human plasma", Clinical Chemistry,

vol.51, pp.1268-71.

[142]. Schwedhelm E., Xanthakis V., Renke Maas R. et al (2009), "Asymmetric

Dimethylarginine Reference Intervals Determined with Liquid

Chromatography–Tandem Mass Spectrometry: Results from the

Framingham Offspring Cohort", Clinical Chemistry, vol.55, pp.1539–1545.

[143]. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al (2015), "Type 2

diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9

million people", Lancet Diabetes & Endocrinology, vol.3, pp.105-13.

[144]. Shaman A. M., Kowalski S.R. (2015), "Hyperphosphatemia

Management in Patients with Chronic Kidney Disease", Saudi

Pharmaceutical Journal, vol.24, pp.494–505.

[145]. Shankar A., Sun L., Klein B. E. et al (2011), "Markers of inflammation

predict the long-term risk of developing chronic kidney disease: a

population-based cohort study", Kidney International, vol.80, pp.1231-8.

[146]. Sim J.J., Shi J., Kovesdy C. P. et al (2014), "Impact of achieved blood

pressures on mortality risk and end-stage renal disease among a large,

diverse hypertension population", Journal of the American College of

Cardiology, vol.64(6), pp.588-97.

[147]. Široká R., Trefil L., Racek J. et al (2006), "Comparison of asymmetric

dimethylarginine detection – HPLC and ELISA methods (technical

brief)", Klinick· Biochemie A Metabolismus, vol.14(35), pp.111–113.

[148].Sonmez A., Celebi G., Erdem G. et al (2010), "Plasma apelin and

ADMA Levels in patients with essential hypertension", Clinical and

Experimental Hypertension, vol.32(3), pp. 179-83.

[149]. Sorrenti V., Mazza F., Campisi A. et al (2006), "High Glucose-

Mediated Imbalance of Nitric Oxide Synthase and Dimethylarginine

Dimethylaminohydrolase Expression in Endothelial Cells", Current

Neurovascular Research, vol.3, pp.49-54.

[150]. Stenvinkel P., Barany P., Chung S.H. et al (2002), "A comparative

analysis of nutritional parameters as predictors of outcome in male and

female ESRD patients", Nephrology Dialysis Transplantation, vol.17,

pp.1266-1274.

[151]. Tangri N., Komenda P., Rigatto C. (2013), "Age and Outcomes in

CKD", American Journal of Kidney Diseases, vol.62(2), pp.225-227.

[152]. Tarnow L., Stehouwer C.D.A., Howind P. et al (2004), "Elevated

Plasma Asymmetric Dimethylarginine as a Marker of Cardiovascular

Morbidity in Early Diabetic Nephropathy in Type 1 Diabetes",

Diabetes Care, vol.27, pp.765-769.

[153]. Tayeh O., Fahmi A., Islam M. et al (2011), "Asymmetric dimethylarginine

as a prognostic marker for cardiovascular complications in hypertensive

patients", The Egyptian Heart Journal, vol.63, pp.117-124.

[154]. Tedla F. M., Brar A., Browne R. et al (2011), "Hypertension in chronic

kidney disease: navigating the evidence", International Journal of

Hypertension, vol.2011, pp.132405.

[155]. Teerlink T. (2005), "ADMA metabolism and clearance", Vascular

Medicine, vol.10, pp.S73-81.

[156]. Teerlink T., Luo Z., Palm F. et al (2009), "Cellular ADMA: regulation

and action", Pharmacological Research, vol.60(6), pp.448-60.

[157]. Tetty H., Syakib B., Mansyur A. (2009), "The Analysis of Asymetric

Dimethylarginine and Homocysteine in Patients with Chronic Kidney

Disease", The Indonesian Biomedical Journal, vol.1(2), pp.64.

[158]. Thermo Fisher Scientific Inc (2010), ELISA technical guide and

protocols, Pierce Biotechnology, PO Box 117, 3747 N. Meridian Road

Rockford, lL 61105 USA, pp.2.

[159]. Thomas G., Sehgal A. R., Kashyap S. R. et al (2011), "Metabolic syndrome

and kidney disease: a systematic review and meta-analysis", Clinical

Journal of the American Society of Nephrology, vol.6, pp.2364-73.

[160]. Thomas R., Kanso A., Sedor J.R. (2008), "Chronic kidney disease and

its complications", Primary Care: Clinics in Office Practice , vol.35,

pp.329-44, vii.

[161].Torbjorn Holm, Pal Aukrust, Erik Aagaard et al (2002), "Hypertension

in relation to nitric oxide, asymmetric dimethylarginine, and

inflammation: different patterns in heart transplant recipients and

individuals with essential hypertension", Transplantation, vol.74(10),

pp.1395–1400.

[162]. Tripepi G., Mattace Raso F., Sijbrands E. et al (2011), "Inflammation

and asymmetric dimethylarginine for predicting death and

cardiovascular events in ESRD patients", Clinical Journal of the

American Society of Nephrology, vol.6, pp.1714-21.

[163]. Tsai Y.C., Hung C. C., Kuo M. C. et al (2012), "Association of hsCRP,

white blood cell count and ferritin with renal outcome in chronic kidney

disease patients", PLoS One, vol.7(12), pp.e52775.

[164]. Tsukamoto Y., Jha V., Becker G. et al (2010), "A challenge to chronic

kidney disease in Asia: The report of the second Asian Forum of

Chronic Kidney Disease Initiative", Nephrology, vol.15, pp.248-52.

[165]. Tsukamoto Y., Wang H., Becker G. et al (2009), "Report of the Asian

Forum of Chronic Kidney Disease Initiative (AFCKDI) 2007. "Current

status and perspective of CKD in Asia": diversity and specificity among

Asian countries", Clin Exp Nephrol, vol.13(3), pp.249-56.

[166]. United States Renal Data System (2014), "USRDS annual data report:

Epidemiology of kidney disease in the United States", National

Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and

Kidney Diseases, Bethesda, MD.

[167]. Vallance P., Leone A., Calver A. et al (1992), "Endogenous

dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis", Journal of

Cardiovascular Pharmacology, vol.20 Suppl 12, pp.S60-2.

[168]. Van der Velde M., Matsushita K., Coresh J. et al (2011), "Lower

estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are

associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative

meta-analysis of high-risk population cohorts", Kidney International,

vol.79, pp.1341-52.

[169]. Vlagopoulos P.T., Tighiouart H., Weiner D. E. et al (2005), "Anemia as

a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in

diabetes: the impact of chronic kidney disease", Journal of the

American Society of Nephrology, vol.16, pp.3403-10.

[170]. Weiner D.E. (2007), "Causes and consequences of chronic kidney

disease: implications for managed health care", Journal of Managed

Care Pharmacy, vol.13(3 Suppl), pp.S1-9.

[171]. Whatley H. (2001), "Basic Principles and Modes of Capillary

Electrophoresis", Clinical and Forensic Applications of Capillary

Electrophoresis, Humana Press Inc., Totowa, NJ, pp.21-57.

[172]. Willeit P., Freitag D. F., Laukkanen J. A. et al (2015), "Asymmetric

dimethylarginine and cardiovascular risk: systematic review and meta-

analysis of 22 prospective studies", Journal of American Heart

Association, vol.4, pp.e001833.

[173]. World Health Organization (2005), Affordable technology: blood

pressure measuring devices for low resource settings, World Health

Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland.

[174]. World Health Organization (2011), Haemoglobin concentration for the

dianogsis of anemia and assessment of severity.

[175]. World Health Organization (2013), "Why hypertension is a major

public health issue", A global brief on hypertension, World Health

Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland, pp.9.

[176]. Wu C., Zheng C. M., Lin Y. F. et al (2012), "Role of homocysteine in

end-stage renal disease", Clinical Biochemistry, vol.45, pp.1286-94.

[177].Xiao⁃lin Z., Shu⁃xia F., Li⁃ping Z. et al (2013), "Correlation between

serum asymmetric dimethylarginine and blood pressure variability in

chronic kidney disease patients", Chinese Journal of Nephrology,

vol.29(10), pp.725-730.

[178].Yokoro M., Suzuki M., Yatani M. et al (2012), "Development of an

enzyme-linked immunosorbent assay system for the determination of

asymmetric dimethylarginine using a specific monoclonal antibody",

Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, vol.76(2), pp. 400-3.

[179]. Young J. M et al (2009), "Asymmetric dimethylarginine and mortality

in stages 3 to 4 chronic kidney disease", Clinical Journal of the

American Society of Nephrology, vol. 4(6), pp.1115-20.

[180]. Zhang Q., Rothenbacher D. (2008), "Prevalence of chronic kidney

disease in population-based studies: systematic review", BMC Public

Health, vol.8, pp.117.

[181]. Zoccalia C., Kielstein J.T. (2006), "Asymmetric dimethylarginine: a

new player in the pathogenesis of renal disease?", Current Opinion in

Nephrology and Hypertension, vol.15, pp.314-320.

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1

Trƣờng ĐH Y Dƣợc Huế Số phiếu:……………….

Bộ môn Nội

PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

Điều trị ngoại trú Số …………….. Ngày khám:………………………..

Điều trị nội trú: : Khoa……………….Phòng…………..Giƣờng………...

Số BA: ………………………………Ngày V/V: ...........

1. Phần hành chính:

1.1. Họ và tên: .......................................................................... Tuổi …… . …………..…

1.2. Địa chỉ:………………………………………………… ...Số ĐT……………………

1.3. Giới: 0. Nữ 1. Nam

1.4. Nghề nghiệp: 1. CC-VC, VP 2. Nông dân, ngư dân

3. Công nhân, LĐ 4. Khác

1.5. Địa chỉ 1. Thành phố/ Thị xã:

3. Miền núi, hải đảo:

2. Nông thôn, đồng bằng

1.6. Lý do khám/vào viện: ……………………………………………………………….

2. Tiền sử bản thân

2.1. Viêm cầu thận ……………. 1. Có 2. Không

2.2. Đái tháo đường …………… 1. Có 2. Không

2.3. Sỏi thận tiết niệu………….. 1. Có 2. Không

2.4. Nhiễm khuẩn niệu ………… 1. Có 2. Không

2.5. Hội chứng thận hư………… 1. Có 2. Không

2.6. Bệnh tim mạch……………. 1. Có 2. Không

2.7. THA……………………….. 1. Có 2. Không

2.8. Hút thuốc lá ….. …………. :………gói/năm

3. Tiền sử dùng thuốc

3.1. Thuốc nhóm statin………. 1. Có 2. Không

3.2. Thuốc ức chế men chuyển 1. Có 2. Không

3.3. Thuốc corticoid……….. 1. Có 2. Không

3.4. Vitamin E………… 1. Có 2. Không

4. Tiền sử gia đình

4.1. Viêm cầu thận ……………. 1. Có 2. Không

4.2. Sỏi thận tiết niệu………….. 1. Có 2. Không

4.3. Đái tháo đường …………… 1. Có 2. Không

4.4. Hội chứng thận hư………… 1. Có 2. Không

4.5. Thận đa nang……………… 1. Có 2. Không

4.6. Bệnh tim mạch……………. 1. Có 2. Không

4.7. THA……………………….. 1. Có 2. Không

5. Lâm sàng

5.1. Triệu chứng cơ năng

Đái máu đại thể 1. Có 2. Không

Đaí buốt 1. Có 2. Không

Đau thắt lưng 1. Có 2. Không

Đái mủ 1. Có 2. Không

5.2. Triệu chứng thực thể

- Huyết áp Tâm thu (mmHg): .......................................

- Huyết áp Tâm trương (mmHg): ..................................

- Cân nặng (kg): ..........................

- Chiều cao (cm): ........................

- BMI:..........................................

- Phù 2 chân: ...................................... 1. Có 2. Không

6. Cận lâm sàng

6.1. CTM:

- BC (K/µL).................

- HC (M/µL)................

- Hb (g/L).....................

- Hct (%)......................

- TC (K/µL)..................

- MCV (fL)...................

- MCH (pg)…...............

6.2. Glucose TM đói (mmol/L)………………………………………...…………...

6.3. Urê máu (mmol/l): ........................................................................................

6.4. Creatinin máu (mol/l): ........................................................................................

6.5. Cholesterol TP (mmpl/L)........................................................................................

6.6. Triglycerit (mmol/L):..............................................................................................

6.7. HDL (mmol/L):.....................................................................................................

6.8. LDL (mmol/L):.......................................................................................................

6.9. Hs-CRP (mg/L):………………………………… ……………………………...

6. Kết quả ƣớc tính MLCT theo:

- MLCT EPI-CKD (ml/ph/1,73 m2)………….……

- Giai đoạn STM: 0. 1. 2. 3. 4. 5.

7. Chẩn đoán bệnh thận lúc vào viện/khám bệnh:

7.1. Bệnh lý thận do sỏi ................................

7.2. Viêm cầu thân mạn ................................

7.3. Nhóm chứng ..........................................

8. ADMA (µmol/L) .........................................

Huế, ngày …..tháng ……năm 201………

Ngƣời lấy số liệu:

Hoàng Trọng Ái Quốc

PHỤ LỤC 2

HÌNH ẢNH MỘT SỐ PHƢƠNG TIỆN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

Hình 1. Bộ kit sử dụng trong thử nghiệm định lượng ADMA

Hình 2. Máy xét nghiệm EVOLIS TM

TWIN PLUS được dùng để định lượng

ADMA huyết tương.

Hình 3.Máy xét nghiệm Cobas dùng để xét nghiệm các chỉ số hóa sinh

PHỤ LỤC 3

DANH SÁCH ĐỐI TƢỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU

“Nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và liên quan

với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn”

Nghiên cứu sinh: Hoàng Trọng Ái Quốc

Chuyên ngành: Nội Thận Tiết Niệu

DANH SÁCH NHÓM BỆNH

STT Họ và Tên Tuổi Ngày khám/Vào Viện Khoa Số bệnh án

1 Nguyễn Tiến H. 51 25/1/15 Khoa Cấp Cứu 1517357

2 Nguyễn Thị Đ. 49 1/2/15 Nội Thận 1518836

3 Mai Thị C. 55 4/2/15 Nội Thận 1519590

4 Trần Thị D. 61 7/2/15 Nội Thận 1520387

5 Ngô Văn G. 52 8/2/15 Nội Thận 1520439

6 Lê Xuân L. 85 10/2/15 Ngoại Tiết Niệu 1524852

7 Trương Văn B. 84 10/2/15 Nội Tổng Hợp 1520945

8 Vĩnh C. 71 11/2/15 Ngoại Tiết niệu 1521183

9 Nguyễn Ngọc C. 33 11/2/15 Nội Thận 1521183

10 Vĩnh N. 77 13/2/15 Nội Thận 1521621

11 Nguyễn Mạnh Đ. 72 15/2/15 Nội Thận 1521910

12 Lê Thị G. 60 19/2/16 Nội Thận 1522421

13 Trần K. 57 22/2/15 Nội Thận 1522801

17 Lê Thị Duyên E. 62 25/2/15 Nội Thận 1523550

14 Trần Hữu H. 50 26/2/15 Nội Thận 1523840

15 Trần Văn H. 41 26/2/15 Nội Thận 1524084

16 Nguyễn Thi V. 39 26/2/15 Nội Thận 1524098

18 Dương Thị T. 60 2/3/15 Nội Thận 1525155

19 Trần Thị N. 36 2/3/15 Nội Thận 1524771

20 Trần T. 51 6/3/15 Nội Thận 1526495

21 Lê Thị H. 61 6/3/15 Nội Thận 1526507

22 Lê Phước T. 81 6/3/15 Nội Thận 1526499

23 Nguyễn Thị Ái H. 28 12/3/15 Nội Thận 1528379

24 Huỳnh Thị R. 85 16/3/15 Nội Thận 1529244

25 Nguyễn Thị L. 75 26/3/15 Nội Tổng Hợp 1532124

26 Trần Thị P. 41 26/3/15 Nội thận 1532142

27 Trương Thị H. 67 4/4/15 Nội Thận 1534238

STT Họ và Tên Tuổi Ngày khám/Vào Viện Khoa Số bệnh án

28 Phạm Thị D. 70 6/4/15 Nội Thận 1534856

29 Đinh Văn Á. 49 11/4/15 Nội thận 1536162

30 Nguyễn Đức L. 53 15/4/15 Ngoại Tiết niệu 1537351

31 Cao Văn P. 78 20/4/15 Nội Thận 1534071

32 Trần Thị T. 53 20/4/15 Ngoại Tổng Hợp 1538620

33 Lương Thị T. 48 22/4/15 Nội Thận 1539112

34 Hoàng Anh T. 38 23/4/15 Nội Thận 1539477

35 Đặng Thị T. 68 24/4/15 Nội Thận 1539624

36 Bùi Thị T. 38 24/4/15 Nội Thận 1539665

37 Hoàng Thị N. 55 24/4/15 Khoa Cấp Cứu 740320

38 Nguyễn Đức T. 53 27/4/15 Ngoại Tiết niệu 1540178

39 Nguyễn Thị T. 55 28/4/15 Nội Thận 1540419

40 Huỳnh Thị Đ. 64 29/4/15 Nội Thận 1540429

41 Mai Văn C. 69 1/5/15 Nội Thận 1540818

42 Trần Thị B. 56 5/5/15 Nội Thận 1541962

43 Đặng Thị T. 69 6/5/15 Khoa Cấp Cứu 746495

44 Võ Thị Thúy H. 27 17/5/15 Nội Thận 1544862

45 Đặng Thị S. 52 18/5/15 Nội Thận 1545303

46 Nguyễn Văn H. 40 25/5/15 Nội Thận 1547027

47 Trần Đại Ki N. 23 25/5/15 Nội Thận 1547141

48 Hoàng Ngọc H. 62 28/5/15 Nội Tổng Hợp 1947866

49 Trần Văn K. 37 2/6/15 Nội Thận 1549117

50 Đỗ Văn L. 64 11/6/15 Nội Thận 1551734

51 Hồ Văn A. 65 14/6/15 Nội Tổng Hợp 1552139

52 Nguyễn Thị H. 39 18/6/15 Nội Tổng Hợp 1559469

53 Lê Văn T. 67 18/6/15 Nội Tổng Hợp 1553468

54 Trần Thị D. 32 18/6/15 Nội Thận 1553482

55 Lê Phước H. 71 29/6/15 Thận Nhân Tạo 1556079

56 Trần Quang N. 45 8/7/15 Ngoại Tổng Hợp 1558686

57 Phan D. 36 11/7/15 Nội Thận 1559640

58 Nguyễn Thị L. 55 12/7/15 Nội Thận 1559791

59 Hoàng Thị L. 43 13/7/15 Nội Thận 1560272

60 Trần Thị T. 50 16/7/15 Ngoại Tổng hợp 1561176

61 Cao Duy B. 35 16/7/15 Ngoại Tổng hợp 1561194

62 Phan H. 80 16/7/15 Nội Tim Mạch 1561234

63 Hoàng Công C. 65 16/7/15 Ngoại Tiết niệu 815106

64 Cao Đăng V. 64 16/7/15 Ngoại Tiết niệu 1561145

65 Phạm Thị H. 46 29/7/15 Khoa Cấp Cứu 816157

66 Lê Thị S. 73 28/7/15 Ngoại Tổng hợp 1564311

STT Họ và Tên Tuổi Ngày khám/Vào Viện Khoa Số bệnh án

67 Phan Thị L. 29 6/8/15 Nội Thận 1566788

68 Nguyễn Thị T. 50 9/8/15 Nội Thận 1567280

69 Nguyễn Tấn P. 42 9/8/15 Khoa Cấp Cứu 1567478

70 Hồ Thị T. 50 13/8/15 Nội Thận 1568792

71 Phan Thị N. 49 18/8/15 Nội Thận 1570067

72 Nguyễn Thị M. 85 25/8/15 Nội Thận 1572066

73 Nguyễn Thị L. 70 25/8/15 Nội Thận 1572046

74 Ngô ViếT D. 80 4/9/15 Nội Thận 1574396

75 Nguyễn Văn L. 37 8/9/15 Ngoại Tiết Niệu 1575500

76 Ngô Thị T. 65 15/9/15 Nội Thận 1577658

77 Nguyễn Thị G. 66 15/9/15 Ngoại Tiết niệu 1577668

78 Võ Quang L. 60 16/9/15 Ngoại Tiết niệu 1578452

79 Lê Thị H. 43 18/9/15 Nội Tổng Hợp 1578451

80 Trần Thị E. 58 18/9/15 Nội Tổng Hợp 1578505

81 Trần Thị B. 76 18/9/15 Nội Tổng Hợp 1578517

82 Hồ D. 65 22/9/15 Nội Tổng Hợp 1579507

83 Trần Công T. 19 22/9/15 Nội Tổng Hợp 1579629

84 Nguyễn Văn H. 70 22/9/15 Khoa Cấp Cứu 1585890

85 Lê Thị H. 87 24/9/15 Nội Tổng Hợp 1586046

86 Trần Văn L. 63 27/9/15 Ngoại Tổng Hợp 1580829

87 Nguyễn P. 72 27/9/15 Ngoại Tổng Hợp 886407

88 Nguyễn Thị Thu H. 23 27/9/15 Ngoại Tiết Niệu 1580882

89 Đỗ Thị T. 63 28/9/15 Ngoại Tiết Niệu 1580886

90 Trần Đình T. 46 30/9/15 Nội Tổng Hợp 1581922

91 Trần Hoàng Minh T. 26 30/9/15 Nội Tổng Hợp 1581781

92 Nguyễn Hữu X. 51 30/9/15 Ngoại Tiết Niệu 1582022

93 Nguyễn Ngọc V. 68 1/10/15 Ngoại Tiết niệu 1599829

94 Quách C. 46 4/10/15 Nội Tổng Hợp 1582834

95 Lê Thị B. 78 9/10/15 Khoa Cấp Cứu 901229

96 Tôn Thất Q. 52 10/10/15 Nội Tổng Hợp 1584604

97 Nguyễn Tiến N. 64 12/10/15 Nội Tổng Hợp 1585125

98 Bùi Thị H. 54 12/10/15 Nội Tổng Hợp 1585126

99 Nguyễn Thị H. 52 12/10/15 Nội Tổng Hợp 1585127

100 Nguyễn Văn T. 44 14/10/15 Ngoại Tiết Niệu 1585629

101 Huỳnh Văn L. 80 16/10/15 Khoa Cấp Cứu 1587678

102 Hồ Thị H. 70 17/10/15 Ngoại Tiết niệu 1595889

103 Đinh Quang H. 77 20/10/15 Khoa Cấp Cứu 909591

104 Lê Thị X. 83 20/10/15 Khoa Cấp Cứu 910108

105 Lê Văn C. 41 26/10/15 Nội Tổng Hợp 1589102

STT Họ và Tên Tuổi Ngày khám/Vào Viện Khoa Số bệnh án

106 Nguyễn Hữu B. 77 30/10/15 Ngoại Tiết Niệu 1590469

107 Hồ Thanh H. 36 1/11/15 Nội Tổng Hợp 1590940

108 Nguyễn Đắc C. 70 17/11/15 Nội Tổng Hợp 1595894

109 Hoàng D. 26 22/11/15 Nội Tổng Hợp 1597221

110 Hồ ViếT H. 42 23/11/15 Ngoại Tiết niệu 1597233

111 Mai T. 45 29/11/15 Ngoại Tiết niệu 1599274

112 Đỗ Thị N. 63 3/12/15 Nội Tổng Hợp 1600626

113 Lý Văn L. 70 3/12/15 Ngoại Tiết niệu 1608159

114 Trần Thị T. 80 3/12/15 Nội Tổng Hợp 1606668

115 Nguyễn Thị Kim C. 39 5/12/15 Ngoại Tiết niệu 1601122

116 Lê Thị T. 55 7/12/15 Ngoại Tiết niệu 1601701

117 Đỗ Minh H. 23 7/12/15 Nội Thận 1601714

118 Lê Thị N. 73 7/12/15 Ngoại Tiết niệu 1601717

119 Nguyễn Thị V. 81 7/12/15 Khoa Cấp Cứu 963865

120 Nguyễn Văn D. 49 9/12/15 Ngoại Tiết niệu 1602431

121 Trương Quang T. 22 15/12/15 Nội Thận 1604065

122 Đàm Xuân O. 21 15/12/15 Nội Thận 1604064

123 Nguyễn P. 72 17/12/15 Ngoại Tiết niệu 1601764

124 Tạ Thị M. 45 17/12/15 Ngoại Tiết niệu 1604553

125 Đỗ văn T. 23 19/12/15 Ngoại Tiết niệu 1604984

126 Phạm Bá V. 72 31/12/15 Khoa Cấp Cứu 989114

127 Dương Thị D. 72 4/1/16 Khoa Cấp Cứu 989254

128 Nguyễn Trần Ngọc V. 23 8/1/16 Nội Thận 1610211

129 Hoàng Văn T. 38 8/1/16 Nội Tổng Hợp 1610258

130 Nguyễn Văn N. 81 12/1/16 Ngoại Tiết niệu 1611327

131 Lê Thị L. 79 12/1/16 Khoa Cấp Cứu 999137

132 Lê Thị H. 60 12/1/16 Nội Thận 1611402

133 Phạm Công H. 16 14/1/16 Nội Tổng Hợp 1611778

134 Hoàng Thị Thanh T. 19 16/1/16 Nội Tổng Hợp 1613929

135 Nguyễn Văn M. 40 28/1/16 Khoa Cấp Cứu 1614576

136 Lê Thị H. 85 30/1/16 Nội Tổng Hợp 1615884

137 Nguyễn Hữu H. 45 5/2/16 Nội Tổng Hợp 1617157

138 Lê Thị T. 32 13/2/16 Nội Tổng Hợp 1618422

139 Võ Hữu Đ. 84 15/2/16 Nội Tổng Hợp 1618690

140 Lê Thị H. 58 16/2/16 Nội Tổng Hợp 1619433

141 Trần Thị L. 73 16/2/16 Nội Tổng Hợp 1619611

142 Phan T. 43 17/2/15 Nội Tổng Hợp 1619955

143 Trương Thị S. 84 17/2/16 Nội Tổng Hợp 1619708

144 Trần Văn P. 63 18/2/16 Nội Tổng Hợp 1620493

STT Họ và Tên Tuổi Ngày khám/Vào Viện Khoa Số bệnh án

145 Thạch Thị L. 32 19/2/15 Nội Tổng Hợp 1620793

146 Bùi Thị Thu H. 42 24/2/16 Ngoại Tiết niệu 1622330

147 Lê văn T. 50 25/2/16 Khoa Cấp Cứu 1033340

148 Trần Thị D. 57 26/2/15 Ngoại Tổng Hợp 1622771

149 Lê Thị H. 47 29/2/16 Nội Tổng Hợp 1623537

150 Lê Thị Phương L. 27 29/2/16 Nội Tổng Hợp 1623628

151 Tống Viết S. 79 1/3/16 Ngoại Tổng hợp 1623908

152 Lê Văn H. 61 3/3/16 Ngoại Tổng Hợp 1624529

153 Thái T. 63 4/3/16 Ngoại Tổng Hợp 1624696

154 Trương Thị G. 84 5/3/16 Nội Tổng Hợp 1625007

155 Nguyễn Thị Kim A. 54 5/3/16 Nội Tổng Hợp 1625105

156 Cao Thị U. 84 8/3/16 Nội Tổng Hợp 1626019

157 Nguyễn Văn B. 36 8/3/16 Ngoại Tiết niệu 1047585

158 Nguyễn Chánh T. 75 8/3/16 Nội Thận 1626089

159 Nguyễn Văn N. 27 9/3/16 Nội Tổng Hợp 1626241

160 Nguyễn Văn T. 19 13/3/16 Nội Chuyên Khoa 1055017

161 Lê Xuân H. 67 14/3/16 Nội Chuyên Khoa 1190135

162 Lại Thanh H. 58 15/3/16 Nội Chuyên Khoa 1054771

163 Trương Quang T. 23 15/3/16 Nội Chuyên Khoa 1055098

164 Đào Thị T. 25 15/3/16 Nội Chuyên Khoa 1055495

165 Trần Thị Kim T. 35 15/3/16 Nội Chuyên Khoa 1055497

166 Lê Thị H. 39 15/3/16 Nội Chuyên Khoa 1054919

167 Lê Văn S. 44 15/3/16 Nội Chuyên Khoa 1044290

168 Đinh Như Đ. 73 17/3/16 Nội Chuyên Khoa 1057509

169 Nguyễn Thị M. 45 17/3/15 Nội Chuyên Khoa 1057895

170 Huỳnh Ngọc V. 19 17/3/16 Nội Chuyên Khoa 1057751

171 Lê Thị Mỹ H. 31 17/3/16 Nội Chuyên Khoa 1057738

172 Kăn B. 59 21/3/16 Khoa Cấp Cứu 1062959

173 Ngô Thị V. 58 30/3/16 Nội Tổng Hợp 1632859

174 Phan Đức N. 59 1/4/16 Nội Tổng Hợp 1077135

175 Trần Văn L. 51 5/4/16 Nội Tổng Hợp 1081193

176 Đoàn Trọng X. 78 5/4/16 Nội Tổng Hợp 1634919

DANH SÁCH NHÓM CHỨNG

STT Họ và Tên Tuổi Ngày lấy mẫu Địa chỉ

1 Lê Thị B. 62 5/3/15 An Hòa, TP.Huế

2 Nguyễn Thị N. 80 13/3/15 Quảng Thành, Quảng Điền, TT-Huế

3 Trần Thị O. 25 16/3/15 Thạch Lộc, Can Lộc, Hà Tĩnh

4 Huỳnh Thị T. 28 23/3/15 Phú Đa, Phú Vang, TT-Huế

5 Đoàn Thị Bích N. 33 29/3/15 Hải Triều, An Cựu, TP.Huế

6 Nguyễn Thị Mỹ T. 28 3/4/15 Nguyễn Công Trứ, Phú Hội, TP.Huế

7 Hà Thị Ngọc L. 24 5/4/15 Phú Mậu, Phú Vang, TT-Huế

8 Nguyễn Thị G. 51 28/4/15 Lộc Sơn, Phú Lộc, TT.Huế

9 Nguyễn Thị T. 85 5/5/15 Lê Ngọc Hân, Tây Lộc, TP.Huế

10 Đào Thị Thu T. 38 8/5/15 Hải Thọ, Hải Lăng, Quảng Trị

11 Trần Thị S. 80 9/5/15 Thái Phiên, Tây Lộc, TP.Huế

12 Võ Đình B. 61 13/5/15 Hải Vĩnh, Hải Lăng, Quảng Trị

13 Tôn Nữ Ngọc B. 98 13/5/15 Bùi Thị Xuân, Thủy Biều, TP.Huế

14 Nguyễn Xuân H. 30 21/5/15 Kỳ Lộc, Kỳ Anh, Hà Tĩnh

15 Văn Thị C. 79 29/5/15 Thái Phiên, Thuận Lộc, Huế

16 Phan Thị Kim A. 61 31/5/15 Bạch Đằng, Phú Cát, TP.Huế

17 Trần Thị V. 55 6/6/15 Bùi Thị Xuân, Phường Đúc, TP.Huế

18 Nguyễn Thị H. 43 18/6/15 Lê Ngô Cát, Thủy Xuân, TP.Huế

19 Trần M. 52 28/6/15 Điền Hải, Phong Điền, TT.Huế

20 Nguyễn Thị Kiều L. 37 29/6/15 Thủy Phương, Hương Thủy, TT.Huế

21 Mai Thị Hạnh L. 73 4/7/15 Huỳnh Thúc Kháng, Phú Hòa, TP.Huế

22 Nguyễn Văn D. 33 7/7/15 Phú Thượng, Phú Vang, TT.Huế

23 Phan Thị L. 83 25/7/15 Ngự Bình, An Cựu, TP.Huế

24 Hoàng Đình T. 48 2/8/15 Hương Hồ, Hương Trà, TT.Huế

25 Đặng Thị L. 73 5/8/15 Nguyễn Xuân Ôn, Thuận Lộc, TP.Huế

26 Nguyễn Văn P. 30 10/8/15 Lịch Đợi, Phường Đúc, TP.Huế

27 Phạm Phước Hiền M. 85 18/08/15 Ngô Đức Kế, Thuận Thành, TP.Huế

28 Ngô Quốc V. 43 26/08/15 Cam Linh, Cam Ranh, Khánh Hòa

29 Vĩnh C. 57 30/08/15 Chi Lăng, Phú Hội, TP.Huế

30 Nguyễn Thị V. 61 6/9/15 Thanh Trạch, Bố Trạch, Quảng Bình

31 Phan T. 75 14/09/15 Vinh Mỹ, Phú Lộc, TT.Huế

32 Trần Thị T. 45 14/09/15 Phú Mậu, Phú Vang, TT.Huế

33 Võ Quang H. 85 18/09/15 Đông Hà, Quảng Trị

34 Nguyễn Văn H. 54 18/09/15 Hồng Kim, A Lưới, TT.Huế

35 Nguyễn Văn L. 46 30/09/15 Điện Biên Phủ, Vĩnh Ninh, TP.Huế

36 Nguyễn Thị X. 84 12/10/15 Bà Triệu, Phú Hội, TP.Huế

37 Trần P. 33 14/3/16 Hương Phong, Hương Trà, TT.Huế

STT Họ và Tên Tuổi Ngày lấy mẫu Địa chỉ

38 Trần Văn R. 26 14/3/16 Lộc Sơn, Phú Lộc, TT-Huế

39 Nguyễn Đức V. 69 14/3/16 Núi Thành, Quảng Nam

40 Trần Thị Thu T. 46 15/3/16 Thị Trấn Ba Tơ, Quảng Ngãi

41 Phạm Thị V. 31 15/3/16 Bùi Thị Xuân, Phường Đúc, TP.Huế

42 Lê Thị L. 41 15/3/16 Triệu Lăng, Triệu Phong, Quảng Trị

43 Đoàn Thị Thanh Y. 42 15/3/16 Hòa An, Phú Hòa, Phú Yên

44 Trương Thị Minh H. 47 15/3/16 Phường 5, Đông Hà, Quảng Trị

45 Lê Văn L. 23 15/3/16 Gio Việt, Gio Linh, Quảng Trị

46 Dương Thế T. 48 15/3/16 Gio Việt, Gio Linh, Quảng Trị

47 Nguyễn Văn H. 45 15/3/16 Thị Trấn Phú Lộc, TT-Huế

48 Cao Văn N. 49 15/3/16 Hành Đức, Nghĩa Hành, Quảng Ngãi

49 Lương Thị L. 59 23/3/16 Bắc Nghĩa, Đồng Hới, Quảng Bình

50 Thái Thị Thúy H. 42 23/3/16 Phú Mậu, Phú Vang, TT-Huế

51 Nguyễn Thị T. 56 23/3/16 P.2, Đông Hà, Quảng Trị

52 Lê Thị Minh T. 41 23/3/16 P.2, Đông Hà, Quảng Trị

53 Dương Thị Kim T. 54 23/3/16 Thị Trấn Gio Linh, Quảng Trị

54 Nguyễn Thị P. 61 1/4/16 Sơn Thủy, Lệ Thủy, Quảng Bình

55 Võ Văn Quốc B. 38 5/4/16 Đoàn Thị Điểm, Thuận Thành, TP.Huế

56 Nguyễn Cát S. 37 5/4/16 Trương Định, Phú Cát, TP.Huế

57 Phạm Văn T. 57 6/4/16 Nguyễn Huệ, Vĩnh Ninh, TP.Huế

58 Trần Đình T. 23 9/4/16 Quảng Sơn, Quảng Trạch, Quảng Bình

59 Trần Dương Tấn N. 29 9/4/16 Vinh Xuân, Phú Vang, TT.Huế

60 Phan Văn P. 44 7/4/16 Quảng Thạch, Quảng Trạch, Quảng Bình

61 Nguyễn Văn Q. 41 11/4/16 Đinh Tiên Hoàng, Thuận Lộc, TP.Huế

62 Võ Quốc T. 30 11/4/16 Thanh Hóa, Tuyên Hóa, Quảng Bình

63 Trần Văn T. 85 11/4/16 Phú Hậu, TP.Huế

64 Trương Xuân Đ. 27 11/4/16 TT A Lưới, TT-Huế

Xác Nhận của Bệnh Viện Trung Ƣơng Huế