nİkotİnİn farmakolojİsİ
DESCRIPTION
NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ. Dr. Zeynep Aytemur Solak Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD. Nikotin. Kimyası Farmakokinetiği ve metabolizması Farmakodinamiği - Santral etkileri ve bağımlılık - Diğer etkileri Kardiyovasküler - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ
Dr. Zeynep Aytemur SolakEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs
Hastalıkları AD
Nikotin• Kimyası
• Farmakokinetiği ve metabolizması
• Farmakodinamiği - Santral etkileri ve bağımlılık - Diğer etkileri Kardiyovasküler Endokrin Metabolik İmmun sistem Koruyucu etki
Nikotin
Nikotinin kimyası
• “Nicotiana tabacum” bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloid
• Renksiz, uçucu, sıvı• Piridin ve pirolidin halkası içeren tersiyer
amin
N CH3 I N
Nikotinin kimyası
• İki steroizomeri vardır:
- (S)-nikotin: aktif izomer, nikotinik kolinerjik
reseptörlere bağlanır - (R)-nikotin: zayıf kolinerjik reseptör agonisti
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
• Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir
• Sigara içici %10’nu (1-2 mg) absorbe eder: - yanarak ayrışma ve tahrip - dumanın kısmi inhalasyonu• Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim• Zayıf baz• Hücre membranından geçişi pH’ya bağlı
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
• Alkali ortamda non-iyonize kolay emilim
• Asit ortamda iyonize güç emilim
• Bronşiyol ve alveollerde - toplam yüzey büyüklüğü - fizyolojik pH
• 10-20 sn içinde SSS’ne ulaşır
Kolay emilim
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
• Yarı ömrü 2 saat • Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi 20-40 ng/mL• Başlıca metabolize olduğu yer karaciğer
4% 70-80%
P-450
2-35%
(Clin Dermatol, 1998; 16: 557-64)
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
Kotinin
• 14-20 saat yarı ömür• Nikotin kullanımını saptamada bir belirteç
Nikotinin farmakodinamiği
• Nikotinin etkileri; beyin, otonomik gangliyon ve nöromusküler bileşkedeki nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) aracılığıyla gerçekleşir
• İki tip nikotinik reseptör: - nöromüsküler (2β veya 2β) - nöronal ( ve β subgrupları)
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotinik reseptörlerin özelliği
Farklı beyin bölgelerindefarklı nikotinik reseptörler yapısal farklılık
Agonist bağlama affinitesi veuyaranlara elektrofizyolojik yanıttadeğişkenlik fonksiyonel farklılık
Nikotinin etkilerindeki çeşitlilik
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotinik reseptör aktivasyonu
Nörotransmitter salınımı Asetilkolin Norepinefrin Dopamin
Serotoninβ endorfinGlutamat
ACTHBüyüme hormonu
(kolay salınım)
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotinin farmakodinamiğinin anlaşılmasında 2
önemli özellik:
• Kompleks doz-yanıt ilişkisi Etkileri çok ve karmaşık, toksik, terapotik
değeri sınırlı• Kısa süreli maruziyet ile tolerans
Nikotinin farmakodinamiği
Düşük doz nikotin
Parasempatik gangliyon ve kalpte sempatik gangliyon uyarımı
Bradikardi ve hipotansiyon
Doz-yanıt ilişkisi-1:
Nikotinin farmakodinamiği
Doz-yanıt ilişkisi-2:
Yüksek doz nikotin
Kromafin hücre uyarımı
(katekolamin salınımı)
Taşikardi Kan basıncında yükselme
Sempatik gangliyon
uyarımı
Karotik ve aortik kemoreseptör ile
vazomotor merkez uyarımı
Adrenerjik sinir uçlarından
noradrenalin salınımı
Kalple ilgili parasempatik gangliyon felci
Nikotinin farmakodinamiği
Doz-yanıt ilişkisi-3:
Artan dozda nikotin
Gangliyonik blokaj
Bradikardihipotansiyon
Nikotinin farmakodinamiği
Doz yanıt ilişkisi-4:
Kronik sigara içenlerde kan basınçları içmeyenlerden daha
yüksek değildir:
1. Tolerans2. Kotininin etkisi ?
Nikotinin farmakodinamiği
Tolerans-1: Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha az etki
Artan dozda nikotin
Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokajı
Nikotinik asetilkolin reseptör desensitizasyonu
Gangliyon blokajı ve tolerans
Nikotinin farmakodinamiği
• Ağır içicilerde kronik nikotin alımı ile beyindeki nikotinik reseptör sayısı artar (“upregulation”)
Tolerans-2:
Nikotinin farmakodinamiğiSantral etkiler ve bağımlılık
Nikotinin bağımlılık özelliğindeki yeri:Tip Örnek Bağımlılık etkisiNarkotik analjezikler Morfin Çok güçlüSSS depresanları Barbitürat Güçlü Etanol Güçlü Anestezikler OrtaAnksiyolitikler Benzodiazepin OrtaPsikomotor uyaranlar Amfetamin Güçlü Kokain Çok güçlü Kafein Zayıf Nikotin Çok güçlü
Pharmacology 4. ed;1999:614-32
Nikotin ve bağımlılık.
‘yoksunluk semptomları’yolu
Yüksek kortikal aktivasyon(“locus coeruleus”) Norepinefrin
Beyindeki ‘ödüllendirme’
yolu psikostimulan ve
pozitif pekiştirici etki (mezolimbik sistem)
Dopamin
Nikotinin farmakodinamiği
Pozitif güçlendirici etki
Zevk alma dopamin norepinefrin β endorfin İş performansında artma asetilkolin norepinefrinHafızada iyileşme
asetilkolin norepinefrin vazopressin
Negatif güçlendirici etkiAnksiyete ve gerginlikte
azalma β endorfinKilo almaktan kaçınma dopamin norepinefrinYoksunluk belirtilerinde
iyileşme asetilkolin nonkolinerjik nikotinik
aktivite?
Santral etkiler ve bağımlılıkNikotinin SSS’de güçlendirici etki yeri mezolimbik bölge:
Nikotinin farmakodinamiğiKardiyovasküler etkileri
Santral etki -Periferik kemoreseptörler-Beyinde doğrudan etki -Spinal kord kaudal kısmına etki-İntrapulmoner kemoreseptörler (?)
Periferik etki-Adrenal bezlerden katekolamin salınımı-Vasküler sinir uçlarından katekolamin salınımı
Sempatoadrenal aktivasyon
(Prev Med 1997; 26: 412-17)
Nikotinin farmakodinamiği
• ACTH ve kortizol salınımında artma
Ruhsal duruma etki• Artmış kortizol salınımı Osteoporoz gelişimine
katkı (?)
• β endorfin salınımı
• Osteoporoz
Endokrin etkileri
I. Vücut ağırlığı üzerine etki (içenler ~4 kg daha zayıf)
Metabolik hızda artma Mekanizma? - Olasılıkla katekolamin salınımı ile ilişkili (metabolik hız artışı β bloker ile inhibe) - Yağ oksidasyonunda artma - Leptin düzeyinde azalma (leptin, yiyecek alımının negatif, enerji
harcanmasının pozitif regülatörü)
Nikotinin farmakodinamiği
Metabolik etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
I. Vücut ağırlığı üzerine etki
İştahta azalma Metabolik hızdaki artışa rağmen beklenen
kompansatuvar kalori alımı yoktur
Metabolik etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
II. Yağ metabolizması üzerine etki LipolizSerbest yağ asitlerinde artma LDL ve VLDL’de artma
Metabolik etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
• Hedef hücre lizisinde azalma• T supresör hücre aktivitesinde indüklenme • Periferik lökositlerin mitojenik yanıtları üzerine
bifazik etki• Akut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma
İmmun sistem üzerine etkileri
ÖZET
• Renksiz, uçucu, alkaloid sıvı• Başlıca KC’de metabolize olur (2-3 saatte)• İnaktif metaboliti kotinin - yarı ömrü daha uzun• Psikomotor uyaran• Hücresel düzeyde, santral ve periferdeki farklı
nAChRs üzerinden nöronal uyarı• Santral etki ile güçlü psikolojik ve zayıf fiziksel
bağımlılık • Periferik etki ile gangliyon uyarımı: taşikardi,
artmış kan basıncı. Bu etkilere hızlı tolerans