Hedefe Yönelik Tedavilerdeki Gelişmeler Günlük Pratiğimizde

Neleri Değiştirdi?Doç.Dr. Berna Kömürcüoğlu

Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi

2016

Moleküler Analizlerle “Bireyselleştirilmiş Tedavi “

Aynı “NSCLC” histolojik tanılı, ancak farklı moleküler yapı ve biomarkerlara sahip hastalar grubu

3

Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.

Histoloji Temelli Tedaviden Hedeflenebilir Onkogenik Tedaviye

KRAS

EGFR

BRAF

HER2

PIK3CA

ALK

MET

Unknown

Adenokarsinomlarda mutasyon insidansı

SHK

BHK

Non-skuamöz

SkuamözEGFR WTEGFR Mut

Skuamöz

EGFR Mut KRAS MutALK

Mut

Diğer Non-skuamöz

WTSkuamöz

2008

Today

Lung Cancer Mutation ConsortiumAdeno Ca

www.nyas.org

Squamöz Hücreli Akciğer Ca

KHDAK Genotipleri• EGFR mutasyonu• ALK translokasyonu• RAS mutasyonları: KRAS,

NRAS, HRAS• KRAS: %20-25 olgu, sigara

ile ilişkili• ROS 1 Translokasyonu:

En sık CD74, adeno ca, genç ve nonsmoker

• HER 2 (ERBB2): EGFR %1-2, nonsmoker, kadın, genç

• BRAF mutasyonu: %1-3, adeno ca, sigara ile ilişkili

• Met amplifikasyonu: tirozin kinaz HGF rspt, %6, sigara ilişkili, kötü prognostik

• RET translokasyonu: genç, nonsmoker, %1-2, adeno, adenosquamöz ca

• PIK3A, AKT1, PTEN alterasyonları: squamöz histoloji ve sigara ile ilişkili, PIK3A EGFR rezistansı

FGFR1 amplikasyonu, B-catenin mutasyonu, DDR2 mutasyonu, MEK1 mutasyonuwww.uptodate.com 2016

• 1007 olgu, 10 potansiyel onkogenik mutasyon araştırılmış

• Test teknik ve yöntemleri• Olguların klinik-patolojik özellikleri, • Epidemiyolojik ve prognostik verileri

EGFR %22, KRAS %25, ALK %8.5, ERBB2 %2.4

• Sadece % 2.7 olguda ikili mutasyon izlendi ( PIK3CA, ALK, MET)J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777

• 1542 olgudan• Ancak % 71 olguda doku yeterli ve analiz , • %48 olguda tam mutasyonel analiz yapılmış

%35 sitolojide %26 küçük biyopsi materyallerinde %5 cerrahi rezeksiyonlarda

DOKU YETERSİZ

J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777

• EGFR (+); kadın, asyalı, nonsmoker, evre 4, kemik metastazı

• ALK (+); nonsmoker, karaciğer metastazı

• ERBB2 (+); Asyalılar, nonsmoker

• Herhangi bir mutasyon (+); kadın, Asyalı ,nonsmoker

EGFR

EGFR: Epidermal Growth Faktör ReseptörüKromozom 7

EGFR

Ekzon 1–16

Ekzon 17

Ekzon 18–24

Ekzon 25–28

EGFR transkript

Ekstraselüler bölge

Transmembran bölge

Tirozin-kinaz bölge

Regulatör bölge

EGFR protein(170 kDa)

“EGFR; ligand bağlanması ile aktive olan “trans membran bir protein”

EGFR

• Spontan mutasyonlar aktivasyonunu artırır

• Kuzey ABD ve Avrupa’da %10-15,

• Doğu Asya’da %30-40 EFGR mutasyonu saptanmakta

• Sigara içmemiş, Asyalı, kadınlarda sık

EGFR

ATP

Ras-Raf-MAPKProliferation

Pi3K-AKTSurvival

Ligand

Extracellular domain

Trans-membrane domain

Tyrosine kinase domain

Tyrosine phosphorylation

EGFR internalisationparçalanma/geri dönüşüm

Wild Type EGFR Mutant EGFR

Arteaga C. Cancer Cell 2006; 9: 421-423. Gazdar AF et al. Trends Mol Med 2004; 10: 481-486.

Hendricks BS et al. Systems Biology 2006; 153: 457-466 Sordella R et al Science 2004; 305: 1163-1167.

EGFR Mutasyonları

Ekzon 1–16

Ekzon 17

Ekzon 18–24

Ekzon 25–28

18

19

20

21

% 85’i TK bölgesinde

L858R

T790M

Murray S et al.J Thorasic Oncology 2008,3:832-9

Akciğer Adeno Karsinomlarında EGFR- TKI Duyarlılığı ve Direnciyle

İlişkili EGFR Mutasyonları

Nat Rev Cancer. 2007; 7: 169-81.

• Gefitinib: reversibl EGFR-TKI blokeri• Erlotinib : reversibl EGFR-TKI blokeri

• 2.jenerasyon TKI; • Afatinib: irreversibl EGFR blokajı ve ErbB blokeri

EGFR-TKI

Gefitinib

IRESSA registration

Japan

ISEL

INTEREST

IPASS

2002 200920072005

IPASS: Clinically selected trial in first line setting

ISEL, INTEREST: Unselected trials in pre-treated setting

2003EGFR protein expression

EGFR gene copy number

EGFR mutations

2004 2006 2008

Wuu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43

IPASS

609453 (74.4%)

608497 (81.7%)

NEvents

HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001

Gefitinib

Primary objective exceeded: Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of

PFS

Carboplatin /paclitaxel

IRESSA

Median PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free

5.761%48%25%

5.874%48%7%

609 212 76 24 5 0608 118 22 3 1 0

363412

0 4 8 12 16 20 24 Months0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Probabilityof PFS

At risk :

Objective response rate 43% vs 32% p=0.0001

Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok!Wu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43

EGFR-TKI ÇalışmalarıGE

FITI

NIB

ERLO

TIN

IB

Phase IIDEAL I & II

BR.21

ISEL

Phase I

INTACT 1&2

TALENT&TRIBUTE

INVITE

INTEREST

IPASS

TRUST

Phase II

Erlotinib• Optimal: 154 olgu, erlotinib & gem-carbo PFS (13,1/ 4.6 ay)*, ORR %83- %36, OS anlamlı fark ϕ

• EURTAC: 174 olgu, erlotinib & gem-carbPFS (9,7/ 5.2 ay)*, OS anlamlı fark ϕ

• Ensure: 270 olgu, erlotinib & gem-carbo PFS (11 / 5.5 ay)*, OS anlamlı fark ϕ

* Anlamlı

Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605

Afatinib• İrreversibl EGFR Blokeri ve ErbB blokajı• Lux-Lung 3 Trial: afatinib & Pem-cis

Median PFS: (11.1 / 6.9 ay ), ORR % 56- %23*TTP ve yaşam kalitesinde anlamlı fark

• Lux-Lung 6 Trial: afatinib & gem-cis • PFS (11/ 5.6 ay), RR % 67- 23 , Exon 19 del OS

anlamlı farklı, tüm grupta OS fark yok Özellikle TKI tedavisine edinsel direnç EGFR Mut(+) 1. ve 2. hatta endikasyon aldı.

Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016

EGFR-TKI Yan Etki Profili

• Rash* • Diare• Bulantı• Kusma• Stomatit• Halsizlik• Anoreksi• İnfeksiyon

– Düşük hematolojik yan etki profiliCappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.

Brugger, et al. J Thorac Oncol 2009;4 :S348–9

• 13 faz III çalışma 2620 olgu EGFR-TKI ile platin bazlı tedavi alan karşılaştırılmış

• EGFR (+) olgularda TKI ile progresyonsuz sağkalım anlamlı farklılık (+)

• OS anlamlı fark yok!

Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605

Edinsel EGFR-TKI Rezistansı

• %50 exon 20“T790M” mutasyonu• %5-20 Met amplifikasyonu • IGF-1R, HER2/3, PI3K/AKT/mTOR, küçük hücreliye

transformasyon….

TKI rezistansından sorumlu

• Osimertinib: Edinsel EGFR-TKI rezistansında etkin ilk ilaç. RR % 63-%21, PFS 10-3 ay– Rociletinib– HM61713

Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016

EGFR ve Hasta Seçimi

50

40

30

20

10

EGFR

mut

asyo

n (%

)

Asya

lıAs

yalı d

eğil

Kadın

Erke

k

Sigar

a içm

emiş

Sigar

a içm

iş

Aden

oNon

-ade

no

n=2,880

Irk Cinsiyet Sigara hikayesi Histoloji

Hastanın EGFR TKI almasına karar verilirken klinik karekteristikler

kullanılmamalıdır

Mitsudomi T, et al. Int J Clin Oncol 2006;11:190-8Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57..

EML4-ALK Füzyon Onkogeni

EML4-ALK Füzyon Varyantları

Sasaki .Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780

*Varyasyonlar genelde EML-4 bölgesinde izlenir. **Ayrıca ALK ile TRK füzyonu (TFG ve KIF5B ) tanımlanmıştır ancak çok nadirdir.

EML-4-ALK füzyon geni • KHDAK % 4-7 ’sinde pozitif• Gençlerde• Hiç sigara içmemiş veya az içmiş kişilerde• Adenokarsinom

• özellikle taşlık yüzük hücreli• asiner form

• KRAS, EGFR mutasyonu genellikle negatif

• Avrupa ve Asya halklarında benzer

EML4-ALK Füzyon Onkogeni “Tanısal Süreç”

• FISH* (Tanıda Altın standart)• IHC- Tarama testi • RT-PCR…..Rutinde önerilmiyor

EML4-ALK Füzyon Onkogeni “Tanısal Süreç”

• FISH: EML4-ALK füzyonunun saptanması için altın standarttır. • Min. 50 tümör hücresi değerlendirilmeli, • İki gözlemci tarafından değerlendirilen örnekteki tümör

hücrelerinin ≥ %15’inde ayrık kırmızı ve yeşil sinyaller bulunması “Break-apart” pozitif sonuç anlamına gelmektedir.

Wild tipRe-arrengement

(+)

• ALK inhibisyonu• oral yolla kullanılan

tirozin kinaz inhibitörü • 250 mg PO / BID

• MET• ROS-1

N Engl J Med 2010 October 28; 363 (18): 1760-2.

PROFILE 1001N 149 hasta/ 143 hastada yanıt değerlendirmesi

Tedavi almış veya almamış hastalarYanıt oranı %60,8 (95% CI: 52,3-68,9), 84 PR, 3 CRMedian yanıt süresi 49,1 hafta (95% CI: 39,3-75,4)Median progresyonsuz sağkalım 9,7 ay (95% CI: 7,7-12,8)6. Ayda genel sağkalım % 87,9 (95% CI: 81,3- 92,3) 12. Ayda genel sağkalım % 74,8 (95% CI: 66,4-81,5)

Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19

Profile 1001

Crizotinib Yan Etki Profili

Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19

Görsel Yan Etkiler

Işığın az olduğu koşullarda görme sınırlarında:Sürekli görüntü Gerçek bir ışık kaynağıyla bağlantılı görünmeyen ışık çakmalarıYüksek kontrastlı görüntülerden “flipped registration” (örneğin şeritler)

“Işığın az olduğu durumlarda (alaca karanlık)periferik görmede ışık izleri”

Profile 1005

N=400 (planlanan)

Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli doz uygulama şeması

Uygunluk kriterleri:

Merkezi laboratuvar tarafından ALK+ KHDAK

ECOG PS: 0–3

Daha önce ≥1 kemoterapi serisi

Stabil/kontrol altına alınmış beyin metastazlarına izin verilmiştir

Birincil sonlanım noktaları: ORR, Güvenilirlik, Tolerabiliteİkincil sonlanım noktaları: OS, TTR, DR, DCR, PK, biyomarkerler, PRO/HRQoL (EORTC QLQ30-C30 ve LC-13)

Tedavi

Kim DW, et al. Updated results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive NSCLC. ESMO 2012.

PROFILE 1007: Çalışma tasarımı

Pemetreksed 500 mg/m2 veyaDosetaksel 75 mg/m2

1. gün, q21d

Uygunluk kriterleri• ALK-pozitif

ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK

• ECOG 0-2• Daha önce 1

basamak kemoterapi almış

RANDOMIZA S Y O N

Primer sonlanım noktası: PFS*Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK

Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi

N=173

N=174

Krizotinib (PROFILE 1005)

N Engl J Med 2013;368:2385-94.

7,7 vs 3 ay

7,7 4,22,6 ay

Profile 1007

PROFILE 1014 Faz 3 çalışma, 1. basamakta crizotinib

PROFILE 1014

• OS :Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok (olgu kayması ?)• ORR crizotinib kolunda %74- %45

Crizotinib Tedavisine Direnç

• Asemptomatik oligoprogresif hastalıkta lokal tedavi ve crizotinibe devam önerilmekte;– Asemptomatik beyin metastazı (leptomeningial

hastalık dışı) SBRT yada cerrahi rezeksiyon– < 4 az odakta (SSS dışı) lokal tedavi yada cerrahi

ile tedaviye devam edilebilir • Sistemik progresyon, 2. hat ALK inhibitörleri

Ceritinib yada Alectinib kullanılabilir .• Sistemik kemoterapi de bir seçenektir.

Welchart J Thorac 2012

Crizotinib Tedavisine Direnç

Ceritinib

• 2. jenerasyon ALK tirozin kinaz inhibitörü• Crizotinibe duyarlı ya da dirençli tümörlerde etkili

• Crizotinibe direnç geliştiğinde yada Crizotinibi tolere edemeyenlerde kullanılabilir.

Median survival• Mutasyonel analizi (+) ve Hedefe yönelik tedavi(+)

3.5 yıl*

• Hedefe yönelik tedavi alamayan grup 2.4 yıl*

• Herhangi bir onkogenik mutasyon (-) 2.1 yıl *p=0.01

Akciğer Kanseri Tedavisine Yön Veren ve Prognozu Belirleyen Faktörler

Hastalığın evresi

Histopatolojik tip

Hastanın performansı

Mutasyonel analizler