Norepinephrine plus Norepinephrine plus dobutamine versus dobutamine versus

epinephrine alone for epinephrine alone for management of septic shock: management of septic shock:

a randomised triala randomised trial

D.Annane, P.Vignon, A.Renault, P.E.Ballaert, D.Annane, P.Vignon, A.Renault, P.E.Ballaert, C.Charpentier, C.Martin, G.Troché, J.D.Ricard, C.Charpentier, C.Martin, G.Troché, J.D.Ricard,

G.Nitenberg, L.Papazian, E.Azoulay, E.Bellisant.G.Nitenberg, L.Papazian, E.Azoulay, E.Bellisant.

Lancet 2007; 370: 676-84.Lancet 2007; 370: 676-84.

BAUD Charlotte. DESC Réanimation Médicale, juin 2008

INTRODUCTIONINTRODUCTION

Choc Septique: 9% Admissions USIChoc Septique: 9% Admissions USIMortalité: 40-60%Mortalité: 40-60%Recommandations: Recommandations:

1) Dopa 1) Dopa >>> NAD-Dobu ou Adré si échec>>> NAD-Dobu ou Adré si échecRef:Ref:Raphael JC et al. Réan Urg 1996

Puis 2) Dopa ou NAD Puis 2) Dopa ou NAD >>> Adré si échec >>> Adré si échec

Ref:Ref:Dellinger et al. Crit Care 2004

INTRODUCTIONINTRODUCTION

Adré:Adré: effets délétères sur D sanguin effets délétères sur D sanguin splanchnique, sur balance acide-base, splanchnique, sur balance acide-base, mais effetsmais effets transitoires transitoires, et études avec , et études avec petits effectifs.petits effectifs.

Ref: Ref: Levy B, ICM 1997

Revue 2004 (mais peu de patients inclus): Revue 2004 (mais peu de patients inclus): pas de preuve pour une différence de pas de preuve pour une différence de mortalité entre NAD et Adrénaline.mortalité entre NAD et Adrénaline.

Ref: Ref: Mullner M, Cochrane Database Syst Rev 2004.

OBJECTIFS DE L’ETUDEOBJECTIFS DE L’ETUDE

Il y-a-t-il une différence de sécurité Il y-a-t-il une différence de sécurité et d’efficacité entre Adrénaline et d’efficacité entre Adrénaline seule ou association NAD-seule ou association NAD-Dobutamine au cours du choc Dobutamine au cours du choc septique?septique?

CRITERES D’INCLUSIONCRITERES D’INCLUSION

Le sepsis:Le sepsis:

Depuis < 7 jours:Depuis < 7 jours:

2 critères / 4:2 critères / 4:

1.1. T°>38 ou <36T°>38 ou <36

2.2. Fc > 90Fc > 90

3.3. Fr > 20 et pCO2 <32 Fr > 20 et pCO2 <32 ou recours V°Mou recours V°M

4.4. PNN > 12000 ou PNN > 12000 ou <4000<4000

Le choc (défaillance Le choc (défaillance d’organe):d’organe):

Au moins 2 Dysfct°:Au moins 2 Dysfct°:

1.1. P/F < 280P/F < 280

2.2. D° < 0,5 ml/kg/h ou D° < 0,5 ml/kg/h ou < 30 ml/h< 30 ml/h

3.3. Lactates Art > 2 Lactates Art > 2

4.4. Plaq < 100000Plaq < 100000

CRITERES D’INCLUSIONCRITERES D’INCLUSION

Age > 18 ansAge > 18 ansAdmission USI Oct 99>>> 31 Déc 2004Admission USI Oct 99>>> 31 Déc 2004

Depuis < 24 Heures:Depuis < 24 Heures:PAS < 90 mmHg ou PAM < 70 mmHgPAS < 90 mmHg ou PAM < 70 mmHgRV > 1000 ml ou pcap=12-18 mmHgRV > 1000 ml ou pcap=12-18 mmHgDopa > 15 µg/kg/min ou n’importe quelle Dopa > 15 µg/kg/min ou n’importe quelle dose de NAD ou Adré.dose de NAD ou Adré.

CRITERES D’EXCLUSIONCRITERES D’EXCLUSION

Age < 18 ansAge < 18 ans

GrossesseGrossesse

IDMIDM

E.PE.P

Cardiomyopathie Cardiomyopathie ObstructiveObstructive

Hémopathie MaligneHémopathie Maligne

NéoplasieNéoplasie

« évoluée »« évoluée »

SIDASIDA

Neutropénie > 1 semNeutropénie > 1 sem

Inclusion dans une Inclusion dans une autre étudeautre étude

METHODOLOGIEMETHODOLOGIE

N= 330, N= 330, MuticentriqueMuticentrique (19 USI) (19 USI)

ProspectiveProspective

RandomiséeRandomisée

Double aveugle.Double aveugle.

En intention de traiter:En intention de traiter:

Groupe Adré:Groupe Adré: 5 n’ayant jamais reçu d’Adré 5 n’ayant jamais reçu d’Adré Groupe NAD:Groupe NAD: 3 n’en n’ayant pas reçu. 3 n’en n’ayant pas reçu.

METHODOLOGIEMETHODOLOGIE

Evaluation IC:Evaluation IC: Swan ou Echocardio ou Swan ou Echocardio ou Picco ou Doppler OesophagienPicco ou Doppler Oesophagien/12 H:/12 H: HDM, Lactates, GDSart HDM, Lactates, GDSart/ jour:/ jour: SOFA score >>>> J 28, ECG. SOFA score >>>> J 28, ECG.

NAD ou Adré titrés pour PAM> 70NAD ou Adré titrés pour PAM> 70Dobu ou Placebo titrés pour Ic > 2,5Dobu ou Placebo titrés pour Ic > 2,5

>>> NAD +- Dobu ou Adré +- Placebo>>> NAD +- Dobu ou Adré +- Placebo

Figure 1 treatment algorithmFigure 1 treatment algorithm

CRITERES D’EVALUATIONCRITERES D’EVALUATIONefficacitéefficacité

Principal:Principal:Mortalité J 28Mortalité J 28

Secondaires:Secondaires:Mortalité J7, J14, Sortie USI, S H, J90Mortalité J7, J14, Sortie USI, S H, J90pH, Lactates Art, PA, Score SOFApH, Lactates Art, PA, Score SOFADate qd PAM > 70 depuis 12 h d’affiléeDate qd PAM > 70 depuis 12 h d’affiléeDate sevrage amines (depuis au moins Date sevrage amines (depuis au moins 24h)24h)

CRITERES D’EVALUATIONCRITERES D’EVALUATIONSécuritéSécurité

Recherche Recherche quotidienne:quotidienne:

TDR SupraV avec Fc > 150 bpmTDR SupraV avec Fc > 150 bpm

TDR VentriculaireTDR Ventriculaire

Accident Coronaire AiguAccident Coronaire Aigu

Nécrose CutanéeNécrose Cutanée

A.V.CA.V.C

Ischémie Tube DigIschémie Tube Dig

RESULTATSRESULTATS

50 %: Infection Communautaire50 %: Infection Communautaire11erer site: site: Poumon Poumon

(seulement 28% des patients viennent de (seulement 28% des patients viennent de chez eux / 56% I. communautaires ???)chez eux / 56% I. communautaires ???)

Agent pathogène identifié ds 80% cas.Agent pathogène identifié ds 80% cas.TRT ATB adapté ds 76% casTRT ATB adapté ds 76% cas

RESULTATSRESULTATS

Recours à EER idemRecours à EER idem

Utilisation Corticothérapie, PCa idem:Utilisation Corticothérapie, PCa idem:

!Important car TRT qui auraient pu !Important car TRT qui auraient pu influencer favorablement la mortalité!influencer favorablement la mortalité!

RESULTATSRESULTATS

Courbe de Survie J 0 à J 90Courbe de Survie J 0 à J 90

RESULTATSRESULTATS

PasPas de différencede différence en termes de: en termes de:

Taux Mortalité J28, J7, J14, S USI, S H, Taux Mortalité J28, J7, J14, S USI, S H, J90J90

Durée Séjour, Nb de jrs NON en USI < Durée Séjour, Nb de jrs NON en USI < J28, < J90J28, < J90

Nb de jrs sans amines < J28, < J90.Nb de jrs sans amines < J28, < J90.

Sevrage amines; coût / patient, taux de Sevrage amines; coût / patient, taux de procédures chir, EIIprocédures chir, EII

RECOMMANDATIONS RECOMMANDATIONS ACTUELLESACTUELLES

SFAR, SRLF:SFAR, SRLF:

1.1. VasoC°VasoC° NAD si PAM < 65 malgré RV NAD si PAM < 65 malgré RV

2.2. + Inotrope+ Inotrope si SvcO2 < 70%, après si SvcO2 < 70%, après optimisation volémie et correction optimisation volémie et correction anémie.anémie.

3.3. Adré:Adré: délétère sur circulat° régionales, D délétère sur circulat° régionales, D sanguin splanchnique, 02 Tissulaire: sanguin splanchnique, 02 Tissulaire: études petits effectifs, effets études petits effectifs, effets transitoirestransitoires

DISCUSSIONDISCUSSION

Moyenne d’âge plus élevée dans le Moyenne d’âge plus élevée dans le Groupe Adrénaline (65 vs 60).Groupe Adrénaline (65 vs 60).

Inclus: déjà sous amines, donc amines de Inclus: déjà sous amines, donc amines de l’étude en « rescue » et non en tant l’étude en « rescue » et non en tant qu’agents vasopresseurs de 1qu’agents vasopresseurs de 1èreère ligne… ligne…

Avantage théorique NAD-Dobu: permet Avantage théorique NAD-Dobu: permet une modulation précise et séparée des 2 une modulation précise et séparée des 2 types d’effets. types d’effets.

DISCUSSIONDISCUSSION

Mortalité à J28 Mortalité à J28 attendueattendue du Groupe du Groupe Adrénaline: 60 %Adrénaline: 60 %

Ref:Ref: Annane D, JAMA 2002. Annane D, JAMA 2002.

Mortalité à J28: 40 %Mortalité à J28: 40 %

>>>> Peut être expliqué par la >>>> Peut être expliqué par la généralisation de l’utilisation des généralisation de l’utilisation des Corticoîdes et de la PCActivée?Corticoîdes et de la PCActivée?

GROUPE ADRENALINEGROUPE ADRENALINE

Acidose Lactique + marquée les 1ers jrs.Acidose Lactique + marquée les 1ers jrs.

Glycolyse aérobie exagérée par Glycolyse aérobie exagérée par stimulation de la pompe Na/K ATPase stimulation de la pompe Na/K ATPase musculairemusculaire

> Dysoxie tissulaire persistante> Dysoxie tissulaire persistante

Regression en 4 jours Regression en 4 jours

Sans effet sur HDM, ou sur Survie.Sans effet sur HDM, ou sur Survie.

POINTS FORTSPOINTS FORTS

Grand collectif de patientsGrand collectif de patients

Modalités de TRT facilement applicables Modalités de TRT facilement applicables en pratiqueen pratique

Objectifs clairement définisObjectifs clairement définis

Analyse en intention de traiterAnalyse en intention de traiter

REMARQUEREMARQUE

NAD + Dobu équivaut à Adré ???NAD + Dobu équivaut à Adré ??? Etude basée sur hypothèse que Mortalité J28 Etude basée sur hypothèse que Mortalité J28

Gp Adré 60% et supérieure à Mortalité NAD.Gp Adré 60% et supérieure à Mortalité NAD. Or, Mortalité Adré 40%! Or, Mortalité Adré 40%! Donc étude non conçue comme une étude Donc étude non conçue comme une étude

d’équivalence, mais comme une étude de d’équivalence, mais comme une étude de supériorité.supériorité.

donc: NAD + Dobu non supérieur à Adré.donc: NAD + Dobu non supérieur à Adré.

CONCLUSIONCONCLUSION

Il n’y a pas davantage d’efficacité Il n’y a pas davantage d’efficacité et de sécurité de l’association et de sécurité de l’association NAD-Dobutamine par rapport à NAD-Dobutamine par rapport à l’Adrénaline seule pour le support l’Adrénaline seule pour le support HDM dans le choc septique.HDM dans le choc septique.