1

LÆGEMIDDELTEKNIK

1. PARTIKELEGENSKABER

1.1 Partikelstørrelse: Indflydelse på fremstilling og virkning af lægemiddel.

Makismumdiameter = partiklens største udstrækning. Diameteren defineres normal som diameteren af en

kugle. Den projicerede areal-diameter = diameteren af en kugle med samme projicerede areal som

partiklen.

Volumendiameter, overfladediameter, volumen-overfladediameter = diameter af en kugle som har samme

volumen, samme overfladeareal og samme forhold mellem volumen og overfladeareal som partiklen.

Terning Kugle

Volumen d3 3

6d

Overfladeareal 26 d 2d

Sigtediameter = diameter af den kugle som kan passere kvadratisk maskeåbning.

1.2 Partikelform: Beskrivelse baserer på at partiklens form ikke afviger fra en kugle. Formen af

partiklen er derfor vigtig.

Overfladeformfaktor = Faktor som kvadratet (dvs. ^2) skal ganges med for at opnå partiklens overflade.

Volumenformfaktor = Faktor som d3 skal ganges med for at opnå partiklens volumen

Terning Kugle

Overfladeformfaktor 6 Volumenformfaktor 1

6

Aspect ratio= Forhold mellem længde og bredde af partiklen. Kugle = 1. Den skelner ikke mellem

overflader. Kan

kun bruges til sammenligning af partikler med samme overflade. Eks. pellets.

Rundhed = Giver information om overfladestruktur, men ikke forhold mellem partiklens længde og bredde.

En kugle har en rundhed på 1.

Rundhed og aspect ratio giver kun et 2D billede af partiklen.

1.3 Partikelstørrelsesfordeling: Beskrivelse af et partikelsystem.

Monodisperst system = alle partikler er lige store. Polydisperst system = partikler er forskellige størrelser.

Frekvenskurve = beskriver et polydisperst system. Intervallerne kan være forskellige, og arealet af

histrogrammets størrelse er proportionalt med antallet af partikler. Kan optegnes på baggrund af en

antalsfordeling eller massefordeling. Sumkurve = muligt at aflæse hvor mange procent af partiklerne som

er mindre end en bestemt partikelstørrelse. Median = partikelstørrelse som halvdelen af partiklerne er

2

større og den anden halvdel mindre end. Ved assymetrisk partikelstørrelsesfrekvenskurver logaritmisk

normalfordeling kan laves. Medianen her betegnes som den geometriske middeldiameter Dg. Den

geometriske standardafgivelse g kan beregnes ved aflæsning af værdier på x-aksen. Dg og g og kan

beregnes vha. ligning 1-5 og 1-6. Volumen-overflade middeldiameteren har relation til partiklernes

overflade. Den volumenvægtede volumen middeldiameter er diameteren af en partikel af middelvolumen.

1.4 Metoder til partikelstørrelsesanalyse: Mikroskopi, sigtning, ledningsmåling, fotometri, laserdiffraktion

Mikroskopi = bestemmes hvordan antallet af partikler fordeler sig på de forskellige størrelser. Lysmikroskopi

= 0,5 –

150 mikrometer. Mikroskopisk tælleanalyse = bestemmer partiklerns størrelse vha. en skala i mikroskopet.

Automatisk billedeanalyse = mindre personafhængig mindre fejl. Elektronmikroskopi = når partiklerne er

så små at de ikke kan ses i et lysmikroskop. Transmissionelektronmikroskopi = anvendes fra 1 nm til 5

mikrometer. Bruger højenergi elektrostråler. Scanningelektronmikroskopi = Bruger lav energi elektrostråler.

Anvendes ved 50 nm – 500 mikrometer.

Sigtning = her anvendes sigteanalyse vha. et sigtetårn. Her fås en frekvenskurve efter masse. Logaritmisk

afbildning hvis antages at være normaltfordelte, kan den geometriske middelpartikeldiameter både

aflæses og beregnes.

Ledningsevnemåling = Pulverprøve dispergeres i elektrolytopløsning når en partikel passere en elektrode

fortrænges et volumen elektrolytopløsning, som svarer til volumen af partiklen. Modstanden måles af

elektroden, og volumendiameteren måles.

Fotometri = analysemetoder baseret på enten lysblokering eller lysspredning.

Laserdiffraktion = måling sker i væske eller luft. Meget hurtig metode.

1.5 Overfladeareal: Glat partikel og ujævn partikel med samme størrelse har

forskellig overfladeareal.

Den totale overflade = summen af den ydre og indre overflade. Den ydre overflade = overfladeareal

svarende til at partiklerne var helt glatte. Den indre overflade =overfladeareal som repræsenterer porer,

sprækker og ujævnheder.

Beregning af overfladeareal kan ske ved beregning af den specifikke overflade S ved ligning 1-13. Hvis

partiklerne er glatte og kugleformede kan 1-15 anvendes.

Gaspermeabilitetsmåling = udtryk for overfladeareal af pulvere. Ved gasadsorptionsmåling kan

pulveroverfladearealet beregnes.

1.6 Porestørrelse:

Bestemmes ved gasadsorptionsmåling.

Kviksølvporøsimetri er velegnet til større porer. Giver en porestørrelesfordeling som viser hvordan

porevolumenet fordeler sig på porer med forskellige størrelser.

3

2. BULKEGENSKABER

2.1 Volumen, densitet og porøsitet:

Bulkegenskaber = Egenskaber som relaterer sig til en samling af enkeltpartikler. Afhænger af interaktion

mellem partiklerne.

Volumen af pulvere afhænger af hvor meget det er sammenpresset. Det sande volumen er det totale

volumen uden hulrum. Partikelvolumen er volumen af alle partikler med intrapartikulære hulrum.

Bulkvolumen = pulverprøvens totale volumen inklusiv alle hulrum. Volumen skal relateres til prøves masse,

derfor skal densitet angives. Den sande densitet er forholdet ml. masse og volumen er en konstant.

Bestemmelse af partikeldensitet: vha. gaspyknometer. Gas trænger ind i partiklernes

overfladeuregelmæssigheder. 2 kamre er forbundet, hvor er overtryk. Ved tilstedeværelse af pulver, skal et

stempel trykkes mindre ned. Det mindre stemplet skal trykkes ned, er proportionalt med pulverprøvens

volumen.

Partikeldensitet kaldes kviksølvporiøsimeterdensiteten. Se kap. 1.6. Figur 2.3 viser opbygning af

kviksølvpyknometer.

Bulkdensiteten angives ved 2 talværdier: ”Poured density” og ”tapped density” som udtrykker det minimale

og maksimale bulkvolumen.

Bulkporøsitet kan anvendes i stedet for bulkdensitet. Er forholdet mellem volumenet som ikke er udfyldt af

fast stof, og bulkvolumenet. Bulkporøsitet betegnes også interpartikulære porøsitet. Porøsitet mellem

enkeltpartikler, udtrykkes som den intrapartikulære porøsitet.

Interpartikulære porøsitet: densitetsand

etbulkdensit1

Intrapartikulære porøsitet: densitetsand

nsitetpartikelde1

2.2 Kohæsion

Kohæsion = Bindingskræfter mellem partikler i en partikelmængde. Adhæsion = bindingskræfter mellem to

forskellige overflader.

Partikelstørrelse Egenskaber

100-200 µm Fritflydende 10-100 µm Svagt til moderat kohæsivt

Mindre end 10 µm Stærkt kohæsivt

Bindingskræfter afhænger af van der Waals kræfter, elektrostatiske kræfter og overfladeadsorberet

fugtighed.

Elektrostatisk opladning kan modvirkes af hjælpestoffer som talcum.

4

2.3 Flydeegenskaber:

Betydning for flydeegenskaber: Kohæsion og friktion som afhænger af partikelstørrelse,

partikelstørrelsesfordeling, partiklernes form, overfladebeskaffenhed, overfladeadsorberet fugt, og

partiklernes elektriske ledningsevne.

Karakterisering af flydeegenskaber: Direkte og indirekte metoder. Indirekte metoder bestemmer kohæsion

og friktion

Hvilevinkel: Jo mindre denne er, jo bedre flydeegenskaber. Se fig. 2.4. INDIREKTE. Kun ved kohæsionsfrie og

svagt kohæsive pulvere.

Flydehastighed: Måles direkte. Pulver flyder gennem en tragt med et veldefineret tværsnitsareal.

Flydehastigheden er masse/tidsenhed. Kan ikke relateres direkte til hvilevinkel. Kun ved kohæsionsfrie og

svagt kohæsive pulvere.

Stampevolumeter: Til mere kohæsive pulvere. Pulverets maksimale bulkvolumen bestemmes, efter

stampning bestemmes det minimale bulkvolumen. Forholdet mellem disse kaldes Hausner ratio og

anvendes som mål for pulverets flydeegenskaber. Kompressibilitetsindekset anvendes oftere. Ligning 2-2.

Udtømning af pulvere fra beholdere sker ved massestrømning eller kanalstrømning (fig. 2.7. s. 38).

Kanalstrømning er uønsket.

Forbedring af pulveres flydeegenskaber kan ske ved øgning af partikelstørrelse, eller fremstilling af

kugleformede afrundede partikler

2.4 Prøveudtagning:

Skal være repræsentativ. Kan ske ved et prøveudtagningsinstrument eller vha. en prøvedeler.

2.5 Fluidisering:

Fluidiseret = når et partikellag opfører sig som væske. Når partiklerne begynder af fluidisere, gør det de ved

den minimale fluidiseringshastighed Umf. Se fig. 2.10.

3. FORMALING OG FRAKTIONERING

3.1 Ændring af partikelstørrelsen:

Kan ske ved formaling (partikler nedbrydes til mindre partikler), aggregering (sammenklumpning) eller

fraktionering.

3.2 Formaling:

Formål: at øge opløsningshastighed, opnå homogen bladning, forbedre flydeegenskaber, opnå en bestemt

partikelstørrelse.

5

Faste stoffers mekanisme egenskaber: Der opstår indre spændinger og brud ved formaling. Hvis en

spænding øges til et vist punkt (brudpunktet) sker der et brud. Der kan ske deformiteter. Ved flydepunktet

begynder de blivende deformiteter. Se fig. 3.2 + 3.3.

Brudprocessen: Partiklerne udsættes for andre mekaniske påvirkninger som trykspænding,

forskydningsspænding og slag/stød. Der findes en formalingsgrænse der er den mindste partikelstørrelse

der kan opnås ved formaling.

Formalingsprocessen: Resultatet afhænger af udgangsmaterialet styrke og deformationsegenskaber, arten

og intensiteten af den kraftpåvirkning som materialet udsættes for, partikelstørrelsesfordelingen,

aggregering af brudstykkerne. Der anvendes våd eller tør formaling

3.3 Formalingsudstyr:

Skæremølle: Bruges til seje materialer.

Hammermølle: Bruges til skøre materialer

Kuglemølle: Er et lukket system, og kan derfor bruges til sterile råvarer. Kan ikke bruges til seje materialer.

Både tør og våd formaling.

Vibrationskuglemølle: Formalingen sker ved mekanisk vibration.

Luftstrålemålle: Uegnet til seje materialer.

3.4 Fraktionering:

Fraktionering = opnås den ønskede partikelstørrelse ved at fjerne de uønskede partikelstørrelsesfraktioner.

Formål: Reduktion eller forøgelse af partikelstørrelse.

Sigtning: Til isolering af en bestemt partikelstørrelsesfraktion.

Sedimentationsteknik: Opdeling i 4 partikelstørrelsesfrakioner fig. 3.10

Cyklon: se fig. 3.11. kan anvendes til at fjerne partikler fra en gas.

4. BLANDING

4.1 Blandingstyper:

4.2 Mekanismer for tør blanding:

Konvektion = Massen af hver komponent nedbrydes i mindre masser, og blandes. Blanding af kohæsive

partikler.

Perkolation = Partiklerne i grænseområdet løsrives og diffunderer ind i anden komponent. Fritflydende.

Spredning = Ved rotation af blandekammer. Fritflydende.

Blandingstype Arbejdsproces

Væsker Omrøring Halvfaste stoffer Intensiv mekanisk påvirkning Faste, pulverformige stoffer Kraftig mekanisk bearbejdning Væsker og pulverformige stoffer Dispersion i væske

6

Se fig. 4.1 for illustration af konvektion og perkolation.

Blanding af fritflydende partikler: Ved middelpartikelstørrelse på 100 µm og over. (kap 2.2). Hvis

partikelmængden er fraktioneret, er den påvirket af blandeprocesser. Der findes en optimal blandestilstand,

hvor partiklerne er fordelt. (se. 4.5).

Blanding af kohæsive partikler: Blandeprocessen forløber ved konvektion. Kræver energitilførsel.

Lægemiddelfremstilling: Risiko for fraktionering kan nedsættes ved at bruge lægemiddelstof og hjælpestof

med samme partikelstørrelse. Ved blanding af kohæsive komponenter: Blandeapparatur skal bearbejde

blandingen kraftigt for at undgå agglomerering.

4.3 Ordnede blandinger:

Ordnet blanding = Små partikler bindes til større ved van der Waals kræfter. Kan fremstilles ved tørblanding

eller opløsningsmetoden. Tørblanding foretrækkes pga. opløsningsmiddel i opløsningsmetoden.

Formål: At få lav dosisvariation i doserede lægemidler.

Glittemiddel: Nedsætter van der Waals kræfter, da det sidder på overflade, og kan påvirke henfaldstiden af

tabletter.

4.4 Fraktionering:

Afblanding = hvis fraktionering af faste stoffer finder sted. Ses hos fritflydende og kohæsive pulvere.

Fraktionering skyldes perkolation. Ved påfyldning af tabletmaskine, dvs. direkte komprimering sker

fraktionering sted i høj grad.

4.5 Den optimale blandingstilstand:

En ordnet struktur er usandsynlig.

Blanding af fysisk identiske partikler: Kan beskrives ved binomialfordelingen, som er en diskret fordeling.

For store værdier af n, tilnærmes den kontinuerte normalfordeling. Der forventes et fald i standardafvigelse

ved stigende stikprøvestørrelse.

Blanding af ikke-identiske partikler: partikelstørrelsesfordelingen er bestemt som en massefordeling. Jo

mindre partikler, jo bedre blandingstilstand.

Fremstilling af tabletter: Indgår ofte mere end 2 komponenter. Se eksempel 4.1.

4.6 Homogene bladninger:

En blanding er homogen hvis den opfylder krav til ensartethed. Den behøver ikke at være i den optimale

blandingstilstand. Den relative standardafgivelse skal normalt være under 3 %.

4.7 Vurdering af blandingsgodhed:

Vurdering af blandingsgodhed: Sker ved stikprøveudtagning hvor indholdet af lægemiddelstof bestemmes.

Udtrykkes ved middelværdi og standardafgivelse. Standardafgivelse = hvor ensartet blandingen er. Skal

foregå så sent så muligt i forløbet.

7

Ved validering af apparatur, bliver vurdering af blandingsgodheden brugt.

Den relative standardafvigelse på indholdsbrøken er et estimat for blandingsgodheden. Indholdsbrøken

beregnes som antal/total antal i stikprøve.

4.8 Blandeapparaturer:

Apparaturer med roterende blandekammer: Cylinderblandere, Kubusblander, Kegleblander, V-blander og Y-

blander. Blandemekanisme her er spredning og perkolation (fig. 4.7). Der sker en bevægelse af partikler i

alle retninger.

Stationære blandere med røreaggregater: I Planetblandere opnås blandeeffekten kun ved

røreaggregaternes bevægelse. Ribbon mixer og nauta mixer er fortrinvist konvektion. Intensiv blandere er

et fast lukket blandekammer med blandevinger. Der findes både horisontale og vertikale intensivblandere.

Bruges til vådgranulering hvor væsketilsætning sker gennem et rør eller en dyse. Fluidiseringsapparatur: er

velegnet til tør blanding af stoffer.

4.9 Blanding af væsker:

Ved lav viskositet sjældent vanskeligheder. Ved større væskemængder anvendes propel eller

turbineomrører. Propelomrører, gør det muligt at opnå væskestrømninger overalt i beholderen.

Ved viskøse væsker skal der bruges kraftigere omrøring. Her anvendes en skovlomrører.

5. AGGLOMERERING

5.1 Formål ved agglomerering:

Agglomerering: Hvor små partikler samles til større korn. Granulering: hvor produktet er et granulat.

Kugleformede granulatkorn = pellets.

Formål: Forbedre flydeegenskaber, forbedre komprimeringsegenskaber, fastlåsning af blandetilstand,

mindske støvproblemer, hydrofilisering af hydrofobt stof, forsinke udløsning fra lægemidler (depotmedicin).

5.2 Agglomereringsmekanismer:

Vådgranulering: Når agglomerering opnås ved tilsætning af granuleringsvæske. Væsken sætter sig på

overfladen af partiklerne, hvorefter de klumper sammen ved væskebindinger. Agglomeraternes

mætningsgrad defineres som den del af hulrummene som er udfyldt af væske. Den afhænger af

væskemængde og kompaktering. Når mætningsgraden er 100 % kan agglomerater støde sammen og danne

større agglomerat ved koalescens. Hvis mætningsgraden er over 100 %, vil partiklerne blive indesluttet i en

dråbe.

Tørgranulering: Partiklerne bindes sammen ved van der Waals kræfter.

5.3 Granuleringsvariable:

Der skelnes mellem apparaturvariable, procesvariable og formuleringsvariable.

Apparaturvariable er konstruktion af apparaturet dvs. størrelse og facon.

8

Procesvariable er den anvendte fremgangsmåde. Her er blandevingehastigheden, granulatorhastighed,

væsketilsætning, forstøvning af væske og eftergranuleringstid alle variable.

Formuleringsvariable er de fysiske egenskaber som partikelstørrelsen.

5.4 Granuleringsmetoder:

Tørgranulering: Presning eller komprimering af tør blanding af lægemiddel stof og hjælpestof +

tørbindemiddel. Procesvariable: Pulverts tilførselshastighed, valsetrykket og valserotationshastigheden. Er

en kontinuert proces.

Vådgranulering: Anvendes i mindre skala. Procesvariable er ikke reproducerbare.Intensivblandere: Her er

væsketilsætningshastigheden og metoden væsentlige procesvariable. Blandevingens rotationshastighed og

eftergranuleringstiden er desuden vigtig. Fluidiseringsapparat: dråbestørrelse, temperatur er

procesvariable.

Vakuumgranulering: Ved fugtfølsomme produkter.

Ekstrudering: kontinuert metode. Velegnet til stor skala.

Spraytørring: Kun økonomisk rentabelt i stor skala.

5.5 Pelletering:

Granuleringsproces hvor der opnås kugleformede agglomerater af ensartet størrelse. Gøres ved

ekstrudering og derefter sfæronisator som har en bundplade med riller, som afrunder stykkerne til kugler.

5.6 Karakterisering af granulater:

Kornstørrelsesfordeling bestemmes ved sigteanalyse eller laserdiffraktion hvormed man kan sige noget om

middelkornstørrelsen.

Formen kan bestemmes ved billedeanalyse.

Mekanisk resistens kan vurderes ved trykbrudsstyrken og slidstyrken.

Porøsitet bestemmes ved kviksølvporøsimetri (kap 2.1)

Flydeegenskaber (kap 2.3)

6. TØRRING

6.1 Formål med tørring:

Tørring: Hvor væske fjernes fra faste, flydende eller gasformede stoffer. Anvendes ved fremstilling af

granulater. Stabilisering af stoffer og produkter.

6.2 Fugtighed i luft:

Absolut fugtighed:

[x] = g vand/kg tør luft

9

Hvis vanddamps partialtryk stiger til en grænse, bliver den mættet. Den mængde vanddamp luft kan

indeholde afhænger af temperaturen (fig 6.1). Luftens tørreevne øges ved højere temperaturer. Ved

dugpunktet vil vanddampen begynde at kondensere, dvs skæring med mætningslinjen.

Fugtighedsgrad:

Relativ damptryk: %100sp

p

Relativ fugtighed ses på fugtighedsgrad og relativt damptryk.

Psykrometrisk kort: Beskriver luft-vanddampblandingens egenskaber ved et lufttryk på 980 hPa. X-akse:

absolut fugtighed. Y-akse: luftens temperatur. Mætningslinje: grænse mellem umættet og overmættet luft.

Lodrette linjer: Opvarmning eller afkøling. Krumme linjer: Tilstand med konstant relativ fugtighed.

Adiabatisk afkøling: Når luft befugtes uden varmeudveksling konstant enthalpi.

Måling af luftfugtighed: Kan måles ved tørringsprocesser, eller hvis bestemte opbevaringsbetingelser for

lægemidler. Et spejlhygrometer bestemmer luftens dugpunktstemperatur. Ved et hårhydrometer fås kun

omtrentlige mål for luftfugtighed. Polymerfølere er gode til kontinuerlig registrering af luftfugtighed. Disse

er enten modstandsfølere eller kapacitetsfølere.

6.3 Fugtighed i faste stoffer:

Hydroskopiske stoffer: optager vand fra fugtig luft. er en ligevægt med vanddamptryk. Fugtigheden

udtrykkes som tørringstabet eller vandindholdet.

Vandaktivitet: Indirekte mål for fugtigheden. Skal være mellem 0 og 1.

Bindingsmekanismer for vand i faste stoffer:

Frit vand: Befinder sig på overfladen af fugtigt stof. Kappilærbundet vand: Findes i revner og porer, hvis

overflade af stof er ujævn. Absorption af vand: Hvis stof kvælder med vand.

GENERELT: Vand bindes ved overfladeadsorption som afhænger af stoffets specifikke overflade. Bindingen

skyldes molekylære tiltrækningskræfter. Hvis letopløseligt stof: Hvis luftfugtighed er høj stof kan gå i

opløsning med overfladeabsorberet vand. Derfor kan de henflyde ved opbevaring i høj relativ fugtighed.

Krystalvand: Når vand er indlejret i krystalgitter. Afgivning af krystalvand = forvitrende.

Sorptionstermer: Sorption = optagelse af vand. Sorptionisotermer angiver stoffets ligevægtsfugtighed som

funktion af det relative damptryk ved en bestemt temperatur. Disse termer afhænger af hvordan vand

bindes i stofferne. Desorptionisoterm: afgivning af vand.

Måling af vandindhold i faste stoffer: Gravmetrisk bestemmelse: Vandindholdet bestemmes ved måling af

masse før og efter tørring. (tørreskab etc.) Kemisk metoder: Karl-Fischer titrering. Indirekte metoder: NIR-

spektroskopi.

10

6.4 Tørringsprocessen:

Tørringsprocesser: Varmetilførsel foregår ved konvektion, men kan også ske ved varmeledning og

varmestråling. Fig 6.9: |AB|: Ligevægt så længe godsets overflade er dækket af væske. B: Del af overflade

dækket af væske. C: % væske transport til overflade (tør), D: Ligevægtsfugtighed nået. Punkt B: kaldes det

kristiske vandindhold. I |AB| er tørringshastigheden proportional med overfladearealet.

6.5 Tørringsmetoder:

Bakketørring: Tørreluft passere hen over det fugtige tørregods som er på bakker. Anvendes i lille målestok.

Fluidiseringstørring: Har en stort overfladeareal, og er derfor hurtigt. Anvendes i led med granulerings og

overtrækningsprocesser.

Vakuumtørring: Foregår i intensivblander.

Mikrobølgetørring: anvendes for at fremskynde tørring.

Spraytørring: Emulsion eller suspension forstøves i en dyse, hvor dråberne tørres. Se fig 6.12. Kan foregå ved

medstrømstørring eller modtrømstørring. Procesvariable: væsketilsætningshastighed, dråbestørrelse,

tørregastemperatur og gennemstrømningstemperatur. Anvendes kun til termolabile stoffer.

Frysetørring: Højt vakuum, så tørring sker ved sublimation (fra fast form (is)til dampform)

6.6 Styring af tørringsprocessen:

Normalt stoppes før ligevægt er opnået, idet lav fugtighed kan give tekniske problemer ved komprimering.

Tørringstid: Metoden er unøjagtig.

NIR-spektroskopi: Kontinuerlig måling af vandindhold. Gør det muligt at stoppe når vandindhold er på det

ønskede. Er ret kompliceret.

Indirekte styringsmetoder: Temperatur eller fugtighedsmåling. Her måles udgangs-og indgangsluftens

fugtighed, som er et udtryk for fordampningen. Tørregodsets temperatur: Er konstant ved

kølegrænsetemperaturen. Anvendes til styring ved fluidiseringstørring.

7. KOMPRIMERING

7.1 Komprimeringsegenskaber:

Komprimering: sammenpresning af pulver eller granulat i matrice. Komprimeringsegenskaber:

Karakteriseres ved kompressibilitet: evne til at deformere eller formindske volumen under kraftpåvirkning.

Kompaktivilitet: evne til at danne en sammenhængende masse under kraftpåvirkning.

7.2 Tabletmaskiner:

Ekscentertabletmaskiner: Et stempelsæt. 1 tablet pr. sekund. 4000 tabletter pr. time.

Rotationstabletmaskiner: Flere stempelsæt. 1.000.000 tabletter pr. time.

Kravene til komprimeringsegenskaberne er forskellig alt efter hvilken type maskine som anvendes.

11

Instrumenteret tabletmaskine: En ekscenter – eller rotationstabletmaskine som har en kraftmålecelle til

måling af stempelbelastningerne.

Se eksempel 7.1: Beregning af specifik brudstyrke.

7.3 Komprimeringsprocessen:

Partikelsystem kan deformeres på 2 måde: Hvis partiklen er plastisk så forbliver partiklen intakt, men

ændrer form. Hvis partiklen er af skørt materiale, vil partiklen gå i stykker. Bestemmelse af dette, kan ske

ved gasadsorptionsmåling (kap 1.5). Elastiske partikler: Kan deformeres, men vil gendanne oprindelige form

når trykket forsvinder.

Komprimeringsprocessen deles op:

1. Tryktilførselsfase: Komprimeringstrykket stiger til maksimal værdi.

a. Deles op i delprocesser (se. s. 119) som beskriver forholdende i granulatmassen.

2. Trykaflastningsfasen: Overstemplet bevæger sig ud af matricen, og komprimeringstrykket falder til 0.

3. Udskydningsfasen: Understemplet bevæger sig opad og skyder tabletten ud af matricen.

7.4 Bindingsmekanismer:

Faststofbindinger Andre bindingstyper

Lokal smeltning Van der Waals kræfter

Bindemiddelhærdning Kemisk binding

7.5 Mekanisk resistens:

Måles ved slidstyrke eller trykbrudsstyrke.

Ved formulering: Porøsitet på 5-10 %, % for højt tryk så tabletterne ikke kan henfalde eller deles på

delekærven. Høj mekanisk resistens opnås til tilsætning af hjælpestoffer.

7.6 Tabletproduktion:

Der kan ske processtyring hvor man kan kontrollere forskelle på stemplerne.

Lågdannelse: Der afspaltes skiver af tabletten. Skyldes områder med svagere bindingskræfter end i andre

områder.

Vedhængning: Skyldes for høj fugtighed i granulatet. Utilstrækkelig mængde glittemiddel.

Stempler og matrice: Ved slitage kan der komme forskel på tabletterne. Kan være årsag til lågdannelse.

Pulverblanding/granulat: Vanskeligheder ved komprimering svage bindingskræfter pga. lav fugtighed i

pulverblandingen eller granulatet. Variation kan skyldes fraktionering (kap 4.4). Høj

komprimeringshastighed kan forårsage stor variation i tabletmassen.

12

8. OVERTRÆKNING

8.1 Overtrækningsprincipper:

Overtrækning: Substrat (partikel, tablet, kapsel) forsynes med overtræk, som dækker overfladen.

Formål: Beskytte lægemiddelstoffet, opnå resistens mod mavesaft, opnå depotvirkning, dække smag/lugt,

hindre uønsket lokalvirkning, lette indtagelse, lette identifikation, kosmetisk tiltrækkende produkt.

Filmovertræk: Tynd polymerfilm. Sukkerovertræk: højt saccharoseindhold. Filmovertrækning foretrækkes.

Smelteovertrækning: påføres i smeltet tilstand, hvorefter det størkner. Fluidiseringsudstyr foretrækkes til

denne. Ved lille partikelstørrelse spraytørring. Overtrækning kan også ske ved komprimering.

8.2 Sukkerovertrækning:

Foregår i overtrækningskedel (fig 8.3). Kernerne får 15-20 lag overtræk Meget lang procestid.

8.3 Filmdannelse:

Filmvæske påføres gennem en dyse hvor dråberne forstøves. Dråbestørrelsen bliver større under passage

gennem luften. Tørringshastigheden skal være tilpas lav nok til, at dråberne danner en sammenhængende

film.

Vandige polymerdispersioner anvendes med vanduopløselige polymere. Dette sker ved en speciel

mekanisme: fig 8.2. Filmdannelse kan kun ske ved en temperatur over en bestemt temperatur (minimale

filmdannelsestemperatur).

8.4 Formuleringsvariable:

Formulering af substrat og filmvæske. Substratet skal være mekanisk resistent, da overtrækning indebærer

kraftig mekanisk påvirkning. Tabletkernes form har betydning, da overtrækning foregår i en roterende kedel.

Befugtningen afhænger af væskedråbernes befugtningsevne.

8.5 Apparaturvariable:

Apparaturet er baseret på at materialet holdes i bevægelse i en roterende kedel eller fluidiseringsapparat.

Konventionelle kedler: Er uegnet til vandig filmovertrækning.

Horisontale kedler: Kan anvendes til vandige væsker.

Fluidseringsapparatur: Kan anvendes til vandige og organiske væsker.

Wursteranlæg: Overtrækning af partikler

Combi-coata: Velegnet til enheder som ikke har høj mekanisk resistens.

Rotorfluidiseringsapparat: Anvendes til overtrækning af partikler eller pellets.

8.6 Forstøvning:

Forstøvning af filmvæske:

13

Pneumatiske dyser (tostofdyse) indblæsning af luft. Dråbestørrelse: Masseforhold mellem luft og

væske.

Hydrauliske dyser (trykdyse) væsken bliver presset igennem et snævert dysehul. Ligesom en

hvidløgspresser. Dråbestørrelse: Dyseåbningens diameter og væsketrykket.

Karakterisering af forstøvning: Middeldråbestørrelse og dråbestørrelsesfordeling. Tostofdyse foretrækkes,

da dråbestørrelsen her er mindre, og den giver en mere ensartet forstøvning. Risiko for tilstopning er større

hos trykdyse, da denne har en snæver dyseåbning.

8.7 Procesvariable:

Dråbestørrelse, dyseafstand og forstøvningszonens tværsnitsareal.

8.8 Filmtykkelse:

For barrierefunktion (syreresistens, depotvirkning): tykkere film.

Formen af partiklen har indflydelse på filmtykkelsens ensartethed.

9. FILTRERING

9.1 Filtertyper:

Filtrering: Adskillelse af faste stoffer fra en væske eller gas vha. et filter. Filtre karakteriseres ved effektivitet

og kapacitet.

Effektivitet: Den procentdel af partikler af en bestemt størrelse som filtret er i stand til at tilbageholde.

Kapacitet: Den mængde partikler der kan tilbageholdes i filtret før det tilstoppes for meget.

Filtrets levetid afhænger af kapacitet og partialkontaminering i luft/væske.

2 typer filtre:

Membranfilter: Polymere sivirkning. Partikler tilbageholdes på filtrets overflade. Betegnes efter

nomiel porestørrelse.

Dybdefilter: Fibermateriale. Har dybdevirkning, og kan derfor tilbageholde partikler mindre end

dens porestørrelse.

9.2 Filtreringsmekanismer:

Evne til at tilbageholde partikler: Afhænger af partiklernes størrelse, masse, elektrisk ladning samt af luft

eller væskestrømmens hastighed.

Partiklerne kan holdes tilbage vha. forskellige mekanismer (se. fig 9.4 s. 146):

Inerti: (betydning: At alle legemer der har en bestemt jævn retlinjet fart vil fortsætte dermed indtil

det bliver påvirket af en kraft) Partiklerne har deres egen bane, og følger ikke væskestrømningen.

Bliver derfor fanget i filtret.

Elektrostatisk tiltrækning: Hvis partikler er elektrisk ladet, og filtret har modsat ladning.

Diffusion: Små partikler som ikke følger væskestrømmen, men i stedet laver Brownske bevægelser.

Direkte hindring: Hvis partikel har større diameter end filtret.

14

9.3 Filtrering af luft:

Sterilfiltrering af luft: Her anvendes oftest dybdefiltre. Membranfiltre anvendes til mindre mængder luft

eller gas.

Dybdefiltre: Filtret tilstoppes gradvist, skal derfor løbende kontrolleres. Dets effektivitet afhænger af dets

tykkelse. Der anvendes HEPA-filtre. Deres effektivitet måles ved en aerosolprøve.

Membranfiltre: Bruges ikke til rumventilation, men til sterilfiltrering til autoklaber.

9.4 Filtrering af væsker:

Filtreringsprocessen deles op alt efter hvor stor diameter partikler de kan tilbageholde (se fig 9.6 s. 149). Et

dybdefilter bruges som et forfilter til frafiltrering af større partikler, da de ikke har evnen til at tilbageholde

partikler mindre end 1µm.

Membranfiltre: Oftest anvendte er celluloseestere, polyvinylidenflourid osv. Se s. 150. Er tilsat stoffer som

gør membranfiltret hydrofilt eller hydrofobt. Hydrofobe filtre bruges til organiske stoffer, og hydrofile filtre

anvendes til filtrering af vandige væsker.

Polycarbonatfiltre: Har en ensartet porestørrelse. Velegnet til opsamling af partikler på partikeloverfladen til

mikroskopering.

Positivt ladede filtre: Til at fjerne endotoksiner, idet de er negativt ladede.

Filtreringsenheder: se. fig. 9.8 s. 151. Til filtrering af små væskemængder: plane membranfiltre. Til større

væskemængder: filterkapsler eller filterpatroner (fig 9.9). Her foretrækkes engangsbrug for at mindske

kontaminering.

Filtreringshastighed: R

PA

dt

dV

dvs. stort overfladeareal, høj porøsitet, stort differenstryk stor

filtreringshastighed.

9.5 Integritetsprøve:

Udføres på membranfiltre for at vurdere om der er utætheder eller utætte pakninger i filtersystemet. Ved

stigende differenstryk, fremkommer boblepunktet hvor gassen vil være i stand til at overvinde de

kapillarkræfter der fastholder væsken i porerne. Der er derfor et skarpt knæk på kurven. Boblepunktet er

omvendt proportionalt med filtrets porediameter. En bestemmelse af boblepunktet, er den del i validering

af filtret.

Alternativ til boblepunktsprøven: Diffusionsprøve hvor diffusionshastigheden bestemmes. Hvis denne er for

høj, er det tegn på utætheder. Diffusionshastigheden kan også bestemmes ved en trykfaldsprøve.

9.6 Sterilfiltrering af væsker:

Et filter kan bruges til sterilfiltrering hvis det kan tilbageholde 107 cfu pr cm2 aktiv filteroverflade. Normale

situationer anvendes et membranfilter med porestørrelse 0,22µm. I sjældne tilfælde: 0,1 µm. Der skal laves

integritetsprøve ved start og afslutning af sterilfiltrering.Sterilisering af filtre: Dampsterilisation ved 125⁰C.

15

10. STERILISATION

10.1 Inaktivering af mikroorganismer:

Sterilisering: Fuldstændig mangel på tilstedeværelse af formeringsdygtige mikroorganismer.

Drabshastighed: kNdt

dN hvor k er drabshastighedskonstanten.

Antallet af mikroorganismer til tiden t: kteNN 0 0lnln NktN 0log303,2

log Nkt

N

Decimeringstid: kDeN

N 10

1

0

k

D303,2

Decimeringstiden er den tid det tager at nedsætte antallet af mikrooganismer til 1/10.

Inaktiveringsfaktor: N

NIF 0

Sterilitetssikkerhed: Sandsynligheden for at finde overlevende mikroorganismer.

SAL = 10-6.

Temperaturens effekt: Q10: Temperaturkoefficient. Hvor mange gange

drabshastigheden forøges ved en forøgelse af temperaturen på

10 grader.

10

110

120Q

DD .

Ved dampsterilisering: Q10 = 10. Tørsterilisation = 2-3.

z: Temperaturafhængighedsfaktor. Det antal grader

temperaturen skal ændres for at fremkalde en ændring af

decimeringstiden med en faktor 10.

10.2 Sterilisation med damp:

Dampsterilisation = autoklavering. Standardbetingelser: 121⁰C i 15 min. Her inaktiveres IKKE endotoksiner.

En bioindikator anvendes ved dampsterilisering.

For at beregne behandlingstid, skal decemeringstidens temperaturafhængighed kendes.

)121(1

log1

121

loglog 121121 TzD

D

zT

DD

T

T

Den relative effekt LT:

z

T

T

TD

DL

121

121 10

16

Behandlingstid: z

T

TLt

121

101515

(min)

Samlet effekt F0:

z

T

T tLtF

121

0 10

denne udtrykker det antal min. ved 121 ⁰C som den aktuelle autoklaverng

svarer til.

Mættet vanddamp: Der er altid mættet vanddamp i en autoklave. Mættet vanddamps tryk er 2,02 bar ved

121 ⁰C. Funktion: alt efter hvordan godset er pakket ind.

Temperaturforløbet i sterilisationsgodset: Temperaturudligningstiden: Mål for forskel mellem

opvarmningshastighed for autoklaven og for godset. Denne afhænger af autoklavetypen, fyldningsgraden og

godsets art.

Trykforholdende under autoklavering: 2,05 bar ved 121 ⁰C

Autoklaver: Indeholder manometer, termometer, sikkerhedsventil samt udluftningsventil. Termostat

regulerer opvarmning.

Kontrol af autoklaveringsprocessen: Den skal valideres. Ved proceskontrol skal procestiden af

autoklaverummets temperatur og tryk, samt temperatur på det koldeste sted måles. Der anvendes tape som

skifter farve når det er blevet autoklaveret. Så kan man dokumentere at autoklavering har fundet sted.

10.3 Sterilisation med tør varme:

Sterilisation med tør varme = tørsterilisation. Standardbetingelser her er 2 timer ved 160 ⁰C. Det er tilladt at

anvende andre betingelser. SAL skal bare være 10-6.

Tørsterilisator: Termostatstyret varmeskab. Proceskontrol: registrering af temperaturforløbet. Validering

sker med bioindikator.

10.4 Strålesterilissation:

Her udsættes godset for en gammastråling eller en elektronstråle. Det må ikke have en skadelig virkning på

godset.

10.5 Gassterilisation:

Behandling med egnet gas såsom formaldehyd. Må kun anvendes når intet andet alternativ eksisterer. Her

er en udluftningsprocedure for at undgå gasrester i produktet. Hydrogenperoxid kan anvendes, og

foretrækkes da denne har lavere toksicitet.

17

11. FREMSTILLING AF FASTE, DOSEREDE LÆGEMIDLER

11.1 Generelt om fremstillingsprocesser:

Nødvendigt at se på enhedsoperationerne i en sammehæng.

11.2 Lokaler:

For at undgå krydskontaminering skal der være et effektivt ventilationssystem. Luften skal først filtreres

gennem et filtersystem. Her anvendes et HEPA filter (kap. 9.3). Lufttrykket i lokalerne variere, så et overtryk

forhindrer støv i at trænge ind. Luftens temperatur og luftfugtighed reguleres.

Indretning af tabletproduktionsafdeling: Undgå krydsende transportlinier, så mindre risiko for

krydskontaminering.

Materialer, apparatur og rengøring: Effektiv rengøring er vigtig for at undgå krydskontaminering.

11.3 Sikkerhedsmæssige aspekter:

Pulvereformige stoffer: Kan støve og forårsage gener.

Foranstaltninger til beskyttelse af personale:

Udelukkelse af skadelige stoffer

Indkapsling af fremstillingsprocesser

Automatisering og fjernbetjening af processerne

Indretning af effektive ventilationssytemer

Brug af personlige beskyttelsesmidler (maske, handske, briller osv.)

11.4 Fremstillingsprocessen:

Bør tilrettelægges således at der indgår så få trin som muligt.

11.5 Opskalering:

For at minimere problemer, opskaleres normalt med en faktor 10, så der opskaleres over flere trin. For at

sikre at procesbetingelserne er ens, opskaleres apparaturet.

Opskalering i intenstivblandere: Baseres på beregning af blandevingens periferhastighed og froundetallet.

Opskalering af granuleringsprocesser: Problematisk ved kohæsive stoffer.

Opskalering i fluidiseringsapparat og overtrækningprocesser: Forhold mellem tilført og fordampet

væskemængde skal være konstant.

Se. s. 190.

Procesdiagrammer s. 183

18

12. FREMSTILLING AF STERILE LÆGEMIDLER

12.1 Kontamineringskilder:

Sterile lægemidler deles op i 2 slags:

Terminalsteriliserede lægemidler (steriliseres i udleveringsbeholder)

Aspetisk fremstillede lægemidler (fremstilles sterilt)

Personalet, atmosfærisk luft, apparatur og maskiner er alle kontamineringskilder.

12.2 Lokaler:

Den luft som findes i lokalet bliver filtreret vha. grovfilter, forfilter og HEPA filter. Lokalerne skal have et

svagt overtryk i forhold til omgivende lokaler.

Luftstrømningen i lokalet kan være turbulent eller laminar.

LAF-zoner: er zoner med laminar luftstrømning.

Isolatorer: Et lukket system med turbulent eller laminar strømning gennem et HEPA filter. Bør foregå via.

fjernbetjening.

Klassificering af lokaler: Inddeles efter luftens indhold af partikler og levende mikroorganismer. (se tabel

12.1 og 12.2 s. 198-199).

I hvile = produktionsudstyret er i funktion, men ingen personer til stede i lokalet.

I funktion = normal produktion med normeret personale i funktion.

Aspetisk fremstillede lægemidler Terminalsteriliserede lægemidler

Fremstilling og påfyldning i klasse A med mindre der undgår sterilfiltrering eller sterilisation.

Fremstilling skal foregå i mindst klasse D og påfyldning i mindst klasse C.

Materialer, inventar og installationer: Skal være lettilgængeligt for rengøring. Alle samlinger bør være

afrundede.

Rengøring: Der skal være skriftlige rengøringsforskrifter. Rengøringsmidler udvælges så de er forligelige med

de overflade de anvendes på.

Indretning af sterilafdeling: Sluser mellem klasser. Se s. 201-202.

12.3 Personale:

Personalet skal oplæres, og certificeres til at arbejde aspetisk. Skal have en beskyttelsesdragt på. I klasse

A/B skal de bære ansigtsmaske og sterile engangshandsker.

12.4 Vand:

19

Procesdiagrammer s. 208

for sterile lægemidler

Vand anvendes til rengøring og som opløsningsmiddel. I sterilproduktion anvendes renset vand og vand til

injektionsvæsker. Til øjendråber kan endotoksinfrit renset vand anvendes.

Renset vand fremstilles ved demineralisering, omvendt osmose eller destillation. Se fig. 12.8 + 12.9 + 12.10.

12.5 Fremstillingsprocessen:

Skal tages højde for hvorvidt råvaren skal terminalsteriliseres,

sterilfiltreres eller fremstilles aseptisk.

13. VALIDERING

13.1 Generelle retningslinier:

Validering: systematiske undersøgelser der skal dokumentere at der er en høj grad af sikkerhed for, at en

procedure, råvare osv. lever op til de fastsatte kvalitetskrav.

Procesvalidering: Hvis validering omhandler en endelig fremstillingsproces.

Der skal ske en udvælgelse af kvalitetskrav, som skal være kvalitetsparametre.

En procesvalidering starter med en kvalificering, som sikrer at udstyret er i orden.

Trin i validering:

1. Kravspecifikation: De krav virksomheden har til anlægget/udstyret

2. Konstruktionskvalificering: Dokumentation for at udstyret lever op til kravspecifikation.

3. Installationskvalificering: At udstyret er installeret korrekt.

4. Funktionskvalificering: At anlægget/systemet fungerer inden for det relevante anvendelsesområde.

5. Proceskvalificering: At det reproducerbart fører til det ønskede resultat.

6. Monitorering + ændringskontrol: For at sikre at alt fungerer som det skal.

7. Revalidering: Hvis der er sket væsentlige ændringer.

Validering af fremstillingsprocessen: Se på de kritiske procesvariable.

Valideringsmasterplan: Beskrivelse af virksomhedens valideringsprogram. Valideringsprotokol: Hvorledes

det skal udføres. Denne har acceptkriterier. Når arbejdet er afsluttet, laves en valideringsrapport. Hvis et

acceptkriterium ikke er opfyldt, skal der laves en afvigelsesrapport.

Prospektiv validering: Gennemføres inden en ny proces tages i brug.

13.2 Validering af fremstilling af faste, doserede lægemidler:

Her ses på de procesbetingelser som er de mest betydningsfulde kvalitetsparametre. Dvs. råvarernes

kvalitet. Middelpartikelstørrelse, partikelstørrelsesfordeling, partikelform og vandindhold.

Vurdering af mellemprodukter: for at sikre at de efterfølgende trin forløber tilfredsstillende.

13.3 Validering af fremstilling af sterile lægemidler:

Sikre at produktet er sterilt, validering af lokaler, ventilation. HEPA-filteret kontrolleres for utætheder.

20

13.4 Rengøringsvalidering:

Systematiske undersøgelser der skal dokumentere at udstyret er så rent, at det ikke vil påvirke kvaliteten af

det næste produkt som skal anvende samme udstyr.