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Novas abordagens terapêuticas na Doença de Parkinson
Ricardo Viana Soares
Centro de Informação do Medicamento – Ordem dos Farmacêuticos
Lisboa , 5 de junho de 2017
Sumário
1. Fisiopatologia da DP
2. Tratamento farmacológico da DP
3. Novos Fármacos para tratamento de sintomas motores:• Safinamida
• Opicapona
4. Novos fármacos para tratamento de sintomas não motores• Pimavanserina
• Droxidopa
5. Tratamento da DP avançada• Gel levodopa/carbidopa
Fisiopatologia da DP
• 2ª doença neurodegenerativa
• 12,9 doentes por cada mil habitantes em Portugal (2016)
• Neurodegenerescência: morte de neurónios dopaminérgicos;
• Sintomas após morte de 70% dos neurónios;
Fisiopatologia da DP
• Sintomas motores
• Rigidez motora;
• Tremor em repouso;
• Bradicinésia;
• Perda de reflexos posturais;
• Evolução
• Unilaterais Bilaterais
• Períodos off
• Discinésias
Fisiopatologia DP
• Sintomas não motores
• Obstipação
• Depressão
• Perturbações do sono
• Hiposmia
Fisiopatologia da DP
Evolução da DP
Fisiopatologia da DP
• Vias dopaminérgicas cerebrais:• Mesocorticais
• Mesolímbicas
• Tuberoinfundibular (hipotálamo)
• Nigroestriatal
Fisiopatologia da DP
• Substantia nigra pars compacta
Fisiopatologia da DP
Corpos de Lewi
Farmacologia antiparkinsónicos
• Objectivo Repor efeitos dopaminérgicos: levodopa
• Reposição dos níveis de dopamina da fenda sináptica;
• Agonistas dopaminérgicos
• Antagonismo muscarínico
Farmacologia antiparkinsónicos
• Metabolismo dopamina• Enzimas cruciais:
• Tirosina hidroxilase (TH)
• Monoaminooxidase (MAO)
• Catecol-O-metiltransferase (COMT)
• DOPA-descarboxilase (DD)
Farmacologia antiparkinsónicos
MAOSelegilina
Rasegilina
Safinamida
Dopamina (cérebro)
COMTEntacapona
Tolcapona
Opicapona
Dopamina (cérebro)
DDCarbidopa
Benserazida
Levodopa(sangue)
Farmacologia antiparkinsónicos
Agonistas dopaminérgicos (ergotamina)
Di-hidroergocriptina Pergolide Bromocriptina
Agonistas dopaminérgicos (não-ergotamina)
Piribedil Pramipexol Ropirinol Rotigotina
Risco de fibrose válvula cardíaca Sem evidência de superioridade de qualquer agonista dopaminérgico
Farmacologia antiparkinsónicos
• Resultados clínicos nos ensaios clínicos de DP
• Fases iniciais da doença:
• Objetivo é atrasar a evolução da doença, medida pela evolução nos scores das escalas de
avaliação de doentes DP
• Fases avançadas da doença:
• Reduzir as complicações da doença avançada ligadas ou não à terapêutica farmacológica
• Ensaios clínicos usando sempre um esquema levodopa+
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Inibidores MAO-B • Especificidade para MAO-B
• Igual eficácia entre rasagilina e selegelina
• Inibidores irreversíveis
Safinamida
Inibidor reversível MAO-BModulação sobre a libertação de glutamato
Antagonismo de canais Na+ e Ca2+
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Safinamida - eficácia
016-018
• Três braços: 50 mg/dia, 100 mg/dia ou placebo (1:1:1)
SETTLE
• Dois braços: safinamida 50-100 mg/dia ou placebo (1:1)
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores
• População do estudo SETTLE e 016-018• Estádios I-IV no período off da classificação Hoehn e Yahr
• PD avançada, com períodos “off” diários de pelo menos 1,5h
• Tratamento estável com levodopa + DDCi ± COMTi
• Outros fármacos antiparkinsónicos
• Exclusão: flutuação imprevisível dos períodos off, discinesia bifásica ou relacionada com Cmáx;
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores
• Resultados clínicos – eficácia
Estudo SETTLE (tempo on sem discinesia)Estudo 016-018 (tempo on sem discinesia)
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia
SETTLE 016-018
Dose (mg/dia) 50 – 100 50 100
Tempo on sem discinesia (h)
+0,96 +0,51 +0,55
Tempo off (h) -1,03 -0,6 -0,6
UPDRS part III -1,82 -1,8 -2,6
UPDRS part II N.S N.S. -2,2
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – segurança
• Discinesias: aumento da frequência nos dois estudos• No entanto, discinesias severas foram menos frequentes nos grupos tratados com
safinamida;
• Outros efeitos adversos frequentes• Agravamento da DP
• Pirexia
• Cataratas
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores
• Safinamida na DP inicial• Estudo 015
• Doentes com apenas um agonista dopaminérgico;
• Outcome principal não foi observado: eficácia da dose de 200 mg/dia
• Porém, análise exploratória da dose de 100 mg/dia evidenciou benefício;
• Análise farmacocinética identificou que alguns doentes do grupo placebo estiveram expostos à safinamida.
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Inibidores COMT • Especificidade para COMT extracerebral (não
atravessa BBB)
• Entecapona: tomas frequentes (até 10xdia, ou co-formulações com levodopa+)
• Tolcapona: AIM suspensa entre 1998 e 2004 para avaliação do risco de hepatotoxicidade
Opicapona
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Opicapona - eficácia
BIPARK-1
• Cinco braços: 5, 25 ou 50 mg/dia opicapona, 200 mg/dia entecapona ou placebo (1:1:1:1:1)
BIPRAK-2
• Três braços: opicapona 25 ou 50 mg/dia ou placebo (1:1:1)
• Período cego seguido de 15 semana aberto
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores
• População do estudo BIPARK 1 e 2• Estádios I-III no período off da classificação Hoehn e Yahr
• PD avançada, com períodos “off” diários de pelo menos 1,5h
• Tratamento estável com levodopa
• Outros fármacos antiparkinsónicos
• Exclusão: flutuação imprevisível dos períodos off, uso prévio de entecapona
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia
BIPARK-1
5 25 50 200
Tempo onsem discinesia
(h)+1,52 +1,43 +1,95 +1,60
Tempo off (h) -3,4 -3,2 -6,5 -4,7
UPDRS global -7,3 -7,0 -6,9 -6,0
entacapona
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia
BIPARK-2
25 50
Tempo on sem discinesia (h)
+0,62 +0,90
Tempo off ≥ 1h (OR)
1,7 1,9
UPDRS total -4,4 -3,5
UPDRS parte II -2,5 -2,2
Novos fármacos para tratamento de sintomas motores
• Resultados clínicos – segurança
• Discinesias: mais frequentes nos dois estudos
• Outros efeitos adversos frequentes• Insónia
• Obstipação
• Dois casos de hepatite: 1 no grupo placebo e outro no grupo 5 mg/dia
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores
Pimavanserina
Droxidopa
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Psicoses na DP
• Frequente nas fases avançadas da DP;
• Alucinações e delírios, associados também à terapêutica levodopa+
• Ativação de vias dopaminérgicas relacionadas com distúrbios da personalidade;
1ª atitude: reduzir dose de levodopa+, mantendo equilíbrio sintomas motores/não motores
Se não for eficaz: adicionar um antipsicótico
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Fármacos disponíveis:
• Clozapina: indicação RCM para tratamento em doentes DP
• Quetiapina: sem indicação no RCM para doentes DP
Risco elevado de agranulocitose e miocardite
Pimavanserina: agonista inverso dos recetores 5-HT2A
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores
• Pimavanserina
• Dois estudos clínicos em doentes DP com sintomas psicóticos;
• Presença de sintomas psicóticos nas 4 semanas prévias à aleatorização;
• Regime terapêutico estável nas últimas 4 semanas
• Exclusão de outras patologias neuropsiquiátricas (ex demência);
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores
• Pimavanserina - eficácia
Meltzer et al 2010
• 2 braços: pimavanserina 20-60 mg/dia ou placebo (1:1)
Cummings et al 2014
• 2 braços: pimavanserina 40 mg/dia ou placebo (1:1)
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores
• Pimavanserina• Estudo Metzler et al 2010 não revelou eficácia no endpoint primário (escala
SAPS - Scale for the Assessment of Positive Symptoms), embora tenhareduzido significativamente a frequência de alucinações;
• Estudo Cummings et al 2014:• Redução significativa do score SAPS-PD (-3,06 vs. placebo)
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores
• Pimavanserina• Estudo Cummings et al 2014:
• Principais efeitos adversos: quedas, infeções do trato urinário;
• Sem alterações ao nível de parâmetros laboratoriais
• Sem AIM no EEE
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores
• Droxidopa:• Disautonomia: disfunção do sistema nervoso autónomo em 50% dos doentes
em fase avançada da DP;
• Hipotensão ortostática: vertigens e quedas
• Necessidade de repor a atividade do sistema nervoso simpático
Droxidopa: pró-fármaco da norepinefrina
Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Droxidopa – eficácia clínica
• Estudo nOH306B• Ausência de eficácia no endpoint primário;
• Benefícios no controlo da pressão arterial sistólica e nos sintomas de hipotensão;
• Principais efeitos adversos foram dores de cabeça e tonturas.
• Sem AIM no EEE
Tratamento da DP avançada
• DP avançada• Sintomas motores não convenientemente controlados;
• Picos off de maior duração, bem como discinesias;
• Associados a irregularidade na absorção da levodopa do tractogastrointestinal, por alterações do esvaziamento gástrico;
Gel intestinal de levodopa/carbidopa para admisnitração por PEG
Tratamento da DP avançada
• Gel levodopa/carbidopa• Avaliado em 2 ensaios clínicos;
• Aumento significativo dos períodos on sem discinesia;
• Melhoria dos scores UPDRS e de escalas de qualidade de vida;
Considerações finais
• Ainda não existe tratamento curativo
• Aposta da DP avançada para melhorar a qualidade de vida dos doentes:• Sintomas motores
• Sintomas não motores
• Novos alvos terapêuticos que alterem o desenvolvimento da doença;
• Células estaminais.