novità nel trattamento della malattia her2+ stato dell’arte e prospettive
DESCRIPTION
Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive. PER UNA VITA COME PRIMA 7A EDIZIONE SABATO 11 MAGGIO 2013 Ospedale “Sacro Cuore - Don Calabria” Negrar (VR). Antonio Frassoldati Oncologia Clinica – Az Osp Univ Ferrara. I tumori della mammella. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/1.jpg)
Novità nel trattamento della malattia HER2+
Stato dell’arte e prospettive
Antonio FrassoldatiOncologia Clinica – Az Osp Univ Ferrara
PER UNA VITACOME PRIMA
7A EDIZIONE
SABATO 11 MAGGIO 2013
Ospedale “Sacro Cuore - Don Calabria”
Negrar (VR)
![Page 2: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/2.jpg)
I tumori della mammella
Tutti I tumori mammari
ER+65-75%
HER2+15-20%
Basal15%
H Burstein and A Goldhirsch St Gallen 2007
~ 10% ER+/HER2+
![Page 3: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/3.jpg)
Perou, SABCS 2009
SEGMENTAZIONE DEI TUMORI MAMMARI
![Page 4: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/4.jpg)
Ciardiello and Tortora, NEJM, 2008
HER2 ed i suoi fratelli
![Page 5: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/5.jpg)
IL TRASTUZUMAB BLOCCA HER2
• Specifico per il bersaglio del recettore HER2
• Alta affinità e specificità
• 95% umano, 5% murino– Aumentato potenziale per
effetto immuno-mediato
![Page 6: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/6.jpg)
Il trastuzumab ha cambiato la storia naturale della malattia HER2+
Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28:92-98 2010
![Page 7: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/7.jpg)
L’organismo sviluppa spesso resistenza al trastuzumab
• Recettore mutato o troncato (p95)
• Aumento espressione di HER3 ed eterodimerizzazione
• Aumento espressione di HER1 e fosforilazione
• Aumento espressione IGF-1R• Perdita di PTEN o mutazioni di PI3K/Akt • Attivazione indipendente di Akt• ADCC “escape” (polimorfismi di Fcγ-receptor)
![Page 8: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/8.jpg)
HDAC=histone deacetylase
PI3K
mTOR
Akt
Lapatinib
Trastuzumab
ErbB3ErbB2ErbB1ErbB2
Pertuzumab
IGF-IR
Pazopanib
BevacizumabErtumaxomab
HSP90Tanespimycin
AlvespimycinHDAC
Vorinostat Temsirolimus
Everolimus
Sunitinib
VEGF
PDGFRVEGFR Vascular endothelial cell membrane
Bersagli e “pallottole”
![Page 9: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/9.jpg)
E’ possibile bloccare HER2 in modo diverso
Baselga, Nat Rev Canc 2009
![Page 10: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/11.jpg)
Trastuzumab+Pertuzumab+ CT Effetto sulla sopravvivenza
Interim overall survival analysis was performed after 165 events (43% of the prespecified total number for the final analysis) had occurred
![Page 12: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/12.jpg)
Immunotossine
Baselga, Nat Rev Canc 2009
![Page 13: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/13.jpg)
Anticorpo monoclonale: trastuzumab
Espressione del bersaglio: HER2
DM1 (maytansine), stabilizzatore della tubulina
Chemioterapico: DM1
Stabile a livello sistemico
LegameT-DM1
T-DM1: Un anticorpo coniugato con un chemioterapico
![Page 14: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/14.jpg)
Studio EMILIA- Sopravvivenza (2° int.)
Verma et al. NEJM 2012
![Page 15: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/15.jpg)
TDM1 vs Trastuzumab+Docetaxel.
N=137
PFS
Hurvitz - ESMO 2011
![Page 16: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/16.jpg)
Effetto di trastuzumab adiuvante sulla Sopravvivenza
Trial HR Median FU
B31/N9831 0.61 48 mos
N9831
AC-T vs AC-T-H
AC-T-H vs AC-TH-H0.88
0.78
72 mos
HERA° 0.85 48 mos
BCIRG006
AC-T vs AC-TH-H
AC-T vs TCH0.63
0.77
65 mos
FinHER 0.55 62 mos
° ITT, not adjusted for selective crossover
![Page 17: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/17.jpg)
Durata della terapia con trastuzumab
Trial Duration in months
CT regimen No. of pts
HERA (BIG) 12 vs. 24 Center’s choice
3,387
PHARE (France) 6 vs. 12 Center’s choice
3,400
PERSEPHONE (UK) 6 vs. 12 Center’s choice
4,000
SHORTER (Italy) 3 vs.12 A+T vs. T+FEC
1,500
SOLD (Finland & BCG)
3 vs 12 T+FEC 3,000
![Page 18: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/18.jpg)
Terapia adiuvante
• Al momento, la durata standard di trattatmento è di un anno, con somministrazione endovenosa
• Pertanto, una paziende deve accedere al DH oncologico – 18 volte se la somministrazione è ogni 3
settimane– 52 volte, se la somminstrazione è settimanale
![Page 19: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/19.jpg)
Verso una semplificazione della terapia
• Sviluppo di una formulazione per uso sottocutanea
• Utilizzata a dose fissa (600 mg/5ml)• Non richiede la dose di carico• Utilizza come eccipiente ialuronidasi ricombinante
umana, che “scioglie” temporaneamente l’acido ialuronico presente nel sottocute, migliorando il trasporto del farmaco verso la circolazione sistemica
![Page 20: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/20.jpg)
Possibili vantaggi della somministrazione sottocutanea
• Nessuna necessità di cateteri venosi centrali• Nessuna necessità di puntura venosa• Dose prefissata• Minore durata di somministrazione• Minori modifiche della vita quotidiana• Maggiori possibilità di uso domiciliare• Possibile autosomministrazione da parte della
paziente
Fallowfield, SHORE-C, 2012
![Page 21: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/21.jpg)
Studi clinici con trastuzumab sottocute
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012
![Page 22: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/22.jpg)
Risultati farmacocinetici
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012
![Page 23: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/23.jpg)
Risultati della fase pre-operatoria
I risultati sono stati indipendenti dal peso corporeo e dai livelli di costanza circolanti di trastuzumab
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012
![Page 24: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/24.jpg)
Sicurezza e tollerabilità
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012
![Page 25: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/25.jpg)
I profili di tossicità sono simili
Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012
![Page 26: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/26.jpg)
Sviluppo di reazione anticorpale
Non sono stati riscontrati autoanticorpi dopo la valutazione basale
Nessuna correlazione fra anticorpi anti-trastuzumab o anti rHuPH20 con:
- Farmacocinetica
- Efficacia (pRC)
- Sicurezza (reazioni correlate alla sommnistrazione)Jackisch, ESMO 2012; Ismael, Lancet Oncol 2012
![Page 27: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/27.jpg)
Nuovi studi con trastuzumab s.c
Ph I BO25532
Patients’ preference and additional safety data
Patients’ preference and additional safety data
Bioequivalence vial / deviceBioequivalence vial / device
Dual-cohort patient preference study
Trastuzumab SC single-use injection device (SID; 5 mL)
Medical AffairsStudies
Ph III MO28048/SafeHer – Safety study
Ph II MO22982/PrefHer
![Page 28: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/28.jpg)
Sistema per autosomministrazione
Placca adesiva
Finestra ispezione farmaco
Accensione luminosaAlloggiamento
ago
Sensore corporeo
Indicatore dell’ago
![Page 29: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/29.jpg)
Sistema per autosomministrazione
• Ago• lunghezza: 8mm• Diametro: 0.4mm (27G)
• Durata somministrazione• 4-5min
• Sistema controllo• Acustico• Visuale: spia luminosa
• Sicurezza• 3 secondi di attesa • Sensore corporeo
![Page 30: Novità nel trattamento della malattia HER2+ Stato dell’arte e prospettive](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062408/568134a3550346895d9ba5e5/html5/thumbnails/30.jpg)
Conclusioni• Il trastuzumab ha cambiato la storia clinica del
carcinoma mammario HER2+• Nuovi farmaci sosno stati sviluppati per superare
fenomeni di resistenza – Lapatinib, Pertuzumab, TDM1
• L’uso combinato di questi farmaci rappresenta un importante sviluppo nel prossimo futuro
• La somministrazione sottocutanea offre possibilità di migliore compliance a terapie di lunga durata, ed è in fase di avanzata sperimentazione