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Convegno AMCI San Miniato Dott. Carlo Milandri
Etica delle cure palliative in oncologia
NUOVE TERAPIE IN ONCOLOGIA
Carlo Milandri
U.O.C. Oncologia – Empoli
S. Miniato - 19 Ottobre 2013
Etica delle cure palliative in oncologia
Convegno AMCI San Miniato Dott. Carlo Milandri
Etica delle cure palliative in oncologia
Colpire il DNA per curare
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Etica delle cure palliative in oncologia
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Clinicamente invisibile (micrometastasi)
Diagnosi
Scompenso clinico
1 g
1 Kg
Morte Plateau della fase di crescita
massa tumore con ChirurgiaRadioterapiaChemioterapiaTerapie Target
Area efficaciaImmunoterapia
Crescita esponenziale
Guarigione
TempoDorr PT, Cancer Chemotherapy Handbook, 1980, (mod)
Crescita Tumorale, Diagnosi e Trattamento
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Fattori Prognostici sottogruppi di pazienti a differente rischio di ricaduta e morte
Fattori Predittivi pazienti che potrebbero essere responsivi o resistenti al trattamento
Definizione
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Clinico-Patologici•Età•Sesso•Istotipo•T,N,M (Stadio)•Grado•Parametri Ematologici•Parametri Biochimici
Fattori Biologici•Mutazioni genetiche/ overexpressione di proteine
•Regolatori del ciclo cellulare e dell’apoptosi
•Segnali di trasduzione•Fattori di crescita e recettori•Progressione Maligna
Fattori Prognostici
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stage IV
stage IIIB
stage IIIA
stage IIBstage IIA
stage Istage 0
Sopravvivenza in base alla Stadio
Neoplasia del Colon Neoplasia della Mammella
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Generalmente di tipo biologico come ad esempio la presenza/assenza di «bersagli» per il trattamento(es: recettori per gli estrogeni nel carcinoma mammario)
Fattori Predittivi di Risposta
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Adjuvant Therapy Effect SimulationDFS, patient N+, ER+, <50aaAdjuvant Therapy Effect SimulatioDFS, patient N+, ER+, <50 yrs
Years
0 2 4 6 8 100.00
DF
S
0.25
0.50
0.75
1.00
DFS = 0.4
DFS = 0.8
Median TR from 7.6 to 31.1 yrs
Estimates from EBCTCG Overview; Exponential Survival
Surgery Alone
Surgery + TAM + Chemo
Surgery + TAM + Anthracycline--- Chemo
Surgery + TAM
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LA CASCATA DEI SEGNALI INTRACELLULARI
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Bcr-Abl
PPATPP
Inhibition of BCR-ABL mediatedPhosphorylation Of Target Proteins
ProteinTir
ProteinPTirP
Signal Transduction
imatinib
TERAPIE MIRATE AL BERSAGLIO BIOMOLECOLAREL’ESEMPIO DEL GLIVEC
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Evoluzione nelle conoscenze sull’eziologia delle basi genetiche dello sviluppo del cancro
Bell DW, J Pathol 220: 231–243, 2010
Whatever the final outcome, the systematic analyses of cancer genomes using new technologies that will take place over the next de cade has the potential to create a paradigm shift in the diagnosis, prognosis and trea tment of individual cancer patients,
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La sfida allo studio del genoma del cancro
Ledford H, Nature 464: 972-974, 2010
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Fino al 1940 …I farmaci venivano utilizzati in seguito a
processi di tentativi ed errori, che permettevano di identificare principi dotati
di attività farmacologica
I FARMACI SICURAMENTE ATTIVI
DISPONIBILI IN TERAPIA ERANO
POCHISSIMI
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Etica delle cure palliative in oncologia
Anni ‘60 - ‘80
Si crea, a partire da questi presupposti, Si crea, a partire da questi presupposti, quellquell ’’ insieme di procedure e metodiche insieme di procedure e metodiche che oggi che oggi
caratterizzano lo studio dei farmaci nellcaratterizzano lo studio dei farmaci nell ’’uomouomo
Nasce così la FARMACOLOGIA CLINICA
Gli esperimenti clinici vengono attuati sulle basi e sugli stessi principi che già guidavano la ricerca
in altri campi
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ICH International Conference on Harmonisation
CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI CLINICI Tipo di Tipo di studiostudio
Obiettivo dello studioObiettivo dello studio Esempi studi suEsempi studi su Fasi Fasi
FarmacologicoFarmacologico Tolleranza/Definizione doseFarmacocinetica e farmacodinamicaInterazioni con altri farmaci
Relazione dose-tolleranzaFarmacocinetica e farmacodinamica Interazione del farmaco
Fase I ( Fase II-IV)
Terapeutico: Terapeutico: EsplorativoEsplorativo
Attività per indicazioni specificheInformazioni per il disegno, gli indicatori e le metodologie per gli studi confirmatori
Popolazioni ben definite, utilizzando indicatori farmacologici o surrogati di misure clinicheRelazione dose-risposta
Fase II ( Fase I- IV)
Terapeutico: Terapeutico: confirmatorioconfirmatorio
EfficaciaProfilo di sicurezzaRapporto costo/beneficio per la commercializzazione del prodottoRelazione dose-risposta
Valutazione dell’efficacia:SCRRelazione dose-risposta:SCR SicurezzaMortalità-morbidità
Fase III ( Fase II- IV)
Terapeutico: Terapeutico: utilizzoutilizzo
Rapporto costo/beneficio nella popolazione generale Reazioni avverse rareRaccomandazioni sulla dose
Valutazione dell’efficacia:SCR Mortalità-morbiditàEndpoint addizionali Farmacoeconomia
Fase IV
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Preclinical to clinical transition in phase 0 trials and the effect of phase 0 studies on the further development of novel anticancer agents.
Murgo AJ, Clin Cancer Res 3675 2008;14(12) June 15, 2008
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Etica delle cure palliative in oncologia
Esigenza etica nella ricerca
• 1979: Belmont Report: i principi fondamentali: -rispetto per le persone (consenso informato, confidenzialità); -beneficialità (migliorare il benessere senza danneggiare, calcolare rischi/benefici); -giustizia (pesi e benefici ricerca equamente distribuiti; trattare equamente tutti i partecipanti);
-non maleficialità (trials realmente sulla base di incertezza?)
• 1982: Linee-guida CIOMS per applicazione Helsinki a paesi in via di sviluppo, per trials di largo raggio su farmaci e vaccini
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Etica delle cure palliative in oncologia
La dichiarazione di Helsinki
• E’ la più nota e la più influente linea-guida etica sulla ricerca medica
• Intitolata “ World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects”
• WMA fu fondata a Parigi nel 1947 contemporaneamente al Doctors Trial di Normiberga, alla istituzione delle Nazioni Unite / ONU, e alla adozione della Dichiarazione Universale dei Diritti dell’Uomo.
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Etica delle cure palliative in oncologia
• Bilancia la necessità di generare nuove e utili conoscenze mediche e terapeutiche con il bisogno di proteggere la salute e gli interessi dei partecipanti alla ricerca
• “la preoccupazione per gli interessi dell’individuo deve sempre prevalere sugli interessi della scienza e della società” – che diventerà parte della Introduzione nel 2000
Dichiarazione di Helsinki (1964)
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Etica delle cure palliative in oncologia
• Bad science = bad ethics • Good science = good ethics?
• Distinzione tra validità scientifica e valore scientifico: uno studio condotto in modo corretto, ma senza valore scientifico, non è comunque utile
• Solo in uno studio “valido” e “di valore” ha senso rispettare tutti gli aspetti di tutela e incolumità dei soggetti in studio
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Etica delle cure palliative in oncologia
BUONA Pratica Clinica
Linee Guida per la Buona Pratica Clinica(CPMP/ICH/135/95)
• La Buona Pratica Clinica è uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre , registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgono sog getti umani
•Questa Linea Guida ha lo scopo di fornire uno standard comune ad UE, Giappone, USA per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte di autorità r egolatorie
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Etica delle cure palliative in oncologia
Definizione
Uno standard a cui fare riferimento per la progettazione, la conduzione, l’esecuzione, il monitoraggio, la verifica, la registrazione, le ana lisi ed i rapporti relativi agli studi clinici , che garantisce che i dati ed i risultati riportati siano attendibili ed accurati, e che siano salvaguardati i diritti, l’integrità e la riservatezza dei soggetti partecipanti allo studio .
Art. 1. 24 Buona Pratica Clinica
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Cure palliative
HOSPICETerapie guaritive
Modello di cura simultanea
Diagnosi Morte
Terapie di fine vita
Terapie di supportoADO
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Terapia
• Trattamento della malattia
• Trattamento dei sintomi (terapia supporto)
•Trattamento della malattia e dei sintomi
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Obiettivo reale della terapiaprobabilità di risposta obiettiva
probabilità di prolungamento di sopravvivenza
probabilità di miglioramento dei sintomi
probabilità di recupero della qualità di vita
����
����
����
����
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Componenti del Team Multidisciplinare Oncologico
Clinici OncologiChirurgo (generale o specialista d’organo)Oncologo MedicoRadiaoterapista
Medici altre branchePatologoInternista/Medico di famigliaRadiologoEndoscopistaInfecttivologoPsichiatraPatologo ClinicoAnestesistaFisiatraMedico Palliatista
Altri professionisti sanitariFarmacistaInfermiereBiologoAssistenti SocialiDietistaPsicologoFisioterapista
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OBIETTIVI DELLA TERAPIA
ADIUVANTEADIUVANTEEradicare eventuali microEradicare eventuali micro --metastasimetastasi
Aumentare DFS e OSAumentare DFS e OS
NEOADIUVANTERidurre l’estensione del T
Facilitare l’approccio chirurgico, aumentando il tasso di radicalità
Eliminare eventuali micrometastasi e ridurre il tasso di recidive
Prolungare DFS E OS
Testare chemiosensibilità
PALLIATIVAPALLIATIVAAttivitAttivit àà --> RR> RR
Efficacia Efficacia --> TTP e OS> TTP e OS
TossicitTossicit àà --> minore possibile> minore possibile
QoL QoL --> migliore possibile> migliore possibile
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LIMITI DELLA TERAPIA MEDICA ANTITUMORALE
• Selettività di azione
• Carico tumorale
• Resistenza
• Eterogeneità delle cellule tumorali
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TERAPIA ATTIVA E RESIDUO CELLULARE
99% di morte cellulare: residuo 10 6 cellule
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Combinazione di più opzioni terapeuticheChirurgia (C), Radioterapia (RT) e Chemioterapia (C T) e
Terapie Biologiche (TB)
EsempiCarcinoma della mammellaTumori del distretto testa-colloCarcinoma dell’esofagoTumore del polmoneCarcinoma del pancreasCarcinoma del rettoTumori ginecologiciMetastasi
PerchèC e RT trattano localmente; CT e TB effetto locale e sistemico
ComePreoperatorio (neoadiuvante)Postoperatorio (adiuvante)Perioperatorio
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Etica delle cure palliative in oncologia
(age 50-69 yrs, 15-year follow -up)
Unpublished results, Early Breast Cancer Trialist C ollaborative Group, 2000
Follow-up (anni)Follow-up (anni)
Carcinoma mammario: riduzione del rischio di morte (miglioramento della sopravvivenza) con polichemiot erapia
COMBINAZIONI DI PIU’ FARMACI
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Etica delle cure palliative in oncologia
Keys HM et al, N Engl Med, 1999
Carcinoma Localmente Avanzato della CerviceChemioterapia +/- Radioterapia
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CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALEFARMACI PER CT INTRA-ARTERIOSA EPATICA
FARMACO EMIVITA min ESPOSIZIONE
5FU <10 x 5-10
FUDR <10 x 100-400
Carmustina <5 x 6-7
MitomicinaC <10 x 6-8
Cisplatino 20-30 x 4-7
Adriamicina 60 x 2
CT Locoregionale Epatica: Tecnica e Farmaci
Kemeny N, Semin Oncol, 1999
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IMATINIB E GIST: PAZIENTE 0 - RISULTATI
H+E
Ki67
CD117
PET
MRI
PRE-IMATINIBPOST-IMATINIB
(1 mese)
Joensuu H, New Engl J Med, 2001
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Etica delle cure palliative in oncologia
•BSC
0 6 12 18 24
Sopravvivenza mediana in mesi
~ 4–6 months
9-11 months•5-FU
16–18 months•FU + IRI or OXA
12 months•FU+LV or CI FU
14 months•Bolus/CI FU
25 months•IFL + BV →→→→ OXA
20 months•FU + IRI + OXA
80’s
90’s
2000’s
2004
Carcinoma del colon -retto in stadio avanzato: evoluzione del trattamento
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TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLAREutilizzate in clinica
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NEOPLASIE TRATTABILI CON TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE
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Etica delle cure palliative in oncologia
CONCLUSIONI
selezionare i farmaci o le sequenze terapeutiche più
attive
Migliorare le conoscenze su meccanismo di azione e
sulla resistenza
Sequenze terapeutiche da modulare alla luce del danno indotto sul ciclo
cellulare
Ottimizzare la strategia per garantire la massima
efficacia a fronte della minore tossicità
(qualità della vita)
SOSTENIBILITA ’ DELLA RICERCA E DELLE CURE