o exame ultra-sonografico entre 11 e 13 semanas

O exame ultra-sonogrco entre 1113+6 semanas

Kypros H. Nicolaides Danielle do Brasil DeFigueiredo

O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

Fetal Medicine Foundation, Londres 2004

Dedicado a Herodotos & Despina

ContedoIntroduo1. Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez Rosalinde Snijders, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . Diagnstico de anomalias cromossmicas . . . . . . . . Rastreamento de anomalias cromossmicas . . . . . . . Risco de aberraes cromossmicas especfico para cada paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tcnica de medida da TN . . . . . . . . . . . . . Atitude das mulheres em relao ao rastreamento no primeiro ou no segundo trimestres de gravidez . . . . . . . . .

7 7 11 13 22 44

2. Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas Victoria Heath, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . 47 Exame ultra-sonogrfico no primeiro trimestre . . . . . . 47 Exame ultra-sonogrfico no segundo trimestre . . . . . . 61 3. TN aumentada e caritipo normal Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides 75 Resultado de gestaes com TN aumentada Malformaes associadas a TN aumentada Fisiopatologia da TN aumentada . . . . Conduta em gestaes com TN aumentada 4. Gestao mltipla Neil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 78 89 92

. . . . . . . . . . . 99 . . . . . . . . . . . . . 100 . 101 . 103 . 110

Prevalncia e Epidemiologia . . . . . . . . Determinao da zigoticidade e corionicidade . . Corionicidade e complicaes na gestao . . . . Aberraes cromossmicas em gestaes mltiplas .

IntroduoEm 1866, Langdon Down observou que a pele pouco elstica e aparentemente excessiva, o rosto achatado e o nariz pequeno, eram caractersticas freqentes em pacientes com trissomia do cromossomo 21. Na dcada de 90, constatou-se que esse excesso de pele nos indivduos portadores da sndrome de Down podia ser identificado no primeiro trimestre da gravidez, por meio da visibilizao ultra-sonogrfica da TN aumentada. A medida ultra-sonogrfica da TN, obtida no perodo compreendido entre 1113+6 semanas de gestao e associada idade materna, oferece um mtodo eficaz de rastreamento da trissomia do cromossomo 21; para uma taxa de teste invasivo de 5%, cerca de 75% das gestaes acometidas pela cromossomopatia podem ser identificadas. A incluso das concentraes sricas maternas da frao livre do bhCG e da PAPP-A (protena plasmtica A associada gestao), obtidas entre 1113+6 semanas, permite a deteco de anomalias cromossmicas em 85% a 90% dos casos. Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, o osso nasal no era visvel ao exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas. Resultados preliminares sugerem que esse achado, associado medida da TN e avaliao bioqumica do soro materno, possa aumentar a taxa de deteco da sndrome de Down para mais de 95%. Alm do seu papel na avaliao do risco de trissomia do cromossomo 21, a medida da TN tambm pode contribuir para a deteco de outras anomalias cromossmicas, de malformaes cardacas, de displasias esquelticas e de sndromes genticas. Outros benefcios do exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas incluem a confirmao da vitalidade fetal, a datao da gravidez, o diagnstico precoce de malformaes fetais graves e de gestaes mltiplas. O exame ultra-sonogrfico no primeiro trimestre da gravidez tambm oferece a possibilidade de determinao da corionicidade, principal fator determinante do prognstico em gestaes mltiplas. Como na introduo de qualquer nova tecnologia na prtica clnica, essencial que aqueles que iro realizar este exame sejam adequadamente treinados e que seus resultados sejam submetidos a auditoria. A Fetal Medicine Foundation introduziu o processo de treinamento para a realizao do exame ultrasonogrfico no primeiro trimestre com emisso do respectivo certificado, a fim de facilitar o estabelecimento de um alto padro nessa prtica, em mbito internacional. O Certificado de Competncia no exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas concedido aos ultra-sonografistas que conseguem realizar esse exame com alto padro e demonstram bom conhecimento para diagnstico e conduta quando da ocorrncia das condies aqui relatadas.

1DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS NO PRIMEIRO TRIMESTRE DA GRAVIDEZEm 1866, Langdon Down relatou que, em indivduos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, condio que hoje leva seu nome, a pele parecia excessiva para o corpo, o nariz era pequeno e o rosto, achatado. Na ltima dcada, tornou-se possvel observar essas caractersticas durante o exame ultra-sonogrfico no terceiro ms de vida intra-uterina. Aproximadamente 75% dos fetos portadores da trissomia do cromossomo 21 tm a medida da TN aumentada. Em 60% a 70% desses fetos observa-se a ausncia do osso nasal (Figuras 1 e 2).

DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS Diagnstico No-InvasivoDurante os ltimos 30 anos, pesquisa extensiva teve como objetivo o desenvolvimento de mtodos de diagnstico pr-natal, baseados no isolamento e na avaliao de clulas fetais encontradas no sangue materno. Aproximadamente uma em 103 a uma em 107 clulas nucleadas no sangue materno de origem fetal. A proporo de clulas fetais pode ser elevada para cerca de uma em 10 a uma em 100 por meio de tcnicas de separao magntica

Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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Figura 1. Feto com acmulo subcutneo de fluido na regio cervical posterior. Imagem gentilmente cedida pela Dra. Eva Pajkrt, da Universidade de Amsterd.

Figura 2. Imagem ultra-sonogrfica de feto com 12 semanas, com trissomia do cromossomo 21, demonstrando TN aumentada e ausncia do osso nasal.

(magnetic cell sorting, MACS) ou de separao com clulas ativadas pela fluorescena ( fluorescence activated cell sorting, FACS), aps a fixao de anticorpos (fluorescentes ou marcados magneticamente) a marcadores especficos na superfcie da clula fetal. No entanto, isso resulta em uma amostra inadequada para anlise citogentica tradicional, por ainda estar altamente contaminada

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com clulas maternas. Contudo, com o uso de sondas de DNA especficas para pesquisa de cromossomos e hibridizao in situ com fluorescena ( fluorescent in situ hybridisation, FISH), possvel suspeitar-se de trissomia fetal por intermdio da deteco de ncleos com trs sinais em algumas das clulas do sangue materno enriquecido com clulas fetais. Com base na tecnologia atualmente disponvel, mais provvel que o exame de clulas fetais a partir do sangue perifrico materno venha a encontrar aplicao como um mtodo de avaliao de risco, ao invs de mtodo no-invasivo de diagnstico pr-natal de anomalias cromossmicas. A preciso desse mtodo comparvel do rastreamento por meio da bioqumica srica. No entanto, ao contrrio da anlise bioqumica, que relativamente fcil de ser aplicada para rastreamento populacional, a anlise de clulas fetais no sangue materno trabalhosa e requer operadores altamente qualificados. Ainda no possvel avaliar-se como as tcnicas para elevao da concentrao de clulas fetais podem ser aprimoradas, bem como automatizadas, permitindo anlise simultnea de um grande nmero de amostras. Grande interesse foi recentemente centrado na pesquisa de DNA fetal livre no plasma materno e na capacidade de se quantificar a concentrao de DNA fetal masculino, utilizando-se PCR quantitativo. Existem evidncias contraditrias quanto concentrao de DNA fetal livre em gestaes com trissomia do cromossomo 21, pois alguns estudos relatam nveis aumentados nesses casos, enquanto outros mostram no haver diferena significativa em relao s gravidezes com fetos cromossomicamente normais. At que ponto o DNA fetal livre poder tornar-se outro marcador sorolgico no rastreamento da trissomia do cromossomo 21 ainda uma questo que precisa ser investigada.


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Diagnstico InvasivoAmniocenteseExiste apenas um estudo randomizado para a avaliao do risco de perda gestacional aps amniocentese. Nesse, 4.606 gestantes saudveis e de baixo risco, com 25 a 34 anos de idade, entre a 14a e a 20a semana de gravidez, foram aleatoriamente submetidas amniocentese ou apenas ao exame ultra-sonogrfico. A taxa total de perda gestacional em pacientes submetidas amniocentese foi 1% maior do que a registrada em controles. O estudo ainda mostrou que a amniocentese estava associada a incremento no risco de sndrome do desconforto respiratrio e pneumonia neonatal (Tabor et al., 1986). A amniocentese pode ser realizada precocemente, entre a 10a e a 14a semana de gestao. No entanto, estudos randomizados demonstraram que, quando realizada nesse perodo, eleva em 2% a taxa de perda gestacional e em 1,6% a incidncia de p torto congnito, quando comparada bipsia de vilo corial (BVC) no primeiro trimestre ou amniocentese no segundo trimestre.

Bipsia de Vilo Corial (BVC)Estudos randomizados demonstraram que a taxa de perda gestacional aps a BVC realizada pela via transabdominal igual decorrente da amniocentese no segundo trimestre. Existe controvrsia se a taxa de perda maior ou no aps BVC por via transcervical. provvel que, em centros que tenham experincia com procedimentos invasivos guiados ultra-sonograficamente, o risco associado a amniocentese e BVC, independentemente do procedimento, seja o mesmo. Existe uma associao entre BVC antes da 10a semana de gravidez e a amputao transversa de membros, micrognatia e microglossia.

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, portanto, imperativo que a BVC seja realizada por operadores adequadamente treinados e somente aps a 11a semana.Diagnstico Invasivo O diagnstico de aberraes cromossmicas fetais requer teste invasivo. O risco de abortamento devido a BVC no primeiro trimestre igual ao observado aps a amniocentese no segundo trimestre. A amniocentese no deve ser realizada antes da 15a semana de gravidez. A BVC no deve ser feita antes da 11a semana de gravidez. Mtodos diagnsticos invasivos devem ser realizados por operadores devidamente treinados e experientes.

RASTREAMENTO DE ANOMALIAS CROMOSSMICASNo rastreamento pr-natal da trissomia do cromossomo 21, o termo grupo de risco pode ser substitudo pelo termo taxa de teste invasivo, porque a maioria das mulheres com resultados positivos nos testes de rastreamento se submete a teste invasivo. Da mesma forma, o termo taxa de falso positivo pode ser empregado, pois a maioria dos fetos nesse grupo normal. O primeiro mtodo de rastreamento para trissomia do cromossomo 21, introduzido no incio dos anos 70, baseava-se somente na idade materna. Como o diagnstico pr-natal no poderia ser oferecido a todas as gestantes, por motivos financeiros e pelo risco de abortamento, a amniocentese foi inicialmente posta a disposio apenas de pacientes com 40 anos ou mais. A medida que o procedimento passou a ser mais difundido e, aparentemente, mais seguro, o grupo de alto risco foi redefinido, passando a incluir mulheres com 35 anos ou mais, o que constitua naquela poca 5% da populao de gestantes.


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Nos ltimos 30 anos, dois programas dogmticos surgiram em termos de rastreamento de trissomia do cromossomo 21. O primeiro, mais freqentemente observado em pases com sistemas privados de sade, baseava-se no dogma do risco aumentado em pacientes com mais de 35 anos. Uma vez que a idade mdia das gestantes tem-se elevado, na maioria dos pases desenvolvidos, o grupo de risco passou a abranger 15% das gestantes. O segundo programa, institudo em pases com sistema de sade pblico, aderiu ao dogma de oferecer teste invasivo a 5% das mulheres com risco aumentado. Nos ltimos 20 anos, a idade de corte para teste invasivo foi, portanto, elevada de 35 para 38 anos. Utilizando-se como ponto de corte a idade materna de 38 anos para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21, verificou-se que 5% da populao so classificados como sendo de alto risco, em cujo grupo h cerca de 30% de recm-nascidos com essa anomalia. No final da dcada de 80, foi introduzido um novo mtodo de rastreamento que leva em considerao no somente a idade materna, mas tambm a concentrao de vrios produtos fetoplacentrios na circulao da me. Na 16a semana de gestao, a concentrao srica mdia materna de alfa-fetoprotena (AFP), estriol no-conjugado (uE3), hCG (total e frao livre) e inibinaA em gestaes com trissomia do cromossomo 21 significativamente diferente do normal para permitir o uso de combinaes ou de todas as substncias para selecionar um grupo de alto risco. Esse mtodo de rastreamento mais eficaz do que considerar a idade materna isoladamente, pois com a mesma taxa de teste invasivo (cerca de 5%), identificam-se 50% a 70% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21. Nos anos 90, introduziu-se o rastreamento da sndrome de Down pela combinao da idade materna com a medida da TN entre 1113+6 semanas de gestao. Esse mtodo tem-se mostrado

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eficaz na identificao de cerca de 75% dos fetos acometidos, para uma taxa de resultado falso positivo de aproximadamente 5%. Subseqentemente, a idade materna e a medida da TN foram associadas a marcadores bioqumicos em soro materno (frao livre do b-hCG e PAPP-A) no primeiro trimestre, identificandose 85% a 90% dos fetos acometidos. Ademais, o desenvolvimento de novos mtodos laboratoriais, que permitem a dosagem desses marcadores no intervalo de 30 minutos a partir da coleta de sangue, tornou possvel a introduo da clnica OSCAR (One-Stop Clinic for Assessment of Risk). Isto , a avaliao do risco para a trissomia do cromossomo 21, baseada na idade materna, na medida da TN e marcadores bioqumicos, pode ser feita em uma nica visita ao consultrio mdico. Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, o osso nasal no era visvel ao exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas de gestao. Resultados preliminares sugerem que esse achado pode aumentar a taxa de deteco da sndrome para mais de 95%, quando associado medida da TN e dosagem de marcadores bioqumicos (Tabela 1).

RISCO DE ABERRAES CROMOSSMICAS ESPECFICO PARA CADA PACIENTEToda mulher corre o risco de que seu feto/beb tenha uma anomalia cromossmica. Para se calcular esse risco individualmente, necessrio levar-se em considerao o risco basal ou risco a priori (background risk), o qual depende da idade materna e da idade gestacional, e multiplic-lo por uma srie de fatores, ou riscos relativos, que so resultados dos testes de rastreamento realizados durante a gestao, determinando-se, assim, o risco especfico para aquela paciente.Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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Tabela 1. Comparao entre a taxa de deteco (TD), para uma taxa de falso positivo de 5%, de diferentes mtodos de rastreamento da trissomia do cromossomo 21. Mtodo de rastreamentoIdade materna (IM) IM e bioqumica srica materna entre 1518 semanas IM e TN entre 1113+6 semanas IM e TN e dosagem srica materna da frao livre do b-hCG e PAPP-A entre 1113+6 semanas IM e TN e osso nasal fetal (ON) entre 1113+6 semanas IM e TN e ON e dosagem srica materna da frao livre do b-hCG e PAPP-A entre 1113+6 semanas

TD (%)30 5070 7080 8590 90 95

hCG: gonadotropina corinica humana, PAPP-A: protena plasmtica A associada a gestao

O risco relativo (likelihood ratio) para uma certa medida ultrasonogrfica ou bioqumica calculado dividindo-se a porcentagem de fetos acometidos pela porcentagem de fetos normais com as mesmas medidas. Sempre que um teste realizado, o risco a priori multiplicado pelo risco relativo, ou fator de correo, do teste para se calcular um novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para o prximo teste (Snijders e Nicolaides, 1996). Esse processo de rastreamento seqencial demanda que os diferentes testes sejam independentes. Se os testes no forem independentes, ento tcnicas mais sofisticadas, envolvendo mtodos estatsticos de anlise multivariada, podem ser utilizadas para se calcular o risco relativo combinado. Com a introduo do OSCAR, o processo de rastreamento seqencial pode ser alcanado em uma nica visita ao consultrio mdico, por volta da 12 semana de gestao (Figura 3).

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RastreamentoUltra-sonografia

Bioqumica

Bipsia de vilo corial

Aconselhamento

Figura 3. Pode-se realizar a avaliao do risco de anomalias cromossmicas combinando-se a idade materna, o exame ultra-sonogrfico para avaliao da TN e da presena/ausncia do osso nasal e a dosagem srica da frao livre do b-hCG e da PAPP-A entre 1113+6 semanas. Aps aconselhamento, a paciente pode optar por saber o caritipo fetal, que pode ser obtido pela BVC durante a mesma visita (OSCAR).

Rastreamento seqencial Toda mulher corre o risco de que seu feto/beb tenha uma anomalia cromossmica. O risco basal ou risco a priori (background risk) depende da idade materna e da idade gestacional. Calcula-se o risco especfico para certa paciente multiplicando-se o risco a priori por uma srie de fatores de correo, ou riscos relativos, que dependem dos resultados de uma srie de testes de rastreamento realizados durante a gravidez. Sempre que um novo teste realizado, o risco a priori multiplicado pelo risco relativo do teste para se calcular um novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para o prximo teste.

Idade Materna e Idade GestacionalO risco para muitas anomalias cromossmicas aumenta com o avanar da idade materna (Figura 4). Os fetos com aberraes cromossmicas tm maior risco de bito intra-uterino do que osCaptulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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Risco % 10 Trissomia 21 1 XXX/XXY/XYY 0.1 Trissomia 18 Trissomia 13 45XO 0.01

0.001 Triploidia 0.0001 20 25 30 35 40 44

Idade materna (anos)

Figura 4. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade materna.100 % 80 Trissomia 21 60

XXX/XXY/XYY

40

20

45XO Trissomia 13 Trissomia 18 Triploidia 10 15 20 25 30 35 40

0

Idade gestacional (semanas)

Figura 5. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade gestacional (as linhas representam o risco relativo, de acordo com o risco na 10a semana de gravidez).

fetos normais, conseqentemente, o risco dessas aberraes diminui no decorrer da gestao (Figura 5). Estimativas do risco para a trissomia do cromossomo 21 relacionadas idade materna baseiam-se em levantamentos populacionais (Hecht e Hook, 1994). Nos ltimos 15 anos, com a introduo do rastreamento de anomalias cromossmicas por

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meios ultra-sonogrfico e bioqumico, em diferentes estgios da gestao, tornou-se necessrio estabelecer riscos especficos de cromossomopatia para cada idade materna e para cada idade gestacional (Snijders et al., 1995, 1999). Tais estimativas originaram-se da comparao entre as prevalncias da trissomia do cromossomo 21 ao nascimento e em mulheres submetidas amniocentese no segundo trimestre ou BVC no primeiro trimestre. A taxa de bito fetal espontneo na trissomia do cromossomo 21 entre a 12a semana (quando a medida da TN obtida) e a 40a semana de gravidez cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioqumica materna realizada) e 40 semanas, de aproximadamente 20%. Mtodos semelhantes foram introduzidos para produzir estimativas de riscos para outras anomalias cromossmicas. O risco de trissomia dos cromossomos 18 e 13 aumenta com a idade materna e diminui com o avanar da gestao. A taxa de bito fetal entre a 12a e a 40a semana de aproximadamente 80% (Tabela 2). A sndrome de Turner acontece, normalmente, devido perda do cromossomo X de origem paterna. Conseqentemente, a freqncia de concepo de embries 45,X, diferentemente de outras cromossomopatias, no est relacionada com a idade materna. A prevalncia da sndrome de Turner de aproximadamente um em 1.500 na 12a semana, um em 3.000 na 20a semana e um em 4.000 na 40a semana. Para as outras anomalias dos cromossomos sexuais (47,XXX, 47,XXXY e 47,XYY), tambm no existe correlao significativa com a idade materna. Uma vez que a mortalidade intra-uterina resultante dessas anomalias cromossmicas no maior do que em fetos normais, a prevalncia total (cerca de um em 500) no diminui com a idade gestacional. A poliploidia afeta aproximadamente 2% das concepes diagnosticadas, mas altamente letal e, sendo assim, muito raramente observada em


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Tabela 2. Risco estimado para trissomia dos cromossomos 21, 18 e 13 (1/nmero apresentado na tabela) em relao idade materna e gestacional. Trissomia 18 Idade Gestacional (semanas)40 1527 1352 895 776 659 547 446 356 280 218 167 128 97 73 55 118 89 157 208 300 227 171 128 272 393 354 512 456 659 899 698 537 409 310 233 175 580 837 1142 725 1047 1429 5256 4202 3307 2569 1974 1505 1139 858 644 891 1287 1755 6458 1072 1549 2114 7775 1263 1825 2490 9160 3980 3378 2806 2284 1826 1437 1116 858 654 495 373 280 1456 2103 2869 10554 4585 2200 3179 4336 15951 6930 9778 6470 5615 4766 3959 3222 2576 2027 1575 1210 922 698 526 395 2484 3590 4897 18013 7826 11042 12 16 20 40 12 16 20 14656 12978 8587 7453 6326 5254 4277 3419 2691 2090 1606 1224 927 698 524

18

Idade Materna (anos)20 1295 1147 759 658 559 464 378 302 238 185 142 108 82 62 46

Trissomia 21 Idade Gestacional (semanas)

Trissomia 13 Idade Gestacional (semanas)40 42423 37567 24856 21573 18311 15209 12380 9876 7788 6050 4650 3544 2683 2020 1516

12

16

20

1068

1200

25

946

1062

30

626

703

31

543

610

32

461

518

33

383

430

34

312

350

35

249

280

36

196

220

37

152

171

38

117

131

39

89

100

40

68

76

41

51

57


42

38

43

nascidos vivos. As prevalncias dessas anomalias na 12a e na 20a semanas de gravidez so de aproximadamente um em 2.000 e um em 250.000, respectivamente.Efeito da idade materna e da idade gestacional sobre o risco de aneuploidias O risco de trissomias aumenta com o avano da idade materna. Os riscos para sndrome de Turner e triploidia no se alteram com a idade materna. Quanto mais precoce a gestao, maior a probabilidade de aberraes cromossmicas. A taxa de bito fetal na trissomia do cromossomo 21 entre 12 semanas (quando a medida da TN realizada) e 40 semanas de cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioqumica materna realizada) e 40 semanas, de aproximadamente 20%. Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13 e na sndrome de Turner, a taxa de bito fetal entre 12 e 40 semanas de cerca de 85%.

Gestao Prvia AfetadaO risco de recorrncia de trissomias 0,75% maior do que o risco calculado considerando-se somente as idades materna e gestacional. Portanto, para uma mulher de 35 anos com histria prvia de trissomia do cromossomo 21, o risco na 12a semana de gestao aumenta de um em 249 (0,40%) para um em 87 (1,15%); para uma mulher de 25 anos, o risco aumenta de um em 946 (0,106%) para um em 117 (0,855%). O possvel mecanismo responsvel por esse aumento no risco o fato de que, em uma pequena proporo (menos de 5%) dos casais que tiveram uma gravidez previamente acometida, existe mosaicismo de um dos genitores ou um defeito gentico queCaptulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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interfere no processo normal de disjuno. As evidncias cientficas sugerem que a recorrncia cromossomo especfica; portanto, na maioria dos casos, o mecanismo mais provvel o mosaicismo em um dos pais.Recorrncia de anomalias cromossmicas Se uma mulher tem histria prvia de trissomia, o risco na gestao atual 0,75% mais alto do que o risco a priori. A recorrncia cromossomo especfica.

Translucncia NucalA TN normalmente aumenta com o avanar da idade gestacional e com o aumento do comprimento crnio-ndega (CCN). Em um feto com determinado CCN, cada medida da TN representa um fator de correo (ou risco relativo), que multiplicado pelo risco a priori especfico para a idade gestacional e a idade materna, para clculo do novo risco. Quanto maior a medida da TN, maior o fator de correo; logo, maior o novo risco. Em contrapartida, quanto menor a medida da TN, menor o fator de correo e, conseqentemente, menor o novo risco (Figura 6).

Osso nasal e outros marcadores ultra-sonogrficos no primeiro trimestre de gravidezEntre 1113+6 semanas, o osso nasal no visvel ao exame ultra-sonogrfico em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em cerca de 2% dos fetos cromossomicamente normais. Alteraes na onda de velocidade de fluxo no ducto venoso so observadas em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 5% dos fetos euplides. De forma semelhante, a prevalncia

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100

-

5.0 mm 3.5 mm 3.0 mm 2.5 mma priori

10

Risco (%)

1

-

0.1

-

0.01

-

Figura 6. Risco para trissomia do cromossomo 21 relacionado a idade materna (risco a priori) na 12a semana de gestao e efeito da espessura da TN fetal.

de outros marcadores ultra-sonogrficos, como onfalocele, megabexiga e artria umbilical nica, maior em certas aneuploidias do que em fetos com caritipo normal. Cada um desses marcadores ultra-sonogrficos est associado a um fator de correo, que pode ser multiplicado pelo risco basal para se calcular um novo risco.

Avaliao bioqumica srica materna no primeiro trimestre de gravidezO nvel srico materno da frao livre do b-hCG normalmente diminui com a idade gestacional. Em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21, esse nvel aumenta. O nvel de PAPP-A no sangue materno geralmente aumenta com o transcorrer da gravidez e, em gestaes com trissomia do cromossomo 21, diminui. Para uma determinada idade gestacional, cada nvel da frao livre do b-hCG e PAPP-A representa um fator de correo que multiplicado pelo risco a priori para se calcular o novo risco. Quanto mais alto o nvel da frao livre do b-hCG e mais baixo o nvel de PAPP-A, mais alto o risco de trissomia do cromossomo 21 (Figura 7).


20

25

Idade materna (anos)

30

35

40

45

21

Risco (%) 100

-hCG4.0 MoM 3.0 MoM 2.0 MoM a priori

Risco (%)

PAPP-A0.25 MoM 0.33 MoM 0.50 MoM a priori

100

10

10

1

1

0.1

0.1

0.01 20 25 30 35 40 45 Idade materna (anos)

0.01 20 25 30 35 40 45 Idade materna (anos)

Figura 7. Risco relacionado idade materna para trissomia do cromossomo 21, na 12a semana de gestao (risco a priori), e efeito do nvel da frao livre do b-hCG ( esquerda) e PAPP-A ( direita).

ESPESSURA DA TN Higromas csticos, edema nucal e TNDurante o segundo e terceiro trimestres de gestao, o acmulo excessivo de fluido na regio cervical posterior do feto pode ser chamado de higroma cstico ou de edema nucal. Em cerca de 75% dos fetos com higromas csticos existe uma anomalia cromossmica, sendo que, em 95% desses, a anomalia a sndrome de Turner. O edema nucal tem etiologia variada. Em um tero dos casos, anomalias cromossmicas so encontradas, e em cerca de 75% dessas so observadas as trissomias dos cromossomos 21 ou 18. O edema tambm est associado a defeitos cardiovasculares e pulmonares, displasias esquelticas, infeces e distrbios metablicos e hematolgicos. Dessa forma, o prognstico de fetos cromossomicamente normais com edema nucal geralmente ruim.

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No primeiro trimestre de gravidez, o termo TN genrico, sendo utilizado, independentemente da presena de septaes, e podendo restringir-se ao pescoo ou englobar todo o feto. Durante o segundo trimestre, a TN tende a desaparecer, mas em alguns casos, evolui para edema nucal ou higromas csticos com ou sem hidropisia fetal. A incidncia e o prognstico das anomalias no podem ser previstos pela aparncia ultra-sonogrfica da leso. A TN aumentada est associada trissomia do cromossomo 21, sndrome de Turner, a outras anomalias cromossmicas e tambm a sndromes genticas. A incidncia dessas anomalias est relacionada medida da TN, no sua aparncia. Ademais, possvel padronizar-se um exame e realizar-se auditoria de resultados de medidas, mas no de resultados subjetivos.Translucncia nucal definio A TN a aparncia ultra-sonogrfica do acmulo de fluido na regio cervical posterior do feto no primeiro trimestre da gravidez. O termo TN utilizado, independentemente da aparncia do acmulo de lquido e pode restringir-se apenas a regio cervical ou englobar todo o feto. A incidncia de anomalias, cromossmicas ou no, est relacionada medida da TN, no sua aparncia. Durante o segundo trimestre, a translucncia pode desaparecer ou, em alguns casos, evoluir para edema nucal ou higromas csticos, com ou sem hidropisia fetal.

Tcnica de medida da TNA habilidade para se obter uma medida confivel da TN depende de treinamento adequado e de adeso tcnica padronizada com a finalidade de se alcanar uniformidade dos resultados obtidos por diferentes operadores.


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Idade gestacional e CCNA idade gestacional considerada tima para a medida da TN a compreendida entre 11 semanas e 13 semanas e seis dias. O CCN mnimo de 45 mm e o mximo, de 84 mm. As razes para a seleo de 13 semanas e seis dias como o limite superior so: primeiramente, para oferecer a mulheres com fetos acometidos a opo de interromper a gravidez no primeiro trimestre; em segundo lugar, pelo fato de a incidncia de acmulo excessivo de fluido nucal em fetos com anomalias cromossmicas ser menor entre 1418 semanas; e terceiro, porque a taxa de sucesso na obteno da medida da TN entre 1013 semanas de 98100%, diminuindo para 90% na 14a semana, pois o feto assume uma posio vertical, tornando a obteno da imagem adequada mais difcil. Existem duas razes para a escolha de 11 semanas como a idade gestacional mais precoce para a medida da TN: primeiramente, porque a BVC no deve ser realizada antes dessa idade gestacional (devido ao risco de amputao transversa de membros fetais); em segundo lugar, sabe-se que muitas malformaes fetais graves podem ser diagnosticadas por meio da ultra-sonografia no primeiro trimestre, desde que a idade gestacional mnima por ocasio do exame seja de 11 semanas. Seguem alguns exemplos: a excluso da acrania e, portanto, da anencefalia, no pode ser feita antes de 11 semanas, pois a ossificao do crnio fetal no vista por meio da ultra-sonografia antes dessa idade gestacional; o exame das quatro cmaras cardacas e das principais artrias somente possvel aps 10 semanas; entre a 8a e a 10a semanas, todos os fetos demonstram herniao umbilical fisiolgica, no sendo, portanto, possvel confirmar-se ou excluir-se onfalocele nesse perodo; a bexiga fetal pode ser vista em apenas 50% dos fetos na 10a semana, em 80% na 11a semana e em 100% dos casos na 12a semana.

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Imagem e medidaPara a avaliao da TN, o aparelho de ultra-sonografia deve ser de alta resoluo, com funo cine-loop e calibradores de medida que possibilitem medidas de at dcimos de milmetros. A TN pode ser obtida satisfatoriamente por via transabdominal em aproximadamente 95% dos casos; nos demais, necessrio realizar o exame por via endovaginal. Os resultados obtidos pelas duas vias so semelhantes. Somente a cabea e a regio superior do trax do feto devem ser includos na imagem para a medida da TN (Figura 8). A imagem deve ser ampliada o mximo possvel, de modo que um mnimo movimento dos calibradores de medida corresponda a apenas 0,1 mm. Pode-se aumentar o tamanho da imagem tanto antes como depois de congel-la. Alm disso, o ganho deve ser diminudo a fim de minimizar subestimaes ocasionadas por linhas pouco precisas delimitando a TN. Um corte longitudinal mediano do feto, como o utilizado para a aferio do CCN, deve ser obtido. A TN deve ser medida com o feto em posio neutra, pois a hiperestenso cervical poder acarretar em aumento da medida em at 0,6 mm, ao passo que a flexo poder diminu-la em at 0,4 mm. Deve-se distingir cuidadosamente a pele do feto da membrana amnitica porque, nessa fase da gestao, ambas apresentam-se como finas linhas hiperecognicas (Figura 8a). Para tanto, pedese que a paciente tussa ou, eventualmente, deve-se percutir o seu abdmen, para que o feto se afaste da membrana. A espessura mxima do espao anecico (translucncia) entre a pele e o tecido celular subcutneo que recobre a coluna cervical deve ser medida (Figura 8e). Os calibradores de medida devem ser


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(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

Figura 8. Imagens ultra-sonogrficas de feto na 12a semana. Todas as seis imagens demonstram um bom corte longitudinal. A imagem (a) adequada para a medida da TN porque somente a cabea e a parte superior do trax esto includas, e a pele nucal, que fina, pode ser vista separadamente da membrana amnitica. Na imagem (b), a ampliao pequena demais para a medida precisa da TN. Na imagem (c), o feto apresenta-se hiperestendido e, em (d), hiperfletido. Na imagem (e), a maior espessura da TN deve ser medida. Em (f), observa-se o cordo umbilical em torno da regio cervical. Nesses casos, duas medidas devem ser realizadas, uma cranialmente e a outra caudalmente ao cordo, devendo a mdia entre elas ser utilizada para o clculo do risco.

posicionados sobre as linhas que definem a TN. A linha horizontal do marcador deve ser posicionada de tal maneira que se torne pouco visvel ao fundir-se com a linha ecognica da borda, sem posicion-la na rea correspondente ao fluido nucal. Durante o

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exame, mais de uma medida da TN deve ser obtida e a maior delas a que deve ser utilizada. Ocasionalmente o cordo umbilical encontra-se em torno da regio cervical do feto (510% dos casos), o que pode levar falsa impresso de que a TN est aumentada. Nessas circunstncias, as medidas da TN cranialmente e caudalmente ao cordo so diferentes e, para o clculo do risco, mais seguro que se utilize a mdia entre as duas (Figura 8f). No existem diferenas clnicas relevantes na medida da TN com relao raa, paridade, ao hbito de fumar, ao controle do diabetes, concepo assistida, ao sangramento em fases iniciais da gestao, bem como ao sexo do feto. A variao inter e intraobservador nas medidas da TN menor do que 0,5 mm em 95% dos casos.

Desvio da medida da TN em relao medianaA TN aumenta de acordo com o CCN. Assim, essencial levarse em considerao a idade gestacional ao se determinar se algum valor da TN est aumentado. Em estudo que abrangeu 96.127 gestaes, a espessura mediana e no percentil 95o da TN, correspondente ao CCN de 45 mm, foi de 1,2 mm e 2,1 mm, respectivamente. Para um CCN de 84 mm, a mediana e percentil 95 foram respectivamente 1,9 mm e 2,7 mm (Snijders et al., 1998). No rastreamento para anomalias cromossmicas, os riscos individualizados so encontrados multiplicando-se o risco a priori, (baseado na idade materna e idade gestacional) pelo fator de correo. Este vai depender da diferena entre a medida da TN observada (valor do Delta em milmetros) e a mediana normal para o mesmo CCN (Figs. 911).


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8.0 7.0

Translucncia nucal (mm)

6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 35 45 55 65 75 85

Comprimento crnio-ndegas (mm)

Figura 9. Medida da TN em 326 fetos com trissomia do cromossomo 21, projetada no grfico de distribuio normal para o CCN (5o e 95o percentis ).25

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Freqncia (%)

15

10

5

0 -1 0 1 2 3 4 5 6

Desvio da translucncia nucal (mm)

Figura 10. Distribuio da espessura da TN expressa como desvio da mediana normal esperada para determinado CCN, em fetos com cromossomos normais (barras negras) e em fetos com trissomia do cromossomo 21 (barras azuis).

Ao se utilizarem marcadores bioqumicos sricos maternos no rastreamento de trissomia do cromossomo 21, uma abordagem diferente foi empregada, levando-se em considerao alteraes no nvel dos marcadores com o decorrer da gestao. Essa metodologia envolve a converso da medida da concentrao do

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60 50Risco relativo

40 30 20 10 0 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5

Desvio da translucncia nucal (mm)

Figura 11. Risco relativo (fator de correo) para a trissomia do cromossomo 21, considerando-se o desvio da espessura da TN em relao mediana normal para determinado CCN.

marcador em um mltiplo da mediana (MoM), encontrada em gravidezes cromossomicamente normais com a mesma idade gestacional. Essencialmente, deriva-se a distribuio gaussiana do log10 (TN MoM) na trissomia do cromossomo 21 e em gestaes normais. A altura das distribuies em dado valor do MoM, que o fator de correo para a trissomia do cromossomo 21, utilizada para modificar-se o risco a priori relacionado idade materna e, assim, obter-se o risco especfico para aquela paciente. O rastreamento de trissomia do cromossomo 21 por meio da TN, utilizando-se o mtodo do Delta oferece riscos precisos e especficos para cada paciente (Spencer et at., 2003a). Observouse, no entanto, que a utilizao de MoM para a TN inadequada, porque nenhuma das trs condies bsicas para a utilizao desse mtodo vlida, a saber: na populao no acometida, as distribuies dos MoM da TN (TN MoM) e log10 (TN MoM) no so gaussianas; o desvio-padro no permanece constante com o decorrer da gestao; o valor mediano do MoM em gestaes com trissomia do cromossomo 21 no uma proporo constanteCaptulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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da mediana em gestaes no acometidas. Dessa forma, a utilizao de MoM superestima o risco de trissomia na 11a semana e subestima consideravelmente o risco na 13a semana.Tcnica de medida da TN A idade gestacional deve estar compreendida entre 1113+6 semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm. Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deve ser medida com o feto em posio neutra. Somente a cabea e a parte superior do trax devem ser includas na imagem. A ampliao deve ser a maior possvel e sempre de tal forma que cada movimento mnimo dos calibradores de medida identifique pelo menos 0,1 mm na medida. A espessura mxima da translucncia entre a pele e o tecido celular subcutneo que recobre a coluna cervical deve ser medida. importante fazer-se a distino entre a pele fetal e mnio. Os calibradores de medida devem ser posicionados sobre as linhas que definem a TN de tal maneira, que se tornem quase invisveis ao se fundirem com as bordas hiperecognicas, e no com o fluido. Durante o exame, mais de uma medida deve ser realizada e a maior delas deve ser utilizada.

Treinamento dos ultra-sonografistas e avaliao da qualidade da medida da TNTreinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adeso tcnica padronizada para a medida da TN so pr-requisitos para uma boa prtica clnica. Ademais, o sucesso de um programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21 depende da presena de um sistema regular de auditoria dos resultados e avaliao contnua da qualidade das imagens.

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Todos aqueles que realizam exames ultra-sonogrficos fetais devem ser capazes de medir adequadamente o CCN e obter um corte longitudinal apropriado da coluna do feto. fcil para esses ultra-sonografistas adquirir, dentro de poucas horas, a habilidade para medir a TN. No entanto, a capacidade de se realizar essa medida e de se obter resultados reprodutveis melhora com o treinamento. Bons resultados so obtidos aps 80 exames transabdominais e 100 endovaginais. Vrios estudos tm demonstrado que a auditoria contnua das imagens e da distribuio das medidas da TN essencial para a avaliao da qualidade de um centro de ultra-sonografia, como tambm til para identificar ultra-sonografistas cujos resultados estejam fora da distribuio esperada. A variao entre as medidas obtidas por diferentes observadores diminui consideravelmente depois de uma fase inicial de aprendizado e de feedback com relao distribuio de suas medidas e qualidade de suas imagens. A Fetal Medicine Foundation (FMF), uma instituio sem fins lucrativos no Reino Unido, estabeleceu o processo de treinamento e controle de qualidade para a introduo do rastreamento da trissomia do cromossomo 21 por meio da TN, na prtica clnica. O treinamento baseia-se em um curso terico, instruo prtica para obteno de imagem adequada para a medida correta da TN, e apresentao de uma coleo de imagens. Na avaliao dessas imagens so verificadas a ampliao, adequao do corte (longitudinal mediano), se a posio fetal neutra, se o mnio pode ser visto separadamente da membrana nucal e se os calibradores de medida esto posicionados adequadamente. O controle de qualidade realizado pela avaliao da distribuio das medidas da TN (Figura 12) e pelo exame de uma amostra de imagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no programa de rastreamento.


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6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 45 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 45 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 45

(a)

50 55 60 65 70 75 80 85 Comprimento crnio-ndegas (mm)


(b)



(c)


Figura 12. Distribuio da medida da TN. Em (a), a distribuio adequada; em (b), as medidas esto subestimadas e em (c), superestimadas.

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Treinamento dos ultra-sonografistas em medida da TN e controle de qualidade Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adeso tcnica padronizada para a medida da TN so pr-requisitos para uma boa prtica clnica. O sucesso de um programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21 necessita da presena de um sistema regular de auditoria dos resultados e da avaliao contnua da qualidade das imagens. O treinamento constitui-se em um curso terico, em instruo prtica sobre como se obter a imagem adequada para a medida correta da TN, alm da apresentao de uma coleo de imagens. O controle de qualidade baseia-se na avaliao da distribuio das medidas da TN e no exame de amostra das imagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21.

Espessura da TN e risco de anomalias cromossmicasEm 1992, um estudo da medida da TN antes da BVC para caritipo fetal indicou que, em uma alta proporo de fetos com cromossomopatias, a espessura da TN estava aumentada (Nicolaides et al., 1992). Essa associao foi subseqentemente confirmada em vrios outros estudos no incio dos anos 90. Assim, em dados combinados de 17 sries envolvendo um total de 1.690 pacientes com TN aumentada, a incidncia de anomalias cromossmicas foi de 29% (Nicolaides, 2004). No entanto, existiam grandes diferenas entre os estudos com relao incidncia de anomalias cromossmicas em fetos com a TN aumentada, variando de 11% a 88%, por causa de variaes na distribuio da idade materna das populaes examinadas e da definio da espessura mnima anormal, que oscilou entre 2 mm e 10 mm.Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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Estudos realizados em meados dos anos 90 demonstraram que: em gestaes normais, a TN aumenta com a idade gestacional; a TN na trissomia do cromossomo 21 e em outras aberraes cromossmicas graves est aumentada; o risco de trissomias pode ser derivado da multiplicao do risco a priori, baseado na idade materna e na idade gestacional, pelo fator de correo, que depende do grau de desvio da medida da TN em relao mediana normal para o CCN (Nicolaides et al., 1994, Pandya et al., 1995). Foi estimado que, em uma populao de gestantes com idade mdia de 28 anos e usando-se um ponto de corte de um em 300 para definio de um grupo de alto risco, seriam detectados cerca de 80% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivo de 5%.Translucncia nucal clculo do risco especfico para cada paciente O risco de trissomias deriva-se da multiplicao do risco a priori, relacionado idade materna e idade gestacional, pelo fator de correo da TN. O fator de correo derivado da medida da TN depende do grau de desvio da medida em relao mediana normal para o CCN.

Implementao do rastreamento da trissomia do cromossomo 21 por meio da TN na prtica clnicaEm vrios estudos prospectivos intervencionistas, examinou-se a implementao do rastreamento de trissomia do cromossomo 21 por meio da TN na prtica clnica (Nicolaides, 2004). Em alguns desses estudos, o grupo de risco era definido pelo ponto de corte da TN ou pelo risco derivado da idade materna e

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do desvio da TN em relao mediana normal para determinado CCN. Achados importantes desses estudos so: a TN foi medida com sucesso em mais de 99% dos casos; houve variaes inevitveis nas taxas de falso-positivo e de deteco entre os estudos por diferenas nas distribuies da idade materna e da medida da TN ou no risco usado como ponto de corte; por fim, em dados envolvendo mais de 200.000 gestaes, incluindo mais de 900 fetos com trissomia do cromossomo 21, a medida da TN permitiu a identificao de mais de 75% dos fetos acometidos pela sndrome de Down e ainda por outras anomalias cromossmicas importantes, com uma taxa de falso-positivo de 5%. Considerando-se uma taxa de deteco de 60%, uma taxa de falso-positivo de 1% foi obtida (Nicolaides, 2004). No maior estudo, coordenado pela FMF, 100.311 gestaes nicas foram examinadas por ultra-sonografistas devidamente treinados em 22 centros no Reino Unido (Snijders et al., 1998). Em todos os casos, os riscos especficos foram calculados com base na idade materna, na idade gestacional e nas medidas da TN e do CCN. Resultados ps-natais foram obtidos em 96.127 casos, que incluam 326 trissomias do cromossomo 21 e 325 outras aberraes cromossmicas (Tabela 3). A idade gestacional mdia poca do exame de rastreamento foi de 12 semanas (entre 1114 semanas) e a idade materna mdia foi de 31 anos. O risco estimado para a trissomia do cromossomo 21 estava acima de um em 300, em 8% das gestaes com fetos normais, em 82% daquelas com fetos portadores da sndrome de Down e em 78% daquelas com fetos acometidos por cromossomopatias. Para uma taxa de falso-positivo de 5%, a preciso desse nvel de corte de 77% (72% a 82%, intervalo de confiana 95%).


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Tabela 3. Estudo multicntrico coordenado pela FMF. Nmero de gestaes com TN acima do percentil 95 e risco estimado para trissomia do cromossomo 21 de um em 300 ou mais, baseado na idade materna, na TN e no CCN. Caritipo FetalNormal Trissomia 21 Trissomia 18 Trissomia 13 Sndrome de Turner Triploidia Outros* Total

N95,476 326 119 46 54 32 64 96,127

TN >percentil 954,209 (4.4%) 234 (71.2%) 89 (74.8%) 33 (71.7%) 47 (87.0%) 19 (59.4%) 41 (64.1%) 4,767 (5.0%)

Risco 1 in 3007,907 (8.3%) 268 (82.2%) 97 (81.5%) 37 (80.4%) 48 (88.9%) 20 (62.5%) 51 (79.7%) 8,428 (8.8%)

*Delees, trissomias parciais, translocaes no-balanceadas, aneuploidias dos cromossomos sexuais

bito fetal espontneoO rastreamento de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre de gravidez oferece a vantagem de um diagnstico pr-natal mais precoce e, conseqentemente, da interrupo da gestao de forma menos traumtica. Uma desvantagem potencial que o rastreamento precoce identifica as gestaes cromossomicamente anormais que estariam fadadas ao abortamento espontneo. Aproximadamente 30% dos fetos com cromossomopatias morrem entre 12 semanas e o termo. Essa questo , sem dvida, uma fonte potencial de crtica a todos os mtodos de rastreamento pr-natal, incluindo a bioqumica srica materna no 2 trimestre, pois a taxa de mortalidade intra-uterina entre 16 semanas e o termo de cerca de 20%. Em estudos de rastreamento pr-natal, impossvel saber quantos casos com trissomia do cromossomo 21, cuja gestao foi

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interrompida, teriam resultado em nativivos. No entanto, possvel estimar-se o impacto do rastreamento pr-natal sobre a prevalncia de nascidos vivos que apresentam trissomia do cromossomo 21. Isso pode ser feito comparando-se o nmero de nascidos vivos acometidos com o nmero estimado, com base na prevalncia da trissomia do cromossomo 21 relacionada idade materna e distribuio da idade materna na populao rastreada. No estudo de rastreamento da FMF, por meio da combinao da idade materna e da TN, e utilizando-se como ponto de corte o risco de um em 300, obteve-se uma taxa de falsopositivo de 8,3% e sensibilidade de 82,2% (Snijders et al., 1998). Foi estimado que o rastreamento pr-natal seguido de teste diagnstico invasivo e interrupo seletiva das gestaes acometidas reduziria a prevalncia potencial de nascidos vivos com trissomia do cromossomo 21 em 78% a 82%.TN eficcia no rastreamento para a trissomia do cromossomo 21 Estudos prospectivos em mais de 200.000 gestaes, incluindo mais de 900 fetos com trissomia do cromossomo 21, tm demonstrado que o rastreamento por meio da TN pode identificar mais de 75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 para uma taxa de falso-positivo de 5%. A TN aumentada no identifica, necessariamente, os fetos trissmicos fadados ao bito intra-uterino. A taxa de deteco da trissomia do cromossomo 21, observada com o rastreamento por meio da TN, somente 2% a 3% mais elevada do que a taxa de deteco de gestaes acometidas, que, potencialmente, resultariam em nascidos vivos.

Estudos observacionaisA habilidade para se realizar uma medida confivel da TN depende de treinamento apropriado, de adeso tcnicaCaptulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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padronizada e de motivao do ultra-sonografista. Todos esses componentes so bem ilustrados pelas diferenas entre os resultados de estudos intervencionistas e observacionais, nos quais os ultra-sonografistas eram solicitados a obter a medida da TN mas no a agir com base nesse resultado. A medida da TN foi obtida em mais de 99% dos casos quando o estudo era intervencionista, mas em apenas 75% dos casos nos estudos observacionais. Ademais, nos estudos intervencionistas, a TN estava aumentada em 76,8% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 4,2% dos fetos cromossomicamente normais, em comparao com as taxas de 38,4% e 5% nos estudos observacionais (Nicolaides, 2004). Nos estudos observacionais, os exames eram freqentemente realizados durante idades gestacionais inapropriadas ou os ultrasonografistas no eram adequadamente treinados ou suficientemente motivados para medir a TN. Por exemplo: em um dos estudos, no qual esses profissionais foram instrudos a no despender tempo extra, para a realizao do exame, alm do necessrio para a obteno do CCN, a TN foi medida com sucesso em apenas 66% dos casos (Roberts et al., 1995). Em outro estudo, a medida do CCN era menor do que 33 mm em 54% dos casos e os ultra-sonografistas, que foram instrudos a obter a medida da TN em trs minutos, no foram capazes de faz-lo em 42% dos casos (Kornman et al., 1996). Esses problemas metodolgicos so ressaltados em um outro estudo envolvendo 47.053 gestaes nicas examinadas entre 616 semanas (Wald et al., 2003a). Em 23% das pacientes, uma medida vlida da TN no foi obtida porque os exames foram realizados em idades gestacionais inadequadas, ou porque os ultra-sonografistas foram incapazes de obter a medida, ou porque nenhuma das imagens foi considerada de qualidade aceitvel.

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TN e bioqumica srica maternaGestaes com fetos trissmicos esto associadas a alteraes na concentrao srica de vrios produtos feto-placentrios, incluindo-se a alfa-feto protena (AFP), a frao livre do bhCG, o estriol no-conjugado (uE3), a inibina A e a PAPP-A. O rastreamento no segundo trimestre da gravidez, por meio da idade materna e vrias combinaes da frao livre do bhCG, da AFP, do uE3 e da inibina A, pode identificar 50% a 75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivo de 5%. O rastreamento no primeiro trimestre, por meio da combinao da idade materna, da frao livre do bhCG e da PAPP-A, identifica cerca de 60% das gestaes acometidas, para uma taxa de falso-positivo de 5%. No entanto, um componente essencial do rastreamento bioqumico a datao precisa da gestao por meio da ultra-sonografia, sem a qual a sensibilidade do rastreamento diminui para cerca de 10%.

TN e bioqumica srica materna no primeiro trimestre de gestaoNas gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21na 12a semana, a concentrao srica materna da frao livre do bhCG (cerca de 2 MoM) mais alta do que em fetos cromossomicamente normais, e a concentrao da PAPP-A mais baixa (cerca de 0,5 MoM). A diferena entre a concentrao da frao livre do bhCG em fetos normais e com trissomia do cromossomo 21 aumenta com o decorrer da gestao e a diferena na PAPP-A diminui. Essas variaes temporais no nvel dos marcadores e associao com o peso materno devem ser levadas em considerao no desenvolvimento de um algoritmo para risco, de forma a fornecer riscos precisos e especficos para cada paciente. No existe associao significativa entre a TN fetal e a frao livre do bhCG ou PAPP-A em gestaes normais ou com trissomia doCaptulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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cromossomo 21; portanto, os marcadores ultra-sonogrficos e bioqumicos podem ser conjugados para oferecer um rastreamento mais efetivo do que qualquer um deles utilizado isoladamente (Spencer et al., 1999). Seis estudos prospectivos de rastreamento confirmaram a viabilidade e a eficcia da associao da TN frao livre do bhCG e PAPP-A. Nos dados combinados de um total de 38.804 gestaes, incluindo 182 com trissomia do cromossomo 21, o ndice de deteco, para uma taxa de falso-positivo de 5%, foi de 86,3% (Nicolaides, 2004). Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, os nveis sricos da frao livre do bhCG e da PAPP-A esto diminudos. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais, a frao livre do bhCG est normal e o nvel de PAPP-A encontra-se diminudo. Na triploidia dindrica, o nvel srico materno da frao livre do bhCG est muito aumentado, enquanto que o nvel da PAPP-A est diminudo. A triploidia dignica est associada com nveis da frao livre do bhCG e da PAPP-A muito diminudos. O rastreamento por meio da combinao da TN, PAPP-A e frao livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias cromossmicas, para uma taxa de falso-positivo de 1%, acrescentada taxa de falso-positivo de 5% para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21. Importante contribuio para a anlise bioqumica foi a introduo de uma nova tcnica (random access immunoassay analyzer using time-resolved-amplified-cryptate-emission), que oferece medidas automatizadas, precisas e reprodutveis em 30 minutos aps a coleta do sangue. Isso tornou possvel a combinao de testes bioqumicos e ultra-sonogrficos, assim como o aconselhamento, em uma nica consulta, para a avaliao precoce do risco fetal (OSCAR) (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b)

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TN e bioqumica srica materna no segundo trimestre de gravidezEm mulheres submetidas ao rastreamento de anomalias cromossmicas, por meio de anlise bioqumica, aps a medida da TN no primeiro trimestre, o risco a priori precisa ser ajustado. Estudos prospectivos sobre o rastreamento por meio da combinao da TN no primeiro trimestre com a bioqumica materna no segundo trimestre relataram que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a trissomia do cromossomo 21 (85% a 90%) semelhante do rastreamento combinado no primeiro trimestre (Nicolaides, 2004).

Integrao do rastreamento no primeiro e segundo trimestres de gravidezUm modelo estatstico combinando TN e PAPP-A em soro materno com a frao livre do bhCG, uE3 e inibina-A, no segundo trimestre, estimou que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a taxa de deteco da trissomia do cromossomo 21 poderia ser de 94% (Wald et al., 1999). Esse modelo pressupe inicialmente que as mulheres deveriam participar de um teste realizado em dois estgios, com um ms de intervalo entre eles, alm disso, teriam que submeter-se a exame ultra-sonogrfico sem receber informao sobre a normalidade ou no do feto. Por fim deveriam aceitar o diagnstico e a possibilidade de interrupo da gravidez no somente no segundo trimestre de gestao. Assim, mesmo que as estimativas desse teste hipottico sejam verdadeiras, aps validao por estudos prospectivos, improvvel que receba aceitao e disseminao clnica. Alguns dos problemas logsticos na implementao de um teste integrado so ressaltados pelos resultados de um estudo observacional multicntrico (SURUSS), que investigou o rastreamento para trissomia do cromossomo 21 no primeiro e segundo trimestres de gravidez (Wald et al., 2003a). O objetivo desse estudo era obter a medida da TN no primeiro trimestre eCaptulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez

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coletar soro materno e amostras de urina no primeiro e segundo trimestres. Intervenes foram realizadas com base nos resultados sorolgicos do segundo trimestre e todos os dados foram analisados retrospectivamente. Das 47.053 mulheres recrutadas, somente 60% completaram todos os requisitos do protocolo. Nesse estudo, havia 101 casos de trissomia do cromossomo 21 e apenas 75 imagens satisfatrias da TN. Os dados foram utilizados para gerar um modelo estatstico que sugeria que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, 93% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 poderiam ser detectados pelo teste integrado. Contudo, provvel que esse modelo no tenha a preciso necessria. As taxas de deteco estimadas, para uma taxa de falso-positivo de 5%, por exemplo, foram de 71% para o teste bioqumico duplo, de 77% para o teste trplice e de 83% para o teste qudruplo, substancialmente maiores do que as taxas de 61%, 66% e 75%, respectivamente observadas pelos mesmos autores no estudo prospectivo de rastreamento (Wald et al., 2003b). Em estudo semelhante nos Estados Unidos (FASTER trial First And Second Trimester Evaluation of Risk trial estudo de avaliao de risco no primeiro e segundo trimestres), no subgrupo de 33.557 gestaes com dados completos do primeiro e segundo trimestres de gravidez, incluindo 84 casos de trissomia do cromossomo 21. foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de 5,4%, poderiam ser detectados 90% dos fetos com a referida cromossomopatia (Malone et al., 2004). Estudos prospectivos tm demonstrado que tais resultados so passveis de serem alcanados atravs do rastreamento por intermdio da TN, PAPP-A e frao livre do bhCG no primeiro trimestre de gravidez (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b). Ao se utilizarem programas de rastreamento, essencial que se ofeream servios de ultra-sonografia e bioqumica srica de alta qualidade, para o diagnstico precoce de anomalias

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cromossmicas, ao invs de se insistir no emprego de modelos tericos que no podem ser implementados.Rastreamento por meio de TN e bioqumica srica materna Em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21 entre 1113+6 semanas, a concentrao srica da frao livre do bhCG est elevada (cerca de 2 MoM) e a de PAPP-A, diminuda (cerca de 0,5 MoM) em relao a fetos cromossomicamente normais. No existe associao significativa entre a TN e as concentraes sricas maternas de PAPP-A e a frao livre do bhCG em gestaes normais ou com trissomia do cromossomo 21. Os marcadores bioqumicos e ultra-sonogrficos podem ser associados, propiciando rastreamento mais efetivo do que qualquer um deles quando utilizados isoladamente. Estudos prospectivos abrangendo mais de 50.000 gestantes, incluindo mais de 250 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que o rastreamento por meio da combinao da TN com a bioqumica srica materna no primeiro ou segundo trimestres da gravidez, pode identificar 85% a 90% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, para uma taxa de falso-positivo de 5%. Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, as concentraes sricas maternas da PAPP-A e a frao livre do bhCG esto diminudas. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais, a frao livre do bhCG est normal e o nvel de PAPP-A encontra-se diminudo. Na triploidia dindrica, o nvel srico materno da frao livre do bhCG est muito aumentado, enquanto o nvel de PAPP-A est levemente diminudo. A triploidia dignica est associada com nveis da frao livre do bhCG e PAPP-A significativamente diminudos. O rastreamento pela combinao de TN, PAPP-A e frao livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias cromossmicas para uma taxa de falso-positivo de 1%, alm dos 5% encontrados no rastreamento para trissomia do cromossomo 21.


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ATITUDE DAS MULHERES EM RELAO AO RASTREAMENTO NO PRIMEIRO OU SEGUNDO TRIMESTRES DE GRAVIDEZEstudos investigando a preferncia das gestantes sobre o mtodo de rastreamento tm demonstrado que a grande maioria prefere testes que possam ser realizados no primeiro trimestre. Uma crtica ao rastreamento por meio da TN foi a de que algumas gestantes cujos fetos apresentavam TNs aumentadas, desnecessariamente optaram por testes invasivos e pela interrupo de gestaes que, de outra forma, evoluiriam para bito fetal espontneo. Em um levantamento sobre preferncias das mulheres, cerca de 70% afirmaram que escolheriam a TN como mtodo de rastreamento, mesmo que todas as gestaes acometidas pela sndrome de Down, identificadas pelo mtodo, evolussem espontaneamente para bito intra-uterino antes do segundo trimestre de gravidez (Mulvey e Wallace, 2000). Essas mulheres desejavam saber se seus fetos eram portadores da trissomia do cromossomo 21, independentemente do desfecho da gravidez. Elas tambm queriam saber a razo de um abortamento espontneo, caso este viesse a ocorrer.

Importncia clnica do respeito autonomiaA oferta de um servio de rastreamento de qualidade no primeiro trimestre da gravidez aumenta significativamente a autonomia das gestantes (Chasen et al., 2001).A maioria das mulheres prefere que o rastreamento e o diagnstico pr-natal sejam realizados no primeiro trimestre de gravidez.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICASBindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 1114 weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:21925. Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consent for sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J Ultrasound Med 2001;20:114752. Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasound and biochemical screening for Downs syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002;109:66776. Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866;3:25962. Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 1994;14:72938. Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996;16:797805. Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1. Mulvey S, Wallace EM. Womens knowledge of and attitudes to first and second trimester screening for Downs syndrome. BJOG 2000;107:13025. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304:8679. Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101:7826. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191:4567. Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. BJOG 1995;102:95762. Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102:3815.


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2CARACTERSTICAS ULTRA-SONOGRFICAS DAS ANOMALIAS CROMOSSMICASCada aberrao cromossmica tem um padro de anomalias detectveis. Este captulo descreve as caractersticas ultrasonogrficas da trissomia do cromossomo 21 e de outras aberraes cromossmicas graves no primeiro e segundo trimestres da gravidez.

EXAME ULTRA-SONOGRFICO NO PRIMEIRO TRIMESTREEntre 1113+6 semanas, todas as anomalias cromossmicas graves esto associadas com a TN aumentada (Snijders et al., 1998). Nas trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13, o padro de aumento da TN similar e a medida mdia se encontra em torno de 2,5 mm acima da mediana normal para o CCN. Na sndrome de Turner, a TN mediana aproximadamente 8 mm acima da normal. Alm da TN aumentada, na trissomia do cromossomo 21, 60% a 70% dos fetos no tm o osso nasal visvel, 25% tm o maxilar superior curto e 80% apresentam fluxo anormal no ducto venoso observado ao Doppler. Na trissomia do cromossomo 18, existe restrio de crescimento intra-uterino de incio precoce, tendncia bradicardia, onfalocele em 30% dos casos, osso nasal no visvel em 55% dos casos e artria umbilical nica em 75%Captulo 2 Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas

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dos casos. Na trissomia do cromossomo 13, h taquicardia em mais de 65% dos casos, restrio de crescimento intra-uterino, megabexiga, holoprosencefalia ou onfalocele em cerca de 40% dos casos. Na sndrome de Turner, existe taquicardia em cerca de 50% dos casos com restrio de crescimento intra-uterino de incio precoce. Na triploidia, existe restrio de crescimento intrauterino assimtrico e precoce, bradicardia em 30% dos casos, holoprosencefalia, onfalocele ou cisto de fossa posterior em cerca de 40% dos casos e alteraes da placenta em cerca de 30% dos casos.

Ausncia do osso nasal no fetoEm 1866, Langdon Down observou que uma caracterstica comum nos pacientes acometidos pela trissomia do cromossomo 21 era o nariz pequeno. Estudos antropomtricos em pacientes com sndrome de Down relataram que a raiz nasal era anormalmente curta em 50% dos casos (Farkas et al., 2001). Analogamente, estudos radiolgicos post-mortem em fetos com essa cromossomopatia revelaram ausncia de ossificao ou hipoplasia do osso nasal em aproximadamente 50% dos casos. Estudos ultra-sonogrficos em mulheres com 1524 semanas de gestao indicaram que cerca de 65% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 tinham o osso nasal ausente ou curto. O osso nasal de um feto pode ser visibilizado por meio da ultrasonografia entre 1113+6 semanas de gestao (Cicero et al., 2001). Vrios estudos tm demonstrado uma alta associao entre a ausncia do osso nasal entre 1113+6 semanas e a trissomia do cromossomo 21, assim como com outras anomalias cromossmicas (Nicolaides, 2004). Nos dados combinados desses estudos em um total de 15.822 fetos, o perfil fetal foi examinado com sucesso em 97,4% dos casos, sendo que o osso nasal estava ausente em 1,4% dos fetos cromossomicamente normais e em 69% dos fetos com trissomia do cromossomo 21.O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

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Exame ultra-sonogrfico do osso nasal no feto A gestao deve estar entre 1113+6 semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm. A magnificao deve permitir que somente a cabea e a parte superior do trax do feto sejam visveis. Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deve ser medida com o feto em posio neutra, com o transdutor posicionado paralelamente direo do osso nasal. Na imagem do nariz, deve haver somente trs linhas distintas. A linha superior representa a pele e a inferior, que mais espessa e ecognica do que a pele sobrejacente, representa o osso nasal. Uma terceira linha, quase em continuidade com a pele, mas em um nvel mais elevado, representa a ponta do nariz. Entre 1113+6 semanas de gestao, o perfil do feto pode ser examinado com sucesso em mais de 95% dos casos. Em fetos cromossomicamente normais, a incidncia do osso nasal no visvel menor do que 1% em populaes de origem caucasiana e cerca de 10% em pacientes de origem afro-caribenha. O osso nasal no visvel em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, em cerca de 50% dos fetos com trissomia do cromossomo 18 e em 30% dos fetos com trissomia do cromossomo 13. Para uma taxa de falso-positivo de 5%, o rastreamento por meio da combinao da medida da TN e avaliao do osso nasal e da dosagem srica materna da frao livre do bhCG e PAPP-A, pode identificar mais de 95% das gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21. imperativo que os ultra-sonografistas que avaliam o risco atravs do exame do perfil fetal recebam treinamento adequado e verificao da sua competncia na realizao de tal exame.

Esses estudos revelaram que a incidncia de ausncia do osso nasal diminuiu proporcionalmente com o aumento do CCN,

Captulo 2 Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas

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aumentou proporcionalmente com o aumento da espessura da TN e mostrou-se substancialmente mais alta na populao afro-caribenha do que na caucasiana. Por conseguinte, no clculo do risco relativo (likelihood ratio) para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21, ajustes devem ser feitos levando-se em considerao esses fatores (Cicero et al., 2004).

Rastreamento integrado por meio de ultra-sonografia e bioqumicaUm estudo caso-controle, envolvendo 400 fetos normais e 100 acometidos pela trissomia do cromossomo 21, avaliados entre 1113+6 semanas, testou o potencial do rastreamento dessa anomalia por meio da combinao da medida da TN, da avaliao da presena do osso nasal, dos nveis da frao livre do bhCG e da PAPP-A (Cicero et al., 2003). Foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a deteco de trissomia do cromossomo 21 seria de 97%.

Comprimento crnio-ndegasA trissomia do cromossomo 18 e a triploidia esto associadas com restrio de crescimento intra-uterino moderado a severo, enquanto que a trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto relacionadas a uma leve restrio de crescimento; na trissomia do cromossomo 21, o crescimento normal (Figura 1; Nicolaides et al., 1996).CCN e anomalias cromossmicas A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia esto associadas com restrio de crescimento intra-uterino moderado a severo. A trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto associadas com restrio de crescimento intra-uterino leve. Na trissomia do cromossomo 21, o crescimento essencialmente normal.

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100


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70

60

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20 70 75 80 85 90 95 100 Idade gestacional (dias)

Figura 1. CCN em fetos com triploidia, projetado na curva de normalidade para a idade gestacional (mediana, 5 e 95 percentis).

Comprimento do maxilar superior fetalLangdon Down observou que, em indivduos com trissomia do cromossomo 21, o rosto achatado, o que pode ser conseqncia do subdesenvolvimento do maxilar superior. Estudos antropomtricos e radiolgicos em pacientes com sndrome de Down tm demonstrado subdesenvolvimento do maxilar superior em mais de 50% dos casos (Farkas et al., 2001). O maxilar superior fetal pode ser facilmente visibilizado e medido por meio de exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas de gestao (Cicero et al., 2004). Inicialmente, um corte longitudinal mediano do perfil fetal obtido e, em seguida, o


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Figura 2. Imagem ultra-sonogrfica de feto com 12 semanas demonstrando a medida do comprimento do maxilar superior.

transdutor ligeiramente inclinado lateralmente, de forma que tanto o maxilar superior quanto o ramo da mandbula, incluindo o processo condilar, possam ser vistos (Figura 2). Em fetos cromossomicamente normais, o comprimento do maxilar superior aumenta linearmente com o avanar da gestao em cerca de 0,1 mm para cada 1 mm de aumento do CCN. Na trissomia do cromossomo 21, a mediana do comprimento do maxilar superior fica significativamente abaixo da mediana normal para o CCN, em cerca de 0,7 mm. No entanto, existe uma associao importante entre o comprimento do maxilar superior e a espessura da TN. Em fetos cujo osso nasal est ausente, o maxilar superior mais curto do que naqueles com osso nasal presente. Por conseguinte, a contribuio independente do maxilar superior ainda est por ser determinada. No existem diferenas significativas, no que diz respeito ao comprimento do maxilar superior, entre fetos com outras aberraes cromossmicas e os normais.

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Comprimento da orelhaOrelhas pequenas so a caracterstica clnica mais freqente nos pacientes acometidos pela sndrome de Down. As orelhas dos fetos podem ser visibilizadas e medidas facilmente por meio da ultra-sonografia entre 1113+6 semanas de gestao (Sacchini et al., 2003). Apesar de, em fetos com trissomia do cromossomo 21, o comprimento mediano da orelha ser significativamente menor do que em fetos normais, o desvio da mediana de fetos normais muito pequeno para que essa medida seja til no rastreamento da trissomia do cromossomo 21.

Comprimento do fmur e meroA trissomia do cromossomo 21 tem como caracterstica a baixa estatura; durante o segundo trimestre de gestao, h um encurtamento relativo do fmur e, mais pronunciadamente, do mero. Entre 1113+6 semanas de gravidez, em fetos com a trissomia do cromossomo 21, os comprimentos medianos do fmur e do mero esto significativamente abaixo do normal para o CCN, mas o grau de desvio muito pequeno para que essa medida seja til no rastreamento dessa anomalia (Longo et al., 2004).

Artria umbilical nicaA artria umbilical nica, encontrada em aproximadamente 1% dos recm-nascidos, est associada a malformaes de todos os principais rgos e aberraes cromossmicas. No primeiro trimestre de gravidez, as artrias podem ser visibilizadas, por meio do mapeamento com Doppler colorido, em corte transverso oblquo do abdmen inferior do feto. Entre 1113+6 semanas, a artria umbilical nica encontrada em aproximadamente 3% dos fetos cromossomicamente normais e em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 18 (Rembouskos et al., 2003). Em


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fetos com artria umbilical nica, o nmero observado de indivduos com trissomia do cromossomo 21 no significativamente diferente do nmero estimado com base na idade materna e na medida da TN. Em contrapartida, a artria umbilical nica est associada a um aumento de sete vezes no risco de trissomia do cromossomo 18. No entanto, grande parte dos fetos com trissomia do cromossomo 18 tem outras anomalias graves que podem ser detectadas entre 16 e 20 semanas de gestao. Portanto, pouco provvel que o achado de artria umbilical nica seja, por si s, uma indicao para cariotipagem fetal.

MegabexigaA bexiga do feto pode ser visibilizada por meio da ultra-sonografia em cerca de 80% dos fetos na 11a semana de gestao e em todos os casos na 13a semana. Nessa idade gestacional, o comprimento da bexiga fetal menor do que 6 mm. A megabexiga fetal no primeiro trimestre, definida como um dimetro longitudinal maior ou igual a 7 mm, encontrada em cerca de um a cada 1.500 gestaes (Figura 3). Quando o dimetro longitudinal da bexiga

Figura 3. Imagem ultra-sonogrfica de um feto com megabexiga na 12a semana de gestao.

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de 715 mm, a incidncia de anomalias cromossmicas, principalmente a trissomia dos cromossomos 13 e 18, de cerca de 20%, mas, no grupo cromossomicamente normal, existe resoluo espontnea em cerca de 90% dos casos (Liao et al., 2003). Quando a megabexiga tem o dimetro acima de 15 mm, a incidncia de aberraes cromossmicas de cerca de 10%, mas no grupo cromossomicamente normal, essa condio est invariavelmente associada a uropatia obstrutiva baixa. A megabexiga est associada ao aumento da TN, que foi observado em cerca de 75% dos fetos com anomalias cromossmicas e em cerca de 30% dos fetos com caritipo normal. Levando-se em considerao a idade materna e a medida da TN, a presena de megabexiga aumentou a probabilidade de trissomia dos cromossomos 13 e 18 por um fator de 6,7.

OnfaloceleEntre 1113+6 semanas de gravidez, a incidncia de onfalocele (Figura 4) de cerca de um em 1.000, quatro vezes maior do que em recm-nascidos. A incidncia de anomalias cromossmicas em fetos com onfalocele, principalmente da trissomia do cromossomo 18, de cerca de 60% no primeiro trimestre, comparada a aproximadamente 30% na metade da gestao e 15% em neonatos. O risco de trissomia do cromossomo 18 aumenta com a idade materna, mas, pelo fato de essa cromossomopatia estar associada a alta mortalidade intra-uterina, sua prevalncia diminui com a idade gestacional. Entretanto, a taxa de bito em fetos cromossomicamente normais, com onfalocele, no mais alta do que em fetos sem essa anomalia estrutural. Conseqentemente, a prevalncia de onfalocele e o risco associado de anomalias cromossmicas aumentam com a idade materna e diminuem com a idade gestacional (Snijders et al., 1995).


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Figura 4. Imagem ultra-sonogrfica de feto de 12 semanas com trissomia do cromossomo 18, apresentando onfacele e TN aumentada.

Cistos de plexo coride, pielectasia e foco ecognico cardaco (golf ball )Entre 1114 semanas de gestao, a prevalncia de cistos de plexo coride, pielectasia e foco ecognico cardaco foi de 2,2, 0,9 e 0,6 (Whitlow et al., 1998). Resultados preliminares sugerem que, da mesma forma que no segundo trimestre, a prevalncia desses marcadores no primeiro trimestre talvez seja mais elevada em fetos com aberraes cromossmicas do que em fetos normais. No entanto, o clculo dos riscos relativos requer o estudo de um nmero muito maior de fetos com aberraes cromossmicas para se poder determinar a incidncia desses marcadores nesse perodo da gravidez.

Volume placentrioO volume placentrio, determinado por meio da ultra-sonografia tridimensional entre 1113+6 semanas de gravidez, aumenta com o CCN. Em fetos com trissomia do cromossomo 21, o volumeO exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

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placentrio no significativamente diferente do normal, mas, em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 18, o volume est substancialmente diminudo.

Freqncia cardaca fetalEm gestaes normais, a freqncia cardaca fetal (FCF) aumenta de, aproximadamente, 100 bpm na 5a semana para 170 bpm na 10a semana, para ento diminuir para 155 bpm na 14a semana. Entre 1113+6 semanas, a trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto associadas com taquicardia, enquanto que, na trissomia do cromossomo 18 e na triploidia, ocorre bradicardia fetal (Figura 5; Liao et al., 2001). Na trissomia do cromossomo 21, existe um discreto aumento da FCF. pouco provvel, portanto, que a medida da freqncia cardaca fetal melhore o rastreamento da trissomia do cromos200 190

Freqncia cardaca fetal (bpm)

180 170 160 150 140 130 120 110 40 50 60 70 80


Figura 5. Freqncia cardaca em fetos com trissomia do cromossomo 13 em relao curva de normalidade para a idade gestacional (mediana, 5 e 95 percentis).


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somo 21 no primeiro trismestre, mas ela importante para a identificao de fetos com trissomia do cromossomo 13.

Doppler do ducto venosoO ducto venoso uma derivao nica, que direciona o sangue bem oxigenado da veia umbilical para a circulao coronria e cerebral por meio de um fluxo preferencial do sangue atravs do forame oval para o trio esquerdo. O fluxo sanguneo no ducto tem a onda caracterstica com alta velocidade durante a sstole ventricular (onda S) e a distole (onda D), e fluxo antergrado durante a contrao atrial (onda A). No segundo e terceiro trimestres da gestao, o fluxo anormal, com onda A ausente ou reversa, pode ser visto na vigncia de falncia cardaca franca. Entre 1113+6 semanas, o fluxo anormal no ducto venoso (Figura 6) est associado com anomalias cromossmicas, malfor-

Figura 6. Ondas de fluxo no ducto venoso na 12a semana de gestao demonstrando um padro normal (acima) e onda A anormal (abaixo).

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maes cardacas e desfecho desfavorvel da gestao (Matias et al., 1998, Borrell et al., 2003). Estudos envolvendo mais de 5.000 gestantes em centros especializados, incluindo cerca de 280 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que, entre 1113+6 semanas, existe fluxo anormal no ducto venoso em cerca de 80% dos fetos com essa cromossomopatia e em cerca de 5% dos fetos euplides (Nicolaides, 2004). A associao entre a TN aumentada e o fluxo anormal no ducto venoso fraca ou inexistente. Esses achados indicam que a avaliao do ducto venoso pode ser combinada medida da TN para melhorar a eficcia do rastreamento precoce da trissomia do cromossomo 21 por meio de exame ultra-sonogrfico. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e operadores altamente treinados. No momento, no se tem certeza se essa avaliao ser incorporada rotina do exame ultrasonogrfico do primeiro trimestre de gravidez. No entanto, talvezFluxo anormal no ducto venoso e anomalias cromossmicas Entre 1113+6 semanas, fluxo anormal no ducto venoso observado em 5% dos fetos cromossomicamente normais e em cerca de 80% dos acometidos pela trissomia do cromossomo 21. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e operadores altamente treinados. pouco provvel que seja utilizado na rotina de rastreamento do primeiro trimestre de gestao, mas talvez possa ser usado em centros especializados para reavaliao do risco em que resultados limtrofes tenham sido obtidos aps o rastreamento por meio da TN e da bioqumica srica materna. A avaliao do ducto venoso pode ser associada ao rastreamento ultra-sonogrfico para a trissomia do cromossomo 21. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e operadores altamente treinados, mas, no momento, no provvel que seja incorporado ao exame ultra-sonogrfico de rotina no primeiro trimestre de gravidez.


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possa ser usada em centros especializados, para reavaliao do risco em gestaes nas quais resultados limtrofes tenham sido obtidos aps o rastreamento por meio da TN e da bioqumica srica materna.

Dopplervelocimetria em outros vasosArtrias uterinasEstudos com Doppler entre 1113+6 semanas de gestao no registraram diferena significativa entre os ndices de pulsatilidade em fetos cromossomicamente normais e em anormais. Conseqentemente, pouco provvel que a alta taxa de mortalidade intra-uterina e a restrio de crescimento intra-uterino, observados nas anomalias cromossmicas, ocorram devido placentao deficiente no primeiro trimestre da gestao. O Doppler da artria uterina no til como um teste rastreador de anomalias cromossmicas.

Artria umbilicalO Doppler da artria umbilical no til para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21. No entanto, na trissomia do cromossomo 18, a impedncia ao fluxo est aumentada e, em cerca de 20% dos casos, existe distole persistentemente reversa.

Veia umbilicalO fluxo pulstil na veia umbilical, em fetos no segundo e terceiro trimetres de gravidez, um sinal tardio e grave de comprometimento fetal. Entre 1113+6 semanas de gestao, existe fluxo pulstil na veia umbilical em cerca de 25% dos fetos cromossomicamente normais e em 90% dos fetos com trissomia do cromossomo 18 ou 13. Entretanto, em fetos com trissomia do cromossomo 21, a incidncia do fluxo venoso pulstil no O exame ultra-sonogrfico entre 1113+6 semanas

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significativamente diferente da encontrada em fetos cromossomicamente normais.

A veia jugular e a artria cartidaNo existem associaes significativas entre o ndice de pulsatilidade da veia jugular fetal e da artria cartida e a TN, nem diferenas significativas entre os fetos cromossomicamente normais e os anormais.

EXAME ULTRA-SONOGRFICO NO SEGUNDO TRIMESTRENo exame ultra-sonogrfico do segundo trimestre de gravidez, assim como no do primeiro, cada aberrao cromossmica tem seu prprio padro de anomalias (Tabela 1; Snijders e Nicolaides, 1996, Nicolaides et al., 1992). Dessa forma, recomenda-se que, ao se detectar uma malformao/marcador no exame ultra-sonogrfico de rotina, se faa um exame detalhado, buscando-se as demais caractersticas da anomalia cromossmica associada quele achado; se malformaes adicionais forem identificadas, o risco ser drasticamente aumentado. Em caso de defeitos aparentemente isolados, a deciso de se realizar ou no teste invasivo depende do tipo de defeito.

VentriculomegaliaA prevalncia de ventriculomegalia ao nascimento de cerca de um em 1.000. As causas mais comuns so defeitos genticos ou cromossmicos, hemorragia cerebral ou infeco. Nem sempre a etiologia definida no perodo pr-natal. A prevalncia geral de aberraes cromossmicas na vigncia de ventriculomegalia fetal de cerca de 10% e as anomalias cromossmicas mais comuns so as trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13 e a triploidia. A prevalncia de aberraes cromossmicas maior nos fetosCaptulo 2 Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas

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Tabela 1. Anomalia

o exame ultra-sonografico entre 11 e 13 semanas

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