o que há de novo na smd de baixo risco? · lmmj associada a neurofibromatose , síndrome de noonan...

O que há de novo na SMD de baixo risco?

Elvira D Rodrigues Pereira Velloso


▪ No diagnóstico?

▪ Na classificação? No prognóstico?

▪ No tratamento?


▪ No diagnóstico?✓ Critérios mínimos

✓ DD com citopenias de significado indeterminado


▪ No tratamento?

SMDNovas definições derivadas de diagnóstico molecular

Steensma DP et al. Blood 2015, 216:9-16

ICUS: Idiopathic cytopenia of undetermined significance

CHIP: Clonal Hematopoiesis of indeterminate potential

CCUS: Clonal cytopenia of undetermined significance

Positive predictive value for myeloid

neoplasm of the most frequently mutated

genes

Luca Malcovati et al. Blood 2017;129:3371-3378

Mutações somáticas em citopenias inexplicadas: significado clínico

Probability of progression to myeloid

neoplasm of patients receiving a provisional

diagnosis of ICUS, according to mutation

status and pattern

Pré-requisitos (2 obrigatórios)

▪ 1 ou + citopenias persistentes

▪ Exclusão causas hematológicas ou não para citopenias/displasia

Critério maior (pelo menos 1)

▪ Displasia > 10% de qq linhagem mieloide,

▪ ≥ 15% de sideroblastos em anel ou ≥ 5% SA + mutação SF3B1 splicing factor 3b subunit 1*)

▪ 5-19% blastos mieloides MO (2-19% SP)

▪ anormalidades citogenéticas clonaissugestivas de SMD

Critérios de exclusão

Deficiência de vitaminas e cobre

Infecções virais (HIV, parvovirus)

Doenças autoimunes, renais, hepáticas

Hipotireoidismo

Uso recente de QT, etanol, G-CSF

Co-Critérios para quem preenche pre-requisito mas não critério maior (2 ou mais)

▪ Achados histológicos em BMO sugestivosSMD

▪ Achados imunofenotípicos da MO porcitometria sugestivos de SMD

▪ Detecção de mutações clonais sugestivasde SMD

Valent P et al. Oncotarget 2017;8:73483-73500

Critérios mínimos para Diagnóstico de SMD


Achados histológicos em BMO sugestivos de SMD

Aumento de células CD34+, dismegacariopoese

Achados imunofenotípicos da MO porcitometria sugestivos de SMD

Westers TM et al. Leukemia. 2012;26:1730-41Valent P et al. Oncotarget 2017;8:73483-73500


Detecção de mutações clonais sugestivas de SMD

Presença de mutações múltiplas tipicamente vistas em SMD (SF3B1, SRSF2) aumenta a chance do paciente ter ou evoluir para SMD




▪ No tratamento?

Subtipo sangue Medula óssea

SMD com displasia de uma única linhagem uni ou bicitopenia displasia unilinhagem, <5% blastos

SMD com sideroblastos em anel

Com displasia de única linhagemCom displasia de múltiplas linhagens

anemia, sem blastos ≥15% sideroblastos em anel ou ≥ 5% sideroblastoscom mutação SF3B1 e < 5% blastosDisplasia unilinhagemDisplasia em ≥2 linhagens

SMD com displasia de múltiplas linhagens citopenia(s)Monócitos < 1.000/mm3

Displasia em ≥2 linhagens<5% blastos

SMD com excesso de blastos-1 citopenia(s)monócitos < 1.000/mm3< 5% blastos

Displasia uni ou multilinhagem5-9% blastossem Bastonetes de Auer

SMD com excesso de blastos-2 citopenia(s)monócitos < 1.000/mm35- 19% blastos

Displasia uni ou multilinhagem10-19% blastos±Auer

SMD inclassificável Citopenias±1% de blastos em 2 ocasiões

sem displasia ou displasia única linhagem, mas com citogenética característica, <5% blastos

SMD com del 5q- isolada anemia, plaquetas normais ou aumentadas

displasia eritroide, 5q- isolado ou com mais uma anormalidade que não -7/7q-<5% blastos

Arber DA et al. Blood. 2016;127:2391-405

CLASSIFICAÇÃO OMS 2016

OMS 2016

Neoplasias mieloides outra doença preexistente e sem disfunção orgânicaLMA com mutação CEBPA germinativaNM com mutação DDX41 germinativa

Neoplasias mieloides com alteração plaquetária preexistenteNM com mutação RUNX1 germinativaNM com mutação ANKRD26 germinativaNM com mutação ETV6 germinativa

NM com disfunção de outros órgãosNM com mutação GATA2 NM com falências medularesNM com alteração de telômerosLMMJ associada a Neurofibromatose , Síndrome de NoonanNM associadas com Síndrome de Down

Neoplasias mieloides com predisposição germinativa

Arber DA et al. Blood. 2016;127:2391-405

Neoplasias mieloides com predisposição germinativa

The University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team Blood 2016;128:1800-1813

Suspeitar:

Qq paciente com SMD ou LA com 1 dos seguintes:a) Múltiplas neoplasiasb) Parentes 10 ou 20 grau com

neoplasias hematológicasc) Parentes 10 ou 20 grau com

tu sólidos sugestivos de germinativos

d) Presença de anormalidades fenotípicas sugestivas no paciente ou parente de 10 ou 20 grau

SMD de baixo risco

▪ Classicamente são definidas como IPSS de risco baixo e intermediário-1*, ou IPSS-R muito baixo, baixo e intermediário sem fatores de mau prognóstico (IPSS-R ≤3,5 pontos)

▪ Correspondem a 60% das SMD no mundo, 77% na América do Sul, 83% no Brasil, 81% no HC+UNIFESP, 50% no MD Anderson.

Goldberg SL eta l. J Clin Oncol. 2011;24:5358-65Belli C et al. Am J Haematol 2015;90:851-8

Magalhães SMM et al. Blood 2010;116: Abstract 1884Velloso EDRP et al. Leuk Res 2007;31(Suppl 1):138-9

Garcia-Manero G. Sem Oncol 2011;5:658-66Giagounidis G. Hematology 2017;2017:453-459

Mau prognóstico:Citogenética de mau prognósticoMutações de risco adverso: TP53, EZH2, IDH1/2, ETV6, RUNX1, ASXL1Aumento de blastosCitopenias gravesAlta carga transfusionalFalha em terapêutica (Fatores de crescimento, hipometilantes)Dinâmica da doença (bx para alto risco)

SMD de baixo risco: prognóstico

SMD Câncer pulmão

IPSS risco SG (anos) estádio SG (anos)

baixo 5,7 Ia 8

Int-1 3,5 IIa 5,4

Int-2 1,2 IIIa 2,4

alto 0,4 IV 1,2

Greenberg P et al. Blood 1997; 89:2079-88Adebonojo SA et al. Chest 1999; 115:1507-13

IPSS e IPSS-R: sobrevida (subgrupos vs idade)

idade Muito bx

≤ 1,5

Baixo

>1.5-3.0

Intermediário

>3,0-4,5

SG (anos) 8,8 5,3 3,0

≤60 NA 8,8 5,2

>60 7,5 4,7 2,6

≤70 13,3 7,7 3,9

>70 5,9 4,2 2,5 Greenberg P L et al. Blood 2012;120:2454-65Greenberg P et al. Blood 1997; 89:2079-88

idade Baixo (0) Intermediário-1

(0,5-1)

SG (anos) 5,7 3,5

<60 11,8 5,2

>60 4,8 2,7

<70 9,0 4,4

>70 3,9 2,4

Variável Escore

0 0.5 1 1.5 2 3 4

Blastos na MO ≤ 2% - >2 a <5% - 5-10% >10% -

Cariótipo Muito

bom

- bom - int. ruim Muito

ruim

Hb ≥10 - 8 a <10 <8 - -

Neutrófilos ≥0.8 < 0.8

Plaquetas ≥100 50-99 <50

Greenberg P L et al. Blood 2012;120:2454-65

IPSS-R: LMA e Sobrevida

Grupo Pontos Tempo p/ 25% LMA (anos) Sobrevida Global

(anos)

Muito baixo ≤ 1.5 NR 8,8

Baixo 1.5-3.0 10,8 5,3

Intermediário 3.0-4.5 3,1 3

Alto 4.5-6 1,4 1,5

Muito Alto >6 0,7 0,8

SMD de baixo risco: causas de óbito

Dayyani F et al. Cancer. 2010;116:2174-9.

Strapatsas J. Advanced Whorkshop on MDS, Dusseldorf, January 2018

Natchtkamp K et al. Leuk Res 2009, 33:1024-8

Sobrevida dos pacientes com SMD

Melhor tratamento de suporte (incluindo EPO)

Gangat N et al. Blood Cancer Journal (2016) 6, e414




▪ No tratamento?✓ Papel ESA (erythropoietic stimulating agents) e dos quelantes de

ferro✓ Sindrome 5q-: lenalidomida, LMA e TP53✓ Refratariedade a ESA: lenalidomida vs HMA?✓ Novas drogas: inibidores da via TGF-β, agentes estimulantes da

trombopoese, fludarabina oral

Giagounidis A. Hematology2017;2017:453-459

Agentes estimuladores da eritropoese

▪ Taxa de resposta: ~60% (30-70%), tempo para resposta: 12- 24 sem, ´duração resposta: 24 meses

▪ Resposta melhor ESA: menor nível sérico de EPO, baixa necessidade transfusional e baixo percentual de blastos na medula óssea.

▪ Respondedores: melhor sobrevida global e melhora na qualidade de vida.

▪ Efeitos colaterais: mínimos, não se documentando risco aumentado para transformação leucêmica.

▪ Darbepoetina e a eritropoietina alfa +/- G-CSF se mostram eficazes.

Hellstrom-Lindenberg E, et al. Br. J Haematol 2003;120:1037-46

Greenberg P et al. Blood 2009;114:2393-400

Park S et al. Br J Haematol. 2016;174:730-47

From: Rautenber C. Advanced workshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

Quelantes de ferro: benefício na Sobrevida Global em SMD Bxrisco

Gattermann N. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

SMD com del5q

Jadersten M et al. J Clin Oncol . 2011, 29:1971-1979

Sobrevida global381 pc

Progressão LMA381 pc

Germing U et al. Leukemia 2012; 26,:1286 -92

12-17% mutação TP53 ao diagnóstico

Lenalidomida

✓ Estudos

• MDS-001: 43 pc SMD

• MDS-003: 148 pc SMD bx/int-1 risco com del5q

• MDS-004: 205 pc SMD bx/int-1 risco com del5q(placebo e 2 doses # LEN)

• RevMDS: 318 pc SMD bx/int-1 risco com del5q(intervenção precoce)

• LeMon5: 89 pc SMDbx/int1, del5q isolado e <5% blList A et al. N Eng J Med 2005, 352:549-57LIst A et al. N Eng J Med 2006, 355:1456-5

Fenaux P et al. Blood 2011; 118:3765-76Oliva EN et al. Cancer Med. 2015;4:1789–1797

Schuler E et al. Leukemia 2016; 30:1580-82

Lenalidomida

▪ Deleção 5q: MDS-003 e MDS-004

▪ Eficácia : ✓ Hematológica (66 a 83%), Independência transfusional (50 a 61%),

Resposta citogenética (50 a 73%), Resposta citogenética completa (30-45%)

✓ Melhor esquema: 10 mg/dia por 21 dias, ciclos 28 dias

✓ Início resposta: 1 mês, duração resposta : >24 meses

▪ Efeitos colateriais✓ EC: neutropenia e plaquetopenia (58%), teratogênese, trombose

(associação com ESA e estrógenos), rash cutâneo, diarréiaList A et al. N Eng J Med 2005, 352:549-57

List A et al. N Eng J Med 2006, 355:1456-5

Fenaux P et al. Blood 2011; 118:3765-76

Lenalidomida

▪ Deleção 5q: MDS-003 e MDS-004

▪ Evolução LMA✓Taxa de LMA (MDS-004): 30,4% (placebo crossed

LEN), 23% (LEN 5mg) e 21 (LEN 10mg), maior do que o histórico?

✓Fatores preditivos: alta carga transfusional e

del5q não isolado, idade <65 anosFenaux P et al. Blood 2011; 118:3765-76

Giagounidis A. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

Fenaux et al. J Hematol Oncol 2017; 10:131

LENALIDOMIDA del 5qProgressão LMA

LeMon5

▪ 89 pc SMD bx/int1, del5q isolado e <5% bl

▪ Taxa de progressão LMA: 14% a 4 anos (~histórico)

▪ Associação LMA: perda da independência transfusional e alta carga transfusional pré-tratamento

Schuler E et al. Leukemia 2016;30:1580-82

Mossner M et al. Leukemia 2016;30:1956–1959 Giagounidis A. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

Lenalidomida

Status da aprovação em 2018:

▪ EUA, Japão, Suíça: SMD IPSS bx/int-1, dependência transfusional e del5q isolada ou não

▪ União europeia: SMD IPSS bx/int-1, dependência transfusional e del5q isolada quando outras terapêuticas forem insuficientes ou inadequadas

▪ Brasil (dezembro 2017): SMD com anemia dependente de transfusões

Ades L et al. Haematologica 2012 ; 97:213-8Kuendgen A et al. Leukemia 2012

Syed Y & Scott LJ. Drugs 2013; 73:1185-96

http://portal.anvisa.gov.br

Kelaidi C et al. Leukemia 2013;27: 1283-90

Resistência primária/falha precoce (<6m):

LMA em 5 anos: 21,6% vs 9% (p=0,02)

SG: 36m vs 54m (p=0,02)

Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q.

MDS 002

SMD bx risco não del5q: lenalidomida

Raza A et al. Blood 2008;111:86

Associação EPO a lenalidomida pode melhorar resposta eritroide em pacientes comSMD bx risco refratários a ESA e tx-dependentes (24% vs 13%)

Toma A et al. Leukemia 2016:30:897-905

Randomized phase III study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependentpatients with lower-risk non-del(5q) myelodysplastic syndromes and ineligible for orrefractory to erythropoiesis-stimulating agents

TI for ≥8 weeks (26.9% versus 2.5% placebo)

Santini V et al. J Clin Oncol. 2016;34:2988–2996.

Hipometilantes na SMD baixo risco3 estudos prospectivos

✓ 2013: grupo italiano• AZA 75mg/m2 x 5 dias por 8 ciclos• 32 pc IPSS bx/int-1 sintomáticos ou Epo irresponsivos• Resposta: 58% (avaliáveis), 33% indep tx para quem completa 8 ciclos• Efeitos colaterais: neutropenia ¾ 28%, 4 óbitos infecção, hemorragia

✓ 2014: grupo nórdico NMDSG08A• AZA 75mg/m2 x 5 dias por 6 ciclos• 30 pc IPSS bx/int-1 inelegíveis ESA e com >4U/mes• Resposta: 20% indep tx, só 2 pc com reposta >6m• Efeitos colaterais importantes: 10 pc saíram, 7 com infecção, 2 óbitos

✓ 2013: M D Anderson• Decitabina 2 esquemas 20mg/m2 3 dias por ciclo (seguidos ou d1, d8 e d15)• Resposta global: 23%

✓ Sobrevida media após a falha a AZA: 16,7 meses• Melhor opção: TCTH

Fill C et al. Clin Cancer Res 2013;19:3297-308Tobiasson M et al. Blood Cancer J 2014;4:1-7

Garcia-Manero et al. J Clin Oncol 2013;20:258-53Prébet T et al. Haematologica 2013,;98: 19

SMD bx risco não del5q e refratária a ESA

Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

SMD bx risco não del5q e refratária a ESA: Lenalidomida ou Hipometilantes?

✓ Trabalho Moffitt Cancer Center, SMD de baixo risco com falha a ESA

▪ Grupo 1 (37 pc): Lenalidomida seguida por azacitidina, resposta eritroide: 38%

▪ Grupo 2 (26 pc) : lenalidomida após azacitidina, resposta eritroide: 12%

▪ Sem diferença na sobrevida e taxa de LMA

▪Privilegiar sequencia: Lenalidomida e a seguir Hipometilantes

▪ Preditores de resposta:✓ Lenalidomida: G polimorfismo G no gene CRBN gene, mutação DNMTA3 e s-EPO baixo ✓ Hipometilantes: Mutação SF3B1

▪Novas drogas: baixas doses de deferasirox

Azacitidina oral

Estudo fase I/II▪ 55 pacientes SMD bx risco, sendo 75% IPSS int-1

▪ Dose: 300 mg/dia VO por 14 ou 21 a cada 28 dias

▪ Independência transfusional: 31-38%

Estudo randomizado, fase III (QUAZAR AZA-MDS-003)▪ SMD bx risco com dependência transfusional e plaquetopenia

(n=386)

▪ 300mg/d por 21 dias a cada 28

▪ Independência transfusional: ~35%

▪ Toxicidade aceitávelGarcia-Manero G, et al. Leukemia. 2016;30:889-96

Garcia-Manero et al. BMC Hematol. 2016;16:12Giagounidis A. Hematology 2017;2017:453-459

Inibidores da via TGF-β

Blak U et al. Leukemia 2011;25:1379–88

Platzbecker U et al. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1338-1347Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

LUSPATERCEPT – PACE Study

`

EPO<500U/L

Sideroblastos em anel + 65%

Sideroblastos em anel -

43%

EPO>500U/L

Sideroblastos em anel + 56%

Sideroblastos em anel -

9%

Resposta global

Platzbecker U et al. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1338-1347Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018

Final do recrutamento: maio, 2017Final do estudo: junho, 2019

Komrokj R et al. Lancet Haematol 2018; 5: e63–72

➢ (ACE-011) : activin receptor type IIA➢ 18 anos➢ IPSS bx/int-1➢ Anemia com necessidade TX➢ Refratários/inelegíveis para ESA

➢ Dose: 0,1 a 2 mg/kg SC

➢ Melhora eritroide: 49%, TI: 29%

➢ Poucos efeitos colaterais: fadiga, edema, aumento da amilase

Fatores de crescimento trombopoéticos(agonistas receptor TPO)

Kuter DJ. Br J Haematol. 2014;165:248-58

Plaquetopenia grave em SMD de bx risco: 10%

Romiplostin

▪ Melhora contagem plaquetária em SMD bx risco: 40–50%

▪ Diminui sangramento e necessidade de tx plaquetas

▪ Estudo 60 pacientes SMD bx risco e plaquetas ≤50 × 109/l.

✓ Eventos adversos aceitáveis e 2 pacientes com progressão para LMA

✓ Mediana duração da resposta: 33 (7–174) semanas

Kantarjian H et al. J Clin Oncol. 2010;28:437-44Giagounidis A et al. Cancer 2014; 120: 1838–46

Fenaux P. Br J Haematol. 2017; 178: 906–13

Eltrombopag

Eltrombopag versus placebo for low-risk myelodysplasticsyndromes with thrombocytopenia (EQoL-MDS): phase 1 results of a single-blind, randomised, controlled, phase 2 superiority trial

▪ Fase 1 do ensaio clinico, 90 pc bx risco, dose 50-300mg/d▪ Seguimento: 11 (4-24) semana▪ Resultados✓ resposta plaquetária: 47% vs 3% (P<0,05)✓ sangramento: 14% vs 42% (P< 0,05)✓ EA 3/4: 46% vs 16% (P<0,05)✓ LMA: 12% vs 16%

Oliva EM et al. Lancet Haematol. 2017;4:e127-e136


1. Possível papel da pesquisa de mutações somáticas auxiliando dx em citopenias inexplicadas e mutação SF3B1 em casos com poucos sideroblastos em anel.

2. Lembrar da NM com predisposição germinativa

3. Respondedores a ESA (uso mesmo na del5q) têm melhor SG

4. Possível melhora da SG com uso de quelantes de Ferro

5. Lenalidomida em anemia del5q: sem aumento risco LMA, seguimento cauteloso na mutação TP53, liberada recentemente pela ANVISA

6. Falha de ESA

✓ Sideroblástica: inibidores de TGF-β (ensaios clínicos promissores)

✓ Lenalidomida hipometilantes (azacidina oral: ensaio clínico)

7. Plaquetopenia: eficácia romiplostin e eltrombopag (ensaios clínicos)

Obrigada!

Elvira D Rodrigues Pereira VellosoFMUSP e HIAE

[email protected]@einstein.br

mailto:[email protected]

mailto:[email protected]

HCFMUSP 2007-2012

IPSS lown= 37

IPSS int-1n= 37

n % n %

EPO 24 64,9 25 67,6

EPO+G-CSF 9 24,3 9 24,3

Quelante de ferro 4 10,8 5 3,5

Talidomida 7 10,9 10 27

Lenalidomida 1 2,7 0 0

Ciclosporina A 1 2,7 5 13,5

Danazol 4 10,8 7 18,9

Azacitidina 2* 5,4 6* 16,2

Decitabina 0 0 2* 5,4

HSCT 0 0 4* 10,8

* Na progressão para SMD alto risco

o que há de novo na smd de baixo risco? · lmmj associada a neurofibromatose , síndrome de noonan...

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