МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

МОДУЛЬ 2

СОДЕРЖАТЕЛЬНЫЙ МОДУЛЬ 4

«ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ»

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Краматорск – 2016

2

УДК 616.15 (075.8)

Автор: зав. кафедрой физиологии и патологической физиологии, д.мед.н., доц. Татарко С.В.

Рецензенты:

Сургай Н.Н. – к.мед.н., доцент, зав. кафедрой патоморфологии, судебной медицины,

гистологии, цитологии и эмбриологии Донецкого национального меди-

цинского университета им. М. Горького.

Ермолаева М.В. – д.мед.н, профессор кафедры внутренней медицины №1 Донецкого наци-

онального медицинского университета им. М. Горького.

Содержательный модуль 4 «Патофизиология системы крови». Учебное пособие по пато-

физиологии / С.В. Татарко. – Краматорск: ДонНМУ, 2016. – 133 стр.

Внутренняя среда организма, объединяющая на гуморальном уровне все органы и си-

стемы, представлена тремя составляющими – кровью, лимфой и интерстициальной жидко-

стью, состав и свойства которых тесно связаны между собой, а согласованность в работе

обеспечивает поддержание постоянства внутренней среды организма – гомеостаза. Система

крови, равно как и другие системы организма человека, может изменяться под воздействием

факторов внешней среды, либо, в результате нарушения деятельности тех или иных органов

и систем, осуществляющих постоянство морфологического, белкового, ионного, электро-

литного, газового и других составляющих крови. Вследствие этого нарушаются присущие

крови функции.

Учебное пособие разработано на основе типовой учебной программы по патологической фи-

зиологии для студентов высших медицинских учебных заведений III-IV уровней аккредита-

ции.

Рекомендовано студентам медицинского, стоматологического и фармацевтического факуль-

тетов для практических занятий по патофизиологии.

УДК 616.15 (075.8)

Утверждено Ученым Советом ДонНМУ им. М. Горького

Протокол № ____ от ____________ 2016 г.

© С.В. Татарко, 2016

© Донецкий национальный медицинский уни-

верситет им. М. Горького

3

ТЕМАТИЧЕСКИЙ ПЛАН

занятий по патологической физиологии

Модуль 2. Частная патофизиология

№

п/п

№

занятия Тема Страницы

Содержательный модуль 4

Патофизиология системы крови

1. 19. Изменения общего объема крови. Качественные изменения эрит-

роцитов и лейкоцитов. Эритроцитозы. 4-34

2. 20. Анемии: определение понятия, общие клинические и гематологи-

ческие проявления. Постгеморрагическая анемия. Анемии, вы-

званные нарушением эритропоэза. Гемолитические анемии.

35-54

3. 21. Лейкоцитозы. Лейкопении. Лейкозы. 55-81

4. 22. Нарушения системы гемостаза. Изменения физико-химических

свойств крови. 82-133

Список учебно-методической литературы

ОСНОВНАЯ

1. Патофізіологія: Підручник / Ю.В. Биць, Г.М. Бутенко, А.І. Гоженко та ін.; за ред. М.Н. Зайка,

Ю.В. Биця, М.В. Кришталя. – 4-е вид., перероб. і допов. – К.: ВСВ «Медицина», 2014. – 752 с. + 4

с. кольор. вкл.

2. Посібник до практичних занять з патологічної фізіології / За ред. Ю.В.Биця та Л.Я.Данилової. –

К.: Здоров’я, 2001.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ

3. Фізіологія людини. Вільям Ф. Ганонг. Переклад з англ. Львів: БаК, 2002 – 784 с.

4. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови: Пер. с англ. – М. – СПб: – Изд-во БИНОМ Невский

диалект, 2000, 2-е изд., испр.

5. Руководство по гематологии: В 2 т. / Под ред. Л. И. Воробьева. – М.: Медицина, 1985.

6. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы: Пер. с фр. – М.: Медицина, 1986.

4

ЗАНЯТИЕ №1

Тема: ИЗМЕНЕНИЯ ОБЩЕГО ОБЪЕМА КРОВИ. КАЧЕСТВЕННЫЕ ИЗМЕ-

НЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ И ЛЕЙКОЦИТОВ. ЭРИТРОЦИТОЗЫ.

Актуальность темы. Внутренняя среда организма, объединяющая на гуморальном уровне все

органы и системы, представлена тремя составляющими – кровью, лимфой и интерстициальной

жидкостью, состав и свойства которых тесно связаны между собой, а согласованность в работе

обеспечивает поддержание гомеостаза. Система крови может изменяться под воздействием факторов

внешней среды, либо, в результате нарушения деятельности тех или иных органов и систем,

осуществляющих постоянство морфологического, белкового, ионного, электролитного, газового и

других составляющих крови. Вследствие этого нарушаются присущие крови функции. Умение

интерпретировать изменения общего объема (массы) крови и ее форменных элементов (эритроцитов

и лейкоцитов) важны для врача любой специальности. Эритроцитозы – очень частый

гематологический симптом при разнообразнейших заболеваниях. Кроме того, эритроцитоз может

носить первичный характер, выступать как самостоятельное гематологическое заболевание.

Общая цель – уметь определять изменения общего объема крови, а также качественные изме-

нения эритроцитов и лейкоцитов. Уметь определять, используя данные количественных изменений

эритроцитов, наличие эритроцитоза.

Для этого необходимо уметь (конкретные цели):

1. На основании данных гематокрита выявить изменения общего объема крови и дать их характери-

стику.

2. Охарактеризовать возможные качественные изменения эритроцитов, встречающиеся при анеми-

ях, обнаружить их наличие при микроскопии мазка крови животного с экспериментальной ане-

мией.

3. Описать возможные качественные изменения лейкоцитов.

4. По данным числа эритроцитов решить вопрос о наличии эритроцитоза.

Необходимые для реализации целей обучения базисные знания-навыки.

Уметь:

1. Знать нормальные параметры гематокрита у взрослого человека (каф. нормальной физиологии).

2. Дать характеристику основных этапов образования эритроцитов (каф. нормальной физиологии).

3. Знать нормальные параметры количества ретикулоцитов у взрослого человека (каф. нормальной

физиологии).

4. Определить количество ретикулоцитов в крови (каф. нормальной физиологии).

5. Приготовить и окрасить по Романовскому-Гимза мазок крови и распознать при его микроскопии

клеточные элементы эритроцитарного ряда (каф. нормальной физиологии).

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1. Нарушения общего объёма крови. Нормоволемия. Виды нормоволемии, причины их развития.

2. Гиперволемия. Виды гиперволемии, причины и механизмы развития. Патогенетическое значе-

ние гиперволемии.

3. Гиповолемия. Виды гиповолемии, причины и механизмы развития. Патогенетическое значение

гиповолемии.

4. Определение понятий «кровопотеря», «кровотечение», «кровоизлияние», «гематома». Этиоло-

гия и классификация кровопотери.

5. Острая кровопотеря. Патогенез. Патологические изменения, возникающие при кровопотере.

Защитно-компенсаторные реакции при кровопотере.

6. Качественные изменения эритроцитов, их причины.

7. Качественные изменения лейкоцитов, их причины.

5

8. Эритроцитоз. Определение понятия, виды, этиология, патогенез.

9. Клинические проявления, изменения в периферической крови и костном мозге при эритроцито-

зе.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

Внутренняя среда организма, объединяющая на гуморальном уровне все органы и системы,

представлена тремя составляющими – кровью, лимфой и интерстициальной жидкостью, состав и

свойства которых тесно связаны между собой, а согласованность в работе обеспечивает поддержание

постоянства внутренней среды организма – гомеостаза.

Кровь, как ткань, обладает определенными особенностями: все её части образуются за

пределами сосудистого русла, межклеточное вещество ткани является жидким, основная часть крови

находится в постоянном движении. Кровь, а точнее система крови, включает в себя:

кроветворные органы

собственно кровь

органы и ткани, где кровь разрушается.

Основные функции крови:

транспортная,

защитная,

регуляторная

Особенности системы крови, влияющие на характер патологических процессов в этой системе:

● Генетическая детерминированность размножения, дифференцировки, обмена веществ и

структуры клеток всех кровяных ростков, ведущая к геномным нарушениям или изменениям

генетической регуляции, которые являются причиной заболеваний в системе крови (лейкоз,

наследственная нейтропения, гемолитическая анемия и др.).

● Высокая гемопоэтическая активность гемопоэтической ткани, обусловливающая ее повышенную

уязвимость при действии мутагенных факторов (ионизирующая радиация, химические мутагены,

вирусы), цитостатиков, дефиците пластических материалов (железа, белков, витамина В12,

фолиевой кислоты и др.). Это приводит к развитию лейкоза, дефицитной анемии, лейко- и

тромбоцитопении, возникновению мутантных клонов лейкоцитов, продуцирующих антитела

против собственных клеток крови (аутоиммунные анемии, тромбоцитопении, лейкопении).

● Регуляция образования клеток крови с помощью эритро- , лейко- и тромбоцитопоэтинов, при

дефиците которых возникают патологические изменения крови.

● Повреждение сосудов, вызывающее кровопотерю, при которой уменьшается общий объем крови

и нарушаются ее функции.

● Поступающие в кровь патогенные агенты (бактерии, вирусы, эндо- и экзогенные химические

вещества), могут вызвать лизис кровяных клеток и нарушения их антигенной структуры,

обусловливающие вторичный цитолиз вследствие аутоиммунных реакций.

● Высокая частота вторичных изменений в системе крови обусловлена ее функциональными

особенностями. Так, увеличение образования эритроцитов, обеспечивающих дыхательную

функцию крови (транспорт О2 и СО2), является компенсаторной реакцией системы крови на

гипоксию. При инфекционных заболеваниях часто усиливается лейкопоэз, в крови увеличивается

количество лейкоцитов, принимающих участие в защитных, в том числе иммунных, реакциях

организма. В случае повреждения сосудов, прежде всего, активируется свертывающая система и

система фибринолиза, что обеспечивает остановку кровотечения (гемостаз).

Система крови, равно как и другие системы организма человека, может изменяться под

воздействием факторов внешней среды, либо, в результате нарушения деятельности тех или иных

органов и систем, осуществляющих постоянство морфологического, белкового, ионного,

электролитного, газового и других составляющих крови. Вследствие этого нарушаются присущие

крови функции.

6

По характеру наблюдаемых явлений различают:

изменения общего объема (массы) крови,

изменения форменных элементов крови (красной крови, т.е. эритроцитов, и белой крови, т.е.

лейкоцитов),

изменения биохимического и физико-химического состава (свойств) крови, т.е. изменения

жидкой части крови.

Эти изменения возникают:

при действии патогенных факторов непосредственно на систему крови;

в результате нарушений ее нейрогуморальной регуляции;

при поражении других органов и систем (в этом случае кровь реагирует вторично).

Высокая частота вторичных изменений в системе крови обусловлена ее функциональными

особенностями. Так, увеличение образования эритроцитов, обеспечивающих дыхательную функцию

крови (транспорт О2 и СО2), является компенсаторной реакцией системы крови на гипоксию. При

инфекционных заболеваниях часто усиливается лейкопоэз, в крови увеличивается количество

лейкоцитов, принимающих участие в защитных, в том числе иммунных, реакциях организма. В

случае повреждения сосудов, прежде всего, активируется свертывающая система и система

фибринолиза, что обеспечивает остановку кровотечения (гемостаз).

Патология системы крови может проявляться как в виде самостоятельных заболеваний

(анемия Аддисона-Бирмера, гемофилия, острый лейкоз и др.), так и гематологических синдромов,

сопровождающих болезни других органов и систем (эритроцитоз при ВПС, нейтрофильный

лейкоцитоз при гнойных инфекциях и др.).

НАРУШЕНИЯ ОБЩЕГО ОБЪЁМА КРОВИ

Нормоволемия

Нормальный объём крови обозначается термином нормоволемия (лат. volumen – объём).

Нормальный объем крови составляет в среднем 1/13 массы тела, т.е. 7%: у мужчин – несколь-

ко больше (7,7 л на 100 кг массы или 2,9 л на м2 поверхности тела), чем у женщин (6,6 л на 100 кг

массы или 2,5 л/м2).

Соотношение объёма эритроцитов и плазмы крови отражает показатель гематокрита (Нt).

В зависимости от уровня гематокрита различают нормоволемию:

1. простую, т.е. без изменения гематокрита, когда объем форменных элементов составляет 43-

45%, а плазмы – 55-57%;

2. полицитемическую, когда объем форменных элементов составляет 58% и более. Она

наблюдается при переливании небольших количеств эритроцитарной массы, при вторичном

эритроцитозе (полицитемии), не приведшем к увеличению общего объема крови;

3. олигоцитемическую, когда объем эритроцитов составляет менее 35%. Наблюдается при

анемиях, не сопровождающихся изменениями массы крови: постгеморрагической (когда

объем крови нормализовался за счет тканевой жидкости, а количество эритроцитов еще не

восстановилось), гемолитической, дефицитной, апластической.

Гиперволемия

Гиперволемия (plethora, греч.) – увеличение объема крови. Различают гиперволемию про-

стую, полицитемическую и олигоцитемическую (рис. 1).

1. Простая гиперволемия – увеличение объема крови при сохранении нормального

соотношения между эритроцитами и плазмой. Встречается редко – при переливании больших

количеств крови или поступлении большого количества крови из депо (сильное физическое

напряжение, перегревание). Увеличение массы крови на 100-150% и более сопровождается

угрожающим состоянием из-за расстройства гемодинамики. Простая гиперволемия кратковременна,

так как жидкость выходит в ткани, покидая сосудистое русло, а эритроциты остаются; что ведет к

сгущению крови.

7

Рис. 1. Виды гиперволемии и их основные причины.

2. Полицитемическая гиперволемия или истинная плетора (истинное полнокровие; plethora

vera) – увеличение объема крови за счет нарастания количества эритроцитов. Наблюдается при

понижении атмосферного давления (горная болезнь), также при различных заболеваниях, связанных

с кислородным голоданием (порок сердца, эмфизема), и рассматривается как компенсаторное

явление. Однако при эритремии (болезнь Vaquez, – Вакеза) полицитемическая гиперволемия является

следствием опухолевого разрастания клеток эритроцитарного ряда костного мозга.

3. Олигоцитемическая гиперволемия или гидремическая плетора – увеличение объёма крови

за счет плазмы. Возникает при задержке воды в кровяном русле при заболеваниях почек, патологии

водно-электролитного обмена, недостаточности кровообращения; введении кровезаменителей. Её

можно моделировать в эксперименте путем в/в введения животным изотонического раствора натрия

хлорида.

Патогенетическое значение гиперволемии Увеличение массы крови на 100% не вызывает особых патологических изменений.

Увеличение объема крови на 150% и более сопровождается угрожающим состоянием из-за

расстройства гемодинамики: перерастяжение сосудов, падение их тонуса, повышение проницаемости

сосудистой стенки, выход жидкой части крови в ткани и серозные полости, сгущение крови. Как

следствие, увеличение нагрузки на сердце, затруднение работы сердечной мышцы. Повышение

вязкости (полицитемическая гиперволемия) является причиной расстройства периферического

кровообращения, что способствует усилению агрегации и агглютинации форменных элементов и

способствует повышенному образованию тромбов.

Гиповолемия

Гиповолемия (олигемия) – уменьшение объема крови. Наблюдается чаще, чем гиперволемия.

Различают простую, полицитемическую и олигоцитемическую гиповолемию (рис. 2).

1. Простая гиповолемия – уменьшение объема крови без изменения гематокрита. Возникает

сразу после острой кровопотери и сохраняется до тех пор, пока жидкость не перейдет из ткани в

кровь.

2. Полицитемическая (ангидремическая) гиповолемия – уменьшение объема крови

вследствие уменьшения объема плазмы при относительном увеличении содержания эритроцитов.

Наблюдается при обезвоживании организма (понос, рвота, усиленное потоотделение,

Гиперволемия

Простая

(↑ ОЦК ; N Ht)

Полицитемическая (↑ ОЦК ; ↑ Ht)

Олигоцитемическая (↑ ОЦК ; ↓ Ht)

Первичная полицитемия,

(эритремия – болезнь Vaquez).

Вторичная полицитемия

вследствие гипоксемии

Нарушения водно-электро-

литного обмена.

Задержка воды при заболева-

ниях почек, недостаточности

кровообращения.

Переливание большого объё-

ма крови.

Выброс крови из депо.

8

гипервентиляция), шоке (выход жидкости в ткани в результате повышения проницаемости стенки

сосудов).

3. Олигоцитемическая гиповолемия – уменьшение объема крови с преимущественным

уменьшением в ней клеток (эритроцитов). Наблюдается при острой кровопотере в тех случаях,

когда поступление крови и тканевой жидкости в сосудистое русло не компенсирует объём и

особенно состав крови, при тяжёлых анемиях, сопровождающихся также снижением объёма

крови (прежде всего пернициозной).

Рис. 2. Виды гиповолемии и их основные причины

Патогенетическое значение гиповолемии Уменьшение количества эритроцитов в единице объёма крови приводит, в первую очередь, к

снижению кислородной ёмкости крови. Это обусловливает развитие гипоксии, ацидоза, уменьшение

рО2 венозной крови, что приводит к расстройству органотканевого и периферического

кровообращения, повышению вязкости крови, повышению агрегации клеток крови в микрососудах

органов и тканей и развитию диссеминированного микротромбоза.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВОПОТЕРИ

Вся периферическая кровь у высших животных и человека заключена в специальную систему

трубок – кровеносные сосуды. При нарушении целостности системы кровь выходит из кровеносного

русла. Кровопотеря является одной из самых частых причин гиповолемии.

Кровопотеря является следствием кровотечения (геморрагии) – излияния крови из

поврежденных кровеносных сосудов во внешнюю среду (внешнее кровотечение) или в полости

организма (внутреннее, полостное кровотечение). Скопление крови в полостях организма обозначают

специальными терминами: гемоторакс – наличие крови в плевральной полости; гемоперикардиум –

наличие крови в полости перикарда, гемоперитониум – наличие крови в брюшной полости,

гемартроз – наличие крови в полости сустава.

Кровотечение следует отличать от кровоизлияния и гематомы.

Кровоизлияние – очаговое или диффузное пропитывание тканей кровью (рисунки 3-5).

Гиповолемия

Простая

(↓ ОЦК ; N Ht)

Полицитемическая (↓ ОЦК ; ↑ Ht)

Олигоцитемическая (↓ ОЦК ; ↓ Ht)

Обезвоживание организма

(понос, рвота, гипервенти-

ляция и др.).

Шок.

Острая кровопотеря (по-

ступление в сосудистое русло

крови и тканевой жидкости не

компенсирует объем и состав

крови).

Возникает сразу после

острой кровопотери.

Кровопотеря (геморрагия – греч. haimorrhagia, от haima – кровь и rhegnymi – прорываю, то

же, что кровотечение) – это патологический процесс, возникающий вследствие кровотечения и

характеризующийся сложным комплексом патологических нарушений и компенсаторных

реакций, направленных на восполнение ОЦК и уменьшение гипоксии, обусловленной снижением

дыхательной функции крови.

9

Гематома – локальное скопление крови в ткани (рисунки 6, 7).

При кровоизлиянии и гематоме из сосудистого русла выходит сравнительно небольшой объем

крови и существенных расстройств системного кровообращения не наблюдается. Развивающиеся в

организме нарушения определяются в основном ролью органа или ткани, в которые произошло

кровоизлияние или сформировалась гематома. Наиболее опасны кровоизлияния в мозг и мозговые

гематомы.

Классификация кровопотерь

Определенной классификации кровопотерь нет. Существует несколько видов, в зависимости

от этиологии самого кровотечения.

● По виду кровоточащего сосуда: артериальные, венозные, артериовенозные, капиллярные, па-

ренхиматозные.

● По клинической картине:

наружные (кровь из сосуда попадает во внешнюю среду);

внутренние (кровь, вытекшая из сосуда, располагается в тканях (при кровоизлияниях, гема-

томах), полых органах или полостях тела);

скрытые (без чёткой клинической картины).

● По времени возникновения:

первичные

вторичные.

● По темпу кровотечения:

Рис. 3. Кровоизлияние в

сетчатку глаза

Рис. 4. Субарахноидальное крово-

излияние (основание мозга)

Рис. 5. Кровоизлияние

при болезни Верльгофа

Рис. 6.

Рис. 7.

Гематомы у больных гемофилией

10

острейшие (из крупных сосудов, в течение минут теряется большое количество крови);

острые (в пределах часа);

подострые (в течение суток);

хронические (в течение недель, месяцев, лет).

● По объему потерянной крови:

легкие (до 20-25% потери крови);

средние (25-35%);

тяжёлые (более 35-40%).

● Патологоанатомическая классификация кровотечений:

кровотечения, возникающие вследствие механического разрушения стенок сосудов, а также

при термических поражениях;

эррозионные кровотечения, возникающие вследствие разрушения стенки сосуда патологиче-

ским процессом (распадом опухоли, пролежнем, гнойным расплавлением и пр.);

диапедезные кровотечение (при нарушении проницаемости кровеносных сосудов).

● По времени начала кровотечения после травмы:

первичные (кровотечение начинается сразу после травмы),

вторичные (кровотечение отсрочено во времени от момента травмы).

● По месту излияния крови:

наружные (кровь из сосуда попадает во внешнюю среду);

внутренние (кровь, вытекшая из сосуда, располагается в тканях (при кровоизлияниях, гема-

томах), полых органах или полостях тела);

скрытые (без чёткой клинической картины).

Этиология кровопотери

Причины кровопотери: 1. Нарушение целостности стенок сосудов или сердца при механическом воздействии (например,

разрез или разрыв стенки), гнойном расплавлении стенки сосудов или разрушении её растущей

опухолью, разрыве стенок желудочков или предсердий в зоне инфаркта миокарда или аневризмы.

2. Значительное повышение проницаемости стенок сосудов, особенно микроциркуляторного русла.

Наблюдается при лучевой болезни, экстрамедуллярных очагах кроветворения (например, у

пациентов с лейкозами), инфекционных процессах (например, сыпном тифе, сепсисе), тяжёлом

гиповитаминозе С (цинге).

3. Понижение свёртываемости крови: гемофилия, тромбоцитопения, дефицит плазменных факторов

свёртывания при заболеваниях печени, синдром ДВС и др.

Условия, влияющие на течение и исход кровопотери На течение и исход кровопотери влияют:

1. Особенности кровопотери

Объем потерянной крови. Выход из сосудистого русла до 20-25% ОЦК, как правило, не

опасен и компенсируется включением экстренных механизмов компенсации. Потеря 25-35%

ОЦК сопровождается значительными нарушениями центральной и периферической

гемодинамики. Потеря 50% и более ОЦК является летальной.

Скорость кровопотери. Чем меньше скорость кровопотери, тем менее выражены

расстройства жизнедеятельности организма. Так, утрата даже половины ОЦК в течение

нескольких дней (при маточном, кишечном, геморроидальном кровотечениях), как правило,

не приводит к смерти. Экспериментально доказано, что при быстрой потере 5% крови АД

падает на 13%; при медленной кровопотере 25% крови АД падает на 5%.

11

Объем и скорость кровопотери в значительной степени зависят от величины и вида повреж-денного

сосуда, механизма повреждения (per rexin, per diapedesin, per diabrosin).

2. Соотношение активности факторов свертывающей, противосвертывающей и фиб-

ринолитической систем организма.

Снижение активности или содержания факторов свертывающей и/или повышение противосвер-

тывающей и фибринолитической систем, ведущее к понижению свертываемости крови, может

обусловить увеличение скорости и объёма кровопотери, что усугубляет её течение и последствия.

3. Скорость включения и выраженность компенсаторных реакций организма.

4. Реактивность организма, которая зависит от пола (женщины менее чувствительны к

кровопотере), возраста (взрослые переносят кровопотерю легче, чем дети), предшествующих и

сопутствующих кровопотере состояний (перегревание, переохлаждение, заболевания сердца,

глубокий наркоз, травматический шок и др.). При перегревании или охлаждении последствия

кровопотери тяжелее, чем при нормальной температуре тела. Установлено, что для собак в таких

условиях потеря 15-20% ОЦК является смертельной; при глубоком наркозе смерть наступает при

потере 15-20% крови; физиологический сон стимулирует компенсаторные возможности

организма.

Патогенез острой кровопотери

В патогенезе острой кровопотери условно выделяют 3 стадии:

І. Начальная стадия. Характеризуется уменьшением объема ОЦК – простой (нормо-

цитемической) гиповолемией, понижением АД, гипоксией (преимущественно циркуляторного

типа).

ІІ. Компенсаторная стадия. Обусловлена включением комплекса защитно-компенсаторных

реакций, направленных на ликвидацию последствий потери крови.

ІІІ. Терминальная стадия. Характеризуется нарастанием патологических изменений в

организме вплоть до летального исхода. Развивается при недостаточности компенсаторных

реакций, а также при обильной и быстрой кровопотере, на фоне действия неблагоприятных

факторов (охлаждение, большая травма, заболевания сердечно-сосудистой системы) и при

отсутствии лечебных мероприятий.

На начальном этапе кровопотери в большей или меньшей степени снижается ОЦК при

сохранении нормального гематокрита (нормоцитемическая гиповолемия). В связи с этим

уменьшается приток венозной крови к сердцу, его ударный и минутный выброс. Это приводит к

падению АД и перфузионного давления в сосудах органов и тканей. В результате уменьшается

транспорт О2 и субстратов метаболизма из крови к клеткам, а от последних – СО2 и продуктов обмена

веществ. Развиваются капилляротрофическая недостаточность, интоксикация организма продуктами

нарушенного метаболизма, гипоксия. Это вызывает расстройства функции органов и тканей, что

нередко сопровождается выраженной в большей или меньшей мере их недостаточностью.

Существенно расстраивается жизнедеятельность организма в целом. Механизм развития

патологических изменений в организме при острой кровопотере представлен на рисунке 8.

Главным звеном патогенеза острой кровопотери являются нарушения, связанные с

изменением общей гемодинамики – уменьшение ОЦК (гиповолемия) и обусловленное этим падение

АД (гипотензия), вплоть до крайнего его уровня – коллапса. На этом фоне развивается гипоксемия.

Гипоксемия обуславливает развитие собственно патологических изменений в организме (анемии,

гипоксии органов и тканей, ацидоза, интоксикации), а с другой, – включает сложный комплекс

рефлекторных и гуморальных защитно-компенсаторных реакций, направленных на восстановление и

сохранение гомеостаза (рис. 9).

12

Рис. 8. Механизм развития патологических изменений в организме при острой кровопотере

Рис. 9. Главное звено патогенеза острой кровопотери

Патологические изменения, возникающие при кровопотере:

1. Нарушения системной гемодинамики (уменьшение ОЦК, падение АД) и местного

кровообращения (микроциркуляции) вплоть до развития шока.

2. Острая постгеморрагическая анемия.

3. Гипоксия. Вначале является циркуляторной, а затем гемической (анемической).

4. Негазовый (метаболический) ацидоз. Обусловлен гипоксией и поступлением в кровь молочной

кислоты.

Снижение АД

Уменьшение перфузионного давления в сосудах

Нарушения микроциркуляции

Капилляротрофическая недостаточность

Гипоксия, токсемия, ацидоз, дистония

Нарушение энергетич. и пластич. обеспечения клеток

Полиорганная недостаточность

Расстройства жизнедеятельности организма

Уменьшение ОЦК

Кровопотеря

Кровопотеря

↓ ОЦК

↓ АД

Компенсаторные реакции Патологические изменения

13

5. Нарушение экскреторной функции почек. При падении АД уменьшается скорость клубочковой

фильтрации и развиваются явления ОПН: олиго- и анурия, интоксикация (азотемия).

Крайняя степень расстройств жизнедеятельности организма обозначается как

постгеморрагический шок. Ведущим механизмом его развития является снижение ОЦК, что

вызывает падение АД, нарушения микроциркуляции, расстройства кровоснабжения жизненно

важных органов (головного мозга, сердца, почек). Следствием этого является развитие гипоксии,

ацидоза и интоксикации, что усугубляет течение шока, создает «порочные круги» в его патогенезе и в

конечном итоге ведет к смерти (рис. 10).

Рис. 10. Патогенез геморрагического шока

Защитно-компенсаторные реакции при кровопотере

В зависимости от сроков возникновения защитные реакции организма подразделяют на

срочные и несрочные.

В зависимости от направленности выделяют следующие группы механизмов компенсации

(рис. 11):

1) направленные на уменьшение объема сосудистого русла;

2) направленные на увеличение ОЦК;

3) направленные на защиту от гипоксии;

4) направленные на восстановление состава крови.

1. Компенсаторные реакции, направленные на уменьшение объёма сосудистого русла (централизации кровообращения)

Цель рассматриваемой группы реакций – привести в соответствие объём сосудистого русла с

уменьшенным ОЦК (централизация кровообращения). Это позволяет на какое-то время поддержать

необходимое давление крови и обеспечить кровоснабжение жизненно важных органов. Механизмы

централизации кровообращения при острой кровопотере представлены на рисунке 12.

1) Снижение АД → возбуждение барорецепторов → возбуждение симпатоадреналовой системы

→ действие катехоламинов на α-адренорецепторы гладких мышц артерий, артериол,

прекапиллярных сфинктеров и вен.

Кровопотеря

Гиповолемия Анемия

Нарушения

гемодинамики

Интоксикация Гипоксия Ацидоз

ССММЕЕРРТТЬЬ

Острая почечная

недостаточность

ЦНС и другие жизненно важные органы

14

Рис. 11. Группы механизмов компенсации кровопотери

Рис. 12. Механизмы централизации кровообращения при острой кровопотере

2) Уменьшение ОЦК и АД → возбуждение волюмо- и барорецепторов → активация

нейросекреторных клеток гипоталамуса, продуцирующих вазопрессин → действие этого

гормона на V1-рецепторы гладких мышц сосудов с последующей вазоконстрикцией.

3) Уменьшение ОЦК и активация симпатоадреналовой системы → выделение клетками ЮГА

почек ренина → активация РАС с образованием ангиотензина II → спазм гладких мышц

кровеносных сосудов.

В результате включения указанных механизмов происходит:

a) спазм артериол кожи, мышц, органов пищеварительной системы;

b) открытие артериовенозных анастомозов указанных органов и тканей в результате

спазма прекапиллярных сфинктеров;

c) веноконстрикция (сокращение гладких мышц), увеличивающая поступление крови к

сердцу и уменьшающая емкость венозного отдела кровообращения.

2. Компенсаторные реакции, направленные на увеличение ОЦК

Реакции этой группы реализуются в период времени от нескольких часов до нескольких суток

после кровотечения. Увеличение ОЦК достигается с помощью следующих механизмов (рис. 13):

Защитные реакции организма

Срочные Несрочные

Направленные на уменьшение объема сосудистого русла

Направленные на увеличение ОЦК

Направленные на восстановление состава крови

Направленные на защиту от гипоксии

Катехоламины Вазопрессин

Спазм артериол

Ангиотензин II

Открытие

артериовенозных шунтов

Веноконстрикция

15

Рис. 13. Механизмы увеличения ОЦК при острой кровопотере

● Переход тканевой жидкости в кровеносные сосуды. Основу этого процесса составляет

механизм, описанный Старлингом. В результате уменьшения ОЦК уменьшается

гидростатическое давление в капиллярах, что приводит к уменьшению фильтрации воды в

артериальной части капилляров и увеличению реабсорбции жидкости в венозной. Уменьшению

гидростатического давления способствует развивающийся спазм артериол.

● Усиление реабсорбции воды и ионов натрия в почках. Эта реакция, предотвращая потерю

жидкости с мочой, обусловлена следующими механизмами:

a) действие вазопрессина (антидиуретического гормона) на V2-рецепторы эпителия дистальных

извитых канальцев и собирательных трубочек почек, в результате увеличивается

факультативная реабсорбция воды;

b) активация РААС с последующим выделением альдостерона, который повышает реабсорбцию

натрия в дистальных извитых канальцах нефронов;

c) активация симпатоадреналовой системы, приводящая к перераспределению кровотока между

сосудами кортикальных и юкстамедуллярных нефронов, в результате чего возрастает

площадь и интенсивность канальцевой реабсорбции воды и натрия.

● Выход крови из депо в кровеносное русло. Основу этой реакции составляет активация

симпатоадреналовой системы и действие катехоламинов на сосуды печени, селезенки, подкожной

жировой клетчатки.

3. Компенсаторные реакции, направленные на компенсацию гипоксии

Гипервентиляция. Ускорение и углубление дыхания происходит вследствие рефлекторного

возбуждения дыхательного центра импульсами с хеморецепторов сосудистого русла,

преимущественно синокаротидной и аортальной зон, которые реагируют на изменения

химического состава крови (в первую очередь на накопление СО2 и ионов водорода).

Гипервентиляция сопровождается мобилизацией резервных альвеол и улучшением диффузии

газов через альвеолярно-капиллярные мембраны, что способствует уменьшению дефицита О2

в организме.

↓ Гидростатиче-

ского давления

Вазопрессин

Альдостерон

Катехоламины

↑ Реабсорбции

воды

↑ Реабсорбции

натрия

↑ Реабсорбции

воды и натрия

Спазм

периферических

сосудов

Переход тканевой

жидкости

в кровеносные сосуды

Усиление реабсорбции

воды и ионов натрия

в почках

Выход крови из депо

в кровеносное русло

16

Усиление кровообращения направлено на улучшение доставки кислорода тканям.

Реализуется за счет ускорения и усиления сокращений сердца.

Увеличение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие выхода крови из депо, что

увеличивает кислородную емкость крови и обеспечивает быстрое приспособление к

гипоксии.

Изменения кривой диссоциации оксигемоглобина заключаются в том, что при ацидозе

усиливается способность молекулы Нb отдавать О2 тканям.

Реакция регуляторных систем (нервной и эндокринной) на гипоксию проявляется

возбуждением дыхательного и сосудодвигательного нервных центров, освобождением

катехоламинов, что обеспечивает гипервентиляцию, а также аварийную гиперфункцию

сердца и системы кровообращения в целом.

Активация системы утилизации О2 и энергообразования. Процесс энергообразования

перестраивается на более интенсивный, которым является окисление янтарной кислоты –

сукцината, кинетические преимущества которого – увеличение скорости фосфорилирования

АДФ (этот путь транспортирования более стойкий к гипоксии, чем НАД-зависимый, и через

него интермедиаты цикла Кребса – сукцинат и α-кетоглутарат – получают выход в

терминальное окисление). Катехоламины и оксид азота (II) активируют этот процесс,

ацетилхолин, серотонин – тормозят. В митохондриях головного мозга усиливается сочетание

фосфорилирования с окислением, эффективнее используются запасы макроэргов. В таких

структурах, как мембраны, также существуют быстрые приспособительные изменения. Во

время гипоксии диффузия газов через мембрану может усиливаться благодаря

конформационной перестройке мембранных белковых молекул и изменениями особенностей

липидного слоя.

4. Компенсаторные реакции, обеспечивающие восстановление состава пери-ферической крови (рис. 14)

Рис. 14. Механизмы восстановления состава периферической крови при острой кровопотере

Восстановление состава периферической крови обеспечивается долговременными ре-

акциями, которые реализуются в период времени от нескольких суток до 1-2 недель после

кровотечения. В их основе лежит циркуляторная (уменьшение ОЦК) и гемическая (анемическая)

гипоксия. Основное значение придают кислородному голоданию почек, следствием которого

является образование и поступление в кровь большого количества почечных эритропоэтинов.

Последние действуют на кроветворные клетки красного костного мозга

(эритропоэтинчувствительные клетки III класса) и стимулируют эритропоэз – увеличивается

поступление молодых регенераторных форм эритроцитов в периферическую кровь. Эритропоэтин

Мобилизация тканевых

ресурсов белка

Усиление синтеза

белка в печени

Восстановление белкового

состава крови

Активация эритропоэза

Восстановление состава периферической крови

Гипоксия

Стимуляция продукции

эритропоэтина в почках

Красный костный мозг

17

воздействует на генетический аппарат эритропоэтинчувствительной клетки, которая

дифференцируется в эритробласт и далее до зрелых эритроцитов, обеспечивая ускорение деления

эритроидных клеток и синтез гена гемоглобина, активацию биосинтетических и энергетических

процессов. Показателем усиленного эритропоэза служит увеличение числа ретикулоцитов в крови (на

5-е сутки).

Клиническая оценка тяжести кровопотери

Клиническая оценка тяжести кровопотери является самым ранним способом определения по-

стгеморрагических нарушений гомеостаза, и в настоящее время – самым распространенным спосо-

бом. Описание основополагающих клинических признаков острой массивной кровопотери мы нахо-

дим уже в дневниках Н.И. Пирогова, относящихся к периоду Крымской кампании 1854 г.: «Лежит

такой окоченелый на перевязочном пункте неподвижно; он не кричит, не вопит, не жалуется, не при-

нимает ни в чем участия и ничего не требует; тело его холодно, лицо бледно, как у трупа; взгляд

неподвижен и обращен вдаль; пульс как нитка, едва заметен под пальцем и с частыми перемежками.

На вопросы окоченелый или вовсе не отвечает, или только про себя, чуть слышным шепотом; дыха-

ние тоже едва приметно...».

Для скрининговой оценки тяжести кровопотери применяют предложенный в 1967 г. Альго-

вером и Бури шоковый индекс, представляющий собой отношение ЧСС к систолическому АД. В

норме индекс равен 0,5. Чем больше индекс, тем массивнее кровопотеря и хуже прогноз. Нарастание

индекса Альговера свидетельствует о прогрессировании тяжести кровопотери.

В связи с этим, все большему числу клиницистов представляются более физиологически

обоснованными и клинически значимыми классификации кровопотери, основанные на клинически

определяемой резистентности к ней организма. Уровень компенсации перенесенной кровопотери

представляет несомненный практический интерес, ведь все последующие лечебные мероприятия

направлены на стабилизацию функций организма. Несомненно, что в экстренной ситуации целесооб-

разна и практически применима такая система оценки кровопотери, которая по минимальному числу

параметров позволяет адекватно и быстро определять тяжесть кровопотери не только в стационаре,

но и на догоспитальных этапах медицинской помощи. Так, Н.А. Яицкий и соавт. (2002) разделяют

острую кровопотерю на 3 степени только на основании величин АДсист и ЧСС.

Отражающее состояние макроциркуляции и весьма ориентировочно состояние микроцирку-

ляции АД может служить быстрым методом оценки гемодинамики и ее простого мониторинга.

Классификации острой кровопотери, основанные только на лабораторных данных, несостоя-

тельны ввиду невозможности применения в ранние сроки кровотечения. При массивном кровотече-

нии в первые часы показатели гемоглобина, эритроцитов, гематокрита остаются в пределах исходных

значений, так как аутогемодилюция не успевает развиться. В некоторых работах прямо указывается,

что величина гематокрита отражает лишь проводимую инфузионную терапию, но не выраженность

кровотечения. Лишь спустя 6-24 ч вследствие аутогемодилюции и заместительной инфузионной те-

рапии показатели красной крови снижаются и позволяют рассчитать предварительный объем крово-

потери. Уровень эритроцитов, гемоглобина и гематокрита в периферической крови в ранние сроки

18

кровотечения (1-2-е сутки) не отражает истинной тяжести возникшей кровопотери, что затрудняет

изолированное использование этих гематологических показателей на ранних этапах диагностики.

Наибольшее распространение получили методы оценки тяжести кровопотери по комплексу

клинических и рутинных лабораторных критериев.

В 1982 г. Американская коллегия хирургов на основании интегрального анализа десятков ты-

сяч случаев острых кровотечений различной этиологии предложила различать кровопотерю на 4

класса в зависимости от клинической симптоматики (по P.L. Marino, 1998):

Класс I – клинические симптомы отсутствуют или имеется тахикардия в покое, прежде всего

в положении стоя; тахикардия считается ортостатической тогда, когда ЧСС увеличивается не

менее чем на 20 в минуту при переходе из горизонтального положения в вертикальное (соот-

ветствует потере 15% объема циркулирующей крови или менее).

Класс II – ортостатическая гипотензия или снижение АД не менее чем на 15 мм рт.ст. при пе-

реходе из горизонтального положения в вертикальное; в положении лежа АД нормальное или

несколько снижено, диурез сохранен (соответствует потере от 20 до 25% ОЦК).

Класс III – гипотензия в положении лежа на спине, олигурия менее 400 мл/сут (соответствует

потере от 30 до 40% ОЦК).

Класс IV – коллапс и нарушение сознания до комы (потеря более 40% ОЦК).

В современной трансфузиологии тяжесть кровопотери определяют по состоянию сознания,

достаточному диурезу [более 0,5 мл/(кг × ч)], отсутствию гипервентиляции, показателям гемокоагу-

ляции, динамике центрального венозного, пульсового и среднего динамического АД, изменению ар-

терио-венозной разницы по кислороду (Зильбер А.П., 1999; Ярочкин B.C., 1997; 2004).

Одну из последних классификаций острой кровопотери предложил А.И. Воробьев (2002). Ав-

тор подчеркивает, что именно клинические, а не лабораторные показатели нужно считать определя-

ющими при оценке тяжести кровопотери.

Показатель Степень тяжести кровопотери

I II III IV

ЧСС, в мин <100 >100 >120 >140

АД N N

Пульсовое дав-

ление N или

Почасовой ди-

урез, мл > 30 20-30 5-15 Анурия

Уровень созна-

ния

Легкое возбуж-

дение Возбуждение Заторможенность Прекома

Частота дыхания,

в мин N 20-30 30–40 >45

Тест заполнения

капилляров Норма Замедленный

Очень

замедленный

Заполнение

отсутствует

Объем кровопо-

тери у взрослого

пациента массой

70 кг, мл (%

ОЦК)

< 750

(<15)

750-1500

(15-30)

1500-2000

(30-40)

>2000

(>40)

Классификация тяжести кровопотери, основанная как на клинических критериях (уровень со-

знания, признаки периферической дисциркуляции, АД, ЧСС, ЧДД, ортостатическая гипотензия, ди-

урез), так и на основополагающих показателях картины красной крови – величин гемоглобина и ге-

матокрита (Гостищев В.К., Евсеев М.А., 2005). Классификация различает 4 степени тяжести острой

кровопотери:

I степень (легкая кровопотеря) – характерные клинические симптомы отсутствуют, воз-

можна ортостатическая тахикардия, уровень гемоглобина выше 100 г/л, гематокрит не менее

40%. Дефицит ОЦК до 15%.

19

II степень (кровопотеря средней тяжести) – ортостатическая гипотензия со снижением АД

более чем на 15 мм рт.ст. и ортостатическая тахикардия с увеличением ЧСС более чем на 20 в

минуту, уровень гемоглобина в пределах 80-100 г/л, гематокрит в пределах 30-40%. Дефицит

ОЦК 15-25%.

III степень (тяжелая кровопотеря) – признаки периферической дисциркуляции (дистальные

отделы конечностей холодные на ощупь, выраженная бледность кожи и слизистых оболочек),

гипотензия (АДсист 80-100 мм рт. ст.), тахикардия (ЧСС более 100 в минуту), тахипноэ (ЧДД

более 25 в минуту), явления ортостатического коллапса, диурез снижен (менее 20 мл/ч), уро-

вень гемоглобина в пределах 60-80 г/л, гематокрит в пределах 20-30%. Дефицит ОЦК 25-

35%.

IV степень (кровопотеря крайней тяжести) – нарушение сознания, глубокая гипотензия

(АДсист менее 80 мм рт. ст.), выраженные тахикардия (ЧСС более 120 в минуту) и тахипноэ

(ЧДД более 30 в минуту), признаки периферической дисциркуляции, анурия; уровень гемо-

глобина ниже 60 г/л, гематокрита – 20%. Дефицит ОЦК больше 35%.

Предложенная классификация тяжести кровопотери представляется приемлемой и удобной

для клиники ургентной хирургии как минимум по двум причинам. Во-первых, оценка кровопотери не

требует проведения сложных специальных исследований. Во-вторых, определение кровопотери сразу

же в приемном отделении позволяет по показаниям начать инфузионную терапию и госпитализиро-

вать пациента в отделение интенсивной терапии.

Принципы терапии кровопотери

Этиотропная терапия

Устранение причины кровопотери (восстановление целостности сосуда, устранения дефицита

факторов свертывания, мероприятия по уменьшению проницаемости сосудистой стенки и др.).

Патогенетическая терапия

Для восстановления ОЦК устраняют или уменьшают степень расстройств центрального и ор-

ганотканевого кровообращения (переливание крови, плазмы, плазмозаменителей).

Для нормализации транскапиллярного обмена следует устранить или уменьшить степень рас-

стройств микроциркуляции (вливание плазмозаменителей).

Для устранения сдвигов или уменьшения степени водного, белкового и ионного дисбаланса

надо (помимо восстановления ОЦК и нормализации транскапиллярного обмена) вводить рас-

творы, содержащие белки и ионы в количестве и соотношении, устраняющих их дисбаланс в

организме.

Для коррекции КОС требуется нормализовать его показатели. Для этого восстанавливают

ОЦК, устраняют или уменьшают степень расстройств микроциркуляции, вводят буферные

растворы и нормализуют (активируют) функции органов, компенсирующих сдвиги КОС.

Симптоматическая терапия

Направлена на нормализацию функций органов и систем, нарушенных в результате

кровопотери и гипоксии (ССС, дыхательная, почки, печень).

Постгемотрансфузионные реакции и осложнения

Гемотрансфузии при тщательном соблюдении правил являются безопасным методом лечения

различных патологических состояний человека. Нарушение правил и техники гемотрансфузий может

привести к развитию посттрансфузионных реакций и осложнений. Возникновение любого осложне-

ния или подозрение на возможность его развития требует немедленного проведения лечения больно-

го в условиях отделения интенсивной терапии.

Классификация неблагоприятных последствий гемотрансфузий

Большинство гемотрансфузионных реакций и осложнений достаточно подробно описаны в

работах А.Н. Филатова (1973).

I. Осложнения механического характера, связанные с погрешностями в технике переливания

крови:

20

1. Острое расширение сердца.

2. Воздушная эмболия.

3. Тромбозы и эмболии.

4. Нарушения кровообращения в конечностях после внутриартериальных трансфузий.

II. Осложнения реактивного характера:

1. Посттрансфузионный шок при переливании несовместимой крови (гемолитический шок):

а) при переливании крови, несовместимой в групповом отношении;

б) при переливании резус-несовместимой крови;

в) при переливании крови, несовместимой по другим факторам.

2. Посттрансфузионный шок при переливании крови, совместимой по изосерологическим свой-

ствам:

а) при переливании инфицированной крови;

б) при переливании измененной крови (гемолизированной, перегретой и т.д.).

3. Анафилактический шок.

4. Цитратный шок.

5. Посттрансфузионная пирогенная реакция.

6. Синдром массивных гемотрансфузий.

III. Перенесение инфекционных заболеваний при переливании крови:

1. Заражение острыми инфекционными заболеваниями.

2. Заражение сифилисом.

3. Заражение малярией.

4. Заражение гепатитом.

В клинической практике широкое распространение получила приводимая ниже классифика-

ция В.А. Аграненко и Н.Н. Скачиловой (1979).

Гемотрансфузионные реакции

1. По степени тяжести:

а) легкие;

б) средней степени тяжести;

в) тяжелые.

2. По этиологии и клинике:

а) пирогенные,

б) антигенные (негемолитические),

в) аллергические (анафилактические).

Гемотрансфузионные осложнения

1. Несовместимость крови донора и реципиента по эритроцитам (по групповым факторам АВ0,

Rh-фактору и др.).

2. Недоброкачественность перелитой крови (бактериальное загрязнение, перегревание, гемолиз,

денатурация белков вследствие длительного хранения, нарушения температурного режима

хранения и др.).

3. Погрешности в методике проведения трансфузии (воздушная эмболия, тромбоэмболия, цир-

куляторная перегрузка, сердечно-сосудистая недостаточность и др.).

4. Массивные дозы гемотрансфузий.

5. Недоучет противопоказаний к переливанию крови и недооценка состояния реципиента перед

проведением гемотрансфузии (аллергическая настроенность, сенсибилизация, повышенная

реактивность и др.).

21

6. Перенос возбудителей инфекционных заболеваний с переливаемой кровью.

Все неблагоприятные последствия гемотрансфузий и переливания препаратов крови можно

разделить на две большие группы: иммунные и неиммунные.

Иммунные реакции и осложнения от переливания крови могут быть обусловлены:

1. антигенной несовместимостью между эритроцитарными антигенами донора и реципиента

(прежде всего, это несовместимость по системам АВ0 и Rh);

2. лейко- и тромбоиммунизацией;

3. несовместимостью жидкой части крови.

Неиммунные реакции и осложнения от переливания крови могут быть обусловлены:

1. попаданием в кровоток пирогенных веществ;

2. переливанием недоброкачественной крови;

3. передачей донору болезней реципиента;

4. техническими ошибками гемотрансфузий;

5. нарушением кислотно-щелочного состояния крови;

6. нарушением гемодинамики.

Гемотрансфузионные реакции, как правило, не сопровождаются серьезными нарушени-

ями функций органов и систем больного и не представляют опасности для его жизни.

К постгемотрансфузионным реакциям относятся пирогенные и аллергические (анафилактиче-

ские).

Пирогенные реакции. Причиной этих реакций становятся продукты распада белков плазмы и

лейкоцитов донорской крови. По выраженности клинических проявлений принято различать легкие,

средние и тяжелые реакции.

Легкие реакции сопровождаются повышением температуры тела в пределах 10

С, болями в

мышцах конечностей, головной болью, ознобом и недомоганием. Эти явления кратковременны и

обычно исчезают без каких-либо специальных лечебных мероприятий.

Реакции средней тяжести проявляются повышением температуры тела на 1,5-20

С, нараста-

ющим ознобом, учащением пульса и дыхания, иногда крапивницей.

При тяжелых реакциях температура тела повышается более чем на 20

С, появляются потря-

сающий озноб, цианоз губ, рвота, сильная головная боль, боль в поясничной области и костях, кра-

пивница или отек Квинке, лейкоцитоз.

Аллергические (анафилактические) реакции при гемотрансфузиях встречаются нередко,

особенно у реципиентов, страдающих аллергическими заболеваниями, в результате взаимодействия

их аллергических антител (реагинов) с аллергенами гемотрансфузионной среды. Сенсибилизация ре-

ципиента может быть обусловлена аллергенами различного происхождения: пищевыми (земляника,

цитрусовые), медикаментозными, ингаляционными, продуктами распада и денатурации белка.

Аллергические реакции протекают, как правило, легко и проходят спустя несколько часов по-

сле гемотрансфузии. Они могут возникать как в момент гемотрансфузии, так и через некоторое время

(от 30 мин. до нескольких часов) после и проявляются небольшим повышением температуры тела,

легким ознобом, общим недомоганием, крапивницей, кожным зудом, тошнотой, умеренной головной

болью и болью в поясничной области.

В редких случаях аллергическая реакция может проявиться более выраженной клинической

картиной анафилактического шока. Характерными отличительными чертами анафилактического

шока являются развитие его немедленно после введения нескольких миллилитров крови или ее ком-

понентов и отсутствие повышения температуры тела. В клинической картине могут наблюдаться та-

кие симптомы, как непродуктивный кашель, затруднение дыхания вследствие бронхоспазма, одышка,

снижение артериального давления, учащение пульса, спазматические боли в животе, головная боль,

тошнота и рвота, расстройство стула, потеря сознания. Затем начинается отек лица, крапивница по

всему телу, зуд. Реакция может протекать бурно, а затем наступает улучшение. В большинстве

наблюдений явления анафилактического шока держатся в течение ближайших суток.

Гемотрансфузионные осложнения в клинической практике встречаются, к сожале-

нию, нередко и обусловлены в основном нарушением правил гемотрансфузии. Летальность от гемот-

рансфузионных осложнений остается высокой и достигает 25%.

22

К развитию гемотрансфузионных осложнений приводят:

выполнение гемотрансфузии при наличии противопоказаний к ней;

несовместимость крови донора и реципиента по системе АВ0, резус-фактору – 92% случаев;

недоброкачественность крови донора (гемолиз, денатурация белков вследствие длительных

сроков хранения, нарушения температурного режима хранения) – 6,5% случаев;

отсутствие информации о сенсибилизации организма реципиента (непереносимость им раз-

личных препаратов);

наличие в донорской крови возбудителя инфекционных заболеваний (сифилис, туберкулез,

СПИД и пр.);

нарушения техники переливания (воздушная эмболия, тромбоэмболия) – 0,5% случаев.

Как показывает клиническая практика, наиболее частой причиной гемотрансфузионных

осложнений является переливание донорской крови, несовместимой с кровью реципиента по си-

стеме АВ0 и резус-фактору.

При переливании несовместимой крови в организме реципиента под воздействием его есте-

ственных агглютининов возникает массивное внутрисосудистое разрушение перелитых эритроцитов,

что приводит к выходу в плазму стромы разрушенных эритроцитов и свободного гемоглобина, кото-

рые обладают тромбопластиновой активностью. В результате развивается синдром диссеминирован-

ного внутрисосудистого свертывания (ДВС) с выраженными изменениями в системе гемостаза и

микроциркуляции с последующими нарушениями центральной гемодинамики и возникновением ге-

мотрансфузионного шока.

Гемотрансфузионный шок. В основе гемотрансфузионного шока лежит гемолиз эритроци-

тов донора в кровеносном русле реципиента, приводящий к гемодинамическим и метаболическим

расстройствам. Посттрансфузионный гемолиз развивается вследствие взаимодействия антител реци-

пиента с антигенами донора, в результате чего происходит активация системы комплемента, системы

свертывания и гуморального иммунитета. Клинические проявления гемолиза обусловлены развива-

ющимся острым синдромом ДВС, циркуляторным шоком и острой почечной недостаточностью.

Начальные клинические признаки гемотрансфузионного шока проявляются кратковременным

возбуждением, болями в груди, животе, поясничной области, чувством жара, кратковременным воз-

буждением. В дальнейшем постепенно нарастают циркулярные нарушения, характерные для шоково-

го состояния (тахикардия, гипотония). В крови обнаруживаются сдвиги в системе гемостаза (повы-

шение уровня продуктов паракоагуляции, тромбоцитопения, снижение антикоагулянтного потенциа-

ла и фибринолиза), признаки внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинемия, билирубинемия), в моче

– гемоглобинурия. Позже развиваются признаки нарушения функции почек и печени – повышение

уровня креатинина и мочевины в крови, гиперкалиемия, снижение почасового диуреза вплоть до ану-

рии.

Принято различать три степени гемотрансфузионного шока:

шок I степени развивается при снижении максимального артериального давления не ниже

90 мм рт. ст.;

шок II степени – не ниже 80-70 мм рт. ст.;

шок III степени – ниже 70 мм рт. ст.

Тяжесть клинического течения шока, его продолжительность и прогноз не связаны с дозой

перелитой крови, возрастом больного и методом гемотрансфузии.

Осложнения при гемотрансфузиях, причиной которых является переливание крови, несовме-

стимой по резус-фактору, развиваются несколько реже, чем при переливании крови, несовместимой

по системе АВ0. Они возникают у пациентов, сенсибилизированных в отношении резус-фактора.

Изоиммунизация пациента резус-антигеном может произойти:

при повторном введении резус-отрицательным реципиентам резус-положительной крови;

при беременности резус-отрицательной женщины резус-положительным плодом, от кото-

рого резус-фактор поступает в кровь матери, становясь причиной образования в ее крови

иммунных антител против резус-фактора.

23

В основе патологического процесса, развивающегося при несовместимости гемотрансфузи-

онных сред по резус-фактору, лежит массивный внутрисосудистый гемолиз перелитых эритроцитов

иммунными антителами (анти-D, анти-С, анти-Е и др.), образовавшимися в процессе сенсибилизации

резус-отрицательного реципиента беременностью резус-положительным плодом или гемотрансфузи-

ей, несовместимой по резус-фактору.

Клинические проявления этого вида осложнений отличаются от клинической картины гемот-

рансфузионного шока более поздним началом, менее бурным течением, отсроченным гемолизом, что

зависит от вида иммунных антител и их титра.

Посттрансфузионные осложнения, связанные с консервированием и хранением крови,

эритроцитарной массы, возникают в результате реакции организма на стабилизирующие растворы,

используемые при консервировании крови и ее компонентов; на продукты метаболизма клеток кро-

ви, образующиеся в результате ее длительного хранения и нарушения температурного режима при

хранении крови. Эти осложнения относятся к разряду негемолитических.

Цитратная интоксикация. При быстром и массивном переливании консервированной до-

норской крови и плазмы, заготовленных с использованием цитрата натрия, в организм больного вво-

дится большое количество лимоннокислого натрия, который связывает в кровеносном русле свобод-

ный кальций, что приводит к развитию гипокальциемии. В результате возникают тяжелые расстрой-

ства кровообращения, обусловленные нарушением ритма сердечной деятельности, спазмом сосудов

малого круга кровообращения, повышением центрального венозного давления, гипотонией.

Снижение уровня свободного кальция в крови приводит к артериальной гипотензии, повы-

шению давления в легочной артерии и центрального венозного давления, удлинению интервала Q-Т

на ЭКГ, появлению судорожных подергиваний мышц голени, лица, нарушению ритма дыхания с пе-

реходом в апноэ при высокой степени гипокальциемии. Вначале гипокальциемия субъективно про-

является в виде неприятных ощущений за грудиной, мешающих вдоху, привкуса металла во рту. У

больного отмечаются судорожные подергивания мышц языка и губ. При дальнейшем нарастании

гипокальциемии возникают клонические судороги, нарушается дыхание (вплоть до его остановки) и

ритм сердечных сокращений (брадикардия и даже асистолия).

Гиперкалиемия. При быстром переливании (около 120 мл/мин.) длительно хранившейся

консервированной крови или эритроцитарной массы (при сроке хранения более 14 дней) у реципиен-

та может возникнуть гиперкалиемия. Это связано с тем, что уровень калия в этих трансфузионных

средах может достигать 32 ммоль/л. Основным клиническим проявлением гиперкалиемии является

развитие брадикардии.

К группе осложнений, связанных с нарушением техники переливания крови, относятся

воздушная эмболия и тромбоэмболия.

Воздушная эмболия. При возникновении воздушной эмболии у больных появляется затруд-

ненное дыхание, одышка, боли и чувство давления за грудиной, цианоз лица, тахикардия.

Причиной развития воздушной эмболии является нарушение техники заполнения гемотранс-

фузионной средой системы, используемой для трансфузии. В результате этого в системе появляются

пузырьки воздуха, которые и попадают в кровеносную систему больного.

Тромбоэмболия – попадание в вену больного тромботических масс, образовавшихся в пере-

ливаемой крови (эритроцитарной массе). Образование микросгустков в консервированной крови

начинается с первого дня ее хранения. Образующиеся микроагрегаты, попадая в кровь, задерживают-

ся в легочных капиллярах и, как правило, подвергаются лизису. При попадании большого числа

сгустков крови развивается клиническая картина тромбоэмболии ветвей легочной артерии: внезапная

боль в грудной клетке, резкое усиление или возникновение одышки, появление кашля, иногда крово-

харканья, бледность кожных покровов, цианоз, в ряде случаев развивается коллапс – холодный пот,

падение артериального давления, частый пульс. При этом на электрокардиограмме отмечаются при-

знаки перегрузки правого предсердия, проявляющиеся смещением электрической оси сердца вправо.

Посттрансфузионные осложнения, связанные с переносом в организм реципиента с пе-

реливаемой гемотрансфузионной средой возбудителей инфекции, проявляются развитием ин-

фекционных заболеваний, которые клинически протекают так же, как и при обычном пути зараже-

ния.

Сывороточный гепатит – одно из тяжелейших осложнений, возникающих у реципиента при

переливании крови или ее компонентов, заготовленных от донора, который является вирусоносите-

лем или находился в инкубационном периоде заболевания.

24

Кроме сывороточного гепатита реципиент при гемотрансфузиях может быть заражен сифили-

сом, туберкулезом, СПИДом.

Бактериальный шок. Основной причиной развития бактериального шока является попадание

эндотоксина бактерий в трансфузионную среду, что может произойти при пункции вены, подготовке

крови к переливанию или в процессе хранения консервированной крови при несоблюдении правил

консервации и температурного режима. Клиническая картина при переливании бактериально загрязненной трансфузионной среды

напоминает таковую при септическом шоке. Наблюдаются резкое повышение температуры тела, вы-

раженная гиперемия верхней половины туловища, быстрое развитие гипотонии, появление озноба,

тошноты, рвоты, диареи, болей в мышцах.

Острая волемическая перегрузка. Быстрое повышение систолического артериального давле-

ния, одышка, сильная головная боль, кашель, цианоз, ортопноэ, возникновение затрудненного дыха-

ния или отека легких во время или сразу после переливания могут свидетельствовать о гиперволе-

мии, обусловленной резким повышением объема циркулирующей крови вследствие трансфузии кро-

ви или ее компонентов. Быстрое повышение объема крови в циркуляции плохо переносится больны-

ми с заболеваниями сердца, легких и при наличии хронической анемии, когда отмечается увеличение

объема циркулирующей плазмы.

Синдром массивных трансфузий является одним из серьезных гемотрансфузионных ослож-

нений. Большинство трансфузиологов считают массивным переливанием крови введение в кровенос-

ное русло больного одновременно более 2500 мл донорской крови (40-50% объема циркулирующей

крови) в течение 24 ч.

Причина развития синдрома массивной трансфузии заключается в конфликте крови реципи-

ента и доноров в связи с наличием не только эритроцитарных, но и лейкоцитарных, тромбоцитарных

и белковых антигенов.

Осложнения, возникающие после массивных гемотрансфузий, следующие:

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сосудистый коллапс, асистолия,

брадикардия, остановка сердца, фибрилляция желудочков);

изменения крови: метаболический ацидоз, гипокальциемия, гиперкалиемия, повышение

вязкости крови, гипохромная анемия с лейкопенией и тромбопенией: снижение уровня γ-

глобулина, альбумина, цитратная интоксикация;

нарушения гемостаза: спазм периферических сосудов, кровоточивость ран, фибриногено-

пения, гипотромбинемия, тромбопения, повышение фибринолитической активности;

изменения со стороны внутренних органов: мелкоточечные кровоизлияния, реже крово-

течения из почек, кишечника, печеночно-почечная недостаточность - олигурия, анурия,

желтуха, легочная гипертензия с развитием метаболического ацидоза и дыхательной не-

достаточности);

снижение иммунобиологической активности реципиента, проявляющееся расхождением

краев операционной раны, плохим заживлением ран, затяжным течением послеопераци-

онного периода.

Для синдрома массивных трансфузий характерно нарушение гемодинамики, развитие пече-

ночно-почечной и дыхательной недостаточности, повышенная кровоточивость, метаболические

сдвиги.

После массивных трансфузий цельной крови нередко развивается синдром диссеминирован-

ного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Чрезмерно большое количество быстро влитой в венозное русло крови приводит к перегрузке

правого сердца и возникновению острого расширения сердца.

С целью профилактики и лечения синдрома массивных трансфузий необходимо:

переливать строго одногруппную консервированную цельную кровь с максимально ко-

ротким сроком хранения, а больным с наличием изоиммунных антител проводить специ-

альный подбор крови. Пациентам с повышенной реактивностью переливать отмытую

эритроцитарную взвесь;

одновременно с переливанием крови использовать низкомолекулярные кровезамени-

тели для восполнения кровопотери. На каждые 1500-2000 мл перелитой крови вводить

25

500 мл плазмозамещающего раствора;

при операциях с экстракорпоральным кровообращением использовать метод управляемой

гемодилюции (разведение или разбавление крови) низкомолекулярными кровезамените-

лями.

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ЭРИТРОЦИТОВ

Патологические изменения эритроцитов могут возникать в любых клетках эритрона. Эритрон

– это совокупность неподвижных и циркулирующих клеток эритроцитарного ряда, расположенных

интра- и экстравазально и находящихся на всех стадиях развития:

образования (пролиферирующий, дозревающий, резервный пулы в кроветворной ткани),

функционирования (циркулирующий пул в крови),

гибели (в макрофагоцитах органов кроверазрушения).

Классификация патологических изменений эритроцитов:

1. Качественные изменения:

1) увеличение или уменьшение в крови регенеративных форм эритроцитов (клеток

физиологической регенерации), которые в норме присутствуют в крови (ретикулоциты, поли-

хроматофильные эритроциты), появление в крови незрелых клеток эритроцитарного ряда,

которые в норме находятся только в костном мозге (ацидофильные, полихроматофильные,

базофильные нормобласты);

2) клетки патологической регенерации эритроцитов (в случае мегалобластного эритропоэза) в

костном мозге и крови (базофильные, полихроматофильные, ацидофильные мегалобласты и

мегалоциты);

3) дегенеративные изменения (дегенеративные формы) эритроцитов (анизоцитоз, пойкилоцитоз,

изменения окраски эритроцитов, патологические включения).

2. Количественные изменения (изменения количества эритроцитов в крови в сравнении нормой):

1) увеличение числа эритроцитов в единице объема крови (эритроцитоз, полицитемия);

2) уменьшение количества эритроцитов в единице объема крови (эритроцитопения, анемия).

Качественные изменения эритроцитов

Причины качественных изменений эритроцитов

Нарушения созревания эритроцитов в красном костном мозге или увеличение проницаемости

костномозгового барьера, в результате чего увеличивается поступление в кровь незрелых

клеток с низким содержанием гемоглобина (регенераторные формы эритроцитов).

Изменение типа кроветворения с эритробластического на мегалобластический, когда в

костном мозге и крови появляются мегалобласты и мегалоциты (клетки патологической

регенерации).

Приобретенные и наследственные нарушения обмена веществ, состава и структуры

эритроцитов, в том числе синтеза гемоглобина (уменьшение образования или синтез аномаль-

ных гемоглобинов), что ведет к появлению в крови дегенеративных форм эритроцитов.

Регенераторные формы эритроцитов

Регенераторные формы эритроцитов (клетки физиологической регенерации) – это молодые

незрелые клетки красного ростка кроветворения, поступление которых в периферическую кровь

свидетельствует об усилении регенерации клеток эритроидного ряда в красном костном мозге или

увеличении проницаемости костномозгового барьера.

К регенераторным формам относятся:

Ретикулоциты.

Полихроматофилы.

Нормобласты.

Ретикулоциты

26

Ретикулоциты обнаруживаются в мазке крови при суправитальном окрашивании (краситель –

бриллианткрезилблау). Представляют собой безъядерные клетки грязно-зеленой окраски (цвет «бо-

лотной зелени») с черными включениями в виде гранул (substantia granulofilamentosa). В норме их

содержание составляет 0,8-1%. При усиленной регенерации клеток красного ростка крови их количе-

ство может возрастать до 50%.

Рис. 15. Ретикулоциты (по Г.А. Алексееву и И.А. Кассирскому). Зернисто-сетчатая субстанция имеет вид клубка (I), отдельных нитей, в

виде розетки (II, III), зёрнышек (IV).

Полихроматофилы

Полихроматофилы обнаруживаются в мазке крови при окрашивании по Романовскому-Гимзе.

Являются безъядерными клетками, цитоплазма которых проявляет свойства полихроматофилии, т.е.

воспринимает как кислотные, так и основные красители. Поэтому полихроматофилы отличаются от

зрелых эритроцитов синюшным оттенком своей окраски. По существу ретикулоциты и полихрома-

тофилы являются клетками одинаковой степени зрелости – непосредственными предшественниками

эритроцитов. Разные названия связаны с разными их свойствами, которые выявляются при разных

способах окрашивания.

Нормобласты

Нормобласты (ацидофильные, полихроматофильные, базофильные). Это ядерные предше-

ственники эритроцитов. В норме в периферической крови отсутствуют, содержатся только в красном

костном мозге. При усиленной регенерации клеток эритроцитарного ряда могут появляться в крови

ацидофильные и полихроматофильные, реже базофильные нормобласты. Иногда (при гиперрегенера-

тивных анемиях) в крови можно обнаружить эритробласты (предшественники нормобластов).

Дегенеративные формы эритроцитов

Дегенеративными называют качественные изменения эритроцитов, свидетельствующие о

неполноценности этих клеток.

К дегенеративным изменениям эритроцитов относятся:

Анизоцитоз.

Пойкилоцитоз.

Изменение окраски эритроцитов.

Наличие патологических включений.

Анизоцитоз

Анизоцитоз – изменение величины эритроцитов. Возможно появление макроцитов (эритро-

цитов с диаметром более 8 мкм), мегалоцитов (диаметр более >9 мкм) и микроцитов (клеток с диа-

метром менее 6,5 мкм). Средний диаметр эритроцита около 7,2 мкм.

Пойкилоцитоз

Пойкилоцитоз – изменение формы эритроцитов (рис. 21). В норме эритроциты имеют форму

двояковогнутых дисков. В условиях патологии могут появляться грушевидные, вытянутые, серпо-

видные (дрепаноциты), фрагментированные (шистоциты), овальные (овалоциты), ротоподобные

(стоматоциты), а также эритроциты сферической формы (сфероциты).

Изменение окраски эритроцитов

Изменение окраски эритроцитов (зависит от содержания в них гемоглобина). Интенсивно

окрашенные эритроциты называют гиперхромными, с бледной окраской – гипохромными. Эритро-

циты, у которых окрашена только периферическая часть, где находится гемоглобин, а в центре име-

27

ется неокрашенное просветление, называют анулоцитами. В случае выраженных отличий в окраске

эритроцитов говорят об анизохромии.

Рис. 16. Нормоциты Рис. 17. Анизоцитоз Рис. 18. Микроциты

Рис. 19. Макроциты Рис. 20. Мегалоциты

А Б В Г Рис. 21. А- нормальные эритроциты (форма двояковогнутого диска).

Б – серповидные эритроциты (дрепаноциты).

В – мишеневидные эритроциты.

Г – сфероциты.

Наличие патологических включений

К патологическим включениям относятся: тельца Жолли – образования размером 1-2 мкм,

которые являются остатками ядерной субстанции; кольца Кебота – остатки ядерной оболочки, име-

ющие форму кольца или восьмерки; базофильная зернистость цитоплазмы – синие гранулы в

эритроцитах (преципитаты рибосом), выявляющиеся после окраски мазка по Романовскому и свиде-

тельствующие о токсическом поражении вещества красного костного мозга; тельца Паппенгейма –

темно-голубые гранулы трехвалентного железа в сидеробластах и сидероцитах; тельца Гейнца-

Эрлиха – синие преципитаты гемоглобина (выявляются при суправитальном окрашивании), количе-

ством более 4 в случае наследственной ферменто- и гемоглобинопатии с нарушением антиоксидант-

ных свойств эритроцитов.

А Б В Рис. 22. Патологические включения: А – кольца Кебота, Б – тельца Жолли,

В – базофильная зернистость.

Клетки патологической регенерации эритроцитов

28

Клетки патологической регенерации эритроцитов появляются в крови при изменении типа

кроветворения с эритробластического на мегалобластический.

К клеткам патологической регенерации эритроцитов относятся:

Мегалобласты – очень большие клетки (диаметр 12-15 мкм) с базофильной, полихромато-

фильной или ацидофильной цитоплазмой, содержащие крупное, обычно эксцентрично распо-

ложенное ядро с нежной хроматиновой сеткой.

Мегалоциты – безъядерные клетки, которые образуются при созревании мегалобластов.

Имеют диаметр 10-12 мкм и больше, обычно интенсивно окрашенные, несколько овальной

формы, без присущего эритроцитам просветления в центральной части.

Появление указанных клеток в костном мозге и в крови характерно для мегалобластических ане-

мий (В12-дефицитной, фолиеводефицитной).

Качественные изменения лейкоцитов

Дегенеративные формы лейкоцитов Наиболее часто встречаются следующие их формы:

1. Нейтрофилы и моноциты с токсигенной зернистостью и вакуолизацией цитоплазмы.

Токсическая зернистость нейтрофилов возникает в результате коагуляции белка цитоплазмы

под влиянием инфекционного или токсического агента. В этих случаях, помимо характерной для

нейтрофилов мелкой нежной зернистости, в цитоплазме появляются крупные грубые базофильно

окрашенные гранулы и вакуоли.

Вакуолизация цитоплазмы и (реже) ядра – признак жирового перерождения клетки. При

фиксации препарата спиртом жир растворяется, и остаются пустые участки, не воспринимающие

окраску («дырявые лейкоциты»).

Токсическая зернистость и вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов нередко

встречаются при тяжелом течении гнойно-воспалительных и других заболеваний, сопровождающих-

ся выраженной интоксикацией (сепсис, абсцесс, лучевая болезнь).

2. Гиперсегментированные нейтрофилы, ядро которых состоит из 6 и более сегментов,

встречаются при В12-фолиеводефицитной анемии, лейкозах, а также при некоторых инфекциях и

гнойно-воспалительных заболеваниях, отражая так называемый ядерный сдвиг нейтрофилов вправо.

Рис. 23. Токсигенная зернистость

нейтрофилов

Рис. 24. Вакуолизация цитоплазмы

Рис. 25. Гиперсегментированные нейтрофилы

29

3. Дегенеративные изменения лимфоцитов в виде пикнотически измененного ядра, иногда

имеющего двудольчатое строение, и слабого развития или отсутствия цитоплазмы.

Пикноз (уплотнение структуры хроматина) и рексис ядра – распад его на отдельные, не

связанные между собой пикнотические части.

4. Тени Боткина-Гумпрехта – это остатки поврежденных лимфоцитов в виде скоплений

светлых хроматиновых тяжей. Голые лимфоцитарные ядра, а также тени Боткина-Гумпрехта встре-

чаются при хроническом лимфолейкозе.

Рис. 26. Тени Боткина-Гумпрехта в микропрепаратах крови

5. Атипичные мононуклеары (лимфомоноциты) – это клетки, сочетающие в себе некоторые

морфологические признаки лимфоцитов и моноцитов: они более крупные, чем обычные лимфоциты,

но по размерам не достигают моноцитов, хотя и содержат моноцитарное ядро. По морфологии лим-

фомоноциты напоминают бластные клетки и часто встречаются при инфекционном мононуклеозе.

6. Гипохроматоз – потеря ядром способности нормально окрашиваться, при этом оно может

сохранять четкие контуры (хроматинолиз) либо не имеет их (кариолиз).

7. Анизоцитоз лейкоцитов – появление микро- и гигантских форм клеток.

8. Тельца Князькова-Деле – остатки в цитоплазме базофилии в виде бледно-голубых комочков

различной формы (встречаются при скарлатине, крупозной пневмонии и др. инфекциях).

Количественные изменения эритроцитов

Причины количественных изменений эритроцитов

Нарушение соотношения между образованием эритроцитов (эритропоэзом) и их разрешением

(эритродиерезом).

Потеря эритроцитов при нарушении целостности сосудов (кровопотеря).

Перераспределение эритроцитов.

В норме количество эритроцитов у мужчин составляет 4,5-5,5×1012 в 1 л крови или 4,5-5,5 Т/л, у

женщин – 3,5-4,5×1012

/л или 3,5-4,5 Т/л (по Международной системе единиц (СИ) Т – тера = 1012

),

гемоглобина соответственно: 130-160 г/л (8,1-9,9 ммоль/л) и 120-140 г/л (7,4-8,7 ммоль/л). У детей

нормальное количество эритроцитов 4-4,5×1012

/л, гемоглобина – 110-135 г/л (у детей до 6 лет), 120-

140 г/л (у детей старше 6 лет).

В условиях патологии возможны два вида изменения количества эритроцитов и гемоглобина в

периферической крови:

1) эритроцитоз – увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина;

2) анемия (эритроцитопения) – уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина.

ЭРИТРОЦИТОЗ

Различают первичные и вторичные эритроцитозы (рис. 27).

Эритроцитоз – это увеличение в крови количества эритроцитов свыше 6·1012

в 1 л (6 Т/л) и

гемоглобина – свыше 170 г/л.

30

Рис. 27. Виды эритроцитозов

Первичные эритроцитозы – самостоятельные формы заболевания. Для них характерен

абсолютный эритроцитоз – повышение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема

крови вследствие усиления эритропоэза и/или поступления эритроцитов в сосудистое русло из

костного мозга. Первичные (абсолютные) эритроцитозы делятся на приобретенные и

наследственные.

Вторичные эритроцитозы – состояния, являющиеся симптомами других болезней или

патологических процессов. Устранение причин этих заболеваний приводит к ликвидации вторичных

эритроцитозов без проведения специального лечения. Вторичные эритроцитозы делятся на

абсолютные (см. выше) и относительные, возникающие вследствие увеличения содержания

эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без активации их продукции в костном мозге и

без повышения их абсолютного числа в крови.

Первичные эритроцитозы Первичные наследственные эритроцитозы

К первичным наследственным эритроцитозам относят ряд семейных наследуемых

немиелопролиферативных заболеваний с малоизученными на сегодняшний день этиологией и

патогенезом.

Причиной возникновения наследственного абсолютного эритроцитоза может быть

генетически обусловленный дефект глобина в молекуле Hb или дефицит в эритроцитах 2,3-

дифосфоглицерата, являющегося регулятором оксигенации и дезоксигенации Hb (рис. 28). При этом

повышается сродство Hb к кислороду и уменьшается его отдача тканям (кривая диссоциации

оксигемоглобина сдвинута влево). Развивается гипоксия, стимулируется продукция эритропоэтинов,

под влиянием которых усиливается эритроцитоз. Гипоксическое или дисрегуляторное усиление

образования эритропоэтинов сопровождается повышением функциональной активности

эритроцитарного ростка костного мозга, что выражается увеличением в крови содержания

эритроцитов, гемоглобина, гематокрита. При этом может увеличиться ОЦК (полицитемическая

гиперволемия), вязкость крови, замедляется скорость кровотока, нарушается сердечная деятельность.

Повышается АД, наблюдается полнокровие внутренних органов, гиперемия кожи и слизистых

оболочек, усиливается тромбообразование, а затем и кровоточивость (развивается синдром ДВС).

Эритроцитозы

Вторичные Первичные

Абсолютные Относительные Абсолютные

Приобретённые

(болезнь Вакеза)

Наследственные

Физиологические

Патологические Перераспредели-

тельные

Гемоконцентра-

ционные

31

Рис. 28. Причины и патогенез первичных наследственных эритроцитозов

Первичные приобретённые эритроцитозы

Наиболее частой формой данного эритроцитоза является эритремия (истинная

полицитемия (плетора), болезнь Вакеза), которая относится к миелопролиферативным

заболеваниям. При данной патологии количество эритроцитов возрастает первично и необратимо в

результате гиперплазии, преимущественно, эритроидного ростка костного мозга на фоне разрастания

костномозговой ткани опухолевой природы.

В основе механизма развития эритроцитоза при болезни Вакеза лежат:

увеличение в гемопоэтической ткани количества пролиферирующих опухолевых клеток-

предшественников миелопоэза;

Генетический дефект глобина

в молекуле гемоглобина

Дефицит в эритроцитах 2,3-

дифосфоглицерата (регулятор ок-

сигенации

и дезоксигенации Hb) ↑ Cродство Hb к кислороду и

уменьшение его отдачи тканям

Гипоксия

Стимуляция продукции

эритропоэтинов

Усиление эритропоэза в ККМ

Увеличение содержания в крови эритроцитов и

Hb

Увеличение ОЦК

Увеличение вязкости крови

Замедление скорости кровото-

ка

Нарушение сердечной деятельности

Повышение АД

Полнокровие внут-

ренних органов

Гиперемия кожи и

слизистых оболочек

Усиление

тромбообразования

32

усиление пролиферативного процесса.

Это отмечается не только в костном мозге, но также нередко в селезенке и печени, колонизируемых

клетками-предшественниками миелопоэза. О моноклональном характере миелопролиферации при

болезни Вакеза свидетельствуют факты обнаружения в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах

одного и того же дефекта хромосом (аберрации, анэуплоидии) или дефектного фермента,

кодируемого одним и тем же мутантным аллелем.

Эритремия сопровождается существенными изменениями в костном мозге, периферической

крови, а также нарушениями функции сердечно-сосудистой и других систем.

Клинические проявления:

гиперемия кожи и слизистых оболочек, синюшность из-за увеличения количества

восстановленного Hb;

артериальная гипертензия (сочетание эритроцитоза с артериальной гипертензией называют

синдромом Гайсбека);

увеличение сердечного выброса вследствие гиперволемии (при длительном течении

эритремии сердечный выброс снижается в связи с развитием сердечной недостаточности);

повышение общего периферического сосудистого сопротивления (вследствие гиперволемии);

активация системы «ренин-ангиотензин-альдостерон-антидиуретический гормон»

(вследствие нарушения кровообращения в почках, склерозирования и тромбоза почечных

артерий);

расстройства органотканевого кровотока в виде ишемии, венозной гиперемии и стаза

(обусловлены повышением вязкости крови вследствие полицитемии);

нарушения микроциркуляции, преимущественно интраваскулярные (замедление кровотока в

сосудах микроциркуляторного русла, стаз, турбулентный ток крови), обусловлены

повышением вязкости крови и микротромбами в артериях, венах, микрососудах;

высокая частота тромбоза сосудов (обусловлена полицитемией, повышением вязкости крови,

снижением скорости кровотока в сосудах, тромбоцитозом, тромбоцитопатия-ми,

способствующими адгезии и агглютинации форменных элементов крови и высвобождению из

них прокоагулянтов);

частые геморрагии (обусловлены нарушением структуры и функции тромбоцитов и

эритроцитов (как следствие их опухолевого атипизма) и потреблением ими факторов

гемокоагуляции).

Изменения, наблюдаемые в костном мозге:

опухолевая пролиферация миелоидных клеток;

ускорение обмена железа;

уменьшение массы эритропоэтической ткани.

Изменения, наблюдаемые в периферической крови:

гиперволемия полицитемическая – эритроцитоз (количество эритроцитов 10·1012

/л и более);

повышение гематокрита: 65% форменные элементы и 35 % плазма (но общий объём плазмы

увеличен – гиперволемия).

повышение содержания Hb (до 180-200 г/л); при этом наблюдается гипохромия эритроцитов,

обусловленная отставанием синтеза Нb от темпов эритроидной пролиферации;

ретикулоцитоз;

тромбоцитоз;

гранулоцитоз (лейкоциты 15-20·109/л): нейтрофилия (с ядерным сдвигом влево до

метамиелоцитов и даже миелоцитов), эозинофилия и базофилия;

на финальных этапах болезни – эритропения, тромбоцитопения и даже панцитопения

(снижение количества всех или многих клеток миелоидного ряда в связи с уменьшением

массы эритропоэтической ткани в костном мозге и постгеморрагическим миелофиброзом);

резкое увеличение вязкости крови, что обусловливает снижение СОЭ (иногда до 0).

Вторичные эритроцитозы

33

Вторичные абсолютные эритроцитозы

Вторичные абсолютные эритроцитозы – состояния, характеризующиеся увеличением числа

эритроцитов в единице объёма крови в результате активации эритропоэза и выхода избытка

эритроцитов из костного мозга в сосудистое русло.

Причины вторичного абсолютного эритроцитоза:

a) повышение образования эритропоэтина;

b) повышение чувствительности к эритропоэтину эритроидных клеток.

Наиболее часто это обусловливают:

● Общая, как правило, хроническая гипоксия любого генеза (горная болезнь, митральный стеноз,

врожденные пороки сердца, эмфизема, сужения дыхательных путей, отравления медью, свинцом,

фосфором, ртутью, кобальтом, марганцем). Гипоксия может быть нейроэндокринного

происхождения (нарушение регуляции эритропоэза) – при опухолях гипоталамо-гипофизарной

системы, базофильной аденоме гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга), гипертиреозе,

гиперкортицизме, под влиянием андрогенов, при возбуждении симпатической нервной системы

(во всех случаях усиливается утилизация О2 и развивается гипоксия, приводящая к образованию

эритропоэтина). Гипоксия является фактором, стимулирующим продукцию эритропоэтина. В

связи с этим эритроцитоз является обязательным симптомом как экзогенных гипоксических

состояний, так и эндогенных. Эритроцитоз при гипоксии носит адаптивный характер, являясь

компенсаторной реакцией на гипоксемию и тканевую гипоксию.

● Ишемия почки или обеих почек, реже печени, селезенки (при поликистозе, отеке, воспалении,

стенозе артерий).

● Опухолевый рост, сопровождающийся избыточной продукцией эритропоэтина (например,

новообразования почки (нефрома), печени, селезенки, матки).

Изменения, наблюдаемые в костном мозге:

- увеличение числа пролиферирующих клеток эритроидного ростка костного мозга (под влиянием

эритропоэтина и/или в связи с повышением чувствительности к нему клеток-мишеней);

- возрастание количества эритроидных клеток разной степени зрелости (от эритробластов до

ретикулоцитов и эритроцитов).

Изменения, наблюдаемые в периферической крови (рис. 29):

эритроцитоз,

ретикулоцитоз,

полицитемическая гиперволемия,

повышение гематокрита,

повышение вязкости крови.

При длительном значительном эритроцитозе происходит гипертрофия миокарда. В отличие от

истинной полицитемии, вторичные абсолютные эритроцитозы, как правило, не сопровождаются

тромбоцитозом и лейкоцитозом.

Вторичные относительные эритроцитозы

Вторичные относительные эритроцитозы характеризуются увеличением содержания

эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без активации их продукции в костном мозге и

без повышения их абсолютного числа в крови.

Причины вторичных относительных эритроцитозов:

1) Снижение объема плазмы крови (гемоконцентрация) при потере организмом жидкости

(диарея, рвота, плазморрагия при ожоговой болезни, лимфоррагия). Это обеспечивает

развитие полицитемической гиповолемии.

2) Выброс в циркулирующую кровь эритроцитов из органов и тканей, депонирующих их (при

стресс-реакции, острой гипоксии, гиперкатехоламинемии) с развитием полицитемической

гиперволемии).

Изменения, наблюдаемые в периферической крови:

34

повышение гематокрита,

нормо- или гиповолемическая полицитемия (в основном за счёт эритроцитоза),

повышение вязкости крови.

Рис. 29. Гематологические признаки вторичных абсолютных эритроцитозов

Основные гематологические проявления вторичных абсолютных

эритроцитозов

Костный мозг Периферическая кровь

Эритроцитоз

Ретикулоцитоз

Гиперволемия

Повышение

гематокрита

Повышение

вязкости крови

Повышенная

неопухолевая

пролиферация

эритроидных

клеток

35

ЗАНЯТИЕ №2

Тема: АНЕМИИ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ, ОБЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ

АНЕМИЯ. АНЕМИИ, ВЫЗВАННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ЭРИТРОПОЭЗА. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Актуальность темы. Анемия – очень частый гематологический симптом при разнообразней-

ших заболеваниях (заболевания желудочно-кишечного тракта, почек, коллагенозы, инфекционные и

паразитарные заболевания, злокачественные новообразования, акушерская и гинекологическая пато-

логия, ряд эндокринных заболеваний, ряд врожденных и приобретенных заболеваний детей раннего

возраста, различные интоксикации и т.д.). Кроме того, анемия может носить первичный характер,

выступать как самостоятельное гематологическое заболевание. Таким образом, патофизиологические

механизмы развития анемических состояний очень сложны и разнообразны.

Общая цель – уметь определять, используя данные количественных и качественных изменений

эритроцитов, наличие анемического состояния и характер анемий соответственно имеющимся клас-

сификациям.

Для этого необходимо уметь (конкретные цели):

1. По данным числа эритроцитов, концентрации гемоглобина и цветового показателя решить вопрос

о наличии анемии.

2. Охарактеризовать качественные изменения эритроцитов, встречающиеся при анемиях.

3. Классифицировать анемии с учетом их этиологии, патогенеза, количественных и качественных

изменений эритроцитов и эритропоэза, динамики течения.

Необходимые для реализации целей обучения базисные знания-навыки.

Уметь:

1. Дать характеристику основных этапов образования эритроцитов (каф. нормальной физиологии).

2. Знать нормальные параметры числа эритроцитов, концентрации гемоглобина, цветового показа-

теля и количества ретикулоцитов у взрослого человека (каф. нормальной физиологии).

3. Определить число эритроцитов, концентрацию гемоглобина, цветовой показатель и количество

ретикулоцитов в крови (каф. нормальной физиологии).

4. Приготовить и окрасить по Романовскому-Гимза мазок крови и распознать при его микроскопии

клеточные элементы эритроцитарного ряда (каф. нормальной физиологии).

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1. Анемия. Определение понятия. Классификация анемий.

2. Общие клинические и гематологические признаки анемий.

3. Постгеморрагическая анемия.

4. Железодефицитная анемия. Этиология, патогенез, ведущие клинические синдромы.

5. В12- и фолиеводефицитная анемия. Этиология, патогенез, ведущие клинические синдромы.

6. Гипопластические (апластические) анемии. Этиология, патогенез, ведущие клинические син-

дромы.

7. Гемолитические анемии. Классификация. Основные клинические синдромы.

8. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов. Причины, механизмы. Изменения, развивающиеся в

организме вследствие внутрисосудистого гемолиза. Клинические и лабораторные признаки

внутрисосудистого гемолиза.

9. Внутриклеточный гемолиз эритроцитов. Причины, механизмы. Изменения, развивающиеся в

организме вследствие внутриклеточного гемолиза. Клинические и лабораторные признаки

внутриклеточного гемолиза.

10. Наследственные гемолитические анемии. Ферментопатии. Гемоглобинопатии. Мембранопатии.

11. Приобретённые гемолитические анемии. Причины и механизмы развития.

36

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

АНЕМИИ

Анемия может быть самостоятельным заболеванием или одним из симптомов других

заболеваний и патологических состояний.

С практической точки зрения основной характеристикой анемии является снижение

содержания Нb в единице объема крови. Следовательно, сущность анемии и ее значение для

организма определяются, прежде всего, уменьшением кислородной емкости крови, приводящей к

гипоксии гемического типа. Именно с гипоксией связаны основные клинические симптомы и

расстройства жизнедеятельности у больных (рис. 1).

Рис. 1. Патогенез анемии

От анемий следует отличать гидремии – состояния, обусловленные увеличением жидкой

части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании в организме гемоглобина и

эритроцитов. Концентрация Нb в единице объема крови при этом снижена, что дает формальную

картину анемии. В такой ситуации говорят о ложной анемии. Она может наблюдаться, в частности,

после инфузии большого количества жидкости или при задержке воды в организме.

Механизмы компенсации гипоксии при анемии

1. Гипервентиляция.

2. Усиление кровообращения.

3. Увеличение количества эритроцитов и гемоглобина (усиление эритропоэза –

лейкоэритроидное отношение в костном мозге изменяется с 3:1 до 1:1 и даже 1:3; в крови

увеличивается количество клеток физиологической регенерации).

4. Изменения кривой диссоциации оксигемоглобина.

5. Реакция регуляторных систем (нервной и эндокринной)

6. Активация системы утилизации О2 и энергообразования.

Общие клинические проявления анемий

Анемический синдром (бледность кожи и видимых слизистых оболочек и симптоматика,

обусловленная гипоксией – быстрая утомляемость, слабость, головокружение).

Синдромы, обусловленные особенностью патогенеза каждого отдельного вида анемии

(например, при железодефицитной анемии проявления сидеропенического синдрома, при В12-

фолиеводефицитной анемии – неврологические расстройства и поражение ЖКТ, при

гемолитической анемии – желтуха).

Анемия

Уменьшение кислородной емкости крови (гипоксемия)

Гипоксия тканей (гемическая)

Нарушение клеточного метаболизма, метаболический аци-

доз

Клинические симптомы и расстройства жизнедеятельности

Анемия (малокровие) – уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема

крови, нередко сочетающееся с изменениями их качества.

37

Клиническая симптоматика, обусловленная компенсаторными реакциями, направленными на

компенсацию гипоксии (гипервентиляция, тахикардия и др.)

Гематологические признаки анемий

Гематологические признаки анемий подразделяют на количественные и качественные.

Количественные гематологические признаки анемий

Уменьшение количества эритроцитов в единице объема крови (у мужчин менее 4·1012

/л, у

женщин и у детей менее 3,5·1012

/л).

Уменьшение концентрации гемоглобина (у мужчин менее 130 г/л, у женщин менее 120 г/л, у

детей до 6 лет менее 110 г/л, у детей старше 6 лет менее 120 г/л).

Уменьшение гематокрита (у мужчин менее 43%, у женщин менее 40%).

Изменения цветового показателя (норма 0,85-1).

Качественные гематологические признаки анемий

Наличие регенераторных форм эритроцитов.

Наличие дегенеративных изменений в клетках эритроцитарного ряда.

Наличие клеток патологической регенерации.

Классификация анемий

Анемии классифицируются в зависимости от этиологии, патогенеза, типа кроветворения,

способности костного мозга к регенерации, цветового показателя, диаметра эритроцитов,

клинического течения, степени тяжести.

Классификация анемий по этиологии

Этиология Анемии

Наследственные Гемолитические анемии: гемоглобинопатии, ферментопатии,

мембранопатии.

Приобретенные Постгеморрагические, дефицитные, медикаментозные,

инфекционные, гемолитические (иммунные), апластические.

Патогенетическая классификация анемий

Патогенез Анемии

Анемии вследствие

кровопотери Постгеморрагические острые и хронические

Анемии вследствие

нарушения эритропоэза

Дефицитные (витамино-, белково-, железодефицитные),

гипопластические, апластические

Анемии вследствие

повышенного

кроверазрушения

Гемолитические – наследственные (гемоглобинопатии,

ферментопатии, мембранопатии) и приобретенные (аутоиммун-

ные, гетероиммунные, изоиммунные, трансиммунные)

Классификация анемий по регенераторной способности костного мозга

Вид анемии по регенера-

торной способности КМ

Количество рети-

кулоцитов Анемии

Регенераторная

(норморегенераторная) 6-12‰ Дефицитные анемии

Гиперрегенераторная > 12‰ Гемолитические анемии, острая постгемор-

рагическая анемия

Гипорегенераторная 0-6‰ Гипо- и апластические анемии

Классификация анемий по типу эритропоэза

Тип кроветворения Анемии

Эритробластный Железо-, белководефицитные, гемолитические, постгеморраги-

ческие

Мегалобластный Фолиеводефицитная, В12-дефицитная

38

Классификация анемий по цветовому показателю

Вид анемии по цветовому

показателю

Цветовой по-

казатель Анемии

Нормохромная 0,85–1,05 Острая постгеморрагическая, гемолитические,

гипопластические

Гипохромная < 0,85 Железодефицитная, хроническая постгеморра-

гическая, сидеробластная, талассемия

Гиперхромная > 1,05 В12-дефицитная, фолиеводефицитная, подострая

и хроническая апластическая

Классификация анемий по изменениям размеров эритроцитов

Вид анемии по диаметру

эритроцитов

Средн. диаметр

эритроцитов Анемии

Нормоцитарная 7,2 мкм Острая постгеморрагическая, дефицитные,

гемолитические, гипопластические

Микроцитарная < 6,5 мкм Микросфероцитоз (анемия Минковского-

Шоффара)

Макроцитарная > 8 мкм В12-дефицитная, фолиеводефицитная, по-

дострая и хроническая апластическая

Классификация анемий по клиническому течению

Вид анемии по клиниче-

скому течению Анемии

Острая Острая постгеморрагическая, гемолитическая (изо-, транс- и гете-

роиммунная), гипопластическая

Хроническая

Хроническая постгеморрагическая, наследственные гемолитиче-

ские, гемолитическая (аутоиммунная), апластические, дефицит-

ные.

Классификация анемий по степени тяжести

Степень тяжести Возраст, пол Концентрация гемогло-

бина

Количество эритро-

цитов

Лёгкая

Дети < 6 лет 91-110 г/л 3-3,5∙10

12/л

Дети > 6 лет 91-120 г/л

Взрослые > 100 г/л

Средней тяжести Дети 71-90 г/л 2,5-3∙10

12/л

Взрослые 66-100 г/л

Тяжёлая Дети < 70г/л < 2,5∙10

12/л

Взрослые < 66 г/л

Современная классификация анемий (по МКБ-10)

Алиментарные анемии (D50 – D53)

D50 – Железодефицитная анемия

D50.0 – Железодефицитная анемия вторичная вследствие

кровопотери (хроническая)

D50.1 – Сидеропеническая анемия

D50.8 – Другие железодефицитные анемии

D50.9 – Железодефицитная анемия, неуточненная

D51 – Витамин В12-дефицитная анемия

D51.1 – Витамин В12 -дефицитная анемия, обусловленная дефицитом

внутреннего фактора

D52 – Фолиеводефицитная анемия

D53 – Другие алиментарные анемии

39

Гемолитические анемии (D56 - D59)

D56 – Талассемия

D57 – Серповидноклеточная анемия

D58 – Другие наследственные гемолитические анемии

D59 – Приобретенная анемия

Апластические и другие анемии (D60 – D64) D61.0 – Конституциональная апластическая анемия

D61.1 – Апластическая анемия, вызванная лекарственными

средствами

D61.2 – Апластическая анемия, вызванная другими внешними

агентами D61.3 – Идиопатическая апластическая анемия

D62 – Острая постгеморрагическая анемия

Постгеморрагические анемии

В зависимости от того, острой или хронической является кровопотеря, различают острую или

хроническую постгеморрагическую анемию.

1. Первоначально наблюдается простая гиповолемия и нормохромная анемия.

2. Через 2-3 дня олигоцитемическая гиповолемия (относительная эритропения) за счет поступления

тканевой жидкости в кровяное русло, абсолютная эритропения за счет разрушения эритроцитов в

клетках системы мононуклеарных фагоцитов.

3. На 4-5 день вследствие усиления эритропоэза развивается регенераторная анемия (увеличение в

крови ретикулоцитов, полихроматофилов, появление нормобластов).

Анемия является гипохромной, в ее патогенезе главную роль (особенно при хронической

кровопотере) играет дефицит железа.

Отмечаются гипохромия, анизоцитоз (микроцитоз). В тяжелых случаях постгеморрагическая

анемия переходит в гипо- и арегенеративную форму. Решающее значение имеет запас железа в

организме.

40

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ ЭРИТРОПОЭЗА

(ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ)

Это группа анемий, при которых снижение объема эритрона и концентрации Нb обусловлено

недостаточностью образования эритроцитов и/или синтеза Нb.

Классификация дизэритропоэтических анемий:

1. По происхождению:

Приобретенные.

Наследственно обусловленные.

2. По механизму нарушения эритропоэза:

Дефицитные, возникающие вследствие недостатка веществ, необходимых для крове-творения

(железа, меди, кобальта, белка, витаминов В12, В6, В2, фолиевой кислоты).

Дисрегуляторные, возникающие в результате расстройств регуляции эритропоэза при

нарушении соотношения между эритропоэтинами и ингибиторами эритропоэза (при

хронических заболеваниях почек, гипотиреозе, гипофункции гипофиза).

Миелотоксические, развивающиеся вследствие повреждения кроветворных клеток под

действием экзогенных (вирусы, химические агенты, радиация) и эндогенных (иммунные

факторы, токсические продукты обмена веществ) факторов.

Метапластические, связанные с уменьшением плацдарма эритропоэза. Являются следствием

замещения эритроцитарного ростка другой тканью (лейкозными клетками, соединительной

тканью (фиброз), метастазами опухолей).

3. В зависимости от сущности процессов, лежащих в основе развития анемии:

Нарушение образования эритроцитов: дефицит кроветворных клеток вследствие их

замещения или повреждения, нарушение размножения кроветворных клеток (нарушение

ресинтеза ДНК), дефекты созревания эритроцитов и выхода их в кровоток (неэффективный

эритропоэз).

Нарушение синтеза гемоглобина: дефицит железа, нарушение синтеза порфиринов

(наследственные нарушения ферментов, отравления свинцом, дефицит витамина В6,

расстройство синтеза белковых цепей молекул гемоглобина).

Дефицитные анемии

Различают: железодефицитные, белководефицитные, витаминодефицитные (в первую

очередь В12-дефицитные, фолиеводефицитные) анемии.

Железодефицитная анемия (ЖДА)

ЖДА – это анемия, обусловленная недостатком железа в организме вследствие

нарушения баланса между его поступлением, использованием и потерей.

ЖДА относится к числу наиболее распространенных заболеваний в мире и составляет 80-95%

всех форм малокровия. Физиологическая потребность детского организма в железе составляет 0,5-

1,2 мг/сут; суточная потребность взрослого человека – 1-1,1 мг/сут. Распределение железа в

организме представлено на рис. 1.

41

Рис. 1. Распределение железа в организме

Причины развития ЖДА:

1. Недостаточное поступление железа в организм:

Алиментарная недостаточность железа (неправильное вскармливание детей раннего возраста,

нарушение принципов рационального питания взрослых).

Нарушение всасывания железа при болезнях ЖКТ (гипоацидный гастрит, хронический

энтерит), резекции желудка, синдроме нарушенного кишечного всасывания.

Употребление продуктов, тормозящих всасывание железа.

2. Нарушение использования железа в организме:

Нарушение транспорта железа (наследственная атрансферринемия; гипотрансферринемия при

патологии печени).

Нарушение депонирования железа (гепатит, цирроз печени).

Недостаточность утилизации железа из его резерва (инфекции, интоксикации, глистные

инвазии).

3. Усиленное использование железа:

Повышение потребности в железе (в период роста, полового созревания, беременности,

лактации).

4. Кровопотери:

Повторные кровотечения.

5. Недостаточный исходный уровень железа (дефицит запасов железа при рождении ребенка).

Патогенез ЖДА

Основные звеном патогенеза ЖДА является снижение содержания железа в сыворотке крови,

костном мозге и депо. Снижение содержания в крови железа (сидеропения, гипосидеремия) приводит

к снижению насыщения им трансферрина (до 10%, в норме – 30%) и ферритина (последний

содержится в макрофагоцитах), недостаточному поступлению железа в митохондрии

эритрокариоцитов, снижению синтеза гема и глобина (рис. 2). Снижается также активность

Печень

(1000 мг)

Десквамация кожи, эпителия,

менструации, др. кровопотери

(в среднем, 1–2 мг в день)

Потери железа

Ретикулоэндотели-

альные макрофаги

(600мг)

Использование

КМ (300мг)

Гемоглобин

(1,8 мг) Накопление желе-

за

Мышцы

(300 мг)

Трансферрин плазмы

(3мг)

Использование

12 п.к.

(1-2 мг/сутки)

Поступление

с пищей

42

железосодержащих и железозависимых ферментов (каталазы, глютатионпероксидазы) эритроцитов,

что повышает их чувствительность к гемолизирующему действию окислителей. Увеличивается

неэффективный эритропоэз, продолжительность жизни эритроцитов укорачивается.

Рис. 2. Патогенез нарушений в организме, возникающих вследствие дефицита железа

Ведущие клинические синдромы ЖДА:

1. Гипоксия: общая слабость, головокружения, одышка, обмороки, тахикардия и ощущение

сердцебиения. Механизмы гипоксии – гемический (уменьшение кислородной емкости крови)

и тканевой (нарушение клеточного дыхания и утилизации О2).

2. Сидеропенический синдром. Проявляется извращением вкуса и обоняния. Больные часто

едят мел, зубной порошок, уголь, глину, песок, лед, сырые крупы, тесто, сырой мясной фарш.

Имеют пристрастие к запахам керосина, бензина, ацетона, выхлопных газов автомобилей

(патогенез указанных нарушений не известен).

3. Синдром трофических нарушений: сухость, трещины кожи и слизистых (ангулярный

стоматит), поражение ногтей (истончение, изменение формы), атрофия сосочков языка

(атрофический глоссит), гингивит, кариес, миокардиодистрофия, эзофагит, атрофический

гастрит. Развитие указанных нарушений связывают 1) с гипоксическим и

свободнорадикальным повреждением клеток, 2) с расстройством вторичных метаболических

путей, в осуществлении которых принимают участие ферменты, содержащие железо.

4. Синдром мышечной слабости: слабость и повышенная утомляемость скелетных мышц,

слабость миокарда (вторичная кардиомиопатия – систолический шум), нарушения глотания

(дисфагия), нарушения мочеиспускания (дизурия). Развитие указанных симптомов

обусловлено гипоксией и уменьшением содержания миоглобина в мышечной ткани.

5. Гематологический синдром – нарушения со стороны периферической крови и красного

костного мозга, которые выявляются лабораторными и инструментальными методами

исследования.

Изменения в гемограмме:

снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов;

гипохромия эритроцитов (ЦП 0,6 и менее) (появление анулоцитов);

Дефицит железа Нарушение синтеза

гема и глобина

Анемия ↓ синтеза миоглобина

Нарушение образо-

вания цитохромов

Расстройства кле-

точного дыхания

Тканевая гипоксия

↓ активации ка-

талазы

Нарушение функции

антиоксидантных си-

стем

Повреждение клеток

↓ приспособительных

возможностей клеток

к гипоксии

Дистрофические

изменения в

клетках

Гемолиз эрит-

роцитов

Клинические симптомы ЖДА

43

появление дегенеративных форм эритроцитов – анизоцитоз (микроцитоз),

пойкилоцитоз;

возможно незначительное уменьшение регенераторных форм эритроцитов

(ретикулоцитов, полихроматофилов).

Изменение биохимических показателей крови:

снижение уровня сывороточного железа < 10,0 мкмоль/л (норма 12,5-30,4

мкмоль/л);

повышение общей железосвязывающей способности сыворотки > 60 мкмоль/л;

повышение латентной железосвязывающей способности сыворотки > 50 мкмоль/л;

снижение уровня сывороточного ферритина < 15 мкг/л.

Изменения в красном костном мозге:

уменьшение содержания сидеробластов и сидероцитов (эритробластов и

нормоцитов, содержащих гранулы железы) (норма 20-40%);

увеличение содержания базофильных и полихроматофильных форм клеток

эритроидного ряда при одновременном уменьшении оксифильных (указанный

феномен получил название «синего костного мозга»).

В12- и фолиеводефицитная анемия

В12- и фолиеводефицитная анемия связана с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты, в

результате чего нарушается синтез нуклеиновых кислот и происходит замена эритробластического

типа кроветворения на мегалобластический.

Причины:

1. Экзогенная (алиментарная) недостаточность. Может развиться у маленьких детей при

вскармливании козьим молоком или сухими молочными смесями.

2. Нарушение всасывания витамина В12 в тонкой кишке:

нарушение образования и секреции гастромукопротеина (внутреннего фактора Касла) при

наследственно обусловленных нарушениях, атрофии СО желудка, аутоиммунных

повреждениях париетальных клеток СО желудка, после гастрэктомии или удаления более 2/3

желудка;

нарушение функции тонкого кишечника (хроническая диарея (целиакия, спру), резекция

больших участков кишечника);

конкурентное использование витамина В12 гельминтами (дифиллоботриоз) и микрофлорой

кишок.

3. Нарушение образования транскобаламинов в печени.

4. Нарушение депонирования витамина В12 в печени (гепатит, цирроз)

5. Усиление использования витамина В12 (при беременности)

Патогенез нарушений, возникающих в организме вследствие дефицита вит. В12 и фолиевой

кислоты

Дефицит вит. В12 приводит к развитию расстройств, связанных с нарушением образования двух

коферментных форм этого витамина: метилкобаламина и 5-дезоксиаденозилкобаламина (рис. 3 и 4).

1. При дефиците метилкобаламина нарушается превращение фолиевой кислоты в ее кофермент –

тетрагидрофолиевую кислоту, без которой невозможен синтез тимидинмонофосфата,

входящего в состав ДНК. Нарушается деление клеток, прежде всего кроветворных и эпителия

пищеварительного канала.

2. Задерживается развитие и созревание эритрокариоцитов, эритробластический тип кроветворения

сменяется мегалобластическим. Возрастает неэффективный эритропоэз, укорачивается

продолжительность жизни эритроцитов (в 2-4 раза).

3. Развивается анемия, при которой клетки патологической регенерации и эритроциты с

выраженными дегенеративными сдвигами появляются не только в костном мозге, но и в

периферической крови.

4. Изменения в клетках миелоидного и мегакариоцитарного ряда проявляются уменьшением

количества лейкоцитов и тромбоцитов, выраженной атипией клеток (гигантские нейтрофилы,

мегакариоциты с дегенеративными изменениями в ядре).

44

5. Возникновение атипического митоза и гигантских клеток эпителия пищеварительного канала

приводит к развитию воспалительно-атрофических процессов в СО (глоссит, стоматит, эзофагит,

гипоацидный гастрит, энтерит). Это усугубляет первичное нарушение секреции или всасывания

гастромукопротеина и, следовательно, усиливает дефицит вит. В12.

6. В результате недостаточности 5-дезоксиаденозилкобаламина накапливается пропионовая и

метилмалоновая кислоты, токсичные для нервных клеток (в норме 5-дезоксиаденозилкобаламин

участвует в инактивации метилмалоновой кислоты путем превращения ее в янтарную). В

нервных волокнах синтезируются жирные кислоты с измененной структурой, что приводит к

нарушению образования миелина и повреждению аксонов. Развивается дегенерация задних и

боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), поражаются черепные и

периферические нервы.

Рис. 3. Патогенез В12- и фолиеводефицитной анемии.

Рис. 4. Патогенез В12-дефицитной анемии.

Дефицит 5-дезоксиаденозилкобаламина

Накопление пропионовой и метилмалоновой кислоты, которые токсичны для

нервных клеток

Синтез в нервных волокнах жирных кислот с измененной структурой

Нарушение образования миелина и повреждение аксонов

Дегенерация задних и боковых столбов

бов спинного мозга

Поражение черепных и перифериче-

ских нервов

Дефицит метилкобаламина

Нарушение превращения фолиевой кислоты в ее кофермент – тетрагидрофолиевую

кислоту, без которой невозможен синтез тимидинмонофосфата, входящего в состав

ДНК

Задержка развития и соз-

ревания эритрокариоцитов

Мегалобластический тип кро-

ветворения

Анемия

Мегалобласты, мегалоциты, де-

генеративные эритроциты в крови

Лейкопения, тромбоцитопения, атипия кле-

ток (гигантские нейтрофилы, мегакариоциты

с дегенеративными изменениями в ядре)

Воспалительно-атрофические процессы сли-

зистой оболочке ЖКТ

45

Ведущие клинические синдромы В12-фолиеводефицитной анемии:

1. Поражение ЖКТ: развитие воспалительно-атрофических изменений в СО (глоссит

(«лакированный» язык), афтозный стоматит, эзофагит, гипоацидный гастрит, язвы желудка и

ДПК, энтерит), диспептические проявления, диарея (при фолиеводефицитной анемии).

2. Гепатолиенальный синдром (умеренное увеличение печени и селезенки).

3. Желтуха (субиктеричность склер, желтушность кожи).

4. Поражение центральной и периферической нервной системы (парестезии, полиневрит,

дегенерация периферических нервов, фуникулярный миелоз).

5. Гематологический синдром – нарушения со стороны периферической крови и красного

костного мозга, которые выявляются лабораторными и инструментальными методами

исследования.

Изменения в гемограмме:

снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов;

гиперхромия эритроцитов (ЦП 1,7-1,8);

появление клеток патологической регенерации (мегалоцитов и мегалобластов);

появление дегенеративных форм эритроцитов – анизоцитоз (макроцитоз), пойкилоцитоз

(овалоцитоз);

наличие патологических включений (тельца Жолли, кольца Кебота).

уменьшение регенераторных форм эритроцитов (ретикулоцитов, полихроматофилов);

уменьшение содержания гранулоцитов (особенно нейтрофилов) и тромбоцитов;

обнаруживаются гигантские нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами

(дегенеративный ядерный сдвиг вправо).

Изменение биохимических показателей крови:

гипербилирубинемия за счет непрямой фракции вследствие внутрикостномозгового

разрушения эритроцитов.

снижение фолатов сыворотки крови (при фолиеводефицитной анемии)

Изменения в красном костном мозге:

появление клеток патологической регенерации (мегалоцитов и мегалобластов).

Классический пример В12-фолиеводефицитной анемии – пернициозная анемия Аддисона-

Бирмера. Наблюдающееся экстрамедуллярное кроветворение приближает ее к лейкозам.

Белководефицитная анемия

Белководефицитная анемия возникает в результате нарушения синтеза глобина, т.к. для синтеза

1 г гемоглобина необходимо поступление 8 г белка.

В современных условиях белководефицитные анемии встречаются лишь при квашиоркоре

(белково-калорийном голодании), характерном для населения стран Африки.

Причинами дефицита белка являются:

дефицит белка в пище,

нарушение переваривания и всасывания белка,

Рис. 5

Препарат костного мозга при В12-дефицитной

анемии: выявляется мегалобластический эритропоэз (длинной

стрелкой показан мегалобласт, короткой – овальный мак-

роцит).

46

нарушение синтеза белка в печени,

повышенная потребность в белке,

усиленный распад белка,

усиленное выведение белка.

Патогенез БДА связан с уменьшением продукции почками эритропоэтинов с последующим

угнетением эритропоэза. Дефицит белка отражается на активности ферментов, что приводит к

снижению всасывания железа и витаминов.

Развивается гипохромная анемия с дегенеративными изменениями эритроцитов.

Наблюдаются другие явления, характеризующие белковую недостаточность.

Гипопластическая (апластическая анемия)

Различают приобретенные и наследственно обусловленные гипопластические анемии.

Причины гипопластических анемий

1. Экзогенные этиологические факторы:

Физические: ионизирующая радиация.

Химические: бензол и его производные, инсектициды, пестициды, свинец, пары ртути.

Лекарственные: цитостатики, сульфаниламиды, левомицетин, противотуберкулезные и

противосудорожные препараты, индометацин.

Инфекционные (биологические): ВИЧ, вирусы гепатита (Е), гриппа, инфекционного

мононуклеоза, парвовирус Б19, микобактерии туберкулеза и др.

2. Эндогенные этиологические факторы:

Генетические дефекты эритропоэза.

Аутоантитела против клеток эритропоэтической ткани.

Гипофункция эндокринных желез (гипофиза, щитовидной железы, яичников и др.).

Заболевания почек, при которых нарушается синтез эритропоэтинов и увеличивается

содержание ингибиторов эритропоэтина.

1. Выделяется также идиопатическая форма анемии, причину которой установить не удается (50-75%

всех случаев гипопластической анемии).

Угнетение костномозгового кроветворения наблюдается при метапластической анемии,

при которой причиной аплазии красного ростка являются лейкоз, миелодиспластический синдром,

миелофиброз и метастазы рака.

Патогенез гипопластической анемии

В патогенезе гипопластической анемии ведущее место занимают два механизма:

1. Повреждение стволовых клеток. Доказательством этого является панцитопения, т.е.

нарушение образования всех форменных элементов крови, имеющих общего

предшественника (эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов).

2. Повреждение клеток микроокружения – нарушения стромальных клеток, которые

оказывают существенное влияние на процессы размножения и созревания клеток крови.

Возможность реализации данного патогенетического механизма доказывается

существованием чистых линий мышей («стальные» мыши) с первичными наследственно

обусловленными дефектами стромальных клеток. Для всех представителей «стальных»

мышей характерно развитие гипопластической анемии.

Гипопластическая (апластическая анемия) – это анемия, которая характеризуется

угнетением кроветворной функции красного костного мозга и проявляется недостаточным образова-

нием эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов (панцитопенией) или одних эритроцитов (парциаль-

ная красноклеточная аплазия, эритробластофтиз) при отсутствии диагностических признаков лейко-

за, миелодиспластического синдрома, миелофиброза и метастазов опухоли.

47

Ведущие клинические синдромы гипопластической анемии:

1. Анемический: бледность кожи и слизистых оболочек (является единственным клиническим

синдромом при изолированном поражении эритроидного ростка).

2. Гипоксия (общая слабость, головокружения, одышка, обмороки, тахикардия и ощущение

сердцебиения).

3. Геморрагический (вследствие тромбоцитопении): кровотечения, кровоизлияния,

геморрагическая сыпь (петехии, экхимозы).

4. Инфекционно-септический – воспалительные процессы инфекционной этиологии (вследствие

гранулоцитопении): язвенные поражения кожи и слизистых оболочек, пневмонии, бронхиты,

отиты, пиелонефриты и др.

5. Гематологический синдром – нарушения со стороны периферической крови и красного

костного мозга.

Изменения в гемограмме:

снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов;

нормохромия эритроцитов (ЦП 0,85-1,05);

Отсутствие или резкое уменьшение регенераторных форм эритроцитов (ретикулоцитов,

полихроматофилов);

уменьшение содержания гранулоцитов (особенно нейтрофилов, абсолютное количество

которых менее 1,5 × 109/л) и тромбоцитов (<100 × 109/л);

количество лимфоцитов может оставаться в норме.

Изменения в красном костном мозге:

уменьшение количества кроветворных клеток;

увеличение содержания жировой ткани (картина опустошения красного костного мозга);

увеличение содержания железа в эритробластах (железо не используется для целей

кроветворения).

Наследственные апластические анемии

Анемия Фанкони. Обычно выявляется у детей в первые годы жизни. Мальчики болеют

вдвое чаще девочек. Дети отстают в физическом и умственном развитии. Отмечается микроцефалия,

аномалии развития глаз (микрофтальмия), почек, верхнего неба, кистей рук, характерна гиперпиг-

ментация кожи. Обычно в возрасте 5-7 лет и старше появляется панцитопения.

Анемия Эстрена-Дамешека – наследственная анемия с панцитопенией без врожденных

аномалий развития. Клинико-гематологически аналогична анемии Фанкони, но не сопровождается

аномалиями развития. Больные наиболее часто умирают от присоединения инфекции.

Анемия Джосефса-Даймонда-Блекфена – врожденная парциальная гипопластическая

анемия. Как правило, выявляется на 1 году жизни ребенка. Часто имеет доброкачественное течение.

Клиническая картина развивается постепенно: появляется вялость, бледность кожи и слизистых обо-

лочек, снижается аппетит. В крови снижается содержание гемоглобина, эритроцитопения, ретикуло-

цитопения при нормальном количестве лейкоцитов и тромбоцитов.

48

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Среди болезней крови гемолитические анемии составляют 5% , а среди анемических состоя-

ний – 11%.

Эритроцит живет в среднем 120 дней и за это время он преодолевает путь длиной около 180

км и осуществляет около 160 тыс. оксигенаций, т.е. эритроцит выдерживает колоссальное функцио-

нальное напряжение, а значит имеет очень активный метаболизм. Функциональная активность эрит-

роцита определяется следующими факторами:

сохранением структуры эритроцита («композиция» эритроцита);

сохранением формы эритроцита (двояковогнутый диск);

сохранением процессов, обеспечивающих метаболизм гемоглобина (являются составной

частью эритроцита).

При нарушении каких-либо элементов генетической программы эритроцита (контроля синте-

за мембраны эритроцита, синтеза транспортных белков) эритроцит погибнет.

Гемолиз эритроцитов может быть внутрисосудистым и внесосудистым (внутриклеточным) –

в селезенке, печени или костном мозге.

Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов

Возникает в кровеносных сосудах под действием факторов, повреждающих эритроциты.

Эти факторы получили название гемолитических. К ним относятся:

1. Факторы физической природы:

механическая травма,

ионизирующая радиация,

ультразвук,

температура.

2. Химические агенты:

экзогенные (мышьяковистый водород, свинец, соли меди, фенилгидразин, резорцин),

эндогенные (желчные кислоты, продукты, образующиеся при ожоговой болезни, уремии),

гемолитические яды (змеиный, пчелиный, яд некоторых видов пауков).

3. Инфекционные агенты:

гемолитический стрептококк,

малярийный плазмодий,

токсоплазма,

лейшмании.

4. Иммунные факторы: гемолизины (антитела - Ig G), вызывающие комплементзависимый гемолиз.

Механизмы внутрисосудистого гемолиза

1. Механический гемолиз. Возникает вследствие механического разрушения мембран эритроци-

тов, например, при протезировании кровеносных сосудов и клапанов сердца, спленомегалии,

длительном марше или беге по твердому грунту (маршевый гемолиз, маршевая гемоглобинурия).

2. Осмотический гемолиз. Возникает при превышении осмотического давления внутри эритроцита

над осмотическим давлением плазмы крови. В этом случае по законам осмоса вода поступает в

эритроцит, увеличивается его объем, в результате чего может происходить разрыв мембраны.

Причины осмотического гемолиза:

уменьшение осмотического давления среды, в которой находятся эритроциты (гипо-

тонические растворы),

Гемолитические анемии – группа заболеваний, характеризующихся снижением средней про-

должительности жизни эритроцитов и преобладанием интенсивности гемолиза (разрушения) эрит-

роцитов над их образованием.

49

увеличение осмотического давления в самих эритроцитах, обусловленное увеличением

концентрации ионов Na+ внутри эритроцитов, вследствие повышения проницаемости их

мембраны или нарушения работы К+-Na

+-насосов.

3. Окислительный гемолиз. Развивается в результате свободнорадикального (перекисного)

окисления липидов и белков плазматической мембраны эритроцитов, что приводит к повышению

проницаемости эритроцитарной мембраны и реализации осмотического механизма гемолиза.

Механизмы активации окислительного гемолиза эритроцитов:

Усиленное образование свободных радикалов:

действие экзогенных веществ-окислителей (вещества, содержащиеся в бобах (Vicia fava),

лекарственные препараты, гемолитические яды, токсические дозы витамина D;

ионизирующая радиация,

гипероксия.

Нарушение деятельности антиоксидантных систем эритроцитов:

наследственные или приобретенные нарушения активности ферментов глутатионовой

антиоксидантной системы (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы),

дефицит селена (фермента, необходимого для функционирования глутатионпероксидазы),

угнетение реакций пентозного цикла (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге-

назы).

4. Детергентный гемолиз. Связан с растворением липидных компонентом мембраны эритроцитов

веществами-детергентами, которыми являются: желчные кислоты (холемический синдром),

жирорастворимые химические агенты, некоторые токсины бактерий (лецитиназы).

5. Комплементзависимый гемолиз. Обусловлен разрушением (перфорацией) мембраны

эритроцитов активным комплементом. Этот механизм лежит в основе иммунного гемолиза.

Патогенез нарушений в организме, возникающий вследствие внутрисосудистого гемолиза

эритроцитов, представлен на рис. 1.

Рис. 1. Патогенез нарушений в организме, возникающий вследствие внутрисосудистого гемолиза

эритроцитов

Нарушения, развивающиеся в организме вследствие внутрисосудистого гемолиза эритроцитов:

Внутрисосудистый гемолиз сопровождается выходом Нb из клеток в плазму, где он частично

соединяется с белком гаптоглобином. При этом происходят следующие процессы:

Гемолитические факторы Эритроцит

Гемоглобин (Нb)

Гаптоглобин + (Нb)

Макрофаги

Непрямой билирубин

Желтуха

Эритропоэтин

Красный КМ

Усиление эритропоэза Гемоглобинурия

Почки

ОПН

50

1. Комплекс гаптоглобин+Нb поглощается макрофагами и вызывает образование и выделение

последними макрофагальных эритропоэтинов, которые воздействуя на КМ, стимулируют

эритропоэз. В результате в красном костном мозге и периферической крови появляются

признаки усиленной регенерации клеток эритроидного ряда.

2. Поглощенный макрофагами Нb претерпевает биохимические превращения, в результате которых

белковая часть молекулы расщепляется до аминокислот, а из гема образуется билирубин. Он

связывается с белками и поступает в кровь (непрямой билирубин). В результате развивается

синдром, известный под названием гемолитическая желтуха.

3. Часть не связанного с гаптоглобином Нb фильтруется в почках. Это приводит, с одной стороны, к

появлению Нb в моче (гемоглобинурии), с другой, – к засорению пор почечного фильтра, что

может быть причиной развития острой почечной недостаточности (ОПН).

Клинические и лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза:

Выражены симптомы интоксикации (ознобы, лихорадка).

Боль различной локализации (в почках, сердце, брюшной полости) за счет развития инфарктов

вследствие тромбоза.

Иктеричность склер и кожного покрова (выражена слабо).

Резкое повышение уровня свободного гемоглобина в сыворотке крови.

Резкое понижение уровня гаптоглобина.

Свободный гемоглобин моче.

Увеличение селезенки нехарактерно.

Внутриклеточный гемолиз эритроцитов

Внутриклеточный гемолиз эритроцитов развивается вследствие поглощения и переваривания

эритроцитов макрофагами. В его основе могут лежать следующие причины:

1. Появление дефектных эритроцитов. Уменьшение пластичности эритроцитов, способности их к

деформации, отек приводят к тому, что они не могут свободно проходить через

межэндотелиальные щели венозных синусов селезенки («селезеночный фильтр») и надолго

задерживаются в красной пульпе, контактируя с макрофагами. Это и вызывает поглощение

дефектных эритроцитов макрофагами.

2. Появление на поверхности эритроцитов химических групп, способных специфически

воздействовать с рецепторами макрофагов. Такие группы обнаруживаются при старении

эритроцитов (обнажаются структуры сиаловых кислот эритроцитарной мембраны), а также при

фиксации на их поверхности антител (появляются Fc-фрагменты иммуноглобулинов). В этом

случае активируется антителозависимый фагоцитоз эритроцитов.

3. Гиперспленизм – увеличение фагоцитарной активности макрофагов селезенки.

Нарушения, развивающиеся в организме вследствие внутриклеточного гемолиза эритроцитов:

Усиленный фагоцитоз эритроцитов вызывает следующие изменения:

1. Образование и выделение макрофагами эритропоэтинов, которые воздействуя на КМ,

стимулируют эритропоэз. В результате в красном КМ и периферической крови появляются

признаки усиленной регенерации клеток эритроидного ряда.

2. Образование большого количества билирубина, что обусловливает развитие желтухи.

3. Пролиферацию макрофагов, которая приводит к увеличению селезенки (спленомегалии).

Клинические и лабораторные признаки внутриклеточного гемолиза:

желтушность кожи и склер,

спленомегалия,

увеличенное содержание свободного билирубина,

снижение уровня гаптоглобина.

51

Рис. 2. Патогенез нарушений в организме, возникающий вследствие внутриклеточного

гемолиза эритроцитов

Классификация гемолитических анемий:

1. По происхождению:

1) Приобретенные:

Иммунные (изоиммунные (ГБН), гетероиммунные, аутоиммунные).

Токсические.

Инфекционные.

Приобретенные мембранопатии (пароксизмальная ночная гемоглобинурия – болезнь

Маркиафавы-Микели).

Анемии, обусловленные механическим повреждением эритроцитов.

2) Наследственно обусловленные:

Мембранопатии:

микросфероцитоз (анемия Минковского-Шоффара),

овалоцитоз,

стоматоцитоз,

акантоцитоз.

Ферментопатии:

дефицит ферментов пентозного цикла (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы),

дефицит ферментов гликолиза (пируваткиназы),

дефицит ферментов цикла глутатиона,

дефицит ферментов утилизации АТФ.

Гемоглобинопатии:

качественные (серповидноклеточная анемия),

количественные (α-талассемия, β-талассемия).

2. По причинам гемолиза:

1) анемии, обусловленные экзоэритроцитарными факторами (экстракорпускулярные);

2) анемии, обусловленные эндоэритроцитарными факторами (эндокорпускулярные).

3. По механизмам гемолиза:

1) анемии с внутрисосудистым гемолизом,

2) анемии с внутриклеточным гемолизом.

4. По клиническому течению:

1) острые,

2) хронические.

Основные клинические синдромы гемолитических анемий:

1. Гипоксия. Обусловлена анемией и проявляется резкой слабостью, неприятными ощущениями в

области сердца, сердцебиением, одышкой.

Дефектные эритроциты

Макрофаги (фагоцитоз)

Непрямой

билирубин

Желтуха

Эритропоэтин

Усиление эритропоэза Спленомегалия

Пролиферация мак-

рофагов

52

2. Гемолитическая желтуха.

3. Усиленное образование жёлчных камней, особенно билирубиновых. Объясняется значительным

увеличением содержания билирубина в жёлчи и увеличением её вязкости.

4. Гемоглобинурия. Развивается при внутрисосудистом гемолизе. Гемоглобин, который

освобождается из разрушенных эритроцитов, связывается белком плазмы крови гаптоглобином.

100 мл плазмы крови содержит столько гаптоглобина, что он может связать 125 мг Hb. Если

концентрация Hb в плазме выше 125 мг%, то несвязанный Hb проходит через почечный фильтр и

появляется в моче.

5. Спленомегалия. Характерна для внутриклеточного гемолиза эритроцитов. В основе – повышение

функциональной активности макрофагов, их активная пролиферация. Спленомегалия часто

сопровождается увеличением печени (пролиферация макрофагов).

6. Гемосидероз – отложение гемосидерина в макрофагах. Гемосидерин – это частично

денатурированный и депротеинизированный ферритин, т.е. белок, содержащий много железа в

негемовой форме (содержание железа в гемосидерине 25-30%).

7. Нарушения микроциркуляции. Часто возникают при интенсивном внутрисосудистом гемолизе и

обусловлены развитием ДВС-синдрома.

8. Лихорадка. Развивается в результате резкой активации фагоцитарной функции макрофагов,

вследствие чего они выделяют интерлейкин-1.

Периферическая кровь:

Уменьшение количества эритроцитов и концентрации Hb, хотя при внутрисосудистом гемолизе

его содержание может не уменьшаться за счёт Hb, находящегося в плазме крови.

ЦП в норме или несколько повышен (в связи с внеэритроцитарным Hb).

Увеличение регенераторных форм эритроцитов (ретикулоцитов, полихроматофилов,

нормоцитов).

Красный костный мозг:

Лейкоэритроцитарный индекс 2:1, 1:1, 1:2 (в норме 3:1) – усиленная регенерация клеток крас-

ного ростка крови.

Установлено, что здоровый красный КМ может компенсировать 6-8-кратное увеличение тем-

пов разрушения эритроцитов без развития заметной анемии.

Приобретённые гемолитические анемии

Приобретённые гемолитические анемии или анемии от внешних воздействий:

1) токсических веществ (токсическая),

2) инфекционных агентов,

3) иммунных комплексов, в том числе при резус-несовместимости (иммунная),

4) механической травмы (механическая),

5) при гиперспленизме,

6) при приобретённых мембранопатиях (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Гемолитическая болезнь новорожденных. Возникает в результате гемолиза эритро-

цитов плода и новорожденного, вызванного антителами матери. Наиболее часто встречаются два

варианта ГБН – резус (Rh)-конфликт и АВ0-конфликт.

Рис. 3. Механизм развития ГБН при резус (Rh)-конфликте

53

Резус-конфликт развивается в случае Rh-отрицательной матери, беременной Rh-

положительным плодом. АВ0-конфликт чаще всего возникает в ситуациях, когда мать имеет группу

крови 0(I), плод – А(II) или В(III).

Гемолиз эритроцитов внутрисосудистый.

Наследственные гемолитические анемии

Наследственная анемия – когда гемолиз эритроцитов связан с генетическими нарушениями

активности ферментов, синтеза гемоглобина или структуры мембран. Поэтому различают: 1)

энзимопатии (ферментопатии); 2) гемоглобинопатии; 3) мембранопатии.

Энзимопатии

Энзимопатии обусловлены генетическим дефицитом в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-

дегидрогеназы, фосфоглицератмутазы, пируваткиназы и др. ферментов. При дефиците глю-козо-6-

фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) нарушается пентозофосфатный цикл и не восстанавливается

глютатион, вследствие чего повышается проницаемость мембраны эритроцитов для натрия,

набухание и внутрисосудистый гемолиз при воздействии лекарств-окислителей (хинин,

сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота), а также при употреблении в пищу конских бобов –

Vicium favum (поэтому эта анемия называется фавизм). Она наследуется доминантно, сцепленно с X-

хромосомой.

Гемоглобинопатии

К гемоглобинопатиям относятся серповидноклеточная анемия и талассемия.

Серповидноклеточная анемия наследуется с неполным доминированием. Вследствие

мутации гена, регулирующего синтез нормального гемоглобина (HbA) взрослого человека,

синтезируется HbS, в β-цепи которого глютаминовая кислота заменена валином. При гипоксии,

ацидозе низкорастворимый восстановленный HbS выпадает в кристаллы, которые деформируют

эритроциты (серповидность). Наблюдается массовый распад этих эритроцитов (внутриклеточный

гемолиз).

Талассемия (болезнь Кули, мишеневидноклеточная гемолитическая анемия,

средиземноморская болезнь) характеризуется наследственным нарушением синтеза α- и β-цепочек

молекулы Hb. Соответственно различают α- и β-талассемию.

При α-талассемии полностью выключается синтез α-цепей и происходит избыточный синтез

β-цепей. Т.е. не могут образовываться все нормальные гемоглобины (А1, А2, и F), синтезируется HbH

(тетрамер β-4), который откладывается в виде базофильной пунктации в эритроцитах. У ново-

рожденных, для которых в норме характерен HbF – α2γ2, избыточно образуются γ-цепи, т.е.

синтезируется тетрамер γ-4 (гемоглобин Bart). Наследуется аутосомно-доминантно.

При β-талассемии нарушается синтез β-цепей гемоглобина, поэтому не образуется HbA, (в

норме у взрослых он преобладает – 96-99%) и компенсаторно избыточно образуется HbF (α2γ2) и

HbA2 (α2δ2). Наследуется доминантно.

Клинически бывает: большая (у детей-гомозигот), малая (у детей-гетерозигот).

Характерны мишеневидные эритроциты в периферической крови (центральное расположение

гемоглобина), продолжительность их жизни уменьшена до 30 дней, они подвергаются

внутриклеточному гемолизу.

Рис. 4. Формирование серповидных

эритроцитов

Рис. 5. Препарат крови больного с

серповидноклеточной анемией

54

Мембранопатии

Мембранопатии, обусловленные дефектом белковых и липидных компонентов мембран.

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара). Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наблюдается наследственный дефект белков

мембраны (дефицит в мембране эритроцитов кальций-зависимой АТФ-азы, холестерина,

фосфолипидов ?), что ведет к повышению проницаемости мембраны для натрия и воды, набуханию

эритроцитов, превращению их в сфероциты и гемолизу (внутриклеточному). В последующем

размеры эритроцита уменьшаются при прохождении (пассаже) через синусоиды селезенки, его

мембрана «обтесывается» с поверхности, а эритроцит уменьшается в размерах (микроцитоз),

сохраняя сферическую форму. Продолжительность жизни микросфероцитов 8-14 дней (вместо 120).

Может быть деформация черепа, полидактилия, высокое, «готическое», нёбо. Эти изменения

обусловлены расширением плацдарма кроветворения, который перемещается в период роста с плос-

ких костей на трубчатые. Кожные покровы и видимые слизистые в разной степени желтушны, что

зависит от фазы болезни: гемолитический криз или ремиссия. Увеличена селезенка, иногда и печень;

нередки холелитиаз и приступы желчной колики.

Характерна нормохромная анемия, микросфероцитоз. Концентрация Hb вне гемолитическо-

го криза сохраняется на уровне 90-100 г/л, а во время криза снижается до 40-50 г/л. Количество рети-

кулоцитов увеличено как в период ремиссии, так и (особенно) после гемолитического криза - 10-15 и

50-60% соответственно. Тромбоциты в норме, лейкоцитоз в период криза, иногда наблюдается ядер-

ный сдвиг до юных форм; СОЭ увеличена. Осмотическая резистентность (стойкость) эритроцитов

понижена: их гемолиз начинается уже в 0,78% растворе натрия хлорида. Содержание свободного би-

лирубина в сыворотке крови увеличено (но не всегда!). Может присоединиться механическая желту-

ха, обусловленная образованием пигментных желчных камней в желчных протоках; в этих случаях

увеличивается содержание обеих фракций билирубина; в моче повышается содержание уробилино-

гена, а в кале – стеркобилина. Гемолитический криз сопровождается активацией эритропоэза: в пунк-

тате костного мозга выраженная нормобластическая реакция. Описывают отдельные случаи апласти-

ческого гемолитического криза, когда отсутствует ответная активация эритропоэза, в костном мозге

количество клеток эритроидного ростка уменьшено. Чаще такое состояние наблюдается на фоне раз-

вившейся инфекции.

Рис. 6. Препарат крови больного талассемией.

Стрелками указаны мишеневидные эритроциты.

55

ЗАНЯТИЕ №3

Тема: ЛЕЙКОЦИТОЗЫ. ЛЕЙКОПЕНИИ. ЛЕЙКОЗЫ

Актуальность темы. Представление о количестве лейкоцитов, соотношении их отдельных

форм в периферической крови, а также особенностях их качественных изменений имеет огромное

диагностическое значение. Прежде всего, это касается симптоматических изменений лейкоцитарного

состава периферической крови, изучение которого является неотъемлемой частью лабораторных ис-

следований при любой патологии. Учет этих показателей в динамике развития заболевания и его ле-

чения очень часто играет важную роль в определении эффективности лечения и прогноза заболева-

ния. Таким образом, знания причин, механизмов возникновения и развития симптоматических изме-

нений лейкоцитарного состава крови, их особенностей при разных патологических процессах и забо-

леваниях необходимы врачу любой специальности.

Будучи разновидностью гемобластозов, лейкозы представляют собой группу заболеваний си-

стемы крови опухолевого характера и потому являются в настоящее время, как и злокачественные

опухоли другой локализации, одной из наиболее опасных форм патологии человека. Несмотря на то,

что за последние десятилетия медицинская наука внесла значительный вклад в решение вопросов

этиологии, патогенеза, диагностики и лечения лейкозов, они дают большой процент смертности, в

особенности в детском и молодом возрасте.

Начало лейкозов может сопровождаться такими изменениями в организме, по поводу которых

больные могут обратиться к врачу любого профиля. Поэтому знание симптомов этих заболеваний,

механизмов их развития, особенностей гематологической картины при разных их формах необходи-

мо каждому врачу.

Общая цель – уметь разобраться в основных количественных и качественных изменениях лей-

коцитарного состава крови в условиях патологии, знать возможные причины и механизмы их воз-

никновения и развития, интерпретировать изменения этих данных в диагностическом и прогностиче-

ском аспектах различных видов патологии. Уметь дать характеристику лейкозам как разновидности

гемобластозов, классифицировать их, объяснять механизмы нарушения кроветворения, количествен-

ные и качественные изменения в составе периферической крови, дать характеристику лейкозов при

разных формах этого заболевания. Уметь правильно интерпретировать современные основные пред-

ставления об этиологии и патогенезе лейкозов.

Для этого необходимо уметь (конкретные цели):

1. Различать с общепатологических позиций симптоматические изменения лейкоцитарного состава

периферической крови при системных формах ее патологии.

2. Дать характеристику формам изменений лейкоцитарного состава крови симптоматического ха-

рактера, объяснить их причины, механизм развития и дать классификацию.

3. Оценить данные изменений количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы при различных

патологических процессах и заболеваниях, уметь обосновать их диагностическое и прогностиче-

ское значение.

4. Охарактеризовать лейкоз как системное заболевание кроветворной системы.

5. Дать современную классификацию лейкозов по гистогенетическому принципу, течению и кар-

тине периферической крови.

6. Охарактеризовать основные методики гематологических исследований, использующихся при ди-

агностике лейкозов.

7. Решать вопрос о возможности лейкоза по данным гемограмм.

8. Разобраться в картине изменения периферической крови при лейкозе и распознать разные формы

лейкозов.

9. Назвать основные цитохимические показатели, используемые для дифференциальной диагности-

ки лейкозов и дать по ним характеристику основных форм лейкозов.

10. Объяснять механизмы изменений эритроцитарного и тромбоцитарного состава крови при лейко-

зах.

11. Объяснять механизмы нарушений функций органов и систем при лейкозах.

56

Необходимые для реализации целей обучения базисные знания-навыки.

Уметь:

1. Знать основные этапы лейкопоэза и иметь представление о нормальной лейкоцитарной формуле

(каф. гистологии, каф. нормальной физиологии).

2. Производить подсчет количества лейкоцитов и знать границы нормальных колебаний этого пока-

зателя в крови у человека (каф. нормальной физиологии).

3. Приготовить и окрасить по Романовскому-Гимза мазок крови, знать и распознавать (при его мик-

роскопии) разные формы лейкоцитов, уметь их подсчитывать и рассчитывать абсолютное число

каждого вида лейкоцитов (каф. нормальной физиологии).

4. Охарактеризовать основные этапы гемопоэза (каф. нормальной физиологии).

5. Распознавать при микроскопии мазка крови форменные элементы гранулоцитарного, лимфоци-

тарного, моноцитарного и эритроцитарного рядов (каф. нормальной физиологии).

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1. Лейкоцитоз. Механизмы возникновения, классификация.

2. Физиологический лейкоцитоз.

3. Патологический лейкоцитоз. Причины и механизмы развития.

4. Реактивный и перераспределительный лейкоцитоз. Причины и механизмы развития.

5. Варианты лейкоцитоза в зависимости от вида лейкоцитов.

6. Лейкоцитарная формула. Относительный и абсолютный лейкоцитоз и лейкопения.

7. Ядерный сдвиг нейтрофильных лейкоцитов. Виды, причины, их прогностическое значение.

8. Лейкемоидные реакции, их причины и гематологическая характеристика.

9. Лейкопения, принципы классификации.

10. Патогенез основных клинических проявлений лейкопений.

11. Лейкопении вследствие сокращения времени пребывания лейкоцитов в периферической крови

и перераспределительные лейкопении. Причины и механизмы развития.

12. Лейкопении вследствие нарушения поступления лейкоцитов из красного КМ в кровь. Причины,

механизмы развития.

13. Агранулоцитоз. Причины и механизмы развития.

14. Лейкоз. Этиология и патогенез.

15. Современная классификация лейкозов.

16. Острый лейкоз. Клинические проявления. Патогенез основных клинических синдромов.

17. Хронический лейкоз. Клинические проявления.

18. Стадии острого и хронического лейкоза. Принципы диагностики и лечения.

19. Изменения в гемограмме и миелограмме при лейкозах.

57

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

ЛЕЙКОЦИТОЗЫ. ЛЕЙКОПЕНИИ

Лейкоциты – это клетки крови, отличающиеся сложной структурной организацией, богатым

набором ферментов и высокой специализацией.

В норме и при большинстве патологических состояний в периферической крови можно обна-

ружить пять видов лейкоцитов: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, относящиеся к так называе-

мым гранулоцитам, а также моноциты и лимфоциты (рис. 1).

А Б В

Г Д

Рис.1. Лейкоциты в микропрепаратах крови. А – нейтрофил, Б – эозинофил, В – базофил,

Г – моноцит, Д – лимфоцит.

Общее количество лейкоцитов в крови взрослого человека в состоянии покоя и натощак со-

ставляет 4-9×109/л или 4-9 Г/л (по международной системе единиц (СИ) Г – гига = 10

9).

Патологические изменения лейкоцитов проявляются:

1) нарушением их образования (лейкопоэза) в кроветворной ткани,

2) количественными изменениями,

3) качественными изменениями.

Главным звеном в патогенезе нарушений при патологии лейкоцитов является изменение ре-

активности организма, в том числе иммунологической и аллергической, что связано с функциональ-

ными особенностями лейкоцитов – их участием в процессах фагоцитоза, антителообразования, инак-

тивации биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина). Патологические из-

менения лейкоцитов могут сопровождаться трофическими нарушениями тканей, местными микро-

циркуляторными расстройствами. Это обусловлено тем, что одна из функций лейкоцитов заключает-

ся в снабжении регенерирующих тканей питательными веществами и стимуляторами деления клеток.

Гранулоциты участвуют в развитии сосудистых нарушений как переносчики вазоактивных веществ

(базофилы и эозинофилы) или же влияют на их синтез и высвобождение из тучных клеток (нейтро-

филы).

1. НАРУШЕНИЕ ЛЕЙКОПОЭЗА

Выделяют следующие нарушения лейкопоэза: 1) усиление или угнетение образования

лейкоцитов в гемопоэтической ткани; 2) нарушение созревания лейкоцитов в кроветворных органах;

3) продукция патологически измененных лейкоцитов.

Причины нарушения лейкопоэза

1. Действие экзогенных факторов:

58

физических (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи),

химических,

биологических (бактерии, вирусы, простейшие).

2. Действие эндогенных факторов: генетические нарушения образования и дифференцировки

лейкоцитов.

Причины усиления лейкопоэза:

1. Нарушение регуляции образования лейкоцитов:

повышение выработки гуморальных стимуляторов лейкопоэза (колониестимулирующие

факторы, КСФ);

уменьшение продукции ингибиторов лейкопоэза (кейлоны, простагландины Е, лактоферрин,

изоферритин).

В результате усиливается пролиферация лейкопоэтинчувствительных клеток костного мозга с

ускорением их последующей дифференцировки в зрелые лейкоциты.

2. Действие канцерогенных факторов (вызывают мутацию генов, ответственных за размножение и

дифференцировку кроветворных клеток II-IV классов, что характерно для лейкоза).

Причины угнетения лейкопоэза:

1. Нарушение регуляции образования лейкоцитов (уменьшение выработки КСФ, увеличение

продукции ингибиторов лейкопоэза);

2. Дефицит пластических факторов.

3. Наследственное или приобретённое поражение клеток-предшественников и стромальных клеток;

4. Генерализованное поражение всей лейкопоэтической ткани (наследственная нейтропения,

ионизирующее излучение, лейкозные инфильтраты, лекарственная аллергия).

2. НАРУШЕНИЕ СОЗРЕВАНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Причины:

1. Мутации (при лейкозах).

2. Действие экзо- и эндогенных факторов (гнойная и вирусная инфекции, интоксикации,

лекарственные аллергены).

3. Изменение проницаемости костномозгового барьера (действие глюкокортикоидов).

3. ПРОДУКЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИ ИЗМЕНЕННЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ

Причины:

1. Опухолевая трансформация лейкопоэтической ткани (при лейкозе, генетически обусловленных

нарушениях структуры (пельгеровская аномалия лейкоцитов) и обмена веществ в лейкоцитах).

2. Неэффективный лейкопоэз с укорочением продолжительности жизни лейкоцитов.

Изменения лейкоцитов: качественные (см. выше), количественные.

Количественные изменения лейкоцитов

К ним относятся увеличение (лейкоцитоз) или уменьшение (лейкопения) по сравнению с нор-

мой количества лейкоцитов.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз не имеет самостоятельного значения. Он является всего лишь симптомом,

сопровождающим развитие многих заболеваний.

Лейкоцитоз – это увеличение общего количества лейкоцитов свыше 9∙109/л.

59

Механизмы возникновения лейкоцитоза:

1. Усиление лейкопоэза в кроветворных органах.

2. Ускорение выхода лейкоцитов из костного мозга в кровь (вследствие повышения проницаемости

костномозгового барьера).

3. Перераспределение лейкоцитов в результате:

их мобилизации из пристеночного (краевого, маргинального) пула в циркулирующий

(введение адреналина, эмоциональное напряжение, действие эндотоксинов),

перераспределения крови (шок, коллапс),

повышенной миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

Лейкоцитоз часто сочетается с нарушением созревания клеток лейкоцитарного ряда в костном

мозге и продукцией патологически измененных лейкоцитов.

Классификация лейкоцитозов:

1. В зависимости от причин развития выделяют физиологические и патологические лейкоцитозы.

2. Лейкоцитоз может быть абсолютным и относительным. Для абсолютного лейкоцитоза

характерно увеличение абсолютного количества лейкоцитов в единице объёма крови. Об

относительном лейкоцитозе речь идёт в том случае, когда возрастает относительное содержание

отдельных форм лейкоцитов в периферической крови.

3. По механизму развития лейкоцитоз бывает: а) реактивным; б) перераспределительным; в)

опухолевого происхождения.

4. В зависимости от вида лейкоцитов, содержание которых в крови увеличено, выделяют:

а) нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилёз);

б) эозинофильный лейкоцитоз (эозинофилия);

в) базофильный лейкоцитоз (базофилия);

г) лимфоцитарный лейкоцитоз (лимфоцитоз);

д) моноцитарный лейкоцитоз (моноцитоз).

Физиологический лейкоцитоз

Для физиологического лейкоцитоза в большинстве случаев характерно умеренное и

относительно кратковременное повышение числа лейкоцитов до 10∙109/л – 12∙10

9/л, которое через 2-3

часа возвращается к норме. Относительно длительное повышение общего числа лейкоцитов

наблюдается у беременных и пациентов, принимающих гормональные препараты (кортикостероиды,

АКТГ).

Разновидности физиологического лейкоцитоза:

а) лейкоцитоз новорожденных (количество лейкоцитов в первые 2-е суток составляет 15-

20∙109/л);

б) алиментарный (пищеварительный) – развивается через 2-3 часа после приема пи-щи;

в) миогенный – при мышечном напряжении;

г) эмоциональный – вследствие психического возбуждения;

д) лейкоцитоз беременных (с 5-6 месяцев беременности) и рожениц (ко 2-й неделе после

родов).

Пищеварительный и миогенный лейкоцитоз – кратковременный, связан с рефлекторным

перераспределением крови в сосудистом русле и выходом депонированной крови; а лейкоцитоз

новорожденных и беременных – более длительный и обусловлен повышенной функцией

миелоидного ростка костного мозга.

Лейкоцитарная формула может также изменяться в зависимости от ряда физиологических

условий: характера питания, длительности совершаемой работы и др. Например, углеводы вызывают

повышение в крови количества лимфоцитов. Мышечная работа сначала приводит к относительному

60

повышению количества лимфоцитов, переходящему затем в понижение, увеличению нейтрофилов и

уменьшению эозинофилов.

Патологический лейкоцитоз:

Причины патологического лейкоцитоза:

1. Острые инфекции (за исключением брюшного и сыпного тифов, паратифов, гриппа, кори и неко-

торых других вирусных инфекций).

2. Любые острые и хронические (в стадии обострения) воспалительные заболевания, особенно

гнойное воспаление.

3. Заболевания, сопровождающиеся распадом тканей (некрозом) (инфаркт миокарда, инсульт, пан-

креонекроз, инфаркт кишечника, почек, селезенки, обширные ожоги и т. д.) и/или выраженной

интоксикацией (уремия, диабетический кетоацидоз и др.).

4. Патологические состояния, для которых характерна выраженная гипоксемия (например, значи-

тельные острые кровопотери и др.).

5. Действие токсических веществ (угарный газ, ртуть, дигиталис, хинидин, производные бензола,

свинец и др.) или некоторых физических факторов (ионизирующее излучение).

6. Злокачественные новообразования.

7. Острые и хронические лейкозы, сопровождающиеся выраженной пролиферацией одного из рост-

ков кроветворения.

8. Полицитемия.

9. Заболевания, сопровождающиеся иммунными реакциями (коллагенозы, сывороточная болезнь,

острый гломерулонефрит и др.).

Механизм этих лейкоцитозов объясняется повышением лейкопоэтической функции

костного мозга. Лейкоцитоз в большинстве случаев отражает удовлетворительную реактивность

системы костномозгового кроветворения в ответ на действие внешних и внутренних стимуляторов

лейкопоэза, хотя следует учитывать и возможность сосудистых реакций, перераспределение

кровотока, изменения проницаемости эндотелия, а также пролиферацию ростков кроветворения при

лейкозах.

Наиболее выраженный лейкоцитоз встречается при 1) хронических и острых лейкозах и 2)

гнойных заболеваниях внутренних органов (абсцесс, гангрена и т. п.). Лейкоцитоз не характерен для

брюшного тифа, паратифа, некоторых стадий сыпного тифа, а также для многих вирусных инфекций

(грипп, корь, паротит, вирусный гепатит и др.), при которых увеличение количества лейкоцитов в

периферической крови свидетельствует о развитии бактериальных и других осложнений. Исключе-

ние составляют вирусные заболевания дыхательных путей, оспа и некоторые другие.

Реактивный лейкоцитоз

Реактивный лейкоцитоз возникает как реакция красного КМ на патогенные воздействия.

Закономерно развивается при инфекционных заболеваниях, воспалении, действии низких доз

токсических веществ.

Механизмы лежащие в основе развития реактивного лейкоцитоза:

1. Усиление пролиферации и созревания лейкоцитов в красном КМ (связано с увеличением

образования эритропоэтинов или уменьшением содержания ингибиторов лейкопоэза).

2. Увеличение перехода резервных лейкоцитов из красного КМ в кровь (этому способствуют

интерлейкин-1 и бактериальные токсины, повышающие проницаемость стенки кровеносных

сосудов красного КМ).

Среди лейкопоэтинов наиболее изученным в настоящее время является колониестимулиру-

ющий фактор – вещество, секретируемое активированными макрофагами и стимулирующее

образование гранулоцитов в красном КМ.

На роль ингибиторов лейкопоэза претендуют высокомолекулярный ингибитор сыворотки

крови – липопротеин, кейлоны и лактоферрин.

61

Лейкоцитоз может наблюдаться при первично возникающих поражениях нервной системы

(травма или раздражение промежуточного мозга), шоке, эпилепсии, агонии (имеет

перераспределительный характер), нарушениях функции щитовидной железы и гипофиза.

Перераспределительный лейкоцитоз

Лейкоцитоз, который возникает в результате перехода лейкоцитов из пристеночного пула в

циркулирующий. Характеризуется скоплением большого числа зрелых лейкоцитов в каком-либо

регионе организма.

Особенности:

Кратковременный характер с быстрым возвращением количества лейкоцитов к норме после

окончания действия причины.

Сохранение нормального количественного соотношения разных видов лейкоцитов

(лейкоцитарная формула не меняется).

Отсутствие дегенеративных форм лейкоцитов.

Не сопровождается увеличением числа молодых лейкоцитов.

Отсутствие признаков гиперплазии лейкопоэтической ткани.

Причины:

Значительная физическая нагрузка («миогенный лейкоцитоз»).

Психоэмоциональная перегрузка.

Шок (травматический, гемотрансфузионный, анафилактический).

Большинство форм физиологического лейкоцитоза по механизму своего развития являются

перераспределительными.

Формы лейкоцитозов:

Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия, нейтрофилёз) – увеличение содержания

нейтрофилов свыше 75%.

Состояния, для которых характерен нейтрофилёз:

Острые бактериальные инфекции:

локализованные инфекции (абсцесс, остеомиелит, острый аппендицит, острый отит, пнев-

мония, острый пиелонефрит, сальпингит, менингит, ангина, острый холецистит и др.),

генерализованные инфекции (сепсис, перитонит, эмпиема плевры, скарлатина, холера и

пр.).

Воспалительные процессы и некроз тканей (инфаркт миокарда, обширные ожоги, ревматизм,

ревматоидный артрит, панкреатит, дерматит, перитонит).

Состояние после оперативного вмешательства.

Эндогенные интоксикации (сахарный диабет, уремия, эклампсия, некроз гепатоцитов).

Экзогенные интоксикации (свинец, змеиный яд, вакцины).

Онкологические заболевания (опухоли различных органов).

Прием некоторых лекарственных препаратов, например, кортикостероидов, препаратов напер-

стянки, гепарина, ацетилхолина.

Физическое напряжение и эмоциональная нагрузка и стрессовые ситуации: воздействие жары,

холода, боли, при ожогах и родах, при беременности, при страхе, гневе, радости.

При оценке нейтрофилии следует также учитывать данные, касающиеся так называемого ядерного

сдвига в лейкоцитарной формуле (см. ниже).

Эозинофильный лейкоцитоз (эозинофилия) – увеличение содержания эозинофилов свыше

5%.

Состояния, для которых характерна эозинофилия:

Аллергические заболевания (бронхиальная астма, аллергический ринит, поллинозы, атопиче-

ский дерматит, экзема, эозинофильный гранулематозный васкулит, пищевая аллергия, легочная

62

эозинофильная пневмония, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, эозинофильный плеврит, лёгоч-

ный эозинофильный инфильтрат (болезнь Лёфлера), саркоидоз).

Лекарственная аллергия (антибиотики, сульфаниламиды и др.).

Паразитарные (глистные и протозойные) инвазии: лямблиоз, эхинококкоз, аскаридоз, трихи-

неллез, стронгилоидоз, описторхоз, токсокароз и т.д. При трихинеллезе, эхинококкозе, лямбли-

озе, аскаридозе (в личиночной стадии развития) содержание эозинофилов может увеличиться

до 30% и более (гиперэозинофилия).

Острый период инфекционных заболеваний (скарлатина, ветряная оспа, туберкулёз инфекци-

онный мононуклеоз, гонорея).

Злокачественные опухоли (особенно метастазирующие и с некрозом) и пролиферативные забо-

левания кроветворной системы (лимфогранулематоз, острый и хронический лейкоз, лимфома,

полицитемия).

Воспалительные процессы соединительной ткани (узелковый периартериит, ревматоидный арт-

рит, системная склеродермия).

Инфаркт миокарда (неблагоприятный признак).

Эозинофилия благодаря антигистаминной функции эозинофилов играет компенсаторную роль

при аллергических реакциях за счет их способности адсорбировать и инактивировать (гистаминаза)

гистамин, освобождающийся при аллергической реакции (дегрануляция тучных клеток). Кроме того,

в основе этих изменений лежит способность лимфоцитов после антигенной стимуляции выделять

факторы – стимуляторы образования эозинофилов.

Базофильный лейкоцитоз (базофилия) – увеличение содержания базофилов более 1%.

Наблюдается очень редко.

Состояния, при которых может наблюдаться базофилия:

Аллергические реакции на пищу, лекарства, введение чужеродного белка.

Хронический миелолейкоз.

Гемолитические анемии.

Микседема.

Язвенный колит.

Эритремия (болезнь Вакеза).

Гемофилия (т.к. базофилы содержат гепарин).

После удаления селезенки.

Лимфоцитарный лейкоцитоз (лимфоцитоз) – увеличение содержания лимфоцитов свыше

40% (у детей свыше 55%). У детей до 4-6 лет в общем количестве лейкоцитов преобладают лимфоци-

ты (30-55%), т.е. для них характерен абсолютный лимфоцитоз, после 6 лет происходит перекрест и в

общем количестве лейкоцитов преобладают нейтрофилы.

Состояния, при которых может наблюдаться лимфоцитоз:

Инфекционные заболевания (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, цитомегаловирус-

ная инфекция, коклюш, ОРВИ, токсоплазмоз, герпес, корь, краснуха, грипп, туберкулёз, сифилис,

брюшной тиф, малярия, бруцеллёз, ВИЧ-инфекция).

Заболевания системы крови (хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, болезнь тяжелых цепей –

болезнь Франклина).

Отравление тетрахлорэтаном, свинцом, мышьяком, дисульфидом углерода.

Лечение такими препаратами, как леводопа, фенитоин, вальпроевая кислота, наркотические

анальгетики.

Расстройства питания (алиментарная дистрофия).

Бронхиальная астма.

Некоторые эндокринные расстройства (тиреоидизм, акромегалия).

Неврастения и некоторые другие заболевания ЦНС.

У вегетарианцев.

При физической нагрузке (миогенный).

63

В эксперименте лимфоцитоз можно вызвать раздражением межуточного мозга, области III

желудочка.

Моноцитарный лейкоцитоз (моноцитоз) – увеличение числа моноцитов свыше 11%.

Состояния, при которых может наблюдаться моноцитоз:

Инфекции вирусной (инфекционный мононуклеоз), грибковой, протозойной (малярия,

лейшманиоз) и риккетсиозной этиологии). Свидетельствует о наступлении восстанови-тельного

периода.

Септический эндокардит.

Гранулематозы: туберкулез, сифилис, бруцеллез, саркоидоз, неспецифический язвенный колит.

Болезни крови (острый монобластный и миеломонобластный лейкоз, миелопролиферативные

заболевания, миеломная болезнь, лимфогранулематоз).

Системные коллагенозы (системная красная волчанка), ревматоидный артрит, узелковый

периартериит.

Отравление фосфором, тетрахлорэтаном.

Изменения лейкоцитарной формулы

При патологических состояниях может происходить:

изменение лейкоцитарной формулы (увеличение или уменьшение какого-либо вида

лейкоцитов),

появление дегенеративных изменений в ядре и цитоплазме зрелых лейкоцитов (нейтрофилов,

лимфоцитов и моноцитов);

появление в периферической крови молодых незрелых лейкоцитов.

Для правильной интерпретации изменений лейкоцитарной формулы в патологии необходимо

оценить не только процентные соотношения различных видов лейкоцитов, но и их абсолютное со-

держание в 1 л крови. Это связано с тем, что изменение процентного содержания отдельных видов

лейкоцитов не всегда соответствует их истинному увеличению или уменьшению. Например, при лей-

копении, обусловленной уменьшением количества нейтрофилов, в крови может обнаруживаться от-

носительное увеличение процента лимфоцитов и моноцитов, тогда как их абсолютное количество

будет в норме.

Ядерный сдвиг нейтрофильных гранулоцитов

Важной составляющей характеристики лейкоцитарной формулы является ядерный сдвиг

нейтрофильных гранулоцитов. Он определяется на основании расчета ядерного индекса сдвига

нейтрофилов (отношения содержания миелоцитов, метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов

к сегментоядерным:

Ядерный индекс сдвига = миелоциты + метамиелоциты + палочкоядерные

сегментоядерные

В норме ядерный индекс сдвига равен 0,05–0,1.

Абсолютный лейкоцитоз (или лейкопения) – процентное увеличение или уменьшение от-

дельных видов лейкоцитов при соответствующем изменении (увеличении или уменьшении) их аб-

солютного содержания в 1 л крови.

Лейкоцитарная формула – процентное соотношение различных лейкоцитов в периферической

крови.

Относительный лейкоцитоз (или лейкопения) – увеличение или уменьшение процента

клеток при их нормальном абсолютном содержании в крови.

64

Незрелые нейтрофильные гранулоциты (миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные

нейтрофилы) расположены в левой части лейкоцитарной формулы, а зрелые (сегментоядерные) – в

правой.

По степени ядерного сдвига в лейкоцитарной формуле различают следующие виды

нейтрофильного лейкоцитоза:

1). Без ядерного сдвига – увеличение количества зрелых сегментоядерных нейтрофилов на

фоне общего лейкоцитоза.

2). С гипорегенеративным ядерным сдвигом влево – увеличение содержания палочкоядерных

нейтрофилов (свыше 5%), характерен для легкого течения ряда инфекций и воспалений.

3). Регенеративный ядерный сдвиг влево указывает на реактивную активацию

гранулоцитопоэза. На фоне нейтрофилии и увеличенного содержания палочкоядерных форм

появляются метамиелоциты, а иногда единичные миелоциты. При благоприятном течении

заболевания индекс сдвига не превышает 0,25-0,45. Характерен для гнойно-септических процессов.

4). Гиперрегенеративный ядерный сдвиг влево отражает чрезмерную гиперплазию

лейкопоэтической ткани с нарушением созревания клеток и выраженным омоложением состава

крови. Резко увеличивается количество палочкоядерных нейтрофилов и метамиелоцитов, появляются

более молодые формы (миелоциты, и даже отдельные промиелоциты и миелобласты), общее

количество лейкоцитов может быть увеличенным, неизменённым и даже пониженным из-за

развивающегося истощения миелоидного ростка. Индекс сдвига возрастает до 1-2. Часто отмечается

уменьшение (эозинопения) или отсутствие эозинофилов (анэозинофилия). Этот сдвиг встречается

при неблагоприятно протекающих инфекционных и гнойно-септических процессах.

5). Дегенеративный ядерный сдвиг влево свидетельствует об угнетении функциональной

активности костного мозга, когда на фоне лейкопении в лейкограмме повышено число

палочкоядерных нейтрофилов, сопровождающееся появлением значительного числа деструктивно

измененных сегментоядерных форм и отсутствием метамиелоцитов. Он характерен для тяжелого

течения инфекций, эндогенной интоксикации и т.д.

При гиперпродукции в КМ патологически измененных лейкоцитов и нарушении их созревания

наблюдается регенеративно-дегенеративный сдвиг. При этом отмечается лейкоцитоз, а в мазке

крови возрастает число палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов и миелоцитов с признаками

дегенерации.

6). Ядерный сдвиг вправо характеризуется появлением в гемограмме гиперсегментированных

(свыше 5 сегментов) нейтрофилов и свидетельствует о подавлении гранулоцитопоэза.

Обнаруживается при лучевой болезни, злокачественной анемии Аддисона-Бирмера, однако может

наблюдаться и у здоровых людей.

Лейкемоидные реакции

Лейкемоидные реакции носят временный, обратимый характер и исчезают после ликвидации

вызвавшей их причины.

Выделяют 2 группы лейкемоидных реакций: миелоидного и лимфатического

(моноцитарно-лимфатического) типа.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа:

● Реакции с картиной крови, соответствующей таковой при хроническом миелолейкозе (при

инфекционно-воспалительных заболеваниях, интоксикациях, лимфогранулематозе и др.).

Ядерный сдвиг влево – увеличение в крови молодых форм нейтрофилов.

Ядерный сдвиг вправо – преобладание зрелых нейтрофилов на фоне исчезновения более мо-

лодых клеток.

Лейкемоидные реакции – изменения крови реактивного характера, напоминающие лейкозы по

степени увеличения содержания лейкоцитов (выше 50·109/л) или по морфологии клеток.

65

● Большие эозинофилии крови (при паразитарных инвазиях, аллергических заболеваниях,

коллагенозах и др.).

Лейкемоидные реакции лимфатического типа:

Среди лейкемоидных реакций лимфатического типа наиболее значимой в практическом

отношении является монолимфатическая реакция крови при инфекционном мононуклеозе, при

которой в периферической крови обнаруживаются атипичные мононуклеары («лимфомоноциты»),

сходные по морфологии с бластными клетками.

Лейкопения

Лейкопения часто выступает симптомом какого-либо заболевания. Однако есть нозологиче-

ские единицы, при которых лейкопения является ведущим проявлением болезни.

Классификация:

1. По происхождению:

Приобретенные: действие физических (ионизирующая радиация), химических (бензол,

цитостатики, лекарственные препараты), биологических (вирусы гепатита, инфекционного

мононуклеоза) и иммунных факторов).

Наследственно обусловленные (нейтропения Костмана, наследственная нейтропения

аутосомно-доминантного типа, синдром «ленивых лейкоцитов», циклическая нейтропения).

2. По виду лейкоцитов, количество которых уменьшено: нейтропения, лимфопения, эозинопения и

др.

3. По патогенезу:

Лейкопении вследствие нарушения поступления лейкоцитов из красного КМ в кровь.

Лейкопении вследствие сокращения времени пребывания лейкоцитов в периферической

крови.

Перераспределительные лейкопении.

Лейкопении вследствие нарушения поступления лейкоцитов из красного КМ в кровь

Механизмы:

Повреждение кроветворных клеток. При этом развивается т.н. миелотоксическая лейкопения.

Выделяют три основных механизма повреждения кроветворных клеток:

Цитолитический механизм. Связан с действием на клетки ионизирующей радиации,

цитостатиков, иммунных факторов (антител, Т-лимфоцитов). Степень поражения КМ при

этом зависит от дозы и продолжительности действия указанных факторов).

Антиметаболический механизм. В его основе лежит действие агентов, которые

вмешиваются в обмен пуриновых и пиримидиновых оснований, нарушая при этом

процессы деления стволовых клеток. По такому принципу действуют некоторые

противоопухолевые препараты и антибиотики (левомицетин).

Идиосинкразический механизм. Реализуется при повторном введении лекарственных

препаратов, чувствительность организма к которым повышена (идиосинкразия). Чаще это

препараты, содержащие в своей структуре бензольные кольца. В случае идиосинкразии нет

связи между вероятностью развития лейкопении и дозой, а также продолжительностью

действия лекарственных средств.

Нарушения митоза – неэффективный лейкопоэз. Чаще всего его причиной являются:

дефицит необходимых для клеточного деления веществ (в частности дефицит витамина В12

и фолиевой кислоты),

Лейкопения – это уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4∙109/л.

66

нарушения регуляции митоза – дефицит лейкопоэтинов (патология клеток, образующих так

называемые гемопоэтические факторы роста и цитокины – ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-3, М-КСФ

и др.).

Нарушение созревания лейкоцитов. В их основе могут лежать генетически обусловленные

дефекты как самих кроветворных клеток (например, нейтропения Костмана), так и клеток

«микроокружения» (например, лейкопения у «стальных» мышей линии SL/SLα). При этом

созревание клеток крови достигает определенной стадии (например, промиелоцитов) и

останавливается.

Нарушения выхода лейкоцитов из красного КМ в кровь. Такие нарушения часто связаны с

генетическими дефектами, нарушающими основные свойства и функции лейкоцитов

(например, подвижность). Примеры – синдром «ленивых» лейкоцитов, нейтропения

«йеменских евреев».

Уменьшение плацдарма лейкопоэза. Имеет место при замещении кроветворной ткани

лейкозными клетками, метастазами опухолей и др.

Лейкопении вследствие сокращения времени пребывания лейкоцитов в периферической крови

Механизмы:

Деструкция лейкоцитов. Может быть обусловлена:

аутоиммунным механизмом (СКВ, ревматоидный артрит),

под влиянием антител типа лейкоагглютининов, образующихся при переливании крови

(особенно лейкоцитарной массы),

гаптеновым механизмом (лекарственная нейтропения) – сульфаниламиды,

действием токсических факторов инфекционного происхождения (тяжёлые инфекционные

заболевания, обширные воспалительные процессы);

гиперспленизмом (повышение фагоцитарной активности макрофагов селезенки при

коллагенозах, циррозе печени, гемолитической анемии).

Усиленное использование лейкоцитов. Этому предшествует ускоренный выход лейкоцитов из

крови в ткани в условиях хронического рецидивирующего воспаления.

Усиленное выведение лейкоцитов из организма. Выраженная хроническая потеря нейтрофилов

наблюдается у курильщиков: во время утреннего кашля с мокротой теряется от 0,5 до 2·108

гранулоцитов и 0,8-1,6·108 макрофагов. Потеря лейкоцитов характерна для гнойного

эндометрита, холецистохолангита и др.

Перераспределительная лейкопения

Изменяется соотношение между циркулирующим и пристеночным (маргинальным) пулом

лейкоцитов в результате их скопления в расширенных капиллярах органов-депо (лёгкие, печень,

кишечник). Наблюдается при шоке, неврозах, воспалительных заболеваниях, малярии. Эта

лейкопения носит временный характер и обычно сменяется лейкоцитозом.

Лейкопения может быть с равномерным уменьшением числа всех клеток белой крови и с

преимущественным уменьшением количества отдельных лейкоцитов (нейтропения, эозинопения,

лимфоцитопения и т.д.).

Наиболее часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа

нейтрофилов (нейтропения).

Эозинопения наблюдается при повышенной продукции кортикостероидов (стресс, болезнь Иценко-

Кушинга), введении кортикотропина и кортизона, острых инфекционных заболеваниях.

Лимфоцитопения имеет место при иммунодефицитных состояниях, стрессах, лучевой болезни,

лимфогранулематозе, милиарном туберкулезе, пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых др.

заболеваниях.

Моноцитопения отмечается при всех тех заболеваниях, при которых угнетается миелоидный

росток костномозгового кроветворения (лучевая болезнь, тяжелые септические состояния,

агранулоцитоз).

67

Иногда лейкопения выражается в форме агранулоцитоза.

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз (гранулоцитопения) – клинико-гематологический синдром, характеризую-

щийся полным или почти полным исчезновением нейтрофильных гранулоцитов в крови. Условно за

агранулоцитоз принимают число гранулоцитов менее 0,75∙109/л или общее количество лейкоцитов

ниже 1∙109/л.

Наиболее частые причины агранулоцитоза:

Приём медикаментов (цитостатики, аминазин, антитиреоидные препараты, сульфаниламиды,

некоторые антибиотики, барбитураты и др.).

Действие ионизирующей радиации.

Некоторые инфекционные заболевания (брюшной тиф, дизентерия, туберкулез, грипп, корь,

краснуха).

Нарушения питания и авитаминозы (особенно В1).

По механизму развития медикаментозные агранулоцитозы делят на миелотоксические и им-

мунные.

В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее действие медикаментов на

пролиферативную активность гранулоцитарных элементов. Миелотоксический агранулоцитоз обыч-

но сочетается с анемией и тромбоцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунного (гаптенового) агранулоцитоза имеет появление в

организме антител (агглютинины, лизины и др.), действие которых направлено против собственных

лейкоцитов. При этом лекарственные препараты выступают в роли гаптенов, образующих

комплексные соединения с белками плазмы и мембран лейкоцитов, а вырабатываемые на

образовавшийся «чужеродный» комплекс (антиген) антитела, фиксируясь на поверхности

лейкоцитов, вызывают их разрушение.

Алейкия

Алейкия – апластическое поражение костного мозга с резким угнетением и даже полным

выключением миелоидного кроветворения и лимфоцитопоэза. Алиментарно-токсическая алейкия

развивается при употреблении в пищу перезимовавшего в поле зерна, зараженного плесневыми

грибками, образующими токсические вещества. При этом наблюдается панцитопения – резкое

падение числа лейкоцитов (алейкия), эритроцитов (анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения).

Наиболее выраженная, т. н. органическая лейкопения (до 1-1,5·109/л) встречается при трех па-

тологических состояниях: 1) апластической анемии; 2) агранулоцитозе; 3) после лучевых воздей-

ствий.

У пожилых людей, истощенных и ослабленных больных при развитии инфекционных, воспа-

лительных и других заболеваний, для которых характерно повышение числа лейкоцитов крови, лей-

коцитоз может отсутствовать, что связано со снижением иммунной сопротивляемости организма.

ЛЕЙКОЗЫ

В основе лейкозов лежит неконтролируемая (безграничная) пролиферация клеток с

нарушением способности их к дифференцировке и созреванию.

Лейкозы имеют много общих черт со злокачественными опухолями: безудержная клеточная

гиперплазия, отсутствие способности к дифференцировке, морфологическая и метаболическая

анаплазия, общие этиологические факторы и др. В то же время особенностями лейкозов являются: 1)

прогрессирующая клеточная гиперплазия и метаплазия в органах кроветворения, которая при

лейкозах необратима (в отличие от лейкоцитозов). Регенерация крови носит патологический

Лейкозы – гетерогенная группа злокачественных опухолей, развивающихся из гемопоэтических

(кроветворных) клеток. Клетки этих новообразований пролиферируют в костном мозге и лимфо-

идной ткани и, в конечном итоге, поражают периферическую кровь, а также другие системы орга-

нов.

68

характер, что выражается в преобладании процессов пролиферации над процессами

дифференцировки, и ведет к нарушению кроветворения. В периферическую кровь поступают

незрелые и патологически измененные (анаплазированные) клетки; 2) появление очагов

кроветворения в органах и тканях, не участвующих в гемопоэзе (печень, почки, подкожная клетчатка,

кишечник и др.), что происходит за счет метаплазии ретикулярной стромы в те или иные элементы

крови.

Лейкозы относятся к гемобластозам, т.е. опухолям, возникшим из кроветворных клеток.

Кроме лейкозов к гемобластозам относятся гематосаркомы (лимфогранулематоз и так называемые

гранулематозные лимфомы).

Опухолевая природа лейкозов и других гемобластозов в настоящее время является наиболее

доказанной и общепринятой. В пользу такого представления свидетельствует наличие общих законо-

мерностей, объединяющих лейкозы и опухоли:

1) нарушение способности клеток к дифференцировке вплоть до полного ее торможения;

2) морфологический и метаболический атипизм клеток;

3) наличие общих факторов способствующих развитию опухолей и лейкозов;

4) воспроизведение в эксперименте наряду с лейкозами различных форм опухоли; и др.

Прежнее представление об аутохтонном (повсеместном, одновременном) развитии лейкоза в

настоящее время подвергнуто пересмотру. Хорошо доказан и не вызывает сомнения клоновый ха-

рактер лейкемической опухоли. Исходя из этой теории, все клетки лейкемической опухоли являются

потомками одной, родоначальной клетки, в силу каких-то обстоятельств ставшей «бессмертной» и

прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания.

Этиология и патогенез лейкозов

Вопрос об этиологии лейкозов, как и других опухолей, сводится к определению наследствен-

ных или приобретенных условий, способствующих возникновению опухоли, с одной стороны, и к

выяснению непосредственного события, запускающего одну клетку в безграничную пролиферацию, -

с другой.

Вирусы. Предполагают, что вирусы, которые вызывают лейкемию у животных, могут вызы-

вать её и у человека. Впервые было описано в Японии, что ретровирус (человеческий Т-

лимфотропный вирус I типа [HTLV-I]) является причиной возникновения одного из типов Т-

лимфоцитарной лейкемии у человека. Доказано также, что родственный вирус, HTLV-II, является

причиной многих типов хронических Т-клеточных лейкемий.

Вирусное происхождение лейкоза человека доказано в отношении злокачественной лимфомы

Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр) и Т-клеточного лейкоза (ретровирус типа С-

НТLV).

Ионизирующая радиация. В литературе достаточно широко освещена роль ионизирующей

радиации в развитии лейкозов. Существует отчетливая зависимость частоты хронического миелолей-

коза, острого миелобластного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого эритромиелоза дет-

ского возраста от дозы воздействия ионизирующей радиации. При всех этих лейкозах доказана воз-

можность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, так как клет-

ки, составляющие субстрат опухоли, имеют специфические радиационные повреждения. Вместе с

тем, обнаружена связь частоты индуцируемых лейкозов и возраста облучавшихся: острый лим-

фобластный лейкоз возникает под влиянием радиации у лиц моложе 19 лет; миелобластный – пре-

имущественно у облученных в возрасте 30-44 лет; хронический миелоз также учащается у лиц этого

возраста, хотя, кроме того, подъём заболеваемости отмечается и в группе до 9 лет.

Химические мутагены. Также доказана роль химических мутагенов в развитии лейкозов

(бензола, лекарственных препаратов цитостатического действия, левомицетина, бутадиона и др.).

Наследственность. Много исследований проведено по изучению роли наследственности в

развитии гемобластозов. Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами

по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов.

Прежде всего, это наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа – со

спонтанными разрывами хромосом, нерасхождением соматических или половых хромосом (болезни

Дауна, Фанкони, Тернера, синдром Клайнфельтера и др.), и болезни, связанные с дефектами иммуни-

тета (болезни Луи-Бар, Брутона, синдром Вискотта-Олдрича и др.).

Анализ этиологических факторов лейкозогенеза показывает, что возникновение каждого слу-

чая лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной

69

предрасположенностью, или комбинацией того и другого – все это факторы, вызывающие не сам

лейкоз, а повышенную мутабельность ткани, на которую они влияют и где позже развивается опу-

холь.

Рассмотрим последовательно цепочки событий, приводящие к созданию лейкемического кло-

на.

Первичное событие лейкемогенеза

Что превращает клетку-предшественницу гемопоэза в родоначальницу лейкемического кло-

на? Для ответа на этот вопрос необходимо сделать небольшое отступление в теорию онкогенов.

В настоящее время известно около 30 онкогенов в геноме человека и позвоночных, выполня-

ющих важные функции, связанные с регуляцией пролиферации и дифференцировки в различ-

ных клеточных системах.

По функциональной активности онкогены могут быть разделены на 4 группы:

онкогены, продуктами которых являются ростовые факторы;

онкогены, отвечающие за экспрессию рецепторов к ростовым факторам;

онкогены, вырабатывающие медиаторы проведения пролиферативного сигнала с поверхности

клетки через цитоплазму к ядру;

онкогены, образующие ДНК-сцепленные белки, регулирующие репликацию ДНК и усилива-

ющие экспрессию других онкогенов.

Активация онкогенов любого из перечисленных видов, связанная с повышением продукции

онкобелков, может привести к усилению пролиферации, разобщению сцепленных в норме процес-

сов пролиферации и дифференцировки.

Нормальными стимуляторами пролиферации являются различные факторы роста, взаимодей-

ствующие со специфическими рецепторами на клеточной мембране. К таким факторам роста отно-

сят:

инсулин,

инсулиноподобные факторы роста или соматомедины,

фактор роста, выделяемый тромбоцитами,

Т-клеточный фактор роста или интерлейкин-2,

эпидермальный фактор роста.

К основным механизмам активации онкогенов относятся транслокации и делеции хромосом,

точечные мутации. Не случайно онкогены часто располагаются в местах повышенной «ломкости»

хромосом. К основным хромосомным мутациям относят:

транслокацию (обмен участками между негомологичными хромосомами),

делецию (утрату участка хромосомы),

дупликацию (удвоение участка),

инверсию (поворот участка на 180 градусов),

инсерцию (вставку участка хромосомы в новое место),

амплификацию (умножение отдельных участков).

В опухолевых клетках может выявляться широкий спектр изменений хромосом, но некоторые

перестройки закономерно сопровождают определенные нозологические формы опухолевых заболе-

ваний, в том числе и лейкозов, и являются специфичными для этих форм. Первая из таких специфи-

ческих хромосомных транслокаций была обнаружена в 1960 году при хроническом миелоидном лей-

козе – так называемая «филадельфийская» хромосома (Рh׳-хромосома). Вначале она была описана

как потеря фрагмента длинного плеча 22 пары (22 q-). Затем была установлена реципрокная транс-

Онкогены – клеточные гены, гомологичные ретровирусам, вызывающим злокачественные опу-

холи у экспериментальных животных.

Принципиальным свойством белков, воспроизводимых под влиянием онкогенов при транс-

формации клеток, является их способность заменять нормальные факторы роста в их сти-

мулирующем влиянии на клетку.

70

локация хромосомного локуса 9 пары, содержащей онкоген С-ABL в регион BCR 22 пары с обрат-

ным переносом фрагмента этого региона на 9 пару – t (9 ; 22). Результат этих преобразований – воз-

никновение на 22 паре химерного C-ABL-BCR-гена, продуктом которого является онкобелок р 210,

обладающий сильной тирозинкиназной активностью. Именно это событие и служит пусковым меха-

низмом пролиферации при ХМЛ.

С 1970 г., когда была разработана дифференциальная окраска хромосом, накоплены данные о

специфических мутациях практически при всех основных формах лейкозов: острый миелобластный

лейкоз (ОМЛ) t(8q-; 21q+), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) t(4q- ; 11q+), хронический миело-

идный лейкоз (ХМЛ) t(22q- ; 9q+) и др. У детей выделяют два типа ХМЛ – с наличием «филадель-

фийской» хромосомы и без нее. При последнем типе представлены моносомия хромосомы 7 (-7) и

трисомия хромосомы 8 (+8) (табл. 1).

Таблица 1. Локализация онкогенов в хромосомах человека и гемобластозы, при которых пере-

страивается данная хромосома

Онкоген Хромосома, в кото-

рой локализован

онкоген

Гемобластозы, при которых перестраивается данная хромо-

сома

NRAS 1 (p31cen) Хромосома I часто вовлекается в транслокации при гемо-

бластозах и других опухолях SK 1 (d12qter)

BLYM 1 (p32)

FOS 2 (q22 – q34)

NMYC 2 (p23 – p24)

RAF1 3 (p25)

RAF2 4 Острый лимфобластный лейкоз: t (4; 11)

FMS 5 (q34) Острый нелимфобластный лейкоз : 5q –

MYB 6 (q21qter) Острый лимфобластный лейкоз: 6q –

MYS 6 (q22 – q24) Острый лимфобластный лейкоз: 6q –

KRAS1 6 (pter – q13) Острый миелобластный лейкоз: t (6; 9)

ERBB 7 (pter – q22) Острый нелимфобластный лейкоз : 7q –

MOS 8 (q22) Острый миелобластный лейкоз: t (8; 21)

MYC 8 (q24) Лимфома Беркитта: t (8; 14) t (2; 8) t (8; 22)

Острый лимфобластный лейкоз: t (8; 14)

ABL 9 (q34qter) Хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лей-

коз, острый лимфобластный лейкоз: t (9; 22)

Острый миелобластный лейкоз: t (6; 9)

HRAS1 11 (p15.1 – p15.5)

HRAS2 X

KRAS2 12 (q12 – pter) В-клеточн. пролимфоцитарный лейкоз: t (6; 12)

INTI 12 (q14 – 12pter)

FES 15 (q24 – q26) Острый промиелоцитарный лейкоз: t (16; 17)

ERBA1 17 (p11 – pter) Острый промиелоцитарный лейкоз: t (7; 17), t (1; 17)

ERV1 (ген

эндогенно-

го ретро-

вируса)

18 Узелковая мелкоклеточная лимфома: t (14; 18)

SRC 20 Эритремия: 20q –

SIS 22 (q11.1 – q13.1) Хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лей-

коз, острый лимфобластный лейкоз: t (9; 22)

Лимфома Беркитта, острый лимфобластный лейкоз: t (8; 22)

Специфические хромосомные перестройки при лейкозах, как и при других злокачественных

новообразованиях, в настоящее время рассматриваются как важнейший и, очевидно, необходимый

для трансформации фактор. Посредством такой перестройки онкоген переносится в такой участок

генома, где имеются условия для его активирования.

71

Для лейкозов, присущих только детскому возрасту, характерны такие особенности, как пре-

обладание исключительно острых лейкозов, среди них лимфобластных. Это связано с большой

напряженностью пролиферативных процессов в системе В-лимфоцитов у плода, новорожденных и

детей грудного возраста.

Предшественники лимфоцитов уникальны в способности подвергаться клональной изменчи-

вости по мере созревания. Этот процесс хорошо изучен, на молекулярном уровне достигается путем

сложных, последовательных преобразований ДНК. Сутью этих событий являются энзиматически

обеспеченные образования функционирующих иммуноглобулиновых (Н-, К- или -цепей) или Т-

клеточных рецепторных (, ) генов. Этот процесс усиливается присутствием в предшественниках

лимфоцитов рекомбиназ и необычных полимераз - Тdt, которые функционируют как соматические

мутагены в результате случайного добавления нуклеотидов в ДНК.

Дифференцировка лимфоцитов может сопровождаться высокой частотой хромосомных поло-

мок в генных локусах реаранжировки рецепторов. При реаранжировке рецепторных генов высока

частота неполных, или аберрантных реаранжировок. При этом, возможно, большинство Т- и В-

предшественников не образует продуктивную последовательность преобразований и не вступает в

дальнейшую дифференцировку. Таким образом, эти клетки уже имеют одну характеристику, обычно

сочетающуюся с малигнизацией.

Существует механизм, обеспечивающий элиминацию этих клеток; в такой механизм вовле-

чены гены программной клеточной смерти – «самоубийства», описанные в других развивающихся

системах. В большинстве случаев ОЛЛ обнаружены лейкозные клетки с неполными и аберрантными

реаранжировками рецепторных генов, избежавших в результате каких-то причин элиминации нор-

мальными контролирующими механизмами. Возможно, что такое нарушение генов, контролирующее

рост, смерть и созревание клеток, может развиться вследствие транслокаций, точечных (кариологи-

чески немых) мутаций с потерей генетического материала, мелких делеций и амплификаций. Почти

всегда требуется более чем одно генетическое событие для манифестации лейкоза, не обязательно

включение онкогенов на всех этапах.

Разные этиологические факторы могут дать начало одной и той же опухоли, в том числе ОЛЛ.

Свойства лимфоцитов предрасполагают к спонтанным мутациям, делают их более чувствительны-

ми к лейкемогенным воздействиям. Эти свойства проявляются тем скорее, чем больший пролифера-

тивный стресс испытывает лимфоцитарная система. Именно это происходит у детей раннего возрас-

та, с этим и связана частота ОЛЛ в детстве, аналогично некоторым другим опухолям, исходящим из

клеток, быстро пролиферирующих в детском возрасте (например, предшественники нервных и мы-

шечных клеток) и плохо или совсем не пролиферирующих во взрослом организме.

Действительно, как показали расчеты, у новорожденного в год образуется 0,5 х 1013

В-

лимфоцитов, в то время как риск спонтанной лейкемогенной мутации составляет 10-5

– 10-6

на один

клеточный цикл в год. Эти расчеты вместе с приведенными данными об особенностях генеза лимфо-

цитов могут служить обоснованием высокой частоты ОЛЛ, особенно пре-В-ОЛЛ у детей.

Новая ступень развития молекулярной онкологии позволяет глубже понять возможную этио-

логическую роль химических канцерогенов и роль ионизирующей радиации. Химическое и лучевое

воздействие также направлено на генетический аппарат клетки; они могут изменять структуру ДНК,

приводить к возникновению мутаций, способствующих активации онкогенов, и участвовать в стиму-

ляции пролиферативных процессов как одной из ступеней неопластической трансформации. Концеп-

ция онкогена, открытие протоонкогенов в структуре нормальной клеточной ДНК, расшифровка му-

тационного процесса с позиций активации онкогенов – все это эпохальные открытия современной

молекулярной биологии и онкологии.

Происхождение лейкозных клонов

Аберрантная дифференцировочная программа, осуществляемая клетками лейкозного клона,

т.е. принадлежность его к той или иной форме ОЛ определяется тем, в каком месте «гемопоэтическо-

го дерева» произошли описанные события, сделавшие клетку-предшественницу определенного вида

родоначальницей лейкозного клона.

По сложившимся к началу 70-х годов ХХ века представлениям, клетками-родоначальницами

лейкозных клонов являются клетки-предшественницы II, III и IV классов, коммитированные к опре-

деленным линиям дифференцировки.

Однако в то же время стали появляться описания лимфобластных кризов ХМЛ и Рh+-ОЛЛ.

Это заставило исследователей пересмотреть многие позиции гистогенеза лейкозов и считать местом

72

образования Рh'-хромосомы не клетку-предшественницу миелопоэза, как принято было ранее, а по-

липотентную стволовую клетку (ПСК), общую для лимфоидных и миелоидных линий дифференци-

ровки. Это определило и некоторые позиции в понимании патогенеза ОЛЛ. Оказалось, что число Рh+-

случаев ОЛЛ у детей и взрослых различно. У взрослых Рh'-хромосома при ОЛЛ встречается значи-

тельно чаще, составляя 25-30% (по данным разных авторов), в то время как у детей, по данным III

рабочей группы по изучению хромосом при лейкозах, Рh'-хромосома обнаружена только в 2-5% слу-

чаев.

Как рабочая гипотеза принято, что появление Рh'-хромосомы служит меткой происхождения

лейкозного клона из ранних гемопоэтических предшественников, ПСК или близких ей. В таком слу-

чае значительно большая частота Рh+-ОЛЛ у взрослых заставляет признать, что у взрослых чаще, чем

у детей, отмечается «более высокое» образование ОЛЛ. Возможно, именно с этим связано более

агрессивное, чем у детей, течение и меньшая эффективность терапии. Обнаружение Рh'-хромосомы

при ОЛЛ является одним из самых неблагоприятных прогностических признаков. При ОМЛ так же,

как и при ОЛЛ у взрослых чаще обнаруживается «более высокое» происхождение лейкозного клона.

Применение фено- и генотипирования ОЛ позволило обнаружить существование смешанных

форм лейкозной опухоли в значительном проценте ОЛ как у детей, так и взрослых. Для объяснения

этого явления существуют две альтернативные гипотезы:

1) происхождение лейкозного клона из редкого, не выявляемого в норме предшественника («шунто-

вая популяция»), объединяющего различные дифференцировочные программы – «линейная бес-

порядочность»;

2) аберрантное созревание, когда дифференцировочная программа, определяющая основной фено-

тип лейкозной опухоли, включается после коммитирования клетки-предшественницы в другом

направлении – так называемая «клональная неверность».

Прогностическое значение этого феномена при ОЛ не вполне ясно, однако характер проявле-

ния его у детей и взрослых различен. Чаще смешанные лейкозы выявляются при основной миелоид-

ной программе: у детей в 18,9% ОМЛ случаев находятся маркеры Т3, Т4, Т11, Т101, а у взрослых

аналогичная аранжировка дифференцировочных маркеров – в 34% ОМЛ. При ОЛЛ миелоидные мар-

керы обнаруживаются в 12% случаев у детей и всего лишь в 7% у взрослых.

Время, необходимое для наработки лейкозного клона

Обычно при манифестации ОЛ инфильтрация костного мозга лейкозными клетка-ми бывает

тотальной. По подсчетам численность лейкозного клона составляет при этом около 1012

клеток (или 1

кг). Наименьшее диагностическое количество лейкозных бластов 1-10% соответствует 1010

- 1011

кле-

ток.

Сколько же требуется времени для воспроизводства такого количества клеток из одной?

Кинетическая структура лейкозной опухоли сложна. Только в первые несколько митотиче-

ских циклов все лейкозные клетки делятся, а затем значительная их доля выходит из митотического

цикла, составляя так называемый покоящийся пул клеток, потенциально способных войти в мито-

тический цикл. Чем больше масса лейкозной опухоли – тем меньше величина «ростовой фракции».

При этом часть покоящихся клеток составляет стволовой пул опухоли и потенциально способна де-

литься бесконечно; для основной же массы этих клеточных элементов выход в Gо-фазу – необрати-

мый процесс, равнозначный дифференцировке в нормальной гемопоэзе.

Исходя из этих представлений, понятно, что расчет времени, необходимого для манифестации

ОЛ, непрост, требует математического моделирования с использованием кинетических параметров

роста опухоли. Существует значительное число таких работ с использованием различных способов

математического анализа. Результаты их в основном идентичны: минимальное время для наработки

лейкозного клона, выявляемого диагностическими методами исследования, – 1 год, максимальное –

10 лет, а в среднем – 3,5 года (Mauer, 1973).

Эти данные хорошо согласуются с клиническими исследованиями: пик заболевания ОЛЛ у

детей – от 2 до 5 лет, пик заболеваемости ОЛ после атомной бомбардировки в Хиросиме – 3,5 года;

первые радиационные лейкозы с меченой хромосомой после катастрофы в Чернобыле стали появ-

ляться в конце 1988 года.

Если соотнести эти расчеты с заболеваемостью ОЛЛ у детей, то становится ясным, что пуско-

вой механизм лейкемогенеза в этих случаях происходит, скорее всего, в поздние сроки фетогенеза и в

самый ранний постнатальный период, когда напряженность В-лимфопоэза очень велика.

73

Рост опухоли и прогрессия острого лейкоза

Не все клетки лейкозной опухоли при ОЛ способны к делению. Этой способностью обладает

только определенная, меняющаяся в динамике заболевания доля клеток, называемая «ростовой фрак-

цией» (от 20 до 50%). Скорость деления лейкозных клеток существенно не отличается от нормальных

клеток, а величина лейкозной продукции и скорость роста лейкозной массы находятся в прямой связи

с величиной «ростовой фракции». Эффективность терапии зависит от доли делящихся клеток в фазе

синтеза ДНК, являющихся основной мишенью для действия большинства противолейкозных химио-

препаратов. При этом ОЛЛ и ОМЛ у детей по кинетическим параметрам существенно отличается от

аналогичных форм лейкозов у взрослых. Для детского лейкоза характерно сочетание более низкой,

чем у взрослых, «ростовой фракции» и скорости роста лейкозной массы с более высокой долей деля-

щихся клеток в фазе синтеза ДНК – основных мишеней для химиотерапии.

Такие «благоприятные» кинетические условия особенно характерны для ранних пре-В-ОЛЛ,

когда клетки лейкемической опухоли несут на себе одновременно Соm+ и Ia-антигены – самые ран-

ние маркеры дифференцировки В-лимфоцитов. Именно эта форма ОЛЛ чаше встречается у детей, что

является одним из объяснений лучшей его курабельности по сравнению с взрослыми.

Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематически как цепь следующих со-

бытий:

1. Предшествующий лейкозу этап повышенной мутабельности нормальных кроветворных кле-

ток.

2. Латентный период, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется спе-

цифическая мутация и активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению

опухолевой клетки.

3. Моноклональная пролиферация опухолевой клетки, означающая развитие доброкачественной

стадии лейкоза в каком-то из кроветворных ростков.

4. Повторные мутации в опухолевой клетке.

5. Отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и станов-

лению злокачественной опухоли.

Классификация лейкозов

Существующие классификации лейкозов базируются на принципах функционального гисто-

генеза, основанных на предположении, что в злокачественно трансформированных клетках сохраня-

ются фенотипические признаки, свойственные исходным нормальным клеткам.

Еще в конце прошлого века все лейкозы по морфологии клеток (а не «по времени течения»)

были разделены на 2 группы: острые и хронические (Roux, 1890; Cabot, 1894).

Группу острых лейкозов объединяет общий признак: субстрат опухоли (основу опухоли) со-

ставляют молодые, так называемые бластные клетки. Острые лейкозы в основном представлены

либо клетками-предшественниками II-го и III-го классов, имеющими форму бластов, либо бластами,

начинающими отдельные ряды кроветворения, т.е. клетками IV-го класса, на уровне которых проис-

ходит остановка дифференцировки. Названия форм ОЛ происходят от названий нормальных предше-

ственников опухолевых клеток: миелобласты, эритробласты, лимфобласты и др. Острый лейкоз из

морфологически неидентифицируемых бластных клеток получил название недифференцируемого.

В группу хронических лейкозов входят дифференцирующиеся опухоли системы крови: с ча-

стичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определённой степени зрелости. Основ-

ной субстрат этих лейкозов составляют созревающие и морфологически зрелые клетки (например,

лимфоциты при лимфолейкозе, эритроциты при эритремии).

В прошлом деление лейкозов на острые и хронические отражало, в основном, течение болез-

ни: больные острым лейкозом, как правило, жили мало, а хроническим существенно дольше. Однако

для конкретного больного диагноз устанавливается не задним числом, поэтому течение болезни

нельзя принимать в расчет при отнесении лейкоза к хроническим или острым. Иногда встречаются

случаи затяжного течения острых лейкозов (с применением современных цитостатических препара-

тов это участилось) и, напротив, бурное течение хронических лейкозов. Поскольку дифференцировка

лейкозов на острые и хронические опирается на морфологию опухолевых клеток, выделение «подо-

74

стрых» лейкозов (иногда в литературе этот термин встречается) неправильно, так как клиническая

характеристика болезни не принимается в расчет при выделении двух групп лейкозов.

Ещё в начале ХХ века острые и хронические лейкозы были разделены на лимфоидные и мие-

лоидные варианты, поскольку существует два направления дифференцировки стволовой полипотент-

ной клетки (незрелой клетки) – лимфопоэз (развитие лимфоцитов) и миелопоэз (развитие всех

остальных клеток крови) (рис. 1).

Рис. 1. Направления дифференцировки стволовой полипотентной клетки

Создание единой объективной классификации стало особенно важным в связи с развитием

цитостатической терапии ОЛ.

В 1976 г. была разработана классификация острых лейкозов гематологами Франции, Америки

и Британии (FAB), основанная на морфологических признаках клеток, а позже (в 1980 году) и на ци-

тохимических.

Согласно FAB-классификации морфологически острые лейкозы классифицируются на лим-

фобластные (Acute Lymphoblastic Leukemia – ALL) и нелимфобластные (Acute not-Lymphoblastic

Leukemia – ANLL). На лимфобластный лейкоз приходится 80-85% острой лейкемии у детей, на мие-

лобластный – 15-20%, редкие формы лейкоза занимают 1-5% всех острых лейкозов. Острая лим-

фобластная лейкемия в основном встречается в раннем детском возрасте (пик в 3-4 года). Острая ми-

елобластная лейкемия встречается в любом возрасте, но наиболее часто у подростков (пик в 15-20

лет).

Классификация острого лимфобластного лейкоза

По морфологическим критериям бластных клеток ОЛЛ подразделяют, согласно 3 типам

клеток, на Л1, Л2 и Л3, причем первый тип преобладает (табл. 2). Частое обнаружение смешанной

клеточной популяции дало основание выделить еще два промежуточных типа – Л1/Л2 и Л2/Л1, в

обозначении которых на первом месте указывается преобладающая популяция. Клеточный тип Л3

при ОЛЛ встречается крайне редко и в большей мере присущ лимфосаркоме.

Таблица 2. Классификация острого лимфобластного лейкоза (FAB 1992)

Цитологические

особенности L1 L2 L3

Размер клетки Преобладают малые

клетки

Большие, вариабель-

ные по размеру

Большие

Ядерный

хроматин

Гомогенный во всех

клетках

Вариабельный, гете-

рогенный

Тонкопетлистый и гомо-

генный

Форма ядра Правильная;

иногда ядро рас-

щепленное или

вдавленное

Неправильная;

как правило, ядро

расщепленное и

вдавленное

Овальная, правильная

Нуклеолы Не видны или малы и

непостоянны

Часто большие, одна и

более

Глубокие, пузырько-

видные, одна или более

75

Количество цито-

плазмы

Скудное Вариабельное Умеренно обильное

Базофилия

цитоплазмы

Слабая или умерен-

ная, редко интенсив-

ная

Вариабельная, густая в

некоторых случаях

Очень густая

Вакуолизация ци-

топлазмы

Вариабельная Вариабельная Часто выраженная

По поражению кроветворного ростка ОЛЛ классифицируется как Т-линейный и В-

линейный.

Классификация острого миелобластного лейкоза

Классификация острого миелобластного лейкоза представлена в таблице 3.

Отдельно выделяется недифференцируемый ОЛ с типами клеток Л0/М0. Недифференциру-

емый лейкоз связан с клетками-предшественниками II-го и III-го классов (морфологию эти клетки

микроскопически нельзя дифференцировать).

Таблица 3. Классификация острого миелобластного лейкоза (FAB, 1992)

Обозначения Названия

М0 Острый недифференцированный миелоидный лейкоз

М1 Острый миелобластный лейкоз без признаков созревания

М2 Острый миелобластный лейкоз с признаками созреванием

М3 Острый промиелоцитарный лейкоз

М3 подвариант Острый промиелоцитарный лейкоз с гранулоцитарным поражением

М4 Острый миеломоноцитарный лейкоз

М4 подвариант Острый миеломоноцитарный лейкоз с эозинофилией

М5 Острый моноцитарный лейкоз

М5а Острый моноцитарный лейкоз

М5в Острый промоноцитарно-моноцитарный лейкоз

М6 Острый эритробластный лейкоз

М7 Острый мегакариоцитарный лейкоз

Классификация хронического лейкоза

Среди хронических лейкозов в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза выделяют

лейкозы миелоцитарного и лимфоцитарного:

Лейкозы миелоцитарного происхождения (хронический миелолейкоз):

Хронический миелолейкоз.

Хронический эритромиелоз.

Эритремия (болезнь Вакеза).

Хронический мегакариоцитарный лейкоз.

Хронический моноцитарный и миеломоноцитарный лейкоз.

Гистиоцитоз.

Лейкозы лимфоцитарного происхождения (хронический лимфолейкоз):

Хронический лимфолейкоз.

Лимфоматоз кожи (болезнь Сезари).

Волосатоклеточный лейкоз.

Парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Валь-

денстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина).

76

Острые лейкозы составляют около 50-60% от всех лейкозов, причем острый миелобластный

лейкоз встречается несколько чаще, чем острый лимфобластный. Хронические лейкозы составляют

около 40-50% от всех лейкозов, причем хронический лимфоцитарный лейкоз встречается несколько

чаще, чем хронический миелоцитарный. У детей хронический лейкоз встречается редко. Основным

вариантом лейкоза в детском возрасте является острый лимфобластный лейкоз.

Клинические проявления острого лейкоза

Дебютные проявления острого лейкоза разнообразны и могут протекать под различными

«масками». Эти «маски» можно разделить на две группы: цитопенические и гиперпластические (таб-

лица 4).

Таблица 4. Заболевания-маски, создающие трудности в диагностике острого лейкоза

“Маски” преимущественно цитопенические “Маски”, связанные преимущественно с ги-

перпластическим поражением органов

Апластическая анемия

Гемолитическая анемия

Тромбоцитопеническая пурпура

Геморрагический васкулит

Скарлатина

Краснуха

Острая дизентерия

Брюшной тиф

Глистная инвазия

Грипп

Ангина

Сепсис

Пневмония

Ревматизм

Лимфаденит

Эпидемический паротит

Болезнь Боткина

Травма

Туберкулезный спондилит

Туберкулезный коксит

Инфекционный мононуклеоз

Бруцеллез

Острый аппендицит

Лимфогранулематоз

Лимфосаркома средостения

Тимома

Цитопенические «маски» обусловлены угнетением костномозгового кроветворения за счёт

замещения здоровых ростков гемопоэза бластными клетками. Гиперпластические «маски» связаны с

накоплением опухолевой массы в органах и тканях (рисунок 2).

Рис. 2. Патогенез развития основных клинических синдромов при лейкозе.

Пролиферация опухолевых клеток в КМ Угнетение гемопоэза

↓Тромбоцитов

↓Эритроцитов ↓Гранулоцитов и

лимфоцитов

Геморрагический

синдром

Анемический

синдром

Синдром

интоксикации

Гиперпласти-

ческий син-

дром

↓Резистентности к вирус-

ным, грибковым и бактери-

альным заболеваниям

Выход опухолевых

клеток из КМ

Опухолевая инфиль-

трация тканей и ор-

ганов

Нарушение функции органов

Экстрамедулляр-ные очаги крове-

творения

77

Ведущие клинические симптомы и синдромы представлены в табл. 5 и рис. 3.

Таблица 5. Основные клинические синдромы острого лейкоза

Синдром Проявления Причины развития

Интоксикационный

Общее недомогание.

Лихорадка.

Боли в костях, крупных су-

ставах

Продукты распада бластных клеток

Анемический

Бледность кожи и слизистых

оболочек.

Астенизация.

При ОЛЛ вследствие уничтожения

опухолевой массой эритроидного

ростка.

При ОМЛ (вариант М6 ) вследствие

первичного поражения эритроидного

ростка.

Геморрагический

Полиморфная, полихромная

сыпь (от петехий до экхимо-

зов), локализованная несим-

метрично, включая слизи-

стые оболочки.

Кровотечения (по времени

возникновения ранние).

При ОЛЛ вследствие уничтожения

опухолевой массой эритроидного

ростка.

При ОМЛ (вариант М6 ) вследствие

первичного поражения эритроидного

ростка.

Пролиферативный

Увеличение печени, селезён-

ки и лимфоузлов.

Подкожные лейкемиды

Вследствие диссеминации опухоле-

вой массы лимфогенно и гематогенно.

Нейролейкоз Очаговая или диссеминиро-

ванная симптоматика.

Проникновение бластных клеток че-

рез гематоэнцефалический барьер.

Рис. 3. Основные симптомы лейкоза

Нарушение функций организма при лейкозах проявляется в виде ряда синдромов:

анемического (угнетение эритроидного ростка костного мозга);

геморрагического (кровоизлияния в жизненно важные органы, кровотечение из носа, десен,

кишечника из-за снижения продукции тромбоцитов);

инфекционного (вследствие функциональной неполноценности лейкемических лейкоцитов

снижается их способность к фагоцитозу, уменьшается содержание в них лизоцима и

миелопероксидазы, угнетается синтез антител в лимфоцитах и т.д.);

метастатического (нарушение функций различных органов и систем вследствие появления в

них лейкемических инфильтратов);

78

интоксикационного (накопление в организме токсических продуктов, в частности,

нуклеопротеидов, образующихся при распаде лейкемических клеток).

Признаком лейкоза является повышение температуры тела, обусловленное действием пироге-

нов, высвобождающихся при распаде лейкоцитов.

Клинические проявления зависят от вида лейкоза (лимфоидный или миелоидный). Манифе-

стация лимфоидного лейкоза наиболее часто связана с симптомами интоксикации и пролиферативно-

го синдрома. Манифестация острого миелобластного лейкоза обычно стартует проявлениями гемор-

рагического и анемического синдромов.

Клинические проявления хронического лейкоза

Хронические лейкозы обычно характеризуются постепенным началом, медленной прогресси-

ей, даже без лечения продолжительность жизни составляет 10-15 лет. Хроническая лимфоцитарная

лейкемия чаще встречается у людей старше 60 лет. Хроническая миелоцитарная лейкемия встречает-

ся во всех возрастных группах, но наиболее часто в 40-50 лет.

Необходимо знать, что относительно доброкачественное течение может смениться бластным

кризом, когда в крови появляются бластные, самые недифференцированные формы лейкозных кле-

ток. Тогда заболевание резко утяжеляется, и течение напоминает острый лейкоз и нередко в этот пе-

риод заканчивается смертельным исходом. Например, при хронической миелоцитарной лейкемии

миелобласты в костном мозге составляют не более 5%. При увеличении их количества более 5% го-

ворят об обострении или бластном кризе.

Отличия хронических лейкозов от острых: у больных развивается общее хроническое ма-

локровие, происходит увеличение внутренних органов в результате дистрофических изменений и

инфильтрации их опухолевыми клетками (лейкемические инфильтраты). При всех хронических лей-

кемиях происходит увеличение селезенки и генерализованное увеличение лимфатических узлов.

Селезенка при хроническом лимфоцитарном лейкозе увеличивается до 1 кг. При хроническом

миелоцитарном лейкозе ее вес может достигать 5-6 кг (в норме 120-150 гр.), пульпа вида гнилой сли-

вы.

Лимфатические узлы значительно увеличены, мягкие. При лимфолейкозе они сливаются в

огромные плотноватые пакеты, на разрезе сочные, бело-розовые, при миелоцитарном лейкозе – серо-

красного цвета. При любом хроническом лейкозе рисунок лимфоузла стерт в результате разрастания

незрелой опухолевой ткани. Хроническая лимфоцитарная лейкемия с поражением лимфоузлов иден-

тична мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме (Т- и В-типы – ранее назывались высокодифферен-

цированная лимфоцитарная лимфома). В той или иной мере выражена лейкозная инфильтрация ткани

миндалин, групповых и солитарных лимфатических фолликулов кишечника, почек, кожи, иногда го-

ловного мозга и его оболочек (нейролейкемия).

Печень увеличена в большей степени при миелоцитарном лейкозе, чем при лимфоцитарном за

счет лейкемических инфильтратов. Лейкемические инфильтраты располагаются преимущественно

при миелоцитарном лейкозе внутри дольки между печеночными балками, при лимфоцитарном – по

ходу триад. Лейкемические инфильтраты при миелоцитарном лейкозе полиморфны (за счет большего

количества переходных форм), цитоплазма в клетках четко выражена, ядра светлые, содержат рых-

лый диффузно расположенный хроматин. При лимфолейкозе инфильтраты мономорфные, представ-

лены мелкими примерно одинаковыми, круглыми с гиперхромными (компактное расположение хро-

матина) лимфоцитарными опухолевыми клетками.

Таким образом, хронические лимфолейкозы характеризуются:

значительным увеличением размеров как иммунокомпетентных, так и паренхиматозных ор-

ганов;

отсутствием геморрагического синдрома;

отсутствием некрозов, которые могут появиться в период бластного криза.

Изменения в гемограмме и костном мозге при лейкозах

Для диагностики лейкоза первостепенное значение имеет цитологическое исследование пе-

риферической крови и костного мозга. После обезболивания небольшого участка кожи в подвздош-

ную кость пациента вводят иглу Джамшиди (длинная полая игла) (рис. 4). Полученные с помощью

такой иглы кровь, костный мозг и кость, изучают под микроскопом.

79

Изменения в гемограмме при лейкозах

Общее количество лейкоцитов в крови зависит в основном от стадии и особенностей течения

лейкоза. Может отмечаться нормальное содержание лейкоцитов (алейкемические лейкозы),

умеренное (20-50∙109/л – сублейкемические лейкозы) или очень высокое (200-500∙10

9/л –

лейкемические лейкозы) увеличение их числа и лейкопения (лейкопенические лейкозы).

Наблюдаются дегенеративные изменения лейкоцитов, их морфологический и цитохимический

атипизм, анемия и тромбоцитопения.

Острый лейкоз

1. Прямые критерии лейкоза:

Бластные клетки. В редких случаях бластные клетки могут отсутствовать (алейкемический

лейкоз).

«Лейкемический провал» или лейкемическое зияние (hiatus leukaemicus), когда в перифериче-

ской крови преобладают бластные клетки, имеется небольшой процент зрелых лейкоцитов и

отсутствуют промежуточные формы созревания.

2. Косвенные критерии лейкоза:

Лейкоцитоз (может быть лейкопения).

Анемия (нормохромная).

Ретикулоцитопения.

Тромбоцитопения.

Повышение СОЭ.

Хронический лимфолейкоз

Лейкоцитоз.

Лимфоцитоз (80% и более).

Наличие теней Боткина-Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазков лимфоциты).

Анемия.

Тромбоцитопения.

Хронический миелолейкоз

Нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево.

Гипертромбоцитоз.

Моноцитоз и тромбоцитопения (у детей при Рh΄-негативной ювенильной форме).

Базофилия и эозинофилия (у детей).

Повышение СОЭ.

Изменения в миелограмме при лейкозах

Острый лейкоз

Количество бластных клеток ≥ 30% (норма не более 5%) при остром миелобластном лейкозе.

Количество бластных клеток ≥ 25% при остром лимфобластном лейкозе.

Хронический лейкоз

Наличие Рh΄ хромосомы в кроветворных клетках костного мозга (хронический миелолейкоз).

Рис. 4. Биопсия и аспирация костного мозга

80

Увеличение бластных клеток (при «бластном кризе»).

Диффузная инфильтрация костного мозга лейкозными клетками (зрелыми лимфоцитами, гра-

нулоцитами).

Стадии лейкоза

Стадии острого лейкоза

Первый острый период (первая атака): характеризуется выраженным угнетением нормального

кроветворения, высоким бластозом в красном костном мозге.

Ремиссия (полная, неполная). К полной ремиссии относят состояние, при котором в красном

костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток. Сохранение полной ремиссии в те-

чение 5 лет считают выздоровлением от острого лейкоза.

Рецидив (первый, повторный). Рецидивом острого лейкоза считают появление более 15% бласт-

ных клеток в пунктате красного костного мозга или возникновение внекостно-мозговых пора-

жений (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезёнки). Возможны поздние рецидивы

болезни (через 6-7 лет полной ремиссии).

Современная терапия о стрых лейкозов позволяет достигать ремиссии у большинства

больных (при ОЛЛ – у 95% детей и 75-85% взрослых, при ОМЛ – у 85-90% детей и у 65-75% взрос-

лых). Безрецидивная выживаемость (в течение 5 лет) при ОЛЛ составляет более 50% у детей и 30-

35% у взрослых, при ОМЛ – у 40-50% детей и у 10-25% взрослых.

Стадии хронического миелолейкоза

ХМЛ часто разделяют на три фазы на основании клинических характеристик и лабораторных

данных. В отсутствие лечения, ХМЛ обычно начинается с хронической фазы, в течение нескольких

лет прогрессирует в фазу акселерации и, в конечном счёте, развивается бластный криз. Бластный

криз – терминальная фаза ХМЛ, клинически подобная острому лейкозу. Одним из факторов прогрес-

сии от хронической фазы к бластному кризу является приобретение новых хромосомных аномалий (в

дополнение к Филадельфийской хромосоме). Некоторые пациенты к моменту постановки диагноза

могут находиться уже в фазе акселерации или в бластном кризе.

Хроническая фаза. Около 85 % пациентов с ХМЛ к моменту постановки диагноза находятся

в хронической фазе. В течение этой фазы клинические проявления обычно отсутствуют или имеются

«лёгкие» симптомы, такие как недомогание или чувство переполнения живота. Продолжительность

хронической фазы различна и зависит от того, насколько рано было диагностировано заболевание, а

также от проведённого лечения. В конечном счёте, при отсутствии эффективного лечения, заболева-

ние переходит в фазу акселерации.

Фаза акселерации. Диагностические критерии перехода в фазу акселерации могут разли-

чаться: наиболее широко используются критерии, установленные исследователями онкологического

центра Андерсона при Техасском университете, а также Всемирной организацией здравоохранения.

Критерии ВОЗ, вероятно, наиболее широко распространены, и отличают фазу акселерации следую-

щим:

10-19% миелобластов в крови или костном мозге.

>20% базофилов в крови или костном мозге.

<100∙109/л тромбоцитов, вне связи с терапией.

Цитогенетическая эволюция с развитием новых аномалий в добавление к Филадельфийской

хромосоме.

Прогрессирование спленомегалии или увеличение числа лейкоцитов, вне зависимости от те-

рапии.

Фаза акселерации предполагается при наличии любого из указанных критериев. Фаза акселерации

указывает на прогрессию заболевания и ожидаемый бластный криз.

Бластный криз. Бластный криз – финальная стадия развития ХМЛ, протекающая подобно

острому лейкозу, с быстрой прогрессией и непродолжительной выживаемостью. Бластный криз диа-

гностируется на основе одного из следующих признаков у пациента с ХМЛ:

81

>20 % миелобластов или лимфобластов в крови или костном мозге.

Крупные группы бластов в костном мозге при биопсии.

Развитие хлоромы (солидного фокуса лейкемии вне костного мозга).

Стадии хронического лимфолейкоза

По течению различают развернутую (доброкачественную) стадию и терминальную (злока-

чественную), при которой процесс трансформируется в острый лейкоз или лимфосаркому. Вторая

стадия может отсутствовать.

Развернутая (доброкачественная) стадия. Начало болезни нередко определить почти не-

возможно: среди полного здоровья у больного обнаруживается небольшой, но постепенно нарастаю-

щий лимфоцитоз, а затем и лейкоцитоз. При возрастании числа лейкоцитов в несколько раз обычно

появляются и субъективные признаки – умеренная слабость, повышенная потливость, утомляемость.

Увеличение размеров лимфатических узлов (как правило, на шее) является характерным признаком

болезни, который иногда выявляется в самом начале лейкоза, в других случаях присоединяется поз-

же. Частый симптом – увеличение размеров селезенки. Реже отмечается увеличение печени.

В крови наряду с ростом числа лимфоцитов, присутствием единичных пролимфоцитов и ино-

гда лимфобластов довольно часто можно обнаружить характерные для хронического лимфолейкоза

тени Гумпрехта – разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов, в которых среди глыбок

хроматина можно заметить нуклеолы. Абсолютное содержание в крови нейтрофилов, тромбоцитов и

эритроцитов в течение многих лет в развернутой стадии болезни может оставаться нормальным.

При гистологическом исследовании КМ выявляется диффузное или очаговое разрастание

лимфоцитов. В пунктате КМ обнаруживается высокий процент лимфоцитов. Однако этот признак

может быть достоверным свидетельством опухолевой пролиферации в костном мозге лишь при не-

высоком проценте лимфоцитов в крови, в противном случае для подтверждения диагноза предпочти-

тельнее пользоваться не результатами пункции КМ, а данными трепанобиопсии или совмещать оба

метода исследования.

В развернутой стадии болезни выявляются иммунные цитолитические процессы и разнооб-

разные инфекционные осложнения. Иммунный цитолиз затрагивает все ростки кроветворения, чаще

эритроцитарный и тромбоцитарный. Характерное для хронического лимфолейкоза угнетение гумо-

рального иммунитета – следствие депрессии нормального лимфоцитопоэза; оно проявляется инфек-

ционными осложнениями (например, пневмониией, ангиной) – самой частой причиной гибели боль-

ных.

Терминальная (злокачественная) стадия. Переход хронического лимфолейкоза в острый

лейкоз или лимфосаркому отмечается сравнительно редко. Возникновение лимфосаркомы характери-

зуется появлением плотной опухоли, чаще в области одного из лимфатических узлов. Развитие лим-

фосаркомы может сопровождаться уменьшением размеров не пораженных опухолевым процессом

лимфатических узлов, а также сменой лимфоцитоза нейтрофилезом.

Прогноз при лейкозах

Современная терапия острых лейкозов позволяет у 20-80% больных (в зависимости от возрас-

та больных, формы лейкоза и других прогностических факторов) достигать полных не прерываемых

в течение 5 лет ремиссий, которые расценивают практически как выздоровление.

При хроническом лимфолейкозе больные обычно в течение ряда лет сохраняют удовлетвори-

тельное самочувствие и трудоспособность.

Прогноз хронического миелолейкоза определяется стадией. При правильном лечении развер-

нутая стадия может продолжаться в среднем около 4 лет, нередко 5-10 лет. Состояние больных

вполне удовлетворительное; они сохраняют полностью или частично трудоспособность, ведут обыч-

ный образ жизни. Длительность жизни больных в терминальной стадии даже при комбинированной

полихимиотерапии обычно не превышает 6-12 мес.

Причинами смерти при лейкозах являются резкая анемия, тяжелая общая интоксикация,

поражение жизненно важных органов (лейкозная инфильтрация, обширные кровоизлияния), инфек-

ционные осложнения (пневмония, сепсис, перитонит).

82

ЗАНЯТИЕ №4

Тема: НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-

ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ

Актуальность темы. Свертывание крови является одним из наиболее древних и чрезвычайно

важных проявлений гомеостаза и представляет собой сумму процессов, приводящих к тромбообразо-

ванию. В жизнедеятельности организма тромбообразование может иметь двоякое значение. С одной

стороны, образование тромба защищает организм от кровопотери, с другой – ведет к нарушению

кровотока и трофики органов и тканей, что является важным механизмом патогенеза многих заболе-

ваний. В клинике с нарушениями свертывания крови сталкиваются врачи почти всех специальностей

(поскольку они осложняют течение хирургических, акушерско-гинекологических, терапевтических,

онкологических, стоматологических, инфекционных и других заболеваний). При этом диапазон про-

явлений коагулопатий чрезвычайно широк, от скрытых латентных форм до бурных, опасных для

жизни проявлений.

Трудно назвать патологическое состояние, процесс или заболевание, которые бы не сопровож-

дались изменением физико-химических свойств крови в той или иной степени. Несмотря на то, что в

большей своей части изменения разных показателей физико-химических свойств крови носят неспе-

цифический характер, данные о некоторых из них, наряду с данными других лабораторных исследо-

ваний, помогают врачу при постановке диагноза заболевания, а также при суждении об эффективно-

сти лекарственных средств. В некоторых случаях детальное изучение изменений отдельных из этих

показателей является обязательным для постановки правильного диагноза (некоторые виды диспро-

теинемий и анемических состояний, коагулопатий). Одним из наиболее распространенных показате-

лей изменения физико-химических свойств цельной крови является скорость оседания эритроцитов

(СОЭ), а в гематологической практике и токсикологии – осмотическая резистентность эритроцитов.

Общая цель – уметь охарактеризовать состояние свертывающей системы крови по показателям

коагулограммы. Уметь интерпретировать изменения СОЭ и осмотической резистентности эритроци-

тов при разных патологических процессах и заболеваниях как данные дополнительных методов ис-

следования при диагностике заболеваний и критерии эффективности лечения.

Для этого необходимо уметь (конкретные цели):

1. Определить понятие “система гемостаза”.

2. Охарактеризовать механизмы, обеспечивающие остановку кровотечения и восстановление це-

лостности сосудистого русла.

3. Определять изменения СОЭ и осмотической резистентности эритроцитов.

4. Связать эти изменения с возможными нарушениями физико-химических свойств крови при пато-

логии.

5. Объяснять механизмы изменения СОЭ и осмотической резистентности эритроцитов при разных

патологических процессах и заболеваниях.

Необходимые для реализации целей обучения базисные знания-навыки.

Уметь:

1. Охарактеризовать механизмы свертывания крови (каф. нормальной физиологии).

2. Объяснить участие печени в механизмах свертывания крови (каф. биохимии и нормальной фи-

зиологии).

3. Охарактеризовать основные физико-химические свойства цельной крови и эритроцитов, объяс-

нить, чем они обусловлены (каф. нормальной физиологии).

4. Знать, показателем какого физико-химического свойства крови является СОЭ, от каких других

физико-химических свойств крови она зависит (каф. нормальной физиологии).

5. Определять величину СОЭ и знать нормальные границы ее колебаний (каф. нормальной физиоло-

гии).

6. Охарактеризовать, чем обусловлены осмотическое и онкотическое давление плазмы крови (каф.

нормальной физиологии).

83

7. Знать, что представляют собой изо-, гипо- и гипертонические растворы, охарактеризовать влия-

ние этих растворов на клетку (каф. химии и нормальной физиологии).

8. Дать определения понятий “максимальная” и “минимальная” резистентность эритроцитов, ука-

зать нормальные границы колебаний этих величин (каф. нормальной физиологии).

9. Объяснить, от каких свойств самых эритроцитов и плазмы крови зависит величина осмотической

резистентности (каф. нормальной физиологии).

10. Ставить и учитывать реакцию определения осмотической резистентности эритроцитов (каф. нор-

мальной физиологии).

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1. Гемостаз. Структурно-функциональные компоненты, осуществляющие реализацию механизмов

гемостаза.

2. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Причины, патогенез. Клинические проявле-

ния, их патогенез.

3. Основные механизмы и патологические проявления сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

(первичного гемостаза).

4. Основные механизмы и патологические проявления празменного гемостаза (вторичного

гемостаза).

5. Группы геморрагических заболеваний. Критерии диагностики механизмов нарушения гемоста-

за.

6. Типы кровоточивости, их основные проявления.

7. Коагулопатии вследствие избытка антикоагулянтов и резкой стимуляции фибринолиза.

8. Наследственные коагулопатии. Патогенез, проявления. Гемофилия. Клинические и лаборатор-

ные критерии.

9. Тромбоцитопении. Этиология, патогенез.

10. Клинические и лабораторные критерии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

11. Тромбоцитопатии. Механизм нарушений адгезии, агрегации тромбоцитов, освобождения тром-

боцитарных гранул.

12. Вазопатии: виды, причины, механизмы развития, патогенез основных клинических проявлений.

13. Гиперкоагуляция. Тромботический синдром (тромбофилия).

14. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).

15. Осмотической и онкотическое давление крови. Причины нарушения.

16. Осмотическая резистентность эритроцитов. Причины нарушения.

17. Скорость оседания эритроцитов. Причины нарушения.

18. Нарушения белкового состава крови, их причины.

84

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Если говорить более кратко, то гемостаз – это остановка кровотечения и/или восстановление крово-

тока. Комплекс факторов и механизмов гемостаза представлен тремя тесно взаимосвязанными си-

стемами:

свертывающей системой – ответственной за коагуляцию белков крови и тромбообразова-

ние;

противосвертывающей системой – обеспечивающей торможение или блокаду коагуляции

белков и процесс тромбообразования;

фибринолитической системой – осуществляющей процессы лизиса фибрина (лизис тромба).

Биологическое значение системы гемостаза определяется не только набором физиологиче-

ских и биохимических реакций, направленных на остановку кровотечения. В неповрежденных крове-

носных сосудах свертывающая способность крови не проявляется. Постоянно синтезируемые белко-

вые компоненты (неактивные формы) свертывающей системы и фибринолиза путем пиноцитоза и

ультрафагоцитоза поглощаются эндотелием сосудов. Этим поддерживается необходимый уровень

неактивных про- и антикоагулянтов в плазме крови. И, что не менее важно, поглощенные белковые

вещества используются в качестве трофического материала для нужд эндотелиоцитов.

Реализуются механизмы гемостаза, в основном, тремя взаимодействующими структурно-

функциональными компонентами:

интимой (эндотелий) кровеносных сосудов;

клетками крови (в основном, тромбоциты);

плазменными ферментными системами крови (свертывающей, противосвертывающей,

фибринолитической, каллекринин-кининовой и др.).

Каждый из компонентов содержит необходимый набор факторов, необходимых для поддер-

жания гемостаза (таблицы 1, 2, 3).

Особенно тесно между собой взаимодействуют эндотелий сосудов и тромбоциты, и поэтому

большинство исследователей их объединяют в виде тромбоцитарно-сосудистого механизма гемо-

стаза. Он еще получил название первичный гемостаз. Данному механизму принадлежит ведущая

роль в остановке кровотечения в зоне микроциркуляторного русла, за счет спазма сосудов и образо-

вания тромбоцитарного тромба.

При повреждении более крупных сосудов гемостаз осуществляется не только при участии ин-

тимы сосудов и тромбоцитов, но и свертывания крови с образованием коагуляционного тромба.

Происходит формирование коагуляционных (фибриновых) сгустков (тромбов), которые обеспечива-

ют большую плотность и лучшую фиксацию тромба в поврежденных сосудах. Этот механизм гемо-

стаза получил название – коагуляционного (вторичный гемостаз).

Преобладание тромбоцитарно-сосудистого или коагуляционного механизмов зависит, в ос-

новном, от калибра поврежденного сосуда и скорости кровотока. Тем не менее, эффективность

остановки кровотечения возможна только при условии нормального функционирования обоих меха-

низмов.

Таблица 1. Плазменные факторы свертывания

Фактор Синонимы Место

образования

Содержа-

ние (г/л) Примечание

Фактор I Фибриноген Гепатоциты 2-4,0 г/л

Дисфибриногенемии

могут сопровождаться

гиперкоагуляцией

Фактор II Протромбин Гепатоциты около 0,1 Синтез фактора зависит

Гемостаз (от греч. haima – кровь, stasis – остановка) – комплекс факторов и механизмов,

направленных на сохранение крови в кровеносном русле, поддержание её физико-химических

свойств, препятствующих кровоточивости и обусловливающих восстановление кровотока в случае

обтурации сосуда тромбом.

85

г/л от витамина К

Фактор III Тканевой тромбо-

пластин

Все клетки, кроме

покоящихся фор-

менных элементов

крови

0,9-1,2

ммоль

Фактор IV Кальций

Фактор V Проакцелерин Гепатоциты около 0,01 Фактор Vа-VI

Фактор VII Проконвертин Гепатоциты около

0,005

Синтез фактора зависит

от витамина К

Фактор VIII Антигемофильный

глобулин

Печень, сосуди-

стая стенка (мак-

рофаги)

0,01-0,02 VIII-vWF – синтез в эн-

дотелии, тромбоцитах

Фактор IX Фактор Кристмаса Гепатоциты около 0,03

Плазменный компонент

тромбопластина вит.К-

зависимый

Фактор X Фактор Стюарта-

Прауэра Гепатоциты около 0,01

Синтез фактора зависит

от витамина К

Фактор XI Фактор Розенталя Гепатоциты, мак-

рофаги

около

0,005

Предшественник плаз-

менного тромбопластина

Фактор XII Фактор Хагемана Макрофаги около 0,03 Проявляется только in

vitro

Фактор XIII

Фибриностабилизи-

рующий фактор Ла-

ки-Лорана

Тромбоциты около 0,01-

0,02

Нарушения имплан-

тации, сперматогенеза,

плохое заживление ран

Фактор XIV

(прекалли-

креин)

Фактор Флетчера Гепатоциты около 0,05

Фактор XV

(высокомолеку-

лярный кини-

ноген)

Фактор Фитцже-

ральда Гепатоциты около 0,06

Таблица 2. Основные тромбоцитарные факторы, участвующие в гемостазе

Факторы Синонимы

1 Фактор V

2 Тромбопластическая субстанция (ускоряет образование фибрина)

3 Фосфолипопротеид («тромбопластин»)

4 Антигепариновый фактор (ингибитор коллагеназ, хемокин нейтрофилов)

5 Фибриноген (имеет значение для агрегации тромбоцитов)

6 Антифибринолитический фактор (ингибитор плазмина)

7 Тромбопластин (способствует ретракции кровяного сгустка)

Таблица 3. Основные сосудистые компоненты (факторы) системы гемостаза

Тромбогенные факторы Антитромбогенные факторы

Эндотелин, серотонин, нейропептид V и др. –

обеспечивают спазм сосудов

Оксид азота (NO) – препятствует спазму сосу-

дов и агрегацию тромбоцитов

Тромбоксан А2 – совместно с простагландином

F2α обеспечивают спазм сосудов и адгезию

тромбоцитов

Простациклин – антиагрегант тромбоцитов.

Фактор Виллебранда – активирует адгезию и

активацию тромбоцитов

Мономолекулярная фибриновая пленка эндоте-

лия – препятствует контакту эндотелия с тром-

боцитами, предохраняет от активации факторов

свертывания

Фибронектин – способствует прикреплению и

распластыванию тромбоцитов, формирует

Антитромбин-I (фибрин эндотелиальной плен-

ки) – инактивирует тромбин и ф.Ха

86

тромбогенный псевдоэндотелий при поврежде-

нии стенки сосудов

Коллаген и эластин – обеспечивают адгезию

тромбоцитов с помощью ф. Виллебранда и

фибронектина при повреждении сосуда

Тромбомодулин – связывает тромбин, способ-

ствует высвобождению тканевого активатора

плазминогена

Фактор активации тромбоцитов (ФАП) – обес-

печивает адгезию и агрегацию тромбоцитов

Протеин S – антикоагулянтный белок, в ком-

плексе с тромбомодулином и протеином С (пе-

ченочного происхождения) лизирует ф. Vа,

VIIIа

Тканевой тромбопластин (ф.III) – активирует ф.

VII, ингибирует гепарин

Гепарин самостоятельно, но значительно эф-

фективнее в комплексе с антитромбином III ин-

гибирует тромбин, ф.ф. XII –IX

Рецепторы активированных плазменных факто-

ров свертывания IX, X – активируются при по-

вреждении сосудов, способствуют сборке фак-

торов коагуляции

Гепариновый кофактор II – активируется на эн-

дотелии гепарином – снижает активность тром-

бина и ф.Ха

Ингибитор активации тканевого плазминогена –

замедление лизиса тромба

Тканевой ингибитор плазминогена – ускоряет

лизис тромба

Проакцелерин (ф.V), в комплексе с ф. Ха и

фосфолипидами (ф. III) ускоряет переход про-

тромбина в тромбин

Ингибитор ф.Ха и тканевого тромбопластина –

синтезируется эндотелиоцитами под влиянием

гепарина

Схема свёртывания крови и участие факторов свёртывания представлено на рисунке 1. Ос-

новные этапы и фазы свёртывания крови представлены на рисунке 2.

Рис.1. Схема свертывания крови.

Обозначения: толстые стрелки – трансформация неактивного фактора в активный, тонкие

стрелки – активация процесса, пунктирные линии – торможение процесса. ВМК – высокомолеку-

лярный кининоген, 3 пф – 3-й фактор тромбоцитов (фосфолипидные матрицы).

87

Рис. 2. Основные этапы и фазы свёртывания крови.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный)

Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза в остановке кровотечения опирается на ве-

дущую роль сосудистой стенки и тромбоцитов. Этот механизм характерен для гемостаза в мелких

сосудах с низким кровяным давлением – артериолах, прекапиллярах, венулах.

Тромбоциты (кровяные пластинки, нормальное содержание в крови 170-400×109

/л) представ-

ляют собой плоские безъядерные клетки неправильной округлой формы диаметром 1-4 мкм. Кровя-

ТРАВМА

Разрушение тканей и сосудов

Адгезия и аг-

регация тром-

боцитов

Выделение

вазоконстрик-

торов

Сужение

сосудов І этап

Активация

тромбоцитарного

гемостаза Образование тромбоцитарной пробки

Внутренний механизм Внешний механизм

Плазменные факторы

+

тканевой фактор

Плазменные факторы

+

каталитическая актив-

ность коллагена

Образование протромбиназы

ІІ этап

Активация

плазменного ге-

мостаза

1 фаза

Протромбин Тромбин

Образование тромбина 2 фаза

Фибриноген Фибрин

Образование фибринового сгустка 3 фаза

Фибриноген

Ретракция сгустка

ІІІ этап

Ретракция

сгустка

88

ные пластинки образуются в красном костном мозге путём отщепления участков цитоплазмы от ги-

гантских клеток – мегакариоцитов; из каждой такой клетки может возникнуть до 1000 тромбоцитов.

Тромбоциты циркулируют в крови в течение 5-11 дней и затем разрушаются в селезёнке.

У здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их ранении останавливается за 1-3

минуты (так называемое время кровотечения).

В крови тромбоциты пребывают в неактивированном состоянии. Их активация наступает в

результате контакта с активирующей поверхностью и действия некоторых факторов свёртывания.

Активированные тромбоциты выделяют ряд веществ, необходимых для гемостаза.

Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза состоит из ряда этапов:

1. Кратковременный спазм сосудов.

2. Адгезия тромбоцитов к раневой поверхности.

3. Накопление и агрегация тромбоцитов у места повреждения.

4. Необратимая агрегация тромбоцитов.

5. Ретракция тромбоцитарного тромба.

1. Кратковременный спазм сосудов При повреждении микрососудов отмечается выраженный локальный спазм. Он обеспечивает-

ся освобождением из эндотелия и тромбоцитов веществ, обладающих вазоконстрикторным эффек-

том:

эндотелина-I,

серотонина,

адреналина,

нейропептида Y и др.

Выраженность спазма сосудов очень важна для всего механизма тромбогенеза. При склерозе

сосудов, атонии гладких мышц время кровотечения значительно увеличивается. Сужение сосудов

сопровождает развитие первой (начальной) стадии образования тромбоцитарного тромба – актива-

цию тромбоцитов и их адгезию к сосудистой стенке.

2. Адгезия тромбоцитов к раневой поверхности

Нормальный эндотелий действует как мощная антикоагулянтная поверхность, которая не ак-

тивирует белки свёртывания крови и не привлекает к себе клеточные компоненты крови. Но после

стимуляции или травмы эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность. При

повреждении эндотелия происходит прилипание (адгезия) тромбоцитов к субэндотелиально распо-

ложенным волокнам коллагена (рис. 3, 4).

Активированные тромбоциты

Фактор Виллебранда и др. Коллаген

Рис. 3. Активация тромбоцитов под

действием коллагена (К) обнажив-

шихся субэндотелиальных тканевых

структур и фактора Виллебранда

(ФВ).

89

Наиболее выраженными адгезивными свойствами обладают: коллаген I и III типов (обнажает-

ся при повреждении сосудистой стенки) и фактор Виллебранда (синтезируется эндотелиальными

клетками). В процессе адгезии тромбоциты меняют форму и превращаются в распластанные отрост-

чатые клетки (округлые клетки с шиповидными отростками) – активированные тромбоциты.

Фактор Виллебранда образует мостики между субэндотелиальными структурами и специфи-

ческими рецепторами (гликопротеином Ib) в мембране тромбоцитов (рис. 5). У больных с наслед-

ственным дефицитом гликопротеина Ib процесс адгезии тромбоцитов нарушается (болезнь Бернара-

Сулье). При дефиците фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) адгезия также страдает.

Параллельно с адгезией происходит соединение тромбоцитов друг с другом (с помощью ши-

повидных отростков) и образование из них конгломератов (агрегатов) различной плотности и разме-

ров. Это уже признак следующей стадии образования тромба – стадии агрегации тромбоцитов

(первичная агрегация).

3. Накопление и агрегация тромбоцитов у места повреждения

Стимуляторами формирования агрегатов (вещества-стимуляторы) являются тромбин, тром-

боксан А2, коллаген, АДФ, серотонин, адреналин и др. Они синтезируются, в основном, эндотелием и

тромбоцитами. Важное значение в формировании тромбоцитарного тромба имеет реакция (стадия)

«освобождения тромбоцитов», активность которой наиболее выражена при агрегации. Реакцию

«высвобождения» инициируют (запускают) тромбин, арахидоновая кислота, тромбоксан А2, колла-

ген.

Сущность реакции заключается в следующем. В тромбоцитах имеются гранулы четырех ти-

пов: плотные (1-й тип), α-гранулы (2-ой тип), пероксисомы (3-й тип) и лизосомы (4-й тип). Выше пе-

речисленные вещества стимулируют секрецию («высвобождение») содержимого данных гранул. Из

Активированные

тромбоциты

Рис. 4. Адгезия (прилипание)

тромбоцитов к субэндотелию

повреждённого сосуда.

К – волокна коллагена

ФВ – фактор Виллебранда

Рис. 5. Образование «мостиков»

между волокнами коллагена и ре-

цепторами Ib тромбоцитов.

90

α-гранул секретируются – β-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор 4, антигепариновый фактор и

др. Плотные гранулы являются источниками адреналина, серотонина, АДФ. Кислые гидролазы, про-

теазы, арабинозизазы высвобождаются их пероксисом и лизосом.

Реакция высвобождения способствует повышению агрегации тромбоцитов (вторичная агре-

гация), в процессе которой выделяют две фазы: обратимую и необратимую агрегацию.

Первая фаза – обратимая агрегация. Это рыхлые тромбоцитарные образования из 10-15

тромбоцитов с псевдоподиями. Они легко разрушаются, т.е. не обеспечивают достаточного гемоста-

за. Дезагрегация возможна под влиянием АТФ, АМФ, продуктов деградации фибриногена и фибрина

(ПДФ). Наиболее сильным ингибитором агрегации является простациклин, синтезируемый в эндоте-

лии и тромбоцитах, кроме того, он обладает и вазодилятационным эффектом.

С практической точки зрения большое значение имеет дисбаланс образования простациклина

и тромбоксана А2 (мощный агрегант тромбоцитов). Дисбаланс сопровождается нарушением регуля-

ции агрегации тромбоцитов и изменением тромборезистентных свойств эндотелия сосудов. Это мо-

жет проявляться повышенной кровоточивостью либо склонностью к тромбообразованию.

Вторая фаза – необратимая агрегация. Она характеризуется образованием (формировани-

ем) стойких тромбоцитарных агрегатов при значительных концентрациях веществ, вызывающих их

агрегацию. В её становлении особенно важную роль приобретают тромбоксан А2 и простагландины

G2 и H2. Необходимо отметить и значение тромбина (секретируется тромбоцитами и образуется в

результате коагуляционного гемостаза), заключающееся в быстрой активации необратимой агрегации

тромбоцитов. Она заканчивается вязким метаморфозом – комплексом морфологических и биохими-

ческих изменений тромбоцитов с образованием прочных «мостиков» между ними, дегрануляцией и

их разрушением (что, в свою очередь, ведет к выходу из тромбоцитов физиологически активных ве-

ществ: серотонина, гистамина, нуклеотидов, ферментов и факторов свертывания крови; их выделение

способствует вторичному спазму сосудов). С помощью активированного во время агрегации сокра-

тительного белка тромбоцитов – тромбостенина, происходит изменение формы кровяных пласти-

нок, их максимальное приближение друг к другу. Окончательному формированию стабильного тром-

боцитарного тромба («белого тромба») способствуют нити нерастворимого фибрина (образующиеся

в зоне повреждения сосудов) и его ретракция.

4. Ретракция тромбоцитарного тромба Период времени от начала формирования необратимой агрегации тромбоцитов до формиро-

вания тромба обозначается как стадия уплотнения тромбоцитарного тромба.

Фибриновые нити и последующая ретракция кровяного сгустка уплотняют тромбоцитарную

пробку, закрепляя её в поврежденном сосуде. Всё это приводит к остановке кровотечения. В мелких

сосудах гемостаз на этом заканчивается.

Тромбоцитарный тромб, будучи непрочным, не выдерживает большого кровяного давления и

вымывается. Поэтому в крупных сосудах на этой основе образуется уже более прочный фибриновый

тромб. Для его образования включается еще один – ферментативный коагуляционный механизм (за-

пускает фактор 3 тромбоцитов посредством тромбоцитарной протромбиназы).

Рис. 6. Агрегация тромбоцитов и об-

разование тромбоцитарного тромба

(«белого тромба»).

Белый тромб

91

Коагуляционный гемостаз (вторичный)

После того как образуется тромбоцитарный сгусток, степень сужения поверхностных сосудов

уменьшается, что могло бы привести к вымыванию сгустка и возобновлению кровотечения. Однако к

этому времени уже набирают достаточную силу процессы коагуляции фибрина в ходе вторичного

гемостаза, обеспечивающего плотную закупорку повреждённых сосудов тромбом («красным тром-

бом»), содержащим не только тромбоциты, но и другие клетки крови, в частности эритроциты (рис.

7).

Коагуляционный гемостаз имеет место при травме крупных сосудов, когда после описанного

выше первого этапа начинается процесс ферментативного свертывания крови. Основные элемен-

ты ферментативной теории были открыты профессором Дерптского (Тартуского) университета А.А.

Шмидтом (1872) и уточнены П. Моравцем (1905).

Для успешного свертывания крови необходимо:

наличие ионизированного кальция на всех этапах (кроме двух первых реакций внутреннего

пути);

каждый этап предусматривает участие проактиватора, протеазы, её Ко-фактора;

наличие фосфолипидного ложа, т.е. места, где происходит фиксация и активация выше ука-

занных факторов свертывания; оно представлено сосудистой стенкой, тканями, тромбоцитар-

ным ложем.

Свёртывающая система крови – это фактически несколько взаимосвязанных реакций,

протекающих при участии протеолитических ферментов. На каждой стадии данного биологиче-

ского процесса профермент (неактивная форма фермента, предшественник, зимоген) превращается в

соответствующую сериновую протеазу. Сериновые протеазы гидролизуют пептидные связи в актив-

ном центре, основу которого составляет аминокислота серин. Тринадцать таких белков (факторы

свёртывания крови) составляют систему свёртывания; их принято обозначать римскими цифрами

(например, ФVII – фактор VII), активированную форму обозначают прибавлением индекса «а»

(ФVIIа – активированный фактор VIII). Из них семь активируются до сериновых протеаз (факторы

XII, XI, IX, X, II, VII и прекалликреин), три являются кофакторами этих реакций (факторы V, VIII и

высокомолекулярный кининоген – ВМК), один – кофактор/рецептор (тканевой фактор, фактор III),

ещё один – трасглутаминаза (фактор XIII) и, наконец, фибриноген (фактор I) является субстратом для

образования фибрина, конечного продукта реакций свёртывания крови (см. таблицу 1).

Для пострибосомального карбоксилирования терминальных остатков глутаминовой кислоты

факторов свёртывания II, VII, IX, X (витамин К-зависимые факторы) и 2-х ингибиторов свёртыва-

ния (протеинов C и S) необходим витамин К. В отсутствии вит. К (или на фоне приёма непрямых

антикоагулянтов, например, варфарина) печень содержит лишь биологически неактивные белковые

предшественники перечисленных факторов свёртывания.

Витамин К – необходимый кофактор микросомальной ферментной системы, которая

активирует эти предшественники, превращая их множественные N-концевые остатки глута-

миновой кислоты в остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Появление последних в молекуле

белка придаёт ему способность связывать Ca2+

и взаимодействовать с мембранными фосфолипидами,

что необходимо для активации указанных факторов. Активная форма витамина К – восстанов-

ленный гидрохинон, который в присутствии O2 , CO2 и микросомальной карбоксилазы превращается

в 2,3-эпоксид с одновременным γ-карбоксилированием белков. Для продолжения реакций γ-

карбоксилирования и синтеза биологически-активных белков витамин К опять должен восстановить-

Рис. 7. Красный тромб – эритроциты в

трёхмерной фибриновой сети.

92

ся в гидрохинон. Под действием витамин-К-эпоксидредуктазы (которую ингибируют терапевтиче-

ские дозы варфарина) из 2,3-эпоксида вновь образуется гидрохиноновая форма витамина К.

Для осуществления многих реакций коагуляционного гемостаза необходимы ионы кальция

(Ca2+

, фактор свёртывания IV). Для предотвращения преждевременного свёртывания крови in vitro

при подготовке к выполнению ряда коагуляционных тестов к ней добавляют вещества, связывающие

кальций (оксалаты натрия, калия или аммония, цитрат натрия, хелатообразующее соединение эти-

лендиаминтетраацетат – ЭДТА).

Коагуляционный гемостаз содержит три последовательно сменяющиеся стадии (рис. 2):

образование протромбиназы;

образование тромбина;

образование фибрина.

Стадия образование протромбиназы (тромбокиназы)

Это наиболее сложная и длительная стадия. Она осуществляется по внешнему и внутренне-

му пути. Такое деление искусственно, поскольку оно не имеет места in vivo, но данный подход об-

легчает интерпретацию лабораторных тестов in vitro.

Большинство факторов свёртывания циркулируют в крови в неактивной форме. Появление

стимулятора коагуляции (триггера) приводит к запуску каскада реакций, завершающихся образова-

нием фибрина (см. рисунки 1, 2). Триггер может быть эндогенным (внутри сосуда) или экзогенным

(поступающим из тканей). Внутренний путь активации свёртывания крови определяется как коагу-

ляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Ко-

гда процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток по-

вреждённых сосудов или соединительной ткани, говорят о внешней системе свёртывания крови. В

результате запуска реакций системы гемостаза независимо от источника активации образуется фак-

тор Xa, обеспечивающий превращение протромбина в тромбин, а последний катализирует образо-

вание фибрина из фибриногена. Таким образом, и внешний и внутренний пути замыкаются на еди-

ный – общий путь свёртывания крови.

Внешний путь активации свёртывания крови. Основным путём активации свёртывания

крови in vivo считается внешний путь (см. рис. 1). Компоненты этого пути следующие:

тканевой тромбопластин – фактор III (тканевой фактор – ТФ, тканевая тромбокиназа),

ингибитор тканевого тромбопластина (ингибитор пути тканевого фактора, ИПТФ),

плазменный фактор VII.

Тканевой тромбопластин (ф.III) представляет собой внутренний мембранный гликопротеин

(масса 47 кДа), имеющийся во многих клетках; он не поступает в кровь до тех пор, пока не образуют-

ся протеазы или не произойдёт повреждение клеток любой ткани. В механизмах высвобождения тка-

невого тромбопластина большое значение имеют цитокины – ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО.

Тканевой тромбопластин (ф. III) функционирует в качестве кофактора/рецептора, который в

присутствии Са2+

активирует фактор VII (ф.VIIа) . Активация фактора VII приводит к открытию

(обнажению) его активного серинового центра. Активация фактора VII может также происходить за

счёт незначительного протеолитического действия других сериновых протеаз (тромбина, ф.XIIa,

ф.IXa, и ф.Xa), а также за счёт самоактивации, однако самоактивация in vivo идёт незначительно.

Комплекс ф.III + ф.VIIa + Ca 2+

действует на два субстрата: ф.X (запуск общего пути) и ф.IX (фактор

внутреннего пути) (см. рис.1).

Внутренний путь активации свёртывания крови. Компонентами внутреннего пути явля-

ются:

фактор XII,

фактор IX,

фактор XIII,

кофактор высокомолекулярный кининоген (ВМК)

кофактор прекалликреин (ПК),

ингибиторы ВМК и ПК.

Внутренний путь (см. рис. 1) запускается при повреждении эндотелия, когда обнажается от-

рицательно заряженная поверхность (например, коллаген) в пределах сосудистой стенки. Контакти-

руя с такой поверхностью, активируется ф.XII (образуется ф. XIIa). Фактор XIIa активирует ф.XI и

93

превращает прекалликреин (ПК) в калликреин, который активирует ф.XII (петля положительной

обратной связи). Механизм взаимной активации ф. XII и ПК отличается большей быстротой в срав-

нении с механизмом самоактивации ф.XII, что обеспечивает многократное усиление системы актива-

ции. Фактор XI и ПК связываются с активирующей поверхностью посредством высокомолекулярно-

го кининогена (ВМК). Без ВМК активации обоих проферментов не происходит. Связанный ВМК

может расщепляться калликреином (К) или связанным с поверхностью ф. XIIa и инициировать вза-

имную активацию систем ПК-ф.XII.

Фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться под действием

комплекса ф.VIIa+ф.III (перекрёст с каскадом внешнего пути), причём считается, что in vivo это до-

минирующий механизм. Активированный ф.IXa требует наличия Са2+

и кофактора (ф.VIII), для

прикрепления к тромбоцитарному фосфолипиду (тромбоцитарному фактору 3) и превращения ф.X в

ф.Xa (переход с внутреннего на общий путь). Фактор VIII действует в качестве мощного ускорителя

завершающей ферментативной реакции.

Фактор VIII (который также называют антигемофильным фактором), кодируется большим

геном, расположенным на конце X-хромосомы. Он активируется под действием тромбина (основной

активатор), а также факторов IXa и Xa. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с факто-

ром фон Виллебранда (ФВ) – большим гликопротеином, продуцируемым эндотелиальными клетка-

ми и мегакариоцитами. ФВ служит внутрисосудистым белком-носителем для ф.VIII. Связывание ФВ

с ф.VIII стабилизирует молекулу ф.VIII, увеличивает её период полусуществования внутри сосуда и

способствует её транспорту к месту повреждения. Однако чтобы активированный фактор VIII мог

проявить свою кофакторную активность, он должен отсоединиться от ФВ. Воздействие тромбина на

комплекс ф.VIII+ФВ приводит к отделению ф.VIII от несущего протеина и расщеплению на тяжёлую

и лёгкую цепи ф.VIII, которые важны для коагулянтной активности ф.VIII.

Таким образом, и внешний и внутренний путь каскада протеолитических реакций заканчива-

ется образованием ф.Xа. Он сохраняет активность в присутствии ф.III (фосфолипиды тромбоцитов),

ф.V, Са2+

. Этот комплекс и получил название протромбиназы или тромбокиназы (ф.Xа + ф.III +

ф.V + Са2+). Стадия образования протромбиназы закончилась.

Внешний путь приводит к более быстрому образованию протромбиназы, но эффективность

гемостаза зависит от нормального функционирования обоих путей.

Стадия образования тромбина и фибрина (общий путь свёртывания крови)

Как указано выше, внешний и внутренний пути свёртывания крови замыкаются на активации

ф.X. С образования ф.Xa начинается общий путь (см. рис. 1). Фактор Xa активирует фактор V.

Комплекс факторов ф.Xа + ф.III + ф.V + Са2+

) на фосфолипидной матрице (главным образом это

тромбоцитарный фактор 3) является протромбиназой, которая активирует протромбин (превраще-

ние протромбина – ф.II в тромбин – ф.IIa) (см. рис.2).

Тромбин (ф.IIa) представляет собой пептидазу, особенно эффективно расщепляющую арги-

ниловые связи.

Функции тромбина:

Вызывает гидролиз фибриногена до фибрина.

Стимулирует агрегацию тромбоцитов.

Активирует факторы V, VII, XI и XIII (положительная обратная связь).

Разрушает факторы V, VIII и XI (петля отрицательная обратной связи).

Активирует фибринолитическую систему.

Стимулирует эндотелиальные клетки и лейкоциты.

Вызывает миграцию лейкоцитов и регулирует тонус сосудов.

Способствует репарации тканей, стимулируя рост клеток.

Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина. Фибриноген (фактор I) представляет

собой сложный гликопротеин, состоящий из трёх пар неидентичных полипептидных цепей. Тромбин

прежде всего расщепляет аргинин-глициновые связи фибриногена с образованием двух пептидов

(фибринопептид А и фибринопептид B) и мономеров фибрина. Эти мономеры образуют полимер,

соединяясь бок в бок (фибрин I) и удерживаясь рядом водородными связями (растворимые фибрин-

мономерные комплексы – РФМК). Последующий гидролиз этих комплексов при действии тромбина

приводит к выделению фибринопептида B. Кроме того, тромбин активирует ф.XIII, который в при-

сутствии Са2+

связывает боковые цепи полимеров (лизин с глутаминовыми остатками) изопептидны-

94

ми ковалентными связями. Между мономерами возникают многочисленные перекрёстные связи, со-

здающие сеть взаимодействующих фибриновых волокон (фибрин II), весьма прочных и способных

удерживать тромбоцитарную массу на месте травмы.

Однако на этой стадии трёхмерная сеть волокон фибрина, которая удерживает в больших ко-

личествах клетки крови и кровяные пластинки, всё ещё относительно рыхлая. Свою окончательную

форму она принимает после ретракции: через несколько часов волокна фибрина сжимаются и из не-

го как бы выдавливается жидкость – сыворотка, т.е. лишённая фибриногена плазма.

На месте сгустка остаётся плотный красный тромб, состоящий из сети волокон фибрина с

захваченными ею клетками крови. В этом процессе участвуют тромбоциты. В них содержится тром-

бостенин – белок, сходный с актомиозином, способный сокращаться за счёт энергии АТФ. Благода-

ря ретракции сгусток становится более плотным и стягивает края раны, что облегчает её закрытие

клетками соединительной ткани.

Тромбоцитарно-сосудистое и коагуляционное звенья гемостаза запускаются практиче-

ски одновременно. Главным пусковым (начальным) звеном является контакт крови с поврежденной

стенкой сосуда либо любой отрицательно заряженной поверхностью. Результаты работы этих звеньев

достигаются не одновременно. Для образования тромбоцитарного (белого) тромба требуется от 2

до 5 минут. Коагуляционный (красный) тромб формируется через 4-9 минут. Механизмы гемоста-

за содействуют успешной работе друг друга. Тем не менее, ни одно звено не является абсолютно не-

обходимым для успешной работы другого. Например, тромбоцитарный тромб образуется и у гемо-

филиков, а плазма крови сворачивается даже при наличии небольшого количества тромбоцитов. Это

свидетельствует об относительной независимости компонентов гемостаза. Размеры тромба, интен-

сивность его образования и лизиса определяются не только наличием и активностью компонентов

(факторов) свертывания, но функционированием антисвертывающей (противосвертывающей,

антикоагуляционной) и фибринолитической систем организма.

Противосвертывающая система крови

Противосвертывающая система крови содержит естественные антикоагулянты, блокиру-

ющие механизмы свертывания на каждом этапе. Наибольшая их активность отмечается при чрезмер-

ной активности факторов свертывания (коагуляции).

Естественные антикоагулянты представлены двумя видами: первичными и вторичными.

Первичные антикоагулянты постоянно находятся в крови и к ним относят:

гепарин,

антитромбин III (АТ-III),

протеин С и протеин S,

тромбомодулин,

α-макроглобулин,

гепариновый Ко-фактор II.

Антитромбин III инактивирует факторы IIа, IXа, Xа, XIIа, XIIIа. Особенно повышается его

активность при образовании комплекса с гепарином (суммарно гепарин может увеличивать актив-

ность АТ-III в 2000-3000 раз).

Гепарин образует устойчивые комплексы с факторами свертывания крови. Например, ком-

плекс гепарин-тромбопластин предотвращает тромбообразование за счет антикоагулянтного и анти-

полимеризационного действия. Комплексы гепарин-фибриноген, гепарин-плазминоген и др. оказыва-

ют антиполиризационный эффект на фибрин-полимер, ингибируют ф.VIIIа.

Ко-фактор II гепарина в присутствии гепарина является сильным ингибитором тромбина, к

другим коагулянтным факторам он индифферентен.

На долю гепарина и антитромбина III приходится примерно 80% всей противосвертывающей

активности крови.

Белок С. Активаторами его являются тромбин, тромбопластин, Са2+

. Протеолитическая ак-

тивность протеина С значительно усиливается в комплексе с тромбомодулином и белком S. Он инги-

бирует ф.Vа и VIIIа.

95

Белок S. Основная его функция – оптимизация связывания активного белка С с поверхностью

мембран, что катализирует протеолитическую инактивацию ф.Vа и ф.VIIIа. Протеин S с участием

протеина С блокирует рецепторы тромбоцитов к ф.Xа.

Вторичные антикоагулянты образуются только в процессе свертывания крови и фибринолиза, сре-

ди них наиболее важное значение имеют:

антитромбин-I (фибрин); сорбирует тромбин и Xа, превращая их в неактивные формы;

антитромбин-IV (продукт расщепления протромбина тромбином); нарушает активацию про-

тромбина тромбокиназой;

антитромбин-VI (продукты деградации фибрина и фибриногена - ПДФ); нарушают агрегацию

тромбоцитов, ф.Xа, тромбина.

Фибринолитическая система крови

Фибрин, образовавшийся при коагуляции крови, подвергается расщеплению – фибринолизу.

Главным звеном фибринолиза является процесс активации плазминогена с образованием плаз-

мина, который и расщепляет фибрин.

Превращение плазминогена в плазмин стимулируется активаторами и тормозится ингибито-

рами.

Конечная стадия в репаративном процессе после повреждения кровеносного сосуда происхо-

дит за счёт активации фибринолитической системы (фибринолиза), что приводит к растворению

фибриновой пробки и началу восстановления сосудистой стенки.

Растворение кровяного сгустка – такой же сложный процесс, как и его образование. В насто-

ящее время считается, что даже в отсутствие повреждения сосудов постоянно происходит превраще-

ние небольшого количества фибриногена в фибрин. Это превращение уравновешивается непрерывно

протекающим фибринолизом. Лишь в том случае, когда свёртывающая система дополнительно сти-

мулируется в результате повреждения ткани, выработка фибрина в области повреждения начинает

преобладать и наступает местное свёртывание.

Существуют два главных компонента фибринолиза: фибринолитическая активность плаз-

мы и клеточный фибринолиз.

Фибринолитическая система плазмы

Фибринолитическая система плазмы состоит из:

плазминогена (профермент),

плазмина (фермент),

активаторов плазминогена,

соответствующих ингибиторов.

Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина (фибринолизина) –

мощного протеолитического фермента, обладающего разнообразным действием in vivo.

Предшественник плазмина (фибринолизина) – плазминоген (профибринолизин) представляет

собой гликопротеин, продуцируемый печенью, эозинофилами и почками. Активация плазмина (фиб-

ринолизина) обеспечивается механизмами, аналогичными внешней и внутренней свёртывающим си-

стемам. Плазмин представляет собой сериновую протеазу. Тромболитическое действие плазмина

обусловлено его сродством к фибрину. Плазмин отщепляет от фибрина путём гидролиза раствори-

мые пептиды, которые тормозят действие тромбина и, таким образом, препятствуют дополнительно-

му образованию фибрина. Плазмин расщепляет также другие факторы свёртывания: фибриноген,

факторы V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины. Благо-

даря этому он не только обладает тромболитическим эффектом, но и снижает свёртываемость

крови. Он также активирует компоненты каскада комплемента (C1, C3a, C3d, C5).

Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго

регулируется различными ингибиторами. Последние инактивируют как плазмин, так и активаторы

плазминогена. Активаторы плазминогена образуются или сосудистой стенкой (внутренняя актива-

ция), или тканями (внешняя активация).

Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы: ф.XII, XI, ПК,

ВМК и калликреина. Это важный путь активации плазминогена, но основной – через ткани (внешняя

активация).

96

Внешний путь активации происходит в результате действия тканевого активатора плаз-

миногена (ТАП), выделяемого эндотелиальными клетками. ТАП также продуцируется другими клет-

ками: моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.

ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови, образуя ком-

плекс со своим ингибитором, и имеет высокое сродство к фибрину. Зависимость ТАП от фибрина

ограничивает образование плазмина зоной аккумуляции фибрина. Как только небольшое количество

ТАП и плазминогена соединилось с фибрином, каталическое действие ТАП на плазминоген много-

кратно усиливается. Затем образовавшийся плазмин разлагает фибрин, обнажая новые лизиновые

остатки, с которыми связывается другой активатор плазминогена – одноцепочечная урокиназа.

Плазмин превращает эту урокиназу в иную форму – активную двуцепочечную, вызывая дальнейшую

трансформацию плазминогена в плазмин и растворение фибрина.

Одноцепочечная урокиназа выявляется в большом количестве в моче. Как и ТАП, она отно-

сится к сериновым протеазам. Основная функция этого фермента проявляется в тканях и заключается

в разрушении внеклеточного матрикса, что способствует миграции клеток. Урокиназа продуциру-

ется фибробластами, моноцитами/макрофагами и эндотелиальными клетками. В отличие от ТАП

циркулирует в несвязанной с ингибитором форме. Она потенцирует действие ТАП, будучи введённой

после (но не до!) ТАП.

Как ТАП, так и урокиназа, в настоящее время синтезируются методами рекомбинантной ДНК

и используются в качестве лекарственных средств (рекомбинантный тканевой активатор плазминоге-

на, урокиназа). Другими активаторами плазминогена (нефизиологическими) являются стрептокиназа

(продуцируемая гемолитическим стрептококком), антистрептаза (комплекс человеческого плазмино-

гена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируемая золотистым стафилококком).

Эти вещества используются в качестве фармакологических тромболитических средств, применяются

для лечения острого тромбоза (например, при остром коронарном синдроме, тромбоэмболии лёгоч-

ной артерии – ТЭЛА).

Расщепление плазмином пептидных связей в фибрине и фибриногене приводит к образова-

нию различных дериватов с меньшей молекулярной массой, а именно продуктов деградации фибри-

на (фибриногена) – ПДФ. Самый крупный дериват называется фрагментом X (икс), который ещё

сохраняет аргинин-глициновые связи для дальнейшего действия, осуществляемого тромбином.

Фрагмент Y (антитромбин) меньше, чем X, он задерживает полимеризацию фибрина, действуя как

конкурентный ингибитор тромбина. Два других, меньших по размеру фрагмента, D и E, ингибиру-

ют агрегацию тромбоцитов.

Плазмин в кровотоке (в жидкой фазе) быстро инактивируется естественно образующимися

ингибиторами, но плазмин в фибриновом сгустке (гелевая фаза) защищён от действия ингибиторов и

лизирует фибрин локально. Таким образом, в физиологических условиях фибринолиз ограничен зо-

ной фибринообразования (гелевая фаза), то есть гемостатической пробкой. Однако при патологиче-

ских состояниях фибринолиз может стать генерализованным, охватывая обе фазы плазминообразова-

ния (жидкую и гелевую), что приводит к литическому состоянию (фибринолитическое состоя-

ние, активный фибринолиз). Оно характеризуется образованием избыточного количества ПДФ в

крови, а также проявляющимся клинически кровотечением.

Клеточная фибринолитическая система

Клеточный фибринолиз связан с:

лейкоцитами,

макрофагами,

эндотелиальными клетками,

тромбоцитами.

Клеточный фибринолиз поддерживает специфическую активность как местного, так и си-

стемного фибринолиза. Лейкоциты привлекаются в зону отложения фибрина хемотаксическими

веществами, которые освобождают тромбоциты, образованием калликреина и продуктами дегра-

дации фибрина (ПДФ). Наряду с влиянием эстераз и других протеаз на разрушенный фибрин, лей-

коциты и макрофаги фагоцитируют фибрин и клеточные остатки, скопившиеся в месте повреждения.

Таким образом, нормальное осуществление механизмов гемостаза, в широком смысле,

обеспечивается только при условии равновесия функционирования свертывающей, антисвер-

тывающей систем и фибринолиза. Они, с помощью положительных и отрицательных связей, обес-

97

печивают локальный характер тромбоза и ограничивают каскадный характер механизмов гемостаза в

зоне повреждения. Благодаря этому, тромбоз – местный процесс, в нормальных условиях предусмат-

ривается полный цикл его формирования с последующей инволюцией без перемещения. Небольшие

тромбы могут фагоцитироваться или подвергаться фибринолизу. Значительные по размерам тромбы

подвергаются прорастанию сосудистых клеток, канализации и организации.

Регуляция свертывания крови

Регуляция свёртывания крови осуществляется посредством нейрогуморальных механизмов.

Возбуждение симпатической нервной системы, возникающее при стрессовых ситуациях, страхе,

боли, а также повышенная секреция адреналина мозговым слоем надпочечников резко ускоряют

свертывание крови, вызывая состояние, называемое гиперкоагуляцией. Тем самым организм в случае

физического повреждения подготавливается к более быстрому тромбообразованию.

Основная роль в этом механизме принадлежит адреналину и норадреналину. Выбрасываемый

в кровоток адреналин запускает ряд тканевых и плазменных реакций (рисунок 8):

1. Высвобождение из сосудистой стенки тромбопластина, который быстро превращается в крови в

протромбиназу.

2. Активация в крови фактора Хагемана, влияющего на образование кровяной протромбиназы.

3. Стимуляция появления в крови тканевых липаз, которые расщепляют жиры и тем самым увели-

чивают количество жирных кислот и усиливают их тромбопластическую активность.

4. Активация высвобождения фосфолипидов из эритроцитов и других форменных элементов крови.

Совокупность этих реакций приводит в итоге к расходу факторов свертывания крови, поэто-

му с прекращением действия раздражителя активируется противосвертывающая система, действие

которой направлено на замедление свертывания крови – гипокоагуляцию. В это время наблюдается

усиление фибринолиза, приводящее к расщеплению избытка фибрина.

Процесс свертывания крови может регулироваться условнорефлекторно через автономную

нервную систему (ВНС) и эндокринные механизмы. Путем многократного сочетания условного раз-

дражителя, например метронома, с болевым вырабатывается условный рефлекс на метроном. После

этого включение одного лишь метронома будет вызывать гиперкоагуляцию.

Процесс условнорефлекторной гиперкоагуляции проходит в две фазы: рефлекторную и ре-

флекторно-гуморальную.

На начальном этапе импульсы из ЦНС поступают к кроветворным органам и кровяным депо,

что сопровождается резким выходом тромбоцитов из печени, селезенки, кожи и активацией плазмен-

ных факторов. В результате происходит быстрое образование тромбопластина. Затем включаются

гуморальные механизмы. Они поддерживают и продолжают активацию свертывающей системы и

одновременно снижают действие противосвертывающей системы. Значение условнорефлекторной

гиперкоагуляции состоит в подготовке организма к защите от кровопотери.

Нарушения механизмов гемостаза

Любой недостаток или дефект в свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической

(особенно длительные и стойкие) системах приводит к патологии системы гемостаза.

Нарушение механизмов гемостаза обозначается термином «гемостазопатия». В настоящее

время выделяют три группы гемостазопатий:

гипокоагуляция, уменьшение свертываемости крови и тромбообразования (развитие геморра-

гических синдромов);

гиперкоагуляция, усиление свертываемости крови и тромбообразования (развитие тромботи-

ческого синдрома, тромбофилии);

тромбогеморрагические синдромы – характеризуются фазностью нарушений состояния си-

стемы гемостаза: фаза гиперкоагуляции и тромбоза сменяется фазой гипокоагуляции, фибри-

нолиза и геморрагического синдрома. Данная гемостазопатия наиболее типична для диссеми-

нированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).

Каждая из этих групп характеризуется нарушением различных механизмов гемостаза и имеет

определенные патогенетические звенья клинических проявлений.

98

Рис. 8. Влияние ВНС на свертывание крови и фибринолиз (для упрощения опущены промежуточные этапы образования тромбина).

Повышение тонуса симпатической нервной системы (кровопо-

теря, острая гипоксия, мышечная работа, стресс, травма и др.)

Повышение тонуса парасимпатической нервной системы

(раздражение блуждающего нерва)

Адреналин Ацетилхолин

Сосудистая стенка XIIa

VII VIIa XI XIa Прекалликреин Калликреин

XII

II IIа Плазминоген Плазмин

Усиление фибринолиза Гиперкоагуляция

Внутрисосудистое свёртывание

крови, потребление тромбоци-

тов, факторов I, V, VIII, XIII,

выброс гепарина, антитромби-

на III

Продукция алопроте-

ина III, деструкция эн-

дотелия (фактор III)

Урокиназа и другие

активаторы плазмино-

гена

II IIа

Гиперкоагуляция

Плазминоген Плазмин

Усиление фибринолиза

Внутрисосудистое свёртывание

крови, потребление тромбоци-

тов, факторов I, V, VIII, XIII,

выброс гепарина, антитромби-

на III

Вторичная гипокоагуляция

99

Основные критерии диагностики нарушений механизмов гемостаза

Для выявления гемостазопатий большое значение имеют:

анамнез;

физикальное обследование;

лабораторные исследования.

Анамнез

Сведения, полученные от больных, позволяют получить следующую информацию:

характер течения (острое или хроническое развитие);

распространенность (местные или системные проявления);

наследственный (семейный) или приобретенный характер;

наличие факторов, провоцирующих появление признаков нарушения гемостаза (професси-

ональных, соматических заболеваний, бытовых и др. факторов).

Физикальное обследование

Физикальное обследование имеет значительную информационную ценность, особенно,

при геморрагических синдромах и заболеваниях. Для них характерны:

петехии,

экхимозы,

пурпура,

гематомы,

сочетание петехиально-экхимозных высыпаний с гематомами,

телеангиоэктазии,

ангиомы

Петехии – красные пятна диаметром до 3 мм, могут быть рассеяны по коже и слизистым

оболочкам, не возвышающиеся над кожей и не бледнеют при нажатии. Они относятся к капилляр-

ному типу кровоточивости. В основе их развития лежит проникновение эритроцитов (диапедез)

через внешне не поврежденную стенку микрососудов. Диапедез отмечается либо при повышен-

ной проницаемости микрососудов (дистрофические нарушения), либо при тромбоцитопениях и

тромбоцитопатиях (снижается их ангиотрофическая функция). Данные микрокровоизлияния ха-

рактерны для патологии первичного гемостаза (нарушение механизмов тромбоцитарно-

сосудистого гемостаза).

Экхимоз – большое многоцветное, не возвышающееся пятно на коже, свидетельствующее

о внутрикожном или подкожном кровоизлиянии. Наблюдается при патологии тромбоцитов,

травмах стенки сосудов, нарушении ее функции и коагулопатиях (дефицит VII, X, V и др.

факторов свертывания).

Пурпура – многоцветные петехии и экхимозы, достигающие 1 см в диаметре. Может от-

мечаться их слияние. Пурпура указывает на нарушение тромбоцитарно-сосудистых механизмов

гемостаза.

Гематома – скопление массы крови (вследствие кровоизлияния) в подкожной клетчатке,

мышцах, крупных суставах, забрюшинном пространстве. Кожа над кровоизлиянием болезненна,

возвышается и меняет цвет на синеватый, позже – на зеленовато-жёлтый (за счёт образования би-

ливердина и билирубина). Гематома является следствием поражения более крупных кровеносных

сосудов – гематомный тип кровоточивости – и наблюдается при нарушениях коагуляционного

звена гемостаза (вторичный гемостаз). Отмечается при дефиците факторов свертывания – VII,

VIII, IX, XI и др. Кроме того, гематомы могут формироваться при патологии тромбоцитов (де-

фицит ф. III).

Сочетание петехиально-экхимозных высыпаний с гематомами – это смешанный, ка-

пиллярно-гематомный тип кровоточивости. Наблюдается при выраженном дефиците ф.VIII и

XIII, при остром ДВС-синдроме и при больших передозировках антикоагулянтов.

Телеангиэктазии – это микрорасширение сосудов, проявляющееся в виде красных пятен

(«сосудистых звездочек») и бляшек. При надавливании они, в отличие от петехий, исчезают, но

100

потом появляются вновь. Телеангиоэктазии возникают при сосудистой патологии, в основе кото-

рой лежат нарушения соединительнотканных элементов их стенок.

Ангиомы – доброкачественные опухоли из мезенхимальных клеток сосудов, в своем со-

ставе содержат телеангиоэктазии.

Кровотечения из телеангиоэктазий и ангиом характеризуется повторными, локализирован-

ными и обязательно привязанными к местам их расположения.

Лабораторные исследования

Анамнез и результаты физикального обследования дают много сведений о характере и ви-

де нарушений первичного или вторичного гемостазов. Однако окончательное заключение произ-

водится на основании использования лабораторных тестов. Рассмотрим наиболее важные из них.

Подсчет количества тромбоцитов. Норма составляет 180-400×109/л; при уменьшении

числа тромбоцитов до 100×109/л геморрагические проявления незначительны, но при этом могут

появляться положительные эндотелиальные пробы и удлинение времени кровоточивости (см. ни-

же). Клинически выраженные проявления в виде геморрагий наблюдаются при снижении красных

кровяных пластинок ниже 50×109/л. Резко выраженные тромбоцитопении (менее 30×10

9/л) харак-

теризуются не только нарушением первичного звена гемостаза; при этом замедляются и механиз-

мы вторичного звена: уменьшается образование протромбиназы (дефицит ф.III), потребление про-

тромбина. Тяжелые тромбоцитопении (менее 20×109/л) имеют не только диагностическое, но и

прогностическое значение. Они сопровождаются опасными кровотечениями: спонтанные геморра-

гии из слизистых, постоянная кровоточивость десен, гематурия, могут развиться внутренние кро-

воизлияния.

Агрегометрия тромбоцитов. Используется для оценки агрегационных свойств тромбоци-

тов. Агрегация красных кровяных пластинок отслеживается в специальных приборах – нефело-

метрах (агрегометр), куда помещают обогащенную тромбоцитами плазму с добавлением различ-

ных веществ-провокаторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена и др.)

Длительность (время) кровотечения (капиллярного) позволяет оценивать состояние

механизмов первичного гемостаза. Проводится с помощью различных методов. По Дьюку время

кровоточивости 2-5 мин. Эта проба не стандартизованная (оказывает влияние уровень артериаль-

ного давления и состояние кожных сосудов пациента). В некоторой степени это устраняется опре-

делением длительности кровоточивости методом Айви. В этом случае уколочная проба произво-

дится на фоне стандартизованной венозной гиперемии (в манжету на предплечье нагнетается воз-

дух до 40 мм рт. ст.). В норме время кровоточивости по Айви – 3-9 минут. Наиболее часто время

кровоточивости удлиняется при:

тромбоцитопении (менее 100×109/л);

сосудистых нарушениях (вазопатиях);

цинге;

болезни Виллебранда;

приёме суточной дозы аспирина.

Эндотелиальные пробы. С их помощью оценивается резистентность сосудистой стенки

микрососудов к кровоточивости. Существуют следующие пробы: симптом щипка, жгута, моло-

точка, проба Кончаловского, но они не вполне объективны. Более объективную информацию

представляет дозированная баночная проба (проба Вальдмана). Она выполняется следующим об-

разом: медицинскую банку накладывают на кожу (5 минут). Далее подсчитывают количество пе-

техий, образовавшихся на месте накладывания банки. При выявлении более 30 точечных геморра-

гий проба считается положительной. Положительные эндотелиальные пробы наблюдаются при

тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (снижается ангиотрофическая функция тромбоцитов), а

также вазопатиях.

Все выше рассмотренные лабораторные методы исследования, в основном, направлены

на выявление нарушений механизмов тромбоцитарно-сосудистого звена свёртываемости

крови (образования белого тромба) (таблица 4).

Для оценки состояния плазменных компонентов гемостаза применяют коагуляционные

тесты. Они играют важную роль в диагностике (дифференциальной диагностике) разных коагу-

лопатий.

Таблица 4. Основные механизмы и патологические проявления сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (первичного гемостаза)

Физиологические этапы Патологические проявления

Механизмы Клинические проявления Лабораторные методы диагностики

Спазм сосудов при повреждении стенки

сосудов.

Адгезия тромбоцитов к субэндоте-

лиальному слою.

Агрегация тромбоцитов в месте

повреждения.

Освобождение тромбоцитарных

гемостатических факторов.

Последующая агрегация тромбоцитов

под влиянием тромбоцитарных и др.

факторов.

Образование первичного гемоста-

тического (белого) тромба.

Ретракция кровяного тромба.

Наличие геморрагической сыпи на

коже и слизистых оболочках

(пурпура, экхимозы, петехии).

Кровотечение из слизистых

(носовые, из дёсен, маточные,

желудочно-кишечные).

Кровотечение во время или сразу

после операций и хирургических

манипуляций.

Положительные симптомы жгута

(след от носков, резинки от

трусов, манжетки аппарата для

измерения АД и др.).

Количество тромбоцитов в периферической крови

(N=150-400 тыс. в мкл).

Время кровотечения: по Дьюку (N=2-5 мин.), по Айви

(N=3-9 мин.), по Вааллеру (N=10-12 мин.).

Оценка тромбоцитарных функций:

- исследование адгезии (N=30-40%),

- исследование агрегации (N=30-40%).

Ретракция кровяного сгустка (N более 80%).

Резистентность капилляров (количество петехий при

манжеточной пробе не более 5).

Морфологические исследования тромбоцитов

(тромбоцитометрия).

Время свёртывания крови (in vitro). В норме оно, по Ли-Уайту составляет 5-8 минут. Увели-

чение времени свидетельствует о возрастании количества антикоагулянтов, гипофибринемии, вторич-

ных дефицитах факторов свёртывания. Эта проба бывает положительной только при значительных из-

менениях коагуляционных факторов (например, даже следов тромбина достаточно для нормального

временного показателя). Кроме того, время свёртывания может удлиняться и при выраженной патологии

тромбоцитарного звена (исследуется цельная кровь). Все это снижает диагностическое и дифференци-

альное значение рассматриваемого теста.

Время рекальцификации плазмы. Определяется время свертывания плазмы крови после до-

бавления к ней раствора хлорида кальция оптимальной концентрации. Норма 60-120 сек. Сокращение

времени рекальцификации указывает на гиперкоагуляцию, удлинение – на гипокоагуляцию.

Протромбиновое время (ПВ, ПТВ или тест Квика). Норма – 10-14 сек. Данное время – необ-

ходимое для фибринообразования in vitro в плазме крови после добавления готового тканевого тромбо-

пластина с кальцием. ПТВ характеризует скорость внешнего пути свертывания крови и общего пути

(после образования протромбиназы). Следовательно, оно удлиняется при снижении концентрации ф.VII,

X, V, протромбина и фибриногена. Как правило, это наступает при снижении концентрации данных

факторов коагуляции ниже 30-10% от нормы. Нередко исследования протромбинового времени пред-

ставляют в виде протромбинового индекса – ПТИ%. Это выраженное в процентах отношение про-

тромбинового времени нормальной плазмы к протромбированному времени исследуемой плазмы. Нор-

ма 70-120%. Уменьшение протромбированного индекса имеет такое же значение, как удлинение про-

тромбированного времени.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Используется для определе-

ния активности внутреннего пути свертывания крови. Норма 25-38 сек. В отличие от предыдущего те-

ста, вместо тканевого тромбопластина в плазму крови добавляют «искусственный» кровяной тромбо-

пластин (например, порошок окиси кремния), что активирует ф.XII – запускается внутренний каскад.

Дефицит факторов XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I, Флетчера и Фитцжеральда приводит к удлинению АЧТВ.

Тромбиновое время (ТВ). Данный тест оценивает 3 фазу свертывания крови (норма 11-18 сек.).

Его определяют по интервалу, необходимому для появления сгустка фибрина в декальцинированной

плазме крови in vitro при добавлении тромбина и кальция. Тромбиновое время увеличивается при гипо-

и дисфибриногенемиях, избытке продуктов распада (деградации) фибрина и фибриногена (ПДФ).

Содержание фибриногена. Норма – 2-4 г/л, снижение уровня фибриногена до 1 г/л и более со-

провождается удлинением тромбинового времени.

Оценка ретракции сгустка. Через 20-60 минут после образования объём тромба начинает силь-

но уменьшаться и плазма отделяется. Окончательный результат фиксируется через 2 часа. Ретракция

сгустка происходит при активном участии тромбопластина (актомиозиновый комплекс тромбоцита).

Количественно оценивается в процентах (норма 40-95%). Снижение ретракции наблюдается при тром-

боцитопениях, тромбоцитопатиях, а также значительных гипофибринемиях (фибриноген выполняет

опорную функцию).

Международное нормализованное соотношение (МНО). Формула расчёта: уровень ПТИ па-

циента / уровень ПТИ нормы •коэффициент лота, указанный в аннотации к антикоагулянтному препара-

ту (определяет активность препарата по отношению к гепарину). В норме показатель МНО составляет

0,88-1,39.

Аутокоагуляционный тест (АКТ) – микрометод, который даёт представление о состоянии как

прокоагулянтного, так и антикоагулянтного звеньев системы свёртывания и кинетики этих процессов

(таблица 5).

Таблица 5. Основные механизмы и патологические проявления плазменного гемостаза (вторичного гемостаза)

Физиологические

этапы Патологические проявления

Механизмы Клинические

проявления Методы лабораторной диагностики

Образование

протромби-

назы.

Образование

тромбина.

Образовыание

фибрина и его

стабилизация.

Ретракция

кровяного

сгустка.

Гематомный тип

кровоточивости.

Глубокие геморра-

гии (кровоизлияния в

суставы, мышцы,

межфасциальное

пространство).

Значительные

экхимозы.

Отсроченные пост-

травматические и

послеоперационные

кровотечения и кро-

воизлияния.

Время свёртывания венозной крови по Ли-Уайту ( N=5-8 мин).

Время свёртывания капиллярной крови по Г.В.Сухареву (N=начало 1-3 мин, конец 3-5 мин).

Время свёртывания капиллярной крови микрокоагулометром (N=начало 1-3 мин, конец 3-5 мин).

Время рекальцификации плазмы ( N= 60-120 сек).

АЧТВ (N= 35-46 сек).

Протромбиновое время (N 80-100%).

АКТ. Определяют следующие показатели:

1. А – активность свёртывания на 2-й минуте инкубации гемолизаткальциевой смеси

(N=15,4±2,9%).

2. МА – максимальная активность системы свёртывания (N= 100±1,1%).

3. Т1 – время достижения половины МА (N= 3,7±0,2 мин).

4. Т2 – время достижения максимальной активности системы свёртывания (N= 10 мин).

5. ІІТІ – индекс инактивации тромбина и тромбопластина, который вычисляется соотношением

МА/А (N 2,1±0,1).

6. Фибринолитическая активность: определение уровня спонтанного фибринолиза (N=15,5±0,68

%).

МНО (N= 0,88-1,39).

104

Тесты для выявления гиперкоагуляции. Проводят у больных, склонных к развитию тромбо-

тического синдрома. Оценивают:

резистентность активированного белка С;

уровень фактора V;

дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, белка С, белка S);

продукты расщепления или деградации фибриногена и фибрина – ПДФ (норма – меньше 10

мкг/мл), содержание последних повышается при заболеваниях печени, активации тромбообразо-

вании (ДВС-синдром).

Понижение свёртывания крови (гипокоагуляция)

Понижение свертывания крови проявляется геморрагическими синдромами и заболеваниями.

Эти формы патологии подразделяются на наследственные и врожденные, а также приобретенные, среди

которых преобладают вторичные и симптоматические нарушения гемостаза.

Таблица 6. Дифференциально-диагностическое значение кровоточивости

Вид кровоточивости Вероят-

ность ГЗ

Наиболее частые причины повышенной кровоточиво-

сти

Спонтанные геморрагии

Носовые кровотечения ± Местный дефект (ринит, дефект сосудов сплетения

Киссельбаха) или артериальная гипертензия

Десневые кровотечения ± Пародонтоз

Меноррагии ± Полипы, эрозии, опухоли гениталий

Гематурия ± Местное повреждение урологического тракта (камни,

опухоли, полипы)

Желудочно-кишечные кровоте-

чения ±

Язвенные поражения слизистой, опухоли желудочно-

кишечного тракта

Кровохарканье ± Тромбоэмболия лёгочной артерии, рак лёгких или ту-

беркулёз

Реакция на травму

Петехии, экхимозы ++

Повышенная кровоточивость в ответ на травму свиде-

тельствует о наличии у больного ГД, а степень крово-

точивости и гемостатические средства, необходимые

для ее устранения, указывают на выраженность ГЗ

Глубокие подкожные гематомы

(«синяки») ++

Гемартрозы ++

Длительные или обильные кро-

вотечения:

из порезов

при удалении зубов

при тонзиллэктомии

во время или после опе-

рации

++

++

++

++

Пупочные кровотечения (при

рождении) ++

Примечание. ± ГЗ (геморрагическое заболевание) маловероятно; ++ ГЗ вероятно

Геморрагические синдромы и заболевания характеризуются повышенной кровоточивостью

вследствие нарушений одного или нескольких механизмов гемостаза.

105

Таблица 7. Типы кровоточивости (по З.С.Баркагану, 1969)

Тип кровоточивости Клинические проявления

Гематомный

Характерен для патологии плазменного звена гемостаза и про-

является длительными кровотечениями из ран, болезненными

кровоизлияниями в мягкие ткани, суставы, обычно, после травм,

инъекций.

Петехиально-пятнистый

Характеризуется длительным кровотечением из ран, наличием

несимметричных геморрагических высыпаний от петехий до

экхимозов в разной степени зрелости.

Микроциркуляторно-

гематомный

Характерен для патологии тромбоцитарного звена гемостаза.

Характерны спонтанные, преимущественно ночные, несимме-

тричные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, перио-дически

возникающие носовые кровотечения и микрогематурия, мелена,

длительное кровотечение после малых хирургических операций.

Васкулитно-пурпурный

Геморрагии обусловлены очаговым воспалением, чаще иммун-ного

генеза, в микрососудах кожи и внутренних органов (почек,

кишечника, лёгких). Наблюдается при инфекционных и аллер-

гических васкулитах (симметричные, эритематозные или ге-

моррагические высыпания).

Микроангиоматозный

При телеангиоэктазиях, ангиомах (длительные, локализован-ные и

обусловленные локальной сосудистой патологией крово-течения).

Источник кровотеч. телеангиоэктазы.

Таблица 8. Зависимость характера кровоточивости от вида нарушения в системе

гемостаза

Вид геморрагий

Характер кровотечений

тромбоцитарно-сосудистый

дефект

дефект плазменного компонента

Кровотечения в результате по-

верхностных повреждений

Частые, профузные и дли-

тельные Редкие, не очень выраженные

Спонтанные кровоподтеки и

гематомы

Небольшие и поверхностные,

часто множественные

Обширные и глубокие, обычно

изолированные

Кожная и слизистая пурпура Очень часто Возникает в редких случаях

Кровоизлияния в суставы Очень редки Часты

Кровотечения вследствие глу-

боких повреждений, удаления

зубов и т.п.

Обычно начинаются сразу

Часто прекращаются под вли-

янием местных средств

Возникают с запозданием, по-

чти не прекращаются под влия-

нием местных гемостатических

средств

Наиболее частые проявления

Пурпура и экхимозы, менорра-

гии, желудочно-кишечные кро-

вотечения

Глубокие кровоизлияния (могут

быть без видимых причин или по-

сле травм), особенно суставные и

мышечные, длительные отсрочен-

ные кровотечения после поврежде-

ний

В зависимости от того, в каком звене гемостаза произошли нарушения, все геморрагические

синдромы и заболевания делят на 4 группы, представленные в таблице 9:

106

Таблица 9. Группы геморрагических заболеваний

Заболевания Механизм нарушения гемостаза

Тромбоцитопении и тромбо-

цитопатии

Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза – количественные и

качественные нарушения тромбоцитов

Коагулопатии Нарушения в свёртывании крови и фибринолизе

Вазопатии Нарушения в сосудистом звене гемостаза

Смешанные Одновременное нарушение в различных звеньях гемостаза

Тромбоцитопении

Причины развития тромбоцитопений:

● Уменьшение образования тромбоцитов в костном мозге. Это наблюдается при метастазировании

опухолей в костный мозг, при лейкозах, лучевой болезни, применении лекарственных препаратов

(цитостатиков, сульфаниламинов и др.), дефиците вит. В12, фолиевой кислоты и др.

● Усиленное разрушение тромбоцитов – при переливании «старой» консервированной крови, проте-

зами сердечных клапанов, центрифужным насосом аппарата искусственного кровообращения.

● Внутрисосудистый лизис тромбоцитов. Он объясняется, в основном, иммунопатологическими

механизмами и проявляется в виде аутоиммунных тромбоцитопений (болезнь Верльгофа), вирусин-

дуцированных (гетероиммунных) тромбоцитопений – вирус гриппа, краснухи, кори, ветряной оспы

и др., а также после прививок. Большое значение имеют и «гаптен-индуцированные» лекарственные

тромбоцитопении, развивающиеся после приема сульфаниламидов, тиазидных диуретиков.

● Повышенное «потребление» тромбоцитов в тромбах и сгустках (ДВС-синдром).

● Избыточное депонирование тромбоцитов – в селезенке (гиперспленемия), при гемангиомах и др.

Перечисленные тромбоцитопении относят к приобретённым формам. Из них наиболее часто встреча-

ются тромбоцитопении, обусловленные иммунопатологическими механизмами. Их патогенез представ-

лен в таблице 10.

Таблица 10. Патогенетические механизмы иммунных тромбоцитопений

Форма Патогенетический механизм

Изоиммунная Несовместимость по тромбоцитарным антигенам между матерью и ребёнком

Трансиммунная Трансплацентарное проникновение к ребёнку Ат матери, больной аутоиммун-

ной тромбоцитопенической пурпурой или СКВ

Гетероиммунная Нарушение антигенной структуры тромбоцитов под влиянием вирусов или ме-

дикаментов

Аутоиммунная Наработка Ат против собственного антигена тромбоцитов

Примечание: Ат – антитело, СКВ – системная красная волчанка

Для изо-, транс- и гетероиммунных тромбоцитопений характерно острое течение, для аутоиммун-

ных – хроническое.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа)

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – первый описанный геморрагический

диатез, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемо-

стаза. Характерными признаками заболевания являются:

пурпура,

экхимозы на коже и слизистых оболочках,

кровоточивость из слизистых оболочек,

уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови,

нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге,

отсутствие интоксикации и спленомегалии.

Тромбоцитопении – уменьшение количества тромбоцитов в единице объема крови менее 100

×109/л.

107

Этиология и патогенез

Этиология ИТП не установлена. Это подчёркивается в названии болезни – идиопатическая, т.е.

такая, причины которой неизвестны.

Факторы, предшествующие началу ИТП, могут быть различными: вирусные инфекции, профи-

лактические прививки, введение γ-глобулина, травмы, операции, лекарственные препараты, переохла-

ждение, перегревание, повышенная инсоляция и др.

Несмотря на единство взглядов всех исследователей на аутоиммунный патогенез ИТП, началь-

ные пусковые звенья появления антитромбоцитарных антител до конца не выяснены. Пусковым меха-

низмом иммунопатологического процесса, который приводит к ИТП, является нарушение переварива-

ющей функции макрофагов под влиянием инфекции, медикаментов, инсоляции и др. причин. Это

уменьшает нормальную дезинтеграцию тромбоцитов в макрофагах. В таких случаях в макрофаги посту-

пают тромбоцитарные антигены (в норме они не появляются), что приводит к контакту лимфоцитов со

«скрытыми» от них тромбоцитарными антигенами. Аутоиммунный процесс (синтез антитромбоцитар-

ных антител) является причиной резкого укорочения продолжительности жизни тромбоцитов у больных

ИТП до нескольких часов при средней продолжительности их жизни у здоровых людей 7-10 дней.

Кровоточивость у больных ИТП связана с количественной (тромбоцитопения) и качественной

(тромбоцитопатия) недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза и возникает при снижении

тромбоцитов до уровня менее 50×109/л.

Вследствие тромбоцитопении снижается содержание серотонина, который обеспечивает спазм

мелких сосудов, играющий определённую роль в развитии кровоточивости при ИТП после небольших

травм.

Важной функцией тромбоцитов является поддержание нормального состояния эндотелия сосу-

дов – они обеспечивают ангиогенез и репарацию тканей. Это так называемая ангиотрофическая функ-

ция тромбоцитов. Её нарушение (уменьшение факторов роста тромбоцитов) приводит к дистрофиче-

ским изменениям стенки сосудов, выходу эритроцитов за пределы сосудистого русла и развитию «пете-

хий», «экхимозов».

Клинические и лабораторные критерии ИТП

Для тромбоцитопений характерен капиллярный тип кровоточивости в виде петехий, экхимозов

и пурпуры. Геморрагии носят симметричный характер и располагаются на коже, слизистой и подслизи-

стых оболочках рта и десен. Развиваются спонтанно или при незначительных травмах (больной может

отмечать их появление при чистке зубов). Нередки носовые кровотечения (эпистаксис). Длительные ге-

моррагии могут возникать после удаления зуба, цистэктомии. Данная группа симптомов объясняется

резким снижением активности формирования белого тромба и недостаточностью ангиотрофической

функции тромбоцитов.

Клинические и лабораторные диагностические критерии тромбоцитопенической пурпуры пред-

ставлены в таблицах 11 и 12.

Таблица 11. Клинические критерии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

Клинические

синдромы Ведущие причины Проявления

Геморрагический Вследствие тромбоцитопении Кожный:

o полихромная, полиморфная, асимметричная

геморрагическая сыпь от петехий до экхимо-

зов, с поражением слизистых оболочек,

o ранние кровотечения (первые 3-5 минут от

момента травмы),

o положительные эндотелиальные пробы на

резистентность стенки капилляров: проба

жгута, щипка, баночная, уколочная.

Вследствие нарушения

тромбоцитарной тро-фики

эндотелия сосу-дов

Кровотечение – спонтанное, при травмах

Анемический Кровопотеря Клинические проявления постгеморрагической

анемии

108

Таблица 12. Лабораторные критерии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

Степень Уровень тром-

боцитов Миелограмма

Лёгкая 70-100×109/л

o Нормальный или повышенный уровень выработки мегака-

риоцитов, молодые формы з круглыми ядрами и синей ци-

топлазмой, нарушения их отшнуровки.

o При выработке антитромбоцитарных антител – уменьшение

количества мегакариоцитов в миелограмме.

o Увеличение количества эозинофилов и эозинофильных

миелоцитов в связи с аутоиммунной реакцией.

Средняя 30-70×109/л

Тяжёлая <30×109/л

Врожденные формы тромбоцитопении (нарушение активности ферментов гликолиза или цик-

ла Кребса, снижение продукции тромбопоэтина и др.) немногочисленны и не имеют большого клиниче-

ского значения.

Тромбоцитопатии

Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) тромбоцитопатии.

Первичные (наследственные) тромбоцитопатии

В основе наследственных тромбоцитопатий лежат генетические дефекты рецепторов мембраны

тромбоцитов или недостаток пулов хранения различных гранул красных кровяных пластинок.

Наследственные тромбоцитопатии – наиболее распространённый генетически обусловленный

дефект гемостаза, выявляется у 60-80% детей с рецидивирующей кровоточивостью сосудисто-

тромбоцитарного типа. Распространённость тромбоцитопатий не установлена, но существует мнение,

что их можно диагностировать у 5-10% населения.

У больных, имеющих наследственную тромбоцитопатию, эпизоды повышения кровоточивости

возникают под влиянием факторов внешней среды (вирусные и другие инфекционные заболевания, при-

ём ацетилсалициловой кислоты, травмы, вакцинации, физиотерапевтические процедуры, избыточная

инсоляция и др.). Кровоточивость больше выражена в течение весенне-летнего периода и осеннего сезо-

на года. Наследственные формы группируются по типам дисфункции, морфологическим и биохимиче-

ским нарушениям тромбоцитов.

Наиболее важной и часто встречающейся (1/800 до 1/50) наследственной формой тромбоцитопа-

тий является болезнь фон Виллебранда. Она обусловлена дефектом α-гранул тромбоцитов (хранение

ф. Виллебранда), вследствие этого нарушаются процессы адгезии тромбоцитов.

Нарушение рецепторного аппарата тромбоцитов (болезнь Гланцмана) вызывает нарушение

агрегации тромбоцитов вследствие затруднения взаимодействия с АДФ и коллагеном.

Рис. 9. Кровоизлияния при тромбо-

цитопенической пурпуре

Тромбоцитопатии – патологический процесс, характеризующийся нарушением структурно-

функциональных свойств тромбоцитов, что приводит к неэффективности механизмов гемостаза даже

при их нормальном количестве.

109

Тромбоцитопатии, связанные с дефектом реакции освобождения, сопровождаются дефицитом

различных тромбоцитарных факторов, отсюда – снижение их адгезивных и агрегационных свойств.

Вторичные (приобретенные) тромбоцитопатии

Встречаются значительно чаще наследственных. Патология, при которой могут наблюдаться

вторичные тромбоцитопатии:

● Различные типы лейкозов и метастазы опухолей в костный мозг. Нарушение функции тромбо-

цитов объясняют действием на мегакариоциты цитокинов злокачественных клеток (формируется

их неполноценность). Наблюдается снижение агрегации и адгезии красных кровяных телец.

● Уремия. Снижаются показатели адгезии и агрегации тромбоцитов, а также реакция высвобождения

и скорость ретракции кровяного сгустка. Есть предположение, что данные нарушения связаны с ка-

ким-то уремическим токсином (креатинин).

● Дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, железа и др.

● Применение лекарственных препаратов. Это наиболее часто встречающаяся форма вторичных

тромбоцитопатий. Лекарственные дисфункции тромбоцитов наблюдаются после приема ацетилса-

лициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов (аспириновая тром-

боцитопатия), антидепрессантов, сердечных гликозидов, карбенициллина и других β-лактановых ан-

тибиотиков, антигистаминных средств и др.

В основе механизма действия лекарственных веществ лежит угнетение синтеза и уменьшение

количества различных тромбоцитарных факторов. Особое внимание не-обходимо обратить на ас-

пириновую тромбоцитопатию. Аспирин – «бытовое» лекарство современного человека. Ацетилса-

лициловая кислота является блокатором ферментов циклооксигеназы, участвующей в синтезе про-

стагландинов (тромбоксан А2). Тромбоксан А2 является мощным агрегирующим фактором для крас-

ных кровяных пластинок. Следовательно, аспиринотерапия способствует дезагрегации тромбоци-

тов, тем самым нарушается тромбообразование.

● Переливание старой тромбоцитарной массы (более 3-5 дней после её приготовления). В консер-

вированной крови запас тромбоцитарных факторов быстро уменьшается и поэтому ее рекомендуют

вводить в день приготовления.

Клинические и лабораторные критерии тромбоцитопатий

Таблица 13. Клинические критерии наследственных тромбоцитопатий

Формы Характеристика кожного

геморрагич. синдрома и др. Характер кровотечений

Макроцитарная

тромбодистрофия

Бернара-Сулье

Проявляется в первые ме-

сяцы жизни в виде пурпу-ры

Десневые ЖКТ-кровотечения, кровоиз-

лияний во внутренние органы (до 1 года –

носовые кровотечения)

Синдром «серых»

тромбоцитов

Петехии и экхимозы Носовые кровотечения, сильная боль в

суставах

Дезагрегационная

тромбоцитопатия

Мэя-Хэтлина

Выражен незначительно или

отсутствует

Геморрагический синдром в большин-стве

случаев отсутствует или маловыра-женный

Синдром Вискотта-

Олдрича

Генерализованная экзема,

гнойные заболевания,

Диарея с кровью, длительное кровоте-

чение после незначительных травм.

Рис. 10. Кровоизлияние в сетчатку Рис. 11. Субарахноидальное

кровоизлияние (основание мозга)

110

гипотрофия, петехии и

экхимозы

Большинство больных погибают в ран-нем

возрасте

Болезнь Виллебранда Петехии и экхимозы,

гематомы

Имеют место десневые, носовые, ма-

точные кровотечения

Тромбастения

Гланцмана

Петехии и экхимозы Гематурия, гемартрозы, кровоизлияния в

сетчатку глаз, в мозг

Таблица 14. Лабораторные критерии наследственных тромбоцитопатий

Формы

Характерные черты Общ.

приз-

наки Характерные изменения

Уровень

показателя

Макроцитарная

тромбодистро-

фия Бернара-

Сулье

Сокращение длительности жизни тромбоцитов <12 суток

Сн

иж

ени

е ад

гези

и,

агр

егац

ии

тр

ом

бо

ци

тов,

сни

жен

ие

рет

рак

ци

и к

ро

вян

ого

сгу

стка

< 4

4%

Тромбоцитопения <150*109 /л

Наруш. связывания плазменных факторов крови

Синдром «серых»

тромбоцитов

Тромбоцитопения 25-150·109/л

Тромбоциты и мегакариоциты больших разме-ров с

сероватым цветом

Синдром Вис-

котта-Олдрича

Тромбоцитопения <150*109 /л

Анемия <110 /л

Лейкоцитоз >9,5*109 /л

Тромбоциты малые, без α-гранул Диаметр

<2 мкм

Болезнь

Виллебранда

Повышение длительности кровотечения >30 минут

Снижение адгезии и агрегации тромбоцитов с

ристомицином <18%

Повышение уровня АЧТВ >80 минут

Дефект синтеза WF

Тромбостения

Гланцмана Снижение содержания АТФ в тромбоцитах

Таблица 15. Клинические критерии приобретённых тромбоцитопатий

Синдром Ведущая причина Проявления

Геморрагический Вследствие тромбоци-

топении

Кожный: полихромная, полиморфная, асим-

метричная геморрагическая сыпь от петехий до эк-

химозов, с поражением слизистых оболочек.

Ранние кровотечения (первые 3-5 минут от мо-

мента травмы)

Кровотечения: посттравматические, спонтанные*

Анемический Кровопотеря Клинические проявления постгеморрагической

анемии

Примечание: * вследствие нарушения тромбоцитарной трофики эндотелия сосудов

Таблица 16. Лабораторные критерии приобретённых тромбоцитопатий

Клинический анализ крови Биохимический анализ крови

Показатель Значение Показатель Значение

Количество тромбоци-

тов нормальное или

снижено.

Возможна постгемо-

ррагическая анемия.

≥ 100×109 /л

Нb < 110 г/л*

Снижение всех или одного из

показателей:

адгезии тромбоцитов,

агрегации тромбоцитов,

ретракции кровяного сгустка

< 18%

17 -25%

< 44%

Примечание: * - согласно возрастным нормативам

111

Принципы лечения

Различают этиотропный и патогенетический подход к терапии тромбоцитопений и тромбоцито-

патий.

Этиотропный принцип терапии направлен на прекращение или ослабление действия причин-

ного фактора: спленэктомия, защита от ионизирующей радиации и проникновения в организм веществ,

вызывающих тромбоцитопении и тромбоцитопатии (этанола, соединений золота и др.).

Патогенетическая терапия направлена на ликвидацию или ослабление патогенетических фак-

торов (звеньев) уже развившейся патологии: применение проагрегантов, активация тромбоцитопоэза,

удаление антитромбоцитарных антител и др.

Коагулопатии

Различают наследственные и приобретенные формы (виды) коагулопатий.

Наследственные коагулопатии

Наследственный дефицит факторов свёртывания крови описан по каждому из них и не всегда

проявляется клинически. Дело в том, что в организме человека имеется своеобразный «запас» коагулян-

тов: так для нормальной работы механизмов свертывания крови необходимо 5-10% от нормы прокон-

вертина (ф.VII), 30-40% от имеющегося в крови протромбина, 25-50% фибриногена и т.д.

Среди наследственных коагулопатий важное клиническое значение имеют гемофилия (А, В, С)

и, в меньшей степени, болезнь Виллебранда (таблица 17).

Гемофилия А

Гемофилия А (85% всех форм гемофилии) – наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой

(болеют сыновья, передается матерью). Сыновья отцов гемофиликов здоровы, но дочери являются носи-

телями дефектной Х-хромосомы. Патология связана с геном, контролирующим синтез ф.VIII. Этот ген

подвержен частой мутации, что служит причиной появления «новых семей» – наследственный характер

обнаруживается в 60% наблюдений, а в 40% появляется заново в данном поколении.

Появление геморрагий имеет место при недостатке ф.VIII (антигемофильный фактор) более 75%

от нормы. В зависимости от выраженности его дефицита, выделяют: тяжёлую (0-1% содержания от

нормы), среднюю (1-5% от нормы) и лёгкую (5-25% от нормы) формы течения.

Антигемофильный фактор транспортируется фактором Виллебранда (ф.W), синтез которого мо-

жет компенсаторно увеличиваться. Примерно у 10-15% гемофиликов обнаруживаются антитела к ф.VIII.

Они могут возникать спонтанно, либо быть результатом трансфузии крови и антигемофильного фактора.

Таблица 17. Плазменные нарушения гемостаза (гемофилии)

Дефектный фактор Название болезни Синонимы заболевания

I (фибриноген)

Афибриногенемия, ги-

пофибриногенемия,

дисфибриногенемия

Дефицит I фактора

II (протромбин) Гипопротромбинемия Дефицит II фактора

V (проакцелерин) Дефицит V фактора Парагемофилия, болезнь Ов-

рена

VII (проконвертин) Дефицит VII фактора Гипопроконвертинемия

VIII (антигемофильный глобулин) Гемофилия А Классическая гемофилия, де-

фицит VIII фактора

Болезнь Виллебранда Ангиогемофилия

IX (фактор Кристмаса) Гемофилия В Болезнь Кристмаса, дефицит

IX фактора

Х (фактор Стюарта-Прауэр) Дефицит Х фактора Болезнь Стюарта-Прауэра

XI (предшественник плазменного

тромбопластина) Дефицит XI фактора Гемофилия С

XII* (фактор Хагемана) Дефицит XII фактора Симптом Хагемана

Коагулопатии – геморрагические синдромы и заболевания, развивающиеся в результате первич-

ных нарушений механизмов коагуляционного звена гемостаза.

112

XIII (фибринстабилизирующий фак-

тор, фактор Лаки-Лорана, фибриназа) Дефицит XIII фактора –

XIV**(фактор Флетчера, прекалли-

креин)

Дефицит прекалликре-

ина

Дефицит фактора Флетчера,

дефицит XIV фактора

XV** (кининоген высокой молеку-

лярной массы – КВММ, фактор

Фитцжеральда, Вильямса, Фложак)

Дефицит кининогена

ВММ

Болезнь Фитцжеральда, Виль-

ямса, Фложак

Примечания: 1) * - дефицит XII, XIV и XV факторов свертывания крови не проявляется

геморрагиями, хотя лабораторное обследование обнаруживает у этих

больных нарушение контактной активации (удлинение АЧТВ);

2) ** Название факторов XIV и XV не принято в Международной номенкла-

туре болезней.

Гемофилия В

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) – также наследуется рецессивно (дефект ф.IX), сцеплена с Х-

хромосомой – 10% от всех видов гемофилий.

Гемофилия С

Гемофилия С – аутосомно-доминантный путь наследования (дефект ф.XI), т.е. может наблю-

даться как у мужчин, так и у женщин. Клиника заболевания сильно варьирует, часто отсутствует корре-

ляция между уровнем ф.XI и тяжестью клиники. У части больных геморрагии могут не обнаруживаться.

Наследственные дефекты ф.XII, ф. Фитцжеральда и ф. Флетчера встречаются редко,

наследуются аутосомно-рецессивно. Это же можно сказать и о наследственных коагулопатиях, вызван-

ных дефицитом VII и X факторов. Встречаются заболевания с полным или частичным отсутстви-

ем данных факторов.

Все перечисленные наследственные коагулопатии характеризуют нарушение работы первого звена свёртывания крови (внешнего и внутреннего пути), т.е. уменьшение образования ферментно-

го комплекса – протромбиназы.

Клинические и лабораторные критерии гемофилии

Таблица 18. Клинические критерии гемофилии

Клинические

синдромы

Проявления

Геморрагический Гематомный тип кровоизлияний, всегда отсутствуют петехии.

Глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гема-томы.

Внутритканевые гематомы со сдавлением мышц, нервов и крове-носных

сосудов.

Ретроперитонеальные кровоизлияния.

Массивные и длительные кровотечения при порезах (через 30-40 минут

от момента травмы).

Реже наблюдаются почечные кровотечения – гематурии, забрю-шинные

гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-

кишечные кровотечения, внутричерепные кровоиз-лияния.

Суставной Кровоизлияния в крупные суставы конечностей с формированием

гемартрозов, анкилозов со стойкой деформацией суставов.

Анемический* Возникает вследствие кровопотери с развитием постгеморрагической ане-

мии, имеющей общеанемические клинико-лабораторные проявления.

Примечание: *- Возникает вторично, не является обязательным проявлением гемофилии.

113

Геморрагии наследственных нарушений свертывания крови характеризуются гема-томным ти-

пом. Тяжесть кровотечения во многом зависит от степени дефицита того или иного фактора свертыва-

ния.

Начальные признаки этого заболевания обнаруживаются у ребенка уже в возрасте 1 года. Отме-

чаются кровотечения при прорезывании молочных зубов, подкожные кровоизлияния и кровотечения

при травмах.

Больные тяжёлой формой гемофилии страдают от спонтанных кровоизлияний в подслизистые

оболочки, мышечную ткань, суставы. Могут быть кровоизлияния в мозг. Небольшая травма, незначи-

тельные хирургические вмешательства сопровождаются профузными кровотечениями.

У гемофиликов со средней тяжестью течения геморрагии связаны, в основном, с травмами или

хирургическими вмешательствами (редко – спонтанно). Также наблюдаются внутрисуставные и внут-

римышечные кровоизлияния, но по сравнению с тяжёлой формой, значительно реже.

Легкая форма гемофилии выявляется после значительных травм или оперативных мероприятий.

Спонтанные кровотечения отсутствуют.

Средняя и, особенно, легкая формы гемофилии могут быть впервые обнаружены при стоматоло-

гических манипуляциях.

Женщины – (кондукторы гемофилии А) имеют в крови около 50% ф.VIII от нормы, поэтому

клиника данной патологи у них может отмечаться только при значительных кровопотерях после травмы,

во время оперативных вмешательств, родов. Гемофилия С в равной степени проявляется как у мужчин,

так и у женщин.

Лабораторные тесты, свидетельствующие о снижении образования протромбиназы, а также конкрет-

ного участия в этом внешнего или внутреннего пути, следующие:

удлинение АЧТВ при нормальном ПВ (ПТВ) – нарушение механизмов внутреннего пути;

удлинение ПТВ при нормальном АЧТВ – нарушение механизмов внешнего пути.

Наследственный дефект ф.XII, ф. Флетчера и ф. Фитцжеральда также сопровождается увеличе-

нием АЧТВ, но обычно геморрагии отсутствуют. Данные больные нередко погибают от тромбоэмболии

(например, легочной артерии) так как ф. Хагемана отвечает не только за контактную активацию свёрты-

вания, но и запускает фибринолиз.

При более углубленных исследованиях нарушений коагуляционных механизмов для выявления

концентрации отдельных факторов свертывания используют иммуноферментные методы.

Таблица 19. Лабораторные критерии качественной диагностики гемофилии

Показатели перифери-

ческой крови

Общие биохимические крите-

рии

Диагностика дефицита плазменных факто-

ров

Может наблюдаться:

гипер- и норморе-

генераторная ане-

Внутренний механизм первой

фазы свёртывания крови:

гипокоагуляция по АКТ,

Качественная и количественная степень

дефицита факторов аппа-ратным методом

«гемокоагулограф».

Тесты смешивания: к плазме ис-

Рис. 12. Гематома у новорождённого

ребёнка, больного гемофилией А.

Рис. 13. Поражение суставов у

больного гемофилией В.

114

мия, (ретикулоциты

6-12‰ и более),

лейкоцитоз,

ускорение СОЭ

увеличение общего вре-мени

свёртывания крови и

плазмы,

снижение протромбина

следуемого добавляют образцы плазмы

больных с уже установ-ленной формой

гемофилии, т.е. с почти нулевым

содержанием фактора VIII, IX или XI.

Форма гемофилии определяется по той

плазме, которая не исправляет у

обследуемого больного время

свёртывания.

Наследственные коагулопатии второй фазы свёртывания крови

Наследственные коагулопатии второй фазы свёртывания крови встречаются очень редко. Дефект

II фактора свертывания (протромбина) проявляется множественными гематомами, кровоизлияниями в

слизистые, могут быть значительные кровотечения при травмах и во время хирургических вмешатель-

ствах. При гипотромбинемии происходит удлинение АЧТВ и ПВ.

Наследственные коагулопатии третьей фазы свёртывания крови

Наследственные коагулопатии третьей фазы свертывания крови связаны с количественными и

качественными дефектами фибриногена (ф.I). Различают афибриногенемии, гипофибриногенемии и

дисфибриногенемии. Все они связаны с различными вариантами мутации фибриногена.

Афибриногенемия встречается очень редко. Установлено, что отсутствие фибриногена свой-

ственно гомозиготам, а гипофибриногенемия – гетерозиготам.

Клиническое развитие дефектов фибриногена сопровождается развитием различной локализации

гематом, гемартрозов. Геморрагии спонтанно не возникают, провоцируются хирургическими вмеша-

тельствами и травмами.

Лабораторные критерии диагностики: удлинение времени АЧТВ, ПТВ, ТВ, в зависимости от участия

фактора коагуляции в процессе свертывания.

Принципы лечения

Необходимо помнить: даже незначительные травмы могут стать причиной кровотечения и смер-

ти от удушья при наследственных коагулопатиях. Особенно это касается гемофилии. Поэтому они тре-

буют незамедлительного лечения. Оно основывается на заместительной терапии дефектного фак-

тора свертывания и применении различных симптоматических средств. К сожалению, заместительная

терапия нередко провоцирует выработку антител к этому же недостающему фактору, что наиболее ярко

проявляется при введении антигемофильного фактора донорской крови.

Приобретённые коагулопатии

Коагулопатии вследствие нарушений антикоагулянтной системы

Приобретенные коагулопатии встречаются значительно чаще, чем наследственные. Причины их

развития самые разнообразные – это недостаточность биосинтеза факторов свертывания, усиление их

распада, связывания и потребления. Причем, причинный фактор может вызывать комплексный харак-

тер нарушений, т.е. изменения могут наблюдаться сразу в нескольких фазах свёртывания, затрагиваются

антикоагуляционная и фибринолитическая системы. Поэтому, с практической точки зрения, приобре-

тённые коагуляции более целесообразно рассматривать на фоне заболеваний, патологических процес-

сов, способствующих их возникновению. Патология эта многообразна, мы рассмотрим наиболее значи-

мую.

Заболевания печени. Различная патология печени (гепатиты любой этиологии, циррозы и

др.) нарушают утилизацию витамина К (витамин К-зависимые прокоагулянты, см. ниже). Нарушается

синтез и витамин К-независимых прокоагулянтов – I, V, XI, XII, ф. Фитцжеральда. Изменяется образо-

вание фибриногена, что проявляется дисфибриногенемией. Снижается интенсивность обмена и синтеза

α2-антиплазмина, отсюда – возрастание фибринолиза. Нередко наблюдается тромбоцитопатия (антиагре-

гантное действие жёлчных кислот при холемии и «обволакивание» мембраны тромбоцитов аномальным

фибриногеном). При часто сопутствующей патологии печени – увеличение селезенки, может развиться

тромбоцитопения.

Таким образом, гепатогенная коагулопатия имеет комплексный патогенез и характеризуется

изменением не только вторичного гемостаза, нарушением фибринолиза и антикоагуляционных меха-

115

низмов, но и способствует развитию патологии тромбоцитарного звена свертывания крови. Следова-

тельно, данную коагулопатию можно отнести к смешанному типу, сочетанной с тромбоцитопатией и

тромбоцитопенией.

Лабораторные тесты могут свидетельствовать о нарушениях всех фаз свертывания крови, а

также функций тромбоцитов.

Гиповитаминоз К. Витамин К является обязательным кофактором печеночного фермента γ-

карбоксилазы. На конечном этапе синтеза ф.II, VII, IX, X подвергаются γ-карбоксилированию. Поэтому

эти факторы называются витамин К-зависимыми прокоагулянтами.

Недостаток витамина К может развиться при уменьшении его содержания в пище, нарушении

всасывания в кишечнике, недостаточном образовании микрофлорой кишечника. Применение ряда ле-

карственных препаратов (антибиотиков группы β-лактамов, непрямых антикоагулянтов – кумарин) за

счёт конкурентного вытеснения витамина К и блокады его метаболизма также может способствовать его

дефициту. Следовательно, витамин К-зависимая коагулопатия имеет сложный генез, затрагивающий I и

II фазы свертывания крови.

Лабораторные тесты характеризуются удлинением АЧТВ, ПТВ и времени свёртывания крови.

Иммунопатологические процессы. Ингибирование факторов свертывания может дости-

гаться и выработкой к ним аутоантител. Инициация синтеза антител может провоцироваться введением

крови донора, лекарственными веществами (пенициллин, сульфаниламиды и др.). Наиболее часто обна-

руживаются антитела к ф.VIII, реже – к ф.V, II, VII, XI, XII, XIII.

Нередко антитела к факторам коагуляции обнаруживаются у больных системной красной вол-

чанкой, лиц старческого возраста и рожениц в позднем послеродовом периоде и многократно рожавших.

Частые трансфузии, проводимые пациентам с болезнью Виллебранда, способствуют образованию анти-

тел к фактору Виллебранда.

Заболевания и патологические процессы, характеризующиеся изменением бел-кового обмена. Так при тиреотоксикозе интенсивность катаболических процессов преобладает над

анаболическими (в том числе, и усилен распад белка). Поэтому в крови данных больных отмечается

снижение концентрации факторов коагуляции – фибриногена, протромбина, проконвертина. Выше от-

мечалось, что амилоидоз (нарушение обмена белка) может сопровождаться геморрагиями вследствие

поражения стенки сосудов. Кроме того, выявлено, что один из компонентов амилоида избирательно свя-

зывает ф.Х, вызывая его дефицит. При нефротическом синдроме, например, появляется недостаток ф.X

и V из-за массивной протеинурии.

Массированные трансфузии крови. Вливание большого объёма консервированной крови

(10 и более стандартных доз за 1 сутки) часто сопровождается проявлениями кровотечений. Механизм

их развития обусловлен нестойкостью ряда факторов коагуляции (V, VII, VIII) – короткий период полу-

распада. В консервированной крови (особенно, старой) изменяются и свойства тромбоцитов (см. выше).

Клинические проявления приобретённых коагулопатий носят гематомный характер, интенсивность ге-

моррагий зависит от степени дефицита того или иного фактора гемостаза.

Лабораторные критерии диагностики. Наблюдается удлинение времени коагуляционных те-

стов, но конкретика будет определяться нехваткой определённых факторов гемостаза.

Принципы лечения

В первую очередь, лечение должно быть направлено на ликвидацию основных причин, вызвав-

ших вторичную коагулопатию (витаминотерапия витаминами К, С, лечение заболеваний печени, щито-

видной железы и т.д.). При значительном дефиците факторов гемостаза используют заместительную те-

рапию – вливание донорской крови, а также – симптоматическое лечение.

Коагулопатии вследствие избытка антикоагулянтов и резкой стимуляции фибрино-лиза

Нарушения механизмов вторичного гемостаза могут возникать и при избытке антикоагулянтов и

резкой стимуляции фибринолиза, что также проявляется повышенной кровоточивостью гематомного

типа.

Повышенная антикоагулянтная активность наблюдается, например, при лечении

тромбоэмболических осложнений (передозировка гепарина) или операциях с длительным экстракорпо-

ральным кровообращением. Возрастание концентрации гепарина свойственно коллагенозам, анафилак-

116

тическому шоку, лейкозам и др. Антитромбин III увеличивает свою активность у пациентов с холеста-

зами, при хронических кровопотерях (меноррагии у женщин) и др.

Повышенная стимуляция фибринолиза бывает первичной и вторичной.

Первичный гиперфибринолиз отмечается при значительном поступлении в кровь тканевых и со-

судистых активаторов плазминогена и резком снижении скорости образования антиплазминов. Выше

отмечались причины гиперфибринолиза (см. фибринолитическую систему крови). В клинике активность

его повышается при тяжёлой почечной недостаточности, при ожогах и прогрессировании опухолевого

процесса, стрессе и др.

Вторичный гиперфибринолиз. Развивается в ответ на повышенное образование фибрина:

наблюдается при ДВС-синдроме (см. ниже).

В основе нарушений гемостаза при гиперфибринолизе лежит невозможность образования коагу-

ляционного тромба из-за растворения нитей фибрина. Образующиеся при этом продукты деградации

фибрина (ПДФ) оказывают отрицательное влияние не только на все фазы свертывания крови, но и на

механизмы первичного гемостаза (снижают агрегацию тромбоцитов).

Клинические проявления

Повышение активности антикоагулянтов и фибринолиза – характеризуется кровотечениями ге-

матомного характера различной интенсивности и локализации.

Лабораторные критерии диагностики

Удлинение времени коагуляционных проб (для гиперфибринолиза характерно увеличение ПДФ).

Принципы лечения

При первичном гиперфибринолизе используют антифибринолитические вещества антипроте-

азного типа (контрикал, эпсилон-аминокапроновая кислота). Терапия вторичного гиперфибринолиза

зависит от стадии ДВС-синдрома.

Вазопатии

Выделяют наследственные и приобретённые формы вазопатий.

Наследственная патология сосудистой стенки

Все многообразие данной патологии объединяет общность нарушения – неполноценность и не-

правильное развитие (аномалии) соединительнотканных структур, в том числе, и субэндотелия сосудов,

опорной мезенхимы кожи (коллагена, эластин – ассоциированных белков и др.). Нередко наблюдаются и

другие аномалии развития: скелета, внутренних органов, иммунитета.

В качестве примера можно привести наследственную геморрагическую телеангиоэк-тазию (болезнь Рандю-Ослера). В основе её развития лежат:

отсутствие на некоторых участках микрососудов мышечных волокон и эластических мембран,

присутствует только эндотелий; такие сосуды растянуты и тонкие;

в других местах появляются маленькие артерио-венозные аневризмы, центр которых имеет ка-

вернозное строение. Все это способствует формированию телеангиоэктазий и ангиом, сосуди-

стые образования которых чрезвычайно хрупкие и не сокращаются.

Приобретенная патология сосудистой стенки

Патология, при которой может наблюдаться:

Дефицит веществ (витаминов С, Р.)

Патологические процессы (заболевания) метаболического характера – синдром Иценко-

Кушинга, сахарный диабет, амилоидозы и др. В сосудах нарушается синтез и метаболизм коллагена

и связанных с ним белков, что приводит к повышению их проницаемости для эритроцитов. Кроме

того, данные сосуды не могут эффективно спазмироваться.

Вазопатии – это группа заболеваний, сопровождается развитием геморрагического синдрома из-за

первичных нарушений сосудистых механизмов гемостаза.

117

Иммунопатологические процессы с поражением стенки сосудов. Возникающий при этом имму-

нопатологический васкулит проявляется повышенной кровоточивостью за счёт действия на стенки

сосудов протеолитических ферментов. Повышение активности ферментов отмечается при различ-

ных типах аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу – II, III, IV типов.

При геморрагическом васкулите (болезни Шенляйна-Геноха) преобладает иммуно-

комплексный процесс, вызванный Ig А, а сывороточный васкулит обусловлен Ig G и M.

Системная красная волчанка, ревматоидный артрит характеризуются наличием неорганоспе-

цифических аутоантител. Причем, аутоантитела могут быть и к различным факторам коагуляции,

т.е. нарушаются и механизмы коагуляционного гемостаза.

Инфекционные процессы. Геморрагические проявления связаны с прямым действием возбудителя

или его токсинов на стенку сосудов. Инфекционные васкулиты вызываются эндотелиотропными

возбудителями: кори, гриппа, возвратного тифа и др.

Клинические проявления

Наследственные геморрагические телеангиоэктазии, геморрагический ангио-матоз (болезнь Рандю-Ослера) проявляются множественными пурпурного цвета телеангиоэкта-

зами. Первоначально они обнаруживаются в виде макул (точек), затем приобретают характер пурпурно-

красных бугорков (0,1-0,5 см), слегка выпуклы, имеют чёткие границы и при надавливании исчезают.

Наиболее частая локализация отмечается на слизистых оболочках носа, полости рта, губах, языке, коже

лица. Генерализованная форма болезни Рандю-Ослера сопровождается и наличием ангиом на слизистых

и серозных оболочках, во внутренних органах.

Из-за повышенной ранимости данных сосудистых образований (см. выше) наблюдаются значи-

тельные кровотечения: чаще носовые, реже – из слизистых. Нередко развивается постгеморрагическая

анемия.

Геморрагический васкулит (капилляротоксикоз, болезнь Шенляйна-Геноха) Ос-

новные проявления болезни Шенляйна-Геноха характеризуются петехиями и экхимозами кожи, слизи-

стых оболочек десен, щёк, нередко кровоточащими. Они могут быть единственными критериями данной

патологии. Наряду с данными образованиями могут наблюдаться поверхностные эрозии, вплоть до язв,

покрытых некротическим налетом, с замедленной эпителизацией. Кожные проявления менее выражены,

чем изменения в полости рта.

Механизм развития клинических проявлений связан с образованием иммунных комплексов (см.

выше), осаждением их на эндотелии микрососудов с последующей активацией комплементзависимого

механизма. Не исключается формирование аутоантител по механизму антигенного перекреста (антигены

стрептококка, краба, гаптены лекарственного происхождения). Все это нарушает работу сосудистого

звена гемостаза (повышается проницаемость стенки сосудов, замедляются механизмы первичного гемо-

стаза).

Скорбут (цинга) – это следствие С-авитаминоза. Основным признаком болезни является по-

ражение десен (различные геморрагические проявления). Поражение полости рта начинается с появле-

нием петехий в области расположения межзубных сосочков. Они набухают, разрыхляются, легко крово-

точат, особенно при приеме пищи, чистке зубов. При травмировании может наблюдаться разрастание

десен, вплоть до закрытия коронковой части зубов. Геморрагические проявления отмечаются и на сли-

зистой оболочке губ, щёк, нёба, дна полости рта. Для длительно текущего скорбута характерна синюш-

но-красная окраска слизистых оболочек полости рта с развитием язв. Присоединившаяся инфекция

(стафилококк, стрептококк) может сопровождаться развитием язвенно-некротического стоматита (не-

приятный запах изо рта).

Патогенетической основой выявленных клинических симптомов является снижение синтеза кол-

лагена (см. выше), что приводит к нарушению гемостатической функции микрососудов (развитию раз-

личных геморрагий). Структурные изменения, в свою очередь, способствуют нарушению функции мик-

роциркуляции полости рта, изменению трофики тканей (язвообразование) и снижению активности

местного иммунитета.

Лабораторные критерии диагностики

При первичных вазопатиях из лабораторных тестов, характеризующих состояние первичного

гемостаза (тромбоцитарно-сосудистый механизм) положительными будут:

эндотелиальные пробы;

118

время кровотечения (его увеличение).

Проявления геморрагического синдрома при вторичных вазопатиях могут усиливаться и за

счёт угнетения факторов коагуляции (выработка к ним антител). Например, при системных аутоиммун-

ных васкулитах. В связи с этим, положительными могут быть различные коагуляционные пробы (в зави-

симости от выработки аутоантител к тому или иному фактору свёртывания).

Принципы лечения

При наследственных вазопатиях терапия направлена на борьбу с кровоточивостью из дефектных

сосудистых образований. Немаловажное значение имеют профилактические мероприятия, нацеленные

на предупреждение геморрагий: профилактика травматизма, лечение воспалительных заболеваний кожи

и слизистых (наиболее частая локализация телеангиоэктазов) и др.

Выбор тактики терапии приобретённых сосудистых геморрагий во многом определяется этиоло-

гическим фактором и основными патогенетическими звеньями той или иной вазопатии. Так при скорбу-

те эффективен прием витамина С, при инфекционных вазопатиях – лечение основного заболевания. Им-

мунопатологические вазопатии (болезнь Рендю-Ослера) поддаются лечению гормонами, иммунодепрес-

сантами.

Гиперкоагуляция

Тромботический синдром (тромбофилия)

К основным механизмам развития тромбофилии относят:

тромбоцитозы и возрастание функциональной активности тромбоцитов;

увеличение прокоагулянтной активности крови;

уменьшение антикоагулянтной активности крови;

снижение активности фибринолиза;

изменение тромборезистентной и тромбогенной активности стенки сосудов.

Большинство из этих механизмов могут быть наследственными и приобретенными.

Наследственные формы тромбофилий

Доминантная мутация проакцелерина (ф.V) ≈ 65% от всех «семейных» тромбофилий. В

литературе описана как «лейденская мутация». Мутированный ф.V становится нечувствителен к инак-

тивации комплексом «тромбомодулин-протеин С». Вследствие этого, способность ограничивать фибри-

нообразование сосудистой стенкой снижается. Данное нарушение ответственно за развитие тромбофи-

лического синдрома у очень многих больных. Наиболее частой локализацией тромба служат вены ниж-

них конечностей – флеботромбоз, с нередким развитием тромбоэмболических осложнений.

Генетические дефекты антикоагулянтов – антитромбина-III (АТ-III), протеина С и протеина S (примерно по 5% каждый от всех «семейных тромбофилий»).

Дефицит АТ-III наследуется по аутосомно-доминантному типу; может быть снижен его синтез,

либо при нормальной концентрации отмечаются дисфункциональные нарушения данного вещества. В

клинике дефект антитромбина-III проявляется значительной гепаринорезистентностью, т.е. меньше об-

разуется комплекса «гепарин-АТ-III». Это нужно учитывать при проведении гепаринотерапии тромбо-

зов.

Генетические дефекты белков С и S наследуются аутосомно-доминантным путём. Гомозигот-

ные формы приводят к молниеносному внутрисосудистому свертыванию крови и гибели при родах или

в раннем детстве. Гетерозиготные формы дефицита белков С и S проявляются венозным тромбозом и по

клинике сходны с таковыми при мутации проакцелерина.

Гипергомоцистеинемия (≈ 20% от всех «семейных» тромбофилий). Наследственная форма

нарушения обмена гомоцистеина, приводит к увеличению этой аминокислоты в крови и повышению ее

выделения с мочой. Она снижает антикоагулянтную функцию и тромборезистентность стенки сосудов.

Гомоцистеин стимулирует активность ф.V, агрегацию тромбоцитов и освобождение ф.III.

Тромбофилия – патологический процесс, характеризующийся повышенной склонностью к свер-

тыванию крови и тромбообразованию.

119

Гипергомоцистеинемия является фактором риска атеросклероза, что обеспечивает развитие

тромба как в венозных, так и артериальных сосудах.

Наследственные дефекты фибринолиза. К ним относят гипоплазминогенемию, дис-

плазминогенемию, врожденный дефицит тканевого активатора плазминогена и др. Эти формы в клинике

встречаются редко и проявляются, в основном, тромбозом вен.

Наследственные дефекты фибриногена. Выше было отмечено, что они проявляются в

клинике повышенной кровоточивостью. Однако есть ряд наследственных дисфибриногенемий (ауто-

сомно-доминантного типа), для которых характерен только тромбофильный синдром (геморрагии нет).

Приобретенные формы тромбофилий

Как и приобретенные коагулопатии, приобретенные формы тромбофилий встречаются значи-

тельно чаще наследственных форм.

Активация тромбообразования может наблюдаться при различных патологических процессах,

заболеваниях и даже некоторых физиологических состояниях (беременность), и, как правило, затраги-

ваются несколько механизмов (комбинированная инициация).

Атеросклероз. Ему всегда сопутствует повышенное тромбообразование. Причины повышен-

ного тромбообразования при атеросклерозе:

Усиление функциональной активности тромбоцитов. Гиперлипидемия (частый спутник атеро-

склероза) повышает агрегационную способность кровяных пластинок.

Увеличение прокоагулянтной активности крови. При явных клинических симптомах атероскле-

роза (ИБС, церебральный атеросклероз и др.) концентрация в крови больных фибриногена, про-

тромбина, ф.VIII, XII значительно увеличена.

Уменьшение антикоагулянтой активности крови. При длительно существующем атеросклерозе

уменьшается содержание гепарина в крови. Это наступает в связи с истощением его эндогенных за-

пасов из-за постоянного использования гепарина в качестве кофермента липопротеиновой липазы

(гиперлипидемия).

Снижение активности фибринолиза. При данной патологии продукция тканевого активатора

плазмина (ТАП) может быть и нормальной, но количество ингибитора ТАП нередко снижено, что

приводит к гипофибринолизу.

Изменение тромборезистентной и тромбогенной активности стенок сосудов. Это, по-

видимому, один из основных механизмов формирования тромбов при атеросклерозе. Он нередко

инициирует и другие пути образования кровяных сгустков. Повреждение эндотелия и развитие ате-

росклеротических бляшек изменяют соотношение между антитромбогенными и тромбогенными

факторами сосудов в сторону увеличения активности последних. Происходит высвобождение колла-

гена, активируется синтез эндотелиоцитами тромбоксана А2, ф. Виллебранда, ингибитора активации

тканевого плазминогена и т.д. В тоже время снижается образование простациклина, оксида азота,

сосудистых антикоагулянтов и др. Все это создает благоприятные условия для адгезии и агрегации

тромбоцитов, активации факторов коагуляции с образованием тромбов.

Сахарный диабет. В силу своей атерогенности (причинный фактор атеросклероза) и развития

диабетической микроантиопатии он очень часто сопровождается развитием тромбозов.

Патогенетические механизмы тромбофилии при этом мало чем отличаются от выше описанных

(атеросклеротический генез). Определенные нюансы на них накладывают повышенное содержание глю-

козы (гипергликемия) и гликирование белков (прокоагулянтов, белков стенки сосудов). Повышение

функциональной активности тромбоцитов проявляется в виде склонности к агрегации и реакции осво-

бождения, повышается их чувствительность к агрегирующим веществам, усиливается синтез тром-

боксана А2 (гипергликемия нарушает обмен Са2+

в тромбоцитах).

Сахарный диабет характеризуется неферментативным гликозилированием (гликированием), об-

разуются гликопротеины с измененными, по сравнению с нормой, свойствами, что приводит к усилению

тромбообразования. Причины:

Увеличение прокоагулянтной активности. Гликированные коагулянты плазмы более устойчивы к

протеолизу.

120

Увеличение тромбогенности стенки сосудов. Продукты гликозилирования повышают синтез эн-

дотелием тромбоксана А2, цитокинов (усиливающих свертывание крови), ускоряют появление ате-

росклеротических бляшек.

Снижение тромборезистентности сосудов. Они угнетают синтез простациклина.

Воспалительные процессы, бактериемии, сепсис. Механизмы активации тромбообра-

зования при этих патологических процессах:

Повышение функциональной активности тромбоцитов. Грамположительная и грамотрицатель-

ная микрофлора активирует реакцию высвобождения тромбоцитов, их адгезию.

Увеличение прокоагулянтной активности крови. При воспалительных процессах любого проис-

хождения значительно увеличивается производство цитокинов – интерлейкинов 1, 6, 8, ФНО и др.

Они могут изолировано активировать ф. Хагемана, повышать высвобождение тромбопластина (ф.III)

из нейтрофилов и моноцитов.

Изменение тромборезистентности и тромбогенной активности стенки сосудов. Как и при атеро-

склерозе, это одно из ведущих звеньев в патогенезе тромбообразования. Также отмечается «обнаже-

ние» коллагена – угнетение активности антитромбогенных факторов стенки сосудов и повышение

уровня тромбогенных факторов (подробнее см. выше). Здесь только нужно подчеркнуть следующее:

эндотелиоциты являются не только эффекторами перечисленных цитокинов, но и их продуцентами.

Активный синтез цитокинов является неспецифическим ответом данных клеток на повреждение.

Участие их в свертывании крови уже отмечено, поэтому вполне обоснованно можно отнести эту

группу биологически активных веществ к тромбогенным факторам, имеющим большое значение в

нарушении механизмов гемостаза, причём, не только при этих патологических процессах (см. ниже).

Злокачественные новообразования. При различных опухолевых заболеваниях нередко

выявляется рецидивирующий тромбофлебит (меняющий свою локализацию) – синдром Труссо. Меха-

низм его развития связан с системным повышением активности тромбогенности и снижением тромборе-

зистентности стенок сосудов онкобольных под влиянием уже названных цитокинов. Повышение синтеза

данных веществ при неоплазме рассматривается как неспецифическая защитная реакция организма на

бластную трансформацию клетки. Но, как любая защитная реакция, она имеет и негативное проявление

(склонности к тромбообразованию). Кроме того, при массированном распаде опухолевой ткани отмеча-

ется образование большого количества тромбопластина (ф.III), ряд злокачественных опухолей продуци-

руют тромбогенный муцин, сосудистый и тканевой инактиваторы плазмина и др.

Нефротический синдром. Развитие тромбофилии, в основном, связано с уменьшением ан-

тикоагулянтной активности крови – потерей антитромбина III с мочой. В ряде случаев – и наличием си-

стемного иммунопатологического васкулита (комплекс Аг+Ат увеличивает тромбогенную активность

эндотелиоцитов).

Аутоиммунный тромбофилитический синдром. В последние годы активно разрабаты-

вается роль аутоантител к фосфолипопротеинам в механизмах тромбообразования. Иммуноглобулины

классов IgG, IgM и IgA против фосфолипопротеинов неорганоспецифичны. Их возникновение связано с

аутоаллергией на ДНК-клетки. Наиболее типична их выработка при системной красной волчанке, рев-

матоидном артрите. Нередко они выявляются и при патологии с нарушением клеточных мембран – зло-

качественные новообразования, некоторые формы нефротического синдрома, хронического гепатита,

ВИЧ-инфекция и др. Провоцировать развитие данного синдрома могут отдельные лекарственные сред-

ства – новокаинамид, хинидин и др. Клинически аутоаллергия к фосфолипопротеинам может присут-

ствовать и как самостоятельное первичное заболевание – «антифосфолипидный синдром».

Патогенез тромбообразования с участием этих аутоантител заключается в следующем:

аутоантитела выполняют функцию условного «кровяного тромбопластина»;

комплекс аутоантитело-фосфолипопротеин связывается с эндотелием и тромбоцитами, активи-

руя их тромбогенные функции;

данный комплекс в крови связывает прокоагулянты (тромбин), предохраняя их от разрушения.

Беременность и послеродовой период. У будущих матерей к концу второго, началу тре-

тьего триместра беременности увеличивается прокоагулянтная способность крови – резко увеличивается

содержание ф.I, II, VII, VIII, IX, XI, XII. К концу физиологической беременности их концентрация до-

121

стигает 150-300%. В эти же периоды времени наблюдается снижение активности антикоагулянтной си-

стемы, например, концентрация антитромбина III уменьшается на 25%. Эти изменения происходят из-за:

попадания в кровоток матери прокоагулянтов из плаценты;

гиподинамии беременных;

прокоагулянтного действия гормонов плаценты и матери (см. ниже).

Стресс. Стрессовые состояния любой этиологии (психоэмоциональный, родовой, физический)

нередко сопровождаются увеличением прокоагулянтной активности. Возбуждение симпато-адреналовой

системы (одного из ведущих звеньев патогенеза стресса) сопровождается значительным выбросом гор-

монов – катехоламинов, глюкопротеидов и др. Первые активируют агрегационную способность тромбо-

цитов и усиливают синтез фибриногена, вторые – продукцию протромбина, проакцелирина. Особенно

наглядно это видно на фоне гиперлипидемии.

Эстрогены. Гиперэстрогенизм, применение лекарств, содержащих эстрогены

(в том числе – противозачаточные средства) необходимо рассматривать как фактор риска тромбофилии.

Показано, что эти гормоны могут увеличивать производство прокоагулянтов и снижать синтез антикоа-

гулянтов (антигепарина III).

Тромбоцитозы. Только резкое увеличение количества кровяных пластинок – более 600-

700х109/л может сопровождаться наклонностью к тромбообразованию и требовать профилактического

приема оральных антикоагулянтов. Тромбоцитозы сопровождают обширные кровопотери, послеродо-

вые состояния, состояния после спленэктомии и др.

Клинические проявления тромбофилий

Характер и тяжесть проявлений тромбофилий определяется видом и калибром сосуда, поражен-

ного тромбом, его органной и тканевой локализацией, наличием коллатералей и др. Наиболее опасно

развитие тромбов в сосудах головного мозга, сердца, печени, почках.

Лабораторные критерии диагностики

Проведение тестов для выявления гиперкоагуляции (см. выше). При подозрении на наследствен-

ные тромбофилии количественное определение дефектных факторов.

Принципы терапии

Заместительная терапия, антитромбические и симптоматические средства.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром)

ДВС-синдром относится к приобретенным, чаще – генерализованным формам патологии гемо-

стаза, характеризуется противоположными клиническими проявлениями (тромбофилического, а, с дру-

гой стороны, – геморрагического видов) и фазностью течения.

ДВС-синдром сопровождается нарушением функции микроциркуляции различных органов и си-

стем и развитием полиорганной недостаточности (почек, легких, ЦНС, сердечно-сосудистой системы и

др.). Смертность при данном патологическом процессе достигает 40-60% и выше.

Несмотря на многообразие причин, все они приводят к значительной активации внешнего и/или

внутреннего пути коагуляции крови.

Так, при распаде опухолей, травматическом шоке, значительных ожогах отмечается массивное

освобождение и поступление в кровь тканевого тромбопластина (ф.III) – активируется внешний каскад

свертывания. При сепсисе, аутоиммунных и воспалительных процессах основная роль в повышении

синтеза ф.III отводится цитокинам – ИЛ-1, 6, ФНО.

Диффузное поражение сосудистой стенки с обнажением коллагена сопровождается активацией

фактора XII (Хагемана) – обусловливает запуск внутреннего каскада коагуляции. Фактор Хагемана мо-

ДВС-синдром – это нарушения механизмов гемостаза при различных патологических процессах и

болезнях, сопровождающихся чрезмерной активацией свертывания крови (внешнего и внутреннего

путей) с потреблением тромбоцитов, факторов свертывания, патологическим фибринолизом и исхо-

дом в фиброзы и кровоизлияния.

122

жет активироваться под влиянием эндотоксинов (при инфекционно-воспалительных процессах), цито-

кинов и др.

В клинической практике нередко наблюдается одновременное задействование двух путей свер-

тывания крови.

По течению выделяют острый и хронический ДВС-синдром, по степени распространенности –

генерализованный и регионарный.

Фазы развития ДВС-синдрома:

I фаза – гиперкоагуляции. Это прямое следствие чрезмерной активности внешнего и/или внут-

реннего путей свёртывания. Несколько повышается концентрация ф. V, VIII, IX, II, увеличивается по-

требление протромбина, фибриногена, нарастает количество тромбина; количество тромбоцитов в нор-

ме, но возрастает их адгезивная способность.

Чрезмерная активность свёртывания крови (увеличение концентрации тромбина, фибриногена)

приводит к образованию большого количества фибрина-мономера (относительный дефицит ф.XIII). Об-

разующиеся при этом тромбы рыхлые, могут отрываться и циркулировать в крови в виде эмболов.

Тромбы и тромбоэмболия нарушают кровоток в микрососудах, вплоть до развития ишемий в различных

органах и тканях (инфаркт миокарда, инсульт).

II-фаза – коагулопатии потребления. Интенсивное использование коагуляционных белков

(особенно ф.I, II, V, VIII, X, XII) в первую фазу приводит к истощению их запасов и синтеза. Отмечается

также и тромбоцитопения – большое количество кровяных пластинок идёт на формирование тромбов и

сгустков крови. Сформировавшиеся коагулопатия и тромбоцитопения потребления клинически прояв-

ляются кровоточивостью в зонах повреждения (операционная рана, полость матки). Могут отмечаться

петехии, экхимозы.

III-фаза – патологического фибринолиза. Характеризуется значительным усилением фибрино-

лиза и фибриногенолиза, что способствует увеличению концентрации продуктов деградации фибрина и

фибриногена (в десятки и даже в сотни раз). Отмечается резкая тромбоцитопения, дальнейшее снижение

в крови практически всех факторов коагуляции и антикоагулянтов.

Клиническая стадия проявляется прогрессирующими кровотечениями из зон повреждения (даже

после инъекционных) и в ранее интактных тканях (геморрагии слизистых оболочек, дыхательных путей,

желудочно-кишечного тракта и др.). Отмечаются и тромбоэмболии.

Клинические проявления стадий нередко накладываются друг на друга. Отмечено, что при стре-

мительном развитии ДВС-синдрома превалируют геморрагические, а при более медленном (подостром)

развитии – тромботические симптомы.

При сравнительно легком течении и усиленной терапии наступает IV – фаза (фаза выздоровле-

ния). Ей свойственны возвращение к физиологическим нормам факторов связывания и остаточные про-

явления нарушения кровотока в сосудах (остаточный тромбоз). Последние могут выражаться полиор-

ганной недостаточностью – острой почечной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом,

острой надпочечниковой недостаточностью.

Лабораторные критерии диагностики

ДВС-синдром определяется по результатам тестов, свидетельствующих о тромбоцитопении, по-

треблении факторов коагуляции и развитии вторичного гиперфибринолиза.

Принципы лечения

Лечение основного заболевания. Терапия вторичного гиперфибринолиза в I и начале II стадий

проводится гепарином (он обладает антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами). То есть,

осуществляется воздействие на главное звено патогенеза начала развития синдрома – гиперкоагуляцию.

В дальнейшем используются и ингибиторы протеаз (антитромбин III, белок С).

123

Таблица 20. Наиболее частые причины геморрагий при отдельных патологических состояниях

Вид патологии Наиболее вероятные причины кровоточивости

Опухоли ДВС-синдром, тромбоцитопения (метастатическое по-

ражение КМ), прорастание сосудов

Инфекционные заболевания ДВС-синдром, тромбоцитопения (угнетение КМ; ауто-

иммунное поражение тромбоцитов)

Острый лейкоз ДВС-синдром, тромбоцитопения (поражение КМ)

Шоковое состояние ДВС-синдром

Состояние после экстракорпорального кро-

вообращения и оксигенации

Тромбоцитопения (отложение тромбоцитов на диализ-

ных мембранах)

Побочная реакция на прием лекарства

Васкулиты (гиперчувствительность), тромбоцитопения

(угнетение КМ, повышен. иммунное разрушение тром-

боцитов), тромбоцитопатия

Хронический алкоголизм Тромбоцитопения

Печёночно-клеточная недостаточность Снижение синтеза факторов свертывания в гепатоци-

тах, тромбоцитопения (при гиперспленизме)

Обтурационная желтуха Снижение синтеза факторов протромбинового ком-

плекса (II, VII, IX, X) из-за дефицита вит.К

Хронический миелопролиферативный син-

дром (болезнь Вакеза, хронический миело-

лейкоз)

Тромбоцитемия

Миеломная болезнь Сосудистые нарушения, тромбоцитопатия, тромбоци-

топения

Макроглобулинемия Вальденстрема Сосудистые нарушения, тромбоцитопатия, тромбоци-

топения

Криоглобулинемия Сосудистые нарушения, тромбоцитопатия, тромбоци-

топения

Амилоидоз Сосудистые нарушения, тромбоцитопатия, тромбоци-

топения

Гипотиреоз Тромбоцитопения (гипоплазия КМ)

Уремия Тромбоцитопения (гипоплазия КМ), тромбоцитопатия

Гемотрансфузии

Тромбоцитопения в результате иммунной аллергиче-

ской реакции, при разведении большим количеством

«старой» крови, не содержащей тромбоцитов, ДВС-

синдром

Коллагенозы (системная красная волчанка,

ревматоидный артрит, дерматомиозит и др.)

Тромбоцитопения (повышенное разрушение в резуль-

тате иммунных механизмов), ингибиторная гемофилия

(Ат к какому-либо фактору свертывания), васкулит

Таблица 21. Диагностическая значимость геморрагий при их сочетании с другими симптомами

Клинические симптомы, отмечаемые наряду с ГД Наиболее вероятный диагноз

Распространенные геморрагии кожи и слизистых

Лихорадка Сепсис, острый промиелоцитарный лейкоз

Выраженные кожные геморрагии, вплоть до некроза

кожи

Лихорадка

Артериальная гипертензия

Молниеносная пурпура

Распространенные геморрагии кожи и слизистых Тромботическая тромбоцитопеническая пур-

пура (синдром Мошковица)

Умеренные кожные геморрагии

Гемолитическая анемия

Острая почечная недостаточность

Гемолитико-уремический синдром (синдром

Гассера)

Кожная пурпура (полиморфная, симметричная) Болезнь Шенлейна-Геноха

124

Кожные и слизистые геморрагии

Гемолитическая анемия Синдром Фишера-Эванса

Умеренные кожные и слизистые геморрагии Тромбоцитопения

ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ Кровь представляет собой коллоидно-полимерный раствор, растворителем в котором является

вода, растворимыми веществами – соли и низкомолекулярные органические соединения, коллоидным

компонентом – белки и их комплексы. Поэтому кровь обладает свойствами, присущими этому виду

растворов:

плотностью (удельный вес) и вязкостью;

осмотическим и онкотическим давлением;

буферными свойствами для поддержания рН крови.

Удельный вес (относительная плотность) крови

Плотность крови колеблется в узких пределах и зависит в основном от содержания в ней фор-

менных элементов, белков и липидов и находится в пределах:

для цельной крови – 1,050-1,060 г/мл;

для эритроцитов – 1,090 г/мл;

для плазмы – 1,025-1,034 г/мл.

Плотность лейкоцитов и кровяных пластинок (тромбоцитов) значительно ниже, чем у эритроцитов.

Повышение удельного веса крови наблюдается при сгущении крови (обезвоживание),

эритремии, увеличенном содержании белков. Понижение особенно заметно при ее разжижении

(гидремия) и различных анемиях, в том числе гемолитических.

Вязкость крови

Вязкость крови обусловлена наличием белков и особенно эритроцитов, которые при движении

преодолевают силы внешнего и внутреннего трения, обозначаемого понятием «вязкость». Вязкость ока-

зывает сопротивление кровотоку.

Если принять вязкость воды при 37оС за 1, то средняя вязкость крови у взрослого человека около

5 (3,5-5,4). Вязкость плазмы – 2,2 (1,9-2,6), вязкость сыворотки – 1,4-1,9.

В патологических условиях вязкость крови колеблется от 2 до 20. Увеличение вязкости крови

наблюдается при сгущении крови (полицитемия, лейкоз), накоплении в ней углекислоты, гиперфункции

щитовидной железы, гиперпротеинемии и нарастании содержания глобулинов и фибриногена

(воспаление, некоторые инфекции). Её понижению способствуют гидремия, анемия, снижение

свертываемости крови, понижение функции щитовидной железы, гипопротеинемия. Влияние мышечной

работы и различных видов питания на вязкость крови объясняется главным образом изменением

соотношения белков сыворотки. На вязкость сыворотки оказывают влияние факторы, нарушающие

коллоидное состояние белков: кислоты, щёлочи, бромистые и хлористые соли повышают её, а

нейтральные, йодистые, натриевые и калиевые соли – снижают.

С повышением вязкости крови растет периферическое сопротивление сосудов, затрудняется

кровоток и работа сердца. С падением вязкости кровоток ускоряется.

Осмотическое давление

Клетки крови, а также клетки органов и тканей имеют полупроницаемые мембраны, способные

пропускать воду и не пропускать различные растворённые в ней соединения. Таких соединений в плазме

крови много. Это, прежде всего, соли, находящиеся в диссоциированном состоянии. Концентрация со-

лей в крови у млекопитающих составляет около 0 9%. От их содержания главным образом и зависит ос-

мотическое давление крови. Осмотическое давление – сила движения растворителя через полупро-

ницаемую мембрану из менее концентрированного раствора в более концентрированный. В венозной крови осмотическое давление несколько выше, чем в артериальной. Осмотическое

давление играет значительную роль в поддержании концентрации различных веществ, растворённых в

жидкостях организма, на физиологически необходимом уровне. Следовательно, осмотическое давление

определяет соотношение воды между тканями и клетками.

125

Растворы с осмотическим давлением, более высоким, чем осмотическое давление содержимого

клеток (гипертонические растворы), вызывают сморщивание клеток вследствие перехода воды из клет-

ки в раствор. Напротив, растворы с более низким, чем в клетках осмотическим давлением (гипотониче-

ские растворы) вызывают увеличение объёма клеток в результате перехода воды из раствора в клетку.

Растворы с осмотическим давлением, которое равно осмотическому давлению содержимого клеток

(изотонические растворы), не вызывают изменения объёма клеток. Всё это свидетельствует о том, что

даже незначительные изменения состава плазмы крови могут оказаться губительными для многих кле-

ток организма и прежде всего самой крови.

Осмотическое давление крови млекопитающих всегда находится на относительно постоянном

оптимальном для обмена веществ уровне и составляет 7,7-8,1 атм. Для его поддержания существует со-

вокупность специальных осморегуляторных механизмов, но прежде всего способностью к нормализа-

ции осмотического давления обладает сама кровь. Она может играть роль осмотического буфера при

различных сдвигах либо в сторону осмотической гипертонии, либо гипотонии. Эта функция связана с

перераспределением ионов между плазмой и эритроцитами, а также со способностью белков плазмы

крови связывать и отдавать ионы.

Помимо этого, в стенках кровеносных сосудов, в тканях, в гипоталамусе находятся специальные

осморецепторы, реагирующие на изменение осмотического давления. Их раздражение сопровождается

рефлекторным изменением деятельности выделительных органов, приводящих к удалению избытка во-

ды или поступивших в кровь солей. Такими органами являются почки и потовые железы.

Причины повышения осмотического давления (гиперосмия):

обезвоживание (водное голодание, поносы, полиурия и др.);

потребление большого количества поваренной соли;

задержка натрия в организме;

повышение содержания углекислоты в крови (нарушение дыхания, кровообращения, обмена

веществ).

Последствия гиперосмии:

дегидратация клеток,

распад тканевых белков.

Понижение осмотического давления (гипоосмия) может быть связано с разжижением крови

вследствие избыточного потребления воды или недостаточного ее выведения, потерей натрия

организмом. Оно сопровождается избыточным поступлением воды внутрь клеток – возникает водное

отравление. При выраженной гипоосмии отмечается гемолиз эритроцитов.

Онкотическое давление

Помимо солей в плазме крови содержится много белков (7-8%). Белки также создают осмотиче-

ское давление, которое принято называть онкотическим. Это давление гораздо меньше создаваемого

солями осмотического и составляет в среднем 30 мм рт. ст., т. е. 1/200 осмотического давления плазмы.

Разница в величине давлений объясняется тем, что хотя белки и имеют огромную молекулярную массу,

но они менее подвижны, чем ионы. Главным же условием создания осмотического давления является не

масса, а число ионов и их подвижность. Этим условиям в большей степени отвечают растворенные в

плазме соли.

Онкотическое давление является фактором, способствующим переходу воды из тканей в кро-

вяное русло. Онкотическому давлению противодействует давление, под которым находится кровь в ка-

пиллярах, т.е. гидростатическое давление крови. В артериальной части капилляров оно достигает 35 мм

рт. ст. и, следовательно, превышает величину онкотического давления плазмы. Поэтому здесь жидкость

переходит из крови в окружающую капилляры ткань. Наоборот, у венозного конца капилляра гидроста-

тическое давление крови уже меньше онкотического и вода из тканей переходит обратно в кровь. Благо-

даря такому механизму, основанному на разности между онкотическим и гидростатическим давления-

ми, кровь находится в непрерывном обмене с тканевой жидкостью.

Онкотическое давление играет важную роль в патогенезе различных отеков.

Реакция крови. Буферные функции

Важнейшим показателем постоянства внутренней среды организма является ее активная реак-

ция, определяемая концентрацией водородных (Н+ и гидроксильных (ОН

–) ионов. Для оценки активной

реакции крови применяют водородный показатель – рН (от фр. pouvoir hydrogene – сила водорода), яв-

126

ляющийся отрицательным десятичным логарифмом концентрации водородных ионов. Активная реакция

имеет исключительное значение, поскольку абсолютное большинство обменных реакций может нор-

мально протекать только при определенных величинах рН.

Кровь человека имеет слабощелочную реакцию: рН артериальной крови составляет 7,35-7,47,

венозной – на 0,02 единицы ниже. Содержимое эритроцитов обычно на 0,1-0,2 единицы рН более кис-

лое, чем плазма.

Несмотря на непрерывное поступление в кровь кислых и щелочных продуктов обмена, рН крови

сохраняется на относительно постоянном уровне. Поддержание этого постоянства обеспечивается мно-

гочисленными физико-химическими биохимическими и физиологическими механизмами. В крови су-

ществует довольно постоянное отношение между кислыми и щелочными компонентами, его принято

обозначать термином кислотно-основное состояние (баланс).

Известны три главных пути поддержания рН на постоянном уровне: 1 – буферные системы

жидкой внутренней среды организма и тканей; 2 – выделение СО2 легкими; 3 – выделение кислых или

удержание щелочных продуктов почками.

В крови существуют следующие буферные системы:

гемоглобиновая буферная система,

карбонатная буферная система,

фосфатная буферная система,

буферная система белков плазмы крови.

Гемоглобиновая буферная система составляет примерно 75% всех буферов крови. Гемо-

глобин в восстановленном состоянии является очень слабой кислотой, в окисленном состоянии его кис-

лотные свойства усиливаются.

Карбонатная буферная система (рис. 14) состоит из угольной кислоты (Н2СО3), гидро-

карбонатов натрия и калия (NаНСО3, КНСО3). При поступлении в плазму крови более сильной кислоты,

чем угольная, анионы сильной кислоты взаимодействуют с катионами натрия и образуют нейтральную

соль. В то же время ионы водорода соединяются с анионами НСО3—

. При этом возникает малодиссоци-

ированная угольная кислота. В лёгких под действием содержащегося в эритроцитах фермента карбоан-

гидразы угольная кислота распадается на СО2 и H2O. Углекислый газ выделяется лёгкими, и изменения

реакции крови не происходит.

При поступлении в кровь оснований они вступают в соединение с угольной кислотой. В резуль-

тате образуются гидрокарбонаты и вода. Реакция снова остаётся постоянной. Роль этой системы в орга-

низме значительна, так как с её помощью осуществляется выделение с выдыхаемым воздухом СО2 и по-

чти мгновенная нормализация реакции крови.

Рис. 14. Ионный состав крови (А), межтканевой и внутриклеточной жидкостей (Б)

Фосфатная буферная система складывается из смеси однозамещённого и двузамещённо-

го фосфорнокислого натрия (NаН2РО4 и Na2HPО4). Первый слабо диссоциирует и обладает свойствами

127

слабой кислоты, второй имеет свойства слабой щёлочи. Поступившие в кровь кислоты и щёлочи взаи-

модействуют с одним из компонентов системы, в результате рН крови сохраняется.

Белки плазмы крови осуществляют роль нейтрализации кислот и щелочей вследствие при-

сущих им амфотерных свойств: с кислотами они вступают в реакцию как основания, с основаниями –

как кислоты. В результате рН крови поддерживается на постоянном уровне.

Обычно в организме кислых продуктов образуется больше, чем щелочных. Существующая в ре-

зультате этого опасность закисления крови предотвращается тем, что запасы щелочных веществ в крови,

представленные в основном щелочными солями слабых кислот, во много раз превышают таковые кис-

лых. В силу способности этих соединений нейтрализовать кислоты их рассматривают как щелочной ре-

зерв крови. Резервную щёлочность измеряют количеством (СО2 (мл), которое может быть связано 100 мл

крови при напряжении СО2 в плазме, равном 40 мм рт. ст.

Хорошая защищенность крови буферными системами все же не всегда может противодейство-

вать изменению КЩС. Если возникает сдвиг активной реакции в кислую сторону, то это состояние

называют ацидозом, в щелочную – алкалозом. Различают их компенсированную и некомпенсированную

формы. Как показывают результаты экспериментов на теплокровных животных и клинические наблю-

дения, крайние совместимые с жизнью пределы изменений рН крови составляют 7,0-7,8.

Помимо крови буферные системы существуют и в тканях. Это в основном белковые и фосфат-

ные комплексы. У разных видов животных мощность буферных систем крови и ткани не одинакова. Она

особенно значительна у животных, биологически приспособленных к интенсивной мышечной работе.

Плазма крови

Плазма – жидкая часть крови, остающаяся после удаления форменных элементов и состоящая из

растворенных в воде солей, белков, углеводов, биологически активных соединений (табл. 22), а также

СО2 и О2. В плазме содержится около 90% воды, 7-8% белка, 1,1% других органических веществ и 0,9%

неорганических компонентов. Осмотическое давление плазмы и сыворотки крови составляет 7,6 атм, рН

плазмы артериальной крови в среднем 7,4.

Таблица 22. Компоненты плазмы крови и их функции

Компоненты, присутствующие в постоянной концентрации

Вода

Основной компонент плазмы, источник воды для клеток. Разносит по телу множество растворен-

ных в ней веществ. Способствует поддержанию кровяного давления и объема крови

Белки плазмы

Белковая фракция Средняя концен-

трация Мол.

масса,

кДа

Изо-

элек-

трич.

точка

Физиологическое значение электрофо-

ретическая

Иммуноэлектрофо-

ретическая г/л мкмоль/л

Альбумин

Преальбумин 0,3 4,9 61 4,7 Связывание тироксина; онко-

тическое давление; транспорт-

ная функция; белковый резерв Альбумин 40,0 579,0 69 4,9

α1-Глобу-

лины

Кислый α1-глико-

протеин

0,8 18,2 44 2,7 Продукт распада тканей?

α1-Липопротеид

(ЛПВП)

3,5 17,5 2000 5,1 Транспорт липидов (в частно-

сти, фосфолипидов)

α2-Глобу-

лины

Церулоплазмин 0,3 1,9 160 4,4 Оксидазная активность, связы-

вание меди

α2-Макроглобулин 2,5 3,1 820 5,4 Ингибирует плазмин и протеи-

назы

α2-Гаптоглобулин 1,0 11,8 8,5 4,1 Связывает Нb и препятствует

его выделению с мочой

β-Глобу- Трансферрин 3,0 33,3 90 5,8 Транспорт железа

128

лины β-Липопротеид

(ЛПНП)

5,5 0,3-1,8 3000-

20000

– Транспорт липидов (в частно-

сти, холестерина)

Фибриноген 3,0 8,8 340 5,8 Свертывание крови

γ-Глобу-

лины

IgG 12,0 76,9 156 5,8 Иммуноглобулины: антитела

против бак. антигенов и чуже-

родных белков IgA 2,4 16,0 150 7,3

IgM 1,25 1,3 960 Изогемагглютинины

IgE 0,0003 0,002 190 Антитела (реагины)

Минеральные ионы

Na+, К

+, Ca

2+, Mg

2+ Совместно участвуют в регуляции осмотического давления и рН

крови

Н2РО4, PO4—

, Сl—

, НСО3—

SО42—

Оказывают ряд других воздействий на клетки организма; напри-

мер, Са2+

может участвовать в свертывании крови, а также в ре-

гуляции мышечного сокращения и чувствительности нервных

клеток, влияет на коллоидное состояние клеточного содержимого

Компоненты, концентрация которых изменяется

Растворимые продукты пище-

варения.

Растворимые продукты, под-ле-

жащие экскреции: витамины,

гормоны

Постоянно транспортируются в клетки и выделяются из них

Примечание: ЛПВП – липопротеиды высокой плотности;

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности.

Плазма циркулирующей крови обеспечивает постоянство объёма внутрисосудистой жидкости и

КОС. Она также переносит биологически активные вещества и продукты метаболизма. Через большую

поверхность стенок капилляров плазма обменивается веществами с межклеточной жидкостью (рис. 15).

Обмен ионами, водой, небольшими молекулами происходит быстро, поэтому состав интерстициальной

жидкости колеблется незначительно и существенно не отличается от состава плазмы. Различия касаются

лишь белков, крупные молекулы которых не могут проходить через стенку капилляров.

Рис. 15. Жидкостные пространства организма (представлены округленные значения

для человека массой 70 кг).

Для сохранения функций ткани и клеток кроме объёма жидких сред необходимо наличие опре-

деленных соотношений присутствующих ионов. Эти соотношения широко применяют для приготовле-

ния физиологических растворов, соответствующих по составу и содержанию солей плазме крови (табл.

23).

129

Таблица 23. Состав наиболее распространенных физиологических растворов (г/л)

Физиологические растворы NaCI KCl CaCI2 NaHCO3 MgCI2 NaHPО4 Глюкоза

Раствор Рингера для хо-

лоднокровных 6,5 0,14 0,1-0,12 0,2 – – –

Раствор Рингера-Локка для

теплокровных 9,0 0,42 0,24 0,15 – – –

Раствор Тироде

для теплокровных 8,0 0,2 0,2 1,1 0,1 0,05 1,0

Белки плазмы крови и их функциональное значение

Белковую фракцию плазмы составляет несколько десятков различных белков. Большая величина

молекул даёт основание относить их к коллоидам. Присутствие коллоидов в плазме обусловливает её

вязкость.

Белки плазмы различают по строению и функциональным свойствам. Их количественное и каче-

ственное определение производят специальными методами электрофореза, основанного на различной

подвижности белков в электрическом поле, ультрацентрифугирования, иммуноэлектрофореза, при кото-

ром в электрическом поле передвигаются целые комплексы связанных со специфическими антителами

молекул. В плазме крови человека содержится примерно 200-300 г белка. Белки плазмы делят на две ос-

новные группы: альбумины и глобулины. В глобулиновую фракцию входит фибриноген.

Альбумины. Альбумины составляют около 60% белков плазмы. Их высокая концентрация,

большая подвижность при относительно небольших размерах молекулы, определяют онкотическое дав-

ление плазмы. Большая общая поверхность мелких молекул альбумина играет существенную роль в

транспорте кровью различных веществ, таких как билирубин, соли тяжелых металлов жирные кислоты,

фармакологические препараты (сульфаниламиды, антибиотики и др.). Известно, что, например, одна

молекула альбумина может одновременно связать 25-50 молекул билирубина.

Глобулины. Эту группу белков электрофоретически, по показателям подвижности, разделяют

на несколько фракций: α1-, α2-, β- и γ-глобулины. С помощью иммуноэлектрофореза эти фракции под-

разделяют на мелкие субфракции более однородных белков.

α-Глобулины. Во фракции α1-глобулинов имеются белки, простетической группой которых

являются углеводы. Эти белки называются гликопротеинами. В составе гликопротеинов циркулирует

около 60% всей глюкозы плазмы. Еще одна группа – мукопротеины – содержит мукополисахариды,

фракцию α3-глобулинов составляет медьсодержащий белок церулоплазмин, в котором на каждую бел-

ковую молекулу приходится восемь атомов меди. Таким образом, связывается около 90% всей содер-

жащейся в плазме меди. В плазме имеются еще тироксинсвязывающий и другие белки.

β-Глобулины участвуют в транспорте фосфолипидов, холестерина, стероидных гормонов, ме-

таллических катионов. Они удерживают в растворе около 75% всех липидов плазмы. Металлсодержа-

щий белок трансферрин осуществляет перенос железа кровью. Каждая молекула трансферрина несет

два атома железа.

γ-Глобулины характеризуются самой низкой электрофоретической подвижностью. В эту фрак-

цию белков входят различные антитела, защищающие организм от вторжения вирусов и бактерий. Ко-

личество этой фракции возрастает при иммунизации животных. К γ-глобулинам относятся также агглю-

тинины крови.

Фибриноген занимает промежуточное положение между фракциями β- и γ-глобулинов. Этот

белок образуется в клетках печени и системы мононуклеарных фагоцитов (устаревшее название систе-

мы мононуклеарных фагоцитов – ретикулоэндотелиальная система); обладает свойством становиться

нерастворимым в определенных условиях (под воздействием тромбина), принимать при этом волокни-

стую структуру, переходя в фибрин. Содержание фибриногена в плазме крови составляет всего 0,3%, но

именно его переходом в фибрин обусловливается свертывание крови и превращение её в течение не-

скольких ми-нут в плотный сгусток. Сыворотка крови по своему составу отличается от плазмы

только отсутствием фибриногена.

Альбумины и фибриноген образуются в печени, глобулины в печени красном костном мозгу,

селезенке, лимфатических узлах. При нормальном питании в организме человека за 1 сутки вырабатыва-

130

ется около 17 г альбумина и 5 г глобулина. Период полураспада альбумина составляет 10-15 суток, гло-

булина – 5 суток.

Белки плазмы вместе с электролитами являются её функциональными элементами. С их помо-

щью в значительной степени осуществляется транспорт веществ из крови к тканям. К числу транспор-

тируемых компонентов относятся питательные вещества, витамины, микроэлементы, гормоны, фермен-

ты, а также конечные продукты обмена веществ.

Из питательных веществ самую большую часть составляют липиды. Их концентрация колеблет-

ся в широком диапазоне, но максимальное содержание отмечается после приема жирной пищи. На отно-

сительно постоянном уровне удерживаются переносимая плазмой глюкоза (44,4-66,6 ммоль/л) и амино-

кислотные остатки (4 мг%). Витамины могут переноситься либо в связанном с белками, либо в свобод-

ном виде. Их уровень в плазме также подвержен колебаниям и зависит не только от их содержания в

продуктах питания и синтеза кишечной флорой, но и от наличия особого фактора, облегчающего их вса-

сывание в кишечнике.

Микроэлементы циркулируют в плазме в виде металлсодержащих белков (Со и др.) или белко-

вых комплексов (Fe). Из конечных продуктов обмена наибольшей концентрации, особенно при тяжелой

мышечной работе и недостатке О2, достигает молочная кислота. Не использованные организмом и под-

лежащие удалению конечные продукты обмена веществ (мочевина, мочевая кислота, билирубин, амми-

ак) доставляются плазмой к почкам, где и удаляются с мочой.

Белки плазмы в силу способности связывать большое число циркулирующих в плазме низкомо-

лекулярных соединений участвуют, кроме того, в поддержании постоянства осмотического давления.

Им принадлежит ведущая роль в таких процессах, как образование тканевой жидкости, лимфы, мочи,

всасывание воды.

Нарушения белкового состава крови

Нарушения белкового состава крови выражаются в виде гипо-, гипер- и диспротеинемии.

Гипопротеинемия – уменьшение общего количества белков в крови. Возникает главным образом за

счет снижения альбуминов. Бывает приобретенной и наследственной.

Причины гипопротеинемии:

голодание,

патология ЖКТ (нарушение переваривания и всасывания белков),

патология печени,

кровопотеря, плазмопотеря,

экссудация, транссудация,

патология почек, сопровождающаяся протеинурией.

Одним из проявлений гипопротеинемии может быть гидремия (разжижение крови) и понижение

коллоидно-осмотического давления плазмы, которое поддерживается преимущественно альбуминами.

Гиперпротеинемия – увеличение общего количества белков в крови. Чаще бывает относительной,

возникающей вследствие сгущения крови. Абсолютная гиперпротеинемия обычно связана с

гиперглобулинемией, как правило, за счёт γ-глобулинов (инфекционные заболевания, усиленный синтез

как компенсаторная реакция при пониженном содержании альбуминов – при хронических заболеваниях

печени, аллергия).

Важное значение имеет определение коэффициента отношения альбуминов к глобулинам (А/Г-

коэффициент). В норме он равен 1,5-2,3. А/Г-коэффициент повышается при острых и хронических

инфекциях, а уменьшается при поражениях печени, нарушениях функции ЦНС и сердечно-сосудистой

системы, кахексиях.

Диспротеинемия – изменение соотношения между отдельными видами белков. Могут быть

приобретёнными и наследственными. Делятся на дисглобулинемии, дисгаммаглобулинемии и

дисиммуноглобулинемии. Можно выделить также и дисфибриногенемии.

Причины дисглобулинемий:

острое воспаление,

диффузные заболевания соединительной ткани,

аутоиммунные процессы,

нарушение функций печени.

131

Причины дисгаммаглобулинемий:

миеломная болезнь,

макроглобулинемия Вальденстрема,

диффузные заболевания соединительной ткани (появление криоглобулинов).

Увеличение количества фибриногена:

хроническое и острое воспаление,

нефроз,

некоторые опухоли,

неспецифический адаптационный синдром.

Нарушение выработки γ-глобулинов приводит к снижению иммунитета; дефицит гаптоглобина

(фракция α3-глобулинов) приводит к нарушению связывания и транспорта образующегося при

физиологическом гемолизе эритроцитов гемоглобина; снижение синтеза антигемофильного глобулина

(фракция β2-глобулинов) сопровождается кровоточивостью; недостаток трансферрина (фракция β1-

глобулинов) приводит к нарушениям обмена железа.

Парапротеинемия – появление в крови качественно измененных γ-глобулинов (патологических

иммуноглобулинов), являющихся продуктами единичных клонов антитело-продуцирующих клеток

(плазматических) и служащих специфическими маркерами парапротеинемических гемобластозов (мо-

ноклональных гипергаммаглобулинемий). Причины парапротеинемий те же, что и дисгаммаглобулине-

мий.

Содержание нормальных иммуноглобулинов при миеломной болезни снижено (до 20% и ниже

от нормы), злокачественные клетки продуцируют М-протеин и (или) протеины Бенс-Джонса. Наиболее

частое проявление миеломной болезни – миеломная нефропатия – почечная недостаточность, в основе

которой лежит восходящий нефросклероз, обусловленный реабсорбцией белка Бенс-Джонса.

Макроглобулинемия Вальденстрема – опухоль из B-лимфоцитов (плазматических клеток),

продуцирующих иммуноглобулин М (IgM), содержание которого в 6 и более раз превышает

нормальное.

Разновидностью парапротеинов является криоглобулин – холодовой преципитирующий протеин,

обнаруживающийся при злокачественных и аутоиммунных заболеваниях. При охлаждении больных с

этой патологией он может выпадать в осадок, способствуя образованию тромбов и некроза тканей.

При некоторых заболеваниях (стрептококковая инфекция, инфаркт миокарда, острая фаза

ревматизма) в крови обнаруживается C-реактивный белок (дает реакцию с C-полисахаридом

пневмококков).

При воспалении увеличивается концентрация защитного белка пропердина, обладающего в

сочетании с комплементом бактерицидными свойствами.

Скорость оседания эритроцитов

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ, Erythrocyte sedimentation rate, ESR) – показатель скорости

разделения крови в пробирке с добавленным антикоагулянтом на 2 слоя: верхний (прозрачная плазма) и

нижний (осевшие эритроциты).

СОЭ оценивается по высоте образовавшегося слоя плазмы (в мм) за 1 час. Удельная масса эрит-

роцитов выше, чем удельная масса плазмы, поэтому в пробирке при наличии антикоагулянта под дей-

ствием силы тяжести эритроциты оседают на дно.

СОЭ зависит от различных факторов:

От изменения соотношения различных фракций белков крови. Увеличение содержания

крупнодисперсных белков (глобулины, фибриноген) при воспалительных процессах и некоторых

инфекционных заболеваниях ведет к ускорению СОЭ, поскольку эти белки, адсорбируясь на

отрицательно заряженных эритроцитах, уменьшают их поверхностный заряд, что способствует их

агглютинации и более быстрому оседанию.

От количества эритроцитов. Увеличение их содержания (полицитемия, шок) замедляет СОЭ, а

снижение (анемии) – ускоряет.

От содержания холестерина и лецитина в крови. Холестерин, адсорбируясь на эритроцитах,

ускоряет, а лецитин, наоборот, замедляет СОЭ.

132

От изменения относительной плотности эритроцитов. При гиперкапнии (асфиксия, сердечная

недостаточность) СОЭ замедляется вследствие увеличения диаметра эритроцитов и уменьшения их

относительной плотности.

От вязкости крови. Гидремия приводит к ускорению СОЭ, а увеличение вязкости (обезвоживание) –

к замедлению.

Скорость, с которой происходит оседание эритроцитов, в основном определяется степенью их

агрегации, т. е. их способностью слипаться вместе. Агрегация эритроцитов главным образом зависит от

их электрических свойств и белкового состава плазмы крови. В норме эритроциты несут отрицательный

заряд (дзета-потенциал) и отталкиваются друг от друга. Степень агрегации (а значит и СОЭ) повышается

при увеличении концентрации в плазме так называемых белков острой фазы – маркеров воспалительно-

го процесса. В первую очередь – фибриногена, C-реактивного белка, церулоплазмина, иммуноглобули-

нов и других. Напротив, СОЭ снижается при увеличении концентрации альбуминов. На дзета-потенциал

эритроцитов влияют и другие факторы: рН плазмы (ацидоз снижает СОЭ, алкалоз повышает), ионный

заряд плазмы, липиды, вязкость крови, наличие антиэритроцитарных антител. Число, форма и размер

эритроцитов также влияют на оседание. Снижение содержания эритроцитов (анемия) в крови приводит

к ускорению СОЭ и, напротив, повышение содержания эритроцитов в крови замедляет скорость седи-

ментации (оседания).

При острых воспалительных и инфекционных процессах изменение скорости оседания эритро-

цитов отмечается через 24 ч после повышения температуры и увеличения числа лейкоцитов.

Показатель СОЭ меняется в зависимости от множества физиологических и патологических фак-

торов. Значения СОЭ у женщин несколько выше, чем у мужчин. Изменения белкового состава крови

при беременности ведут к повышению СОЭ в этот период. В течение дня возможно колебание значений,

максимальный уровень отмечается в дневное время.

Таблица 24. Референсные значения СОЭ:

Возраст Пол СОЭ, мм/ч

Дети до 10 лет 0 - 10

11- 50 лет женщины 0 - 20

мужчины 0 - 15

старше 50 лет женщины 0 - 30

мужчины 0 - 20

Международным методом определения СОЭ является метод Вестергрена. Результаты, получае-

мые этим методом, в области нормальных значений совпадают с результатами, получаемыми при опре-

делении СОЭ методом Панченкова. Но метод Вестергрена более чувствителен к повышению СОЭ, и ре-

зультаты в зоне повышенных значений, полученные методом Вестергрена, выше результатов, получае-

мых методом Панченкова.

Патология, при которой наблюдается повышение СОЭ:

Воспалительные заболевания различной этиологии

Острые и хронические инфекции (пневмония, остеомиелит, туберкулез, сифилис).

Парапротеинемии (множественная миелома, болезнь Вальденстрема).

Опухолевые заболевания (карцинома, саркома, острый лейкоз, лимфогранулематоз, лимфома).

Аутоиммунные заболевания (коллагенозы).

Заболевания почек (хронический нефрит, нефротический синдром).

Инфаркт миокарда.

Гипопротеинемии.

Анемии, состояние после кровопотери.

Интоксикации.

Травмы, переломы костей.

Состояние после шока, операционных вмешательств.

Гиперфибриногенемия.

У женщин во время беременности, менструации, в послеродовом периоде.

Пожилой возраст.

133

Прием лекарственных препаратов (эстрогенов, глюкокортикоидов).

Интенсивная физическая нагрузка.

Патология, при которой наблюдается понижение СОЭ:

Эритремии и реактивные эритроцитозы.

Выраженные явления недостаточности кровообращения.

Эпилепсия.

Голодание, снижение мышечной массы.

Прием кортикостероидов, салицилатов, кальция и препаратов ртути.

Беременность (особенно 1 и 2 триместр).

Вегетарианская диета.

Миодистрофии.

Осмотическая резистентность эритроцитов

Осмотической резистентностью эритроцитов называют устойчивость их в гипотонических

растворах натрия хлорида. Различают минимальную и максимальную осмотическую резистентность

эритроцитов.

Минимальную резистентность определяется по такой концентрации гипотонического раствора

хлорида натрия, при которой гемолизируются наименее устойчивые эритроциты (в норме – 0,44-0,48%-

ный раствор, у новорождённых – 0,48-0,52%-ный раствор).

Максимальная резистентность соответствует раствору хлорида натрия, в котором полностью

гемолизируются все эритроциты (в норме 0,32-0,36%-ный раствор).

Осмотическая резистентность эритроцитов зависит от степени их зрелости, формы и от состава

плазмы. Форма эритроцита характеризуется соотношением между его толщиной и диаметром. Это

соотношение называется индексом сферичности (в норме 0,27-0,28).

Уменьшение осмотической резистентности (повышение показателей минимальной и максимальной

резистентности) наблюдается при:

наследственной микросфероцитарной анемии Минковского-Шоффара, для которой характерны

шаровидные эритроциты (сфероциты), индекс сферичности которых превышает норму

(сфероидную форму имеют также стареющие эритроциты),

гемолитической желтухе,

токсикозах,

бронхопневмониях,

лейкозах,

циррозе печени и др.

Увеличение осмотической резистентности имеет место при:

механической желтухе,

в некоторых случаях полицитемии,

после массивных кровопотерь и при железодефицитной анемии (более осмотически стойкими

являются менее зрелые клетки (ретикулоциты, полихроматофилы), имеющие уплощенную

дисковидную форму и малый индекс сферичности).