РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД - government.bg zdr.tehn... · 2017. 11. 23. · за...

РЕЗЮМЕ НА

ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на Р. България

За лекарствен продукт

Parsabiv 2.5 mg и Parsabiv 5 mg solution for

injection

Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5

от Наредба 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на оценка на

здравните технологии на 29.05.2017 г.

I. Анализ на здравния проблем.

1. Анализът на здравния проблем включва:

1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни.

Общ преглед на заболяването

Пациентите, които страдат от ESRD (Краен стадий на бъбречно заболяване), са с

намалена бъбречна функция, която променя метаболизма на калция, фосфора и

витамин D. Тези изменения често водят до SHPT (Вторичен хиперпаратиреоидизъм),

който се характеризира с повишени нива на PTH и често се свързва с хиперплазия на

околощитовидните жлези (Cunningham, et al. 2011; Goodman and Quarles 2008; Joy, et al.

2007; Ruda, et al. 2004). SHPT може да се прояви най-рано при ХБЗ - етап 3, когато

скоростта на гломерулна филтрация (GFR) спада под 60 mL/min/1,73 m2 (Gal-Moscovici

and Sprague 2006; Joy, et al. 2007; Urena-Torres, et al. 2013). При пациенти с ХБЗ и SHPT,

придружаващите метаболитни нарушения в хомеостазата на калций и фосфор могат да

доведат до патологични промени в костната тъкан и съдовете, които да увеличат риска

от костни фрактури и сърдечносъдови (CV) събития (Moe and Drueke 2003). Високите

нива на PTH, калций и фосфор се свързват с увеличение на смъртността при

пациентите с SHPT на диализа (Natoli, et al. 2013).

Тежест на заболяването за пациентите

SHPT може да доведе до хиперпаратиреоидно костно заболяване – честа причина за

болки в костите и ставите при пациентите на диализа, за намаляване на костната маса

и респективно повишен риск от костни фрактури (Goodman and Quarles 2008; Saliba and

El-Haddad 2009). Рискът от фрактури на тазобедрената става е приблизително 3 до 4

пъти по-висок в популацията с ESRD, отколкото в общата популация от смесени случаи

(Arneson, et al. 2013). Според някои доказателства, тежкият неконтролиран SHPT

допринася за по-висок риск от фрактури при пациентите с ESRD: в проучването DOPPS

нивата на PTH > 900 pg/mL са свързани със 72% по-висок риск от фрактури в сравнение

с PTH в контролирания диапазон от 150 до 300 pg/mL.

Счита, че нарушенията в метаболизма на калция и фосфора при SHPT допринасят

за калцификацията на меките тъкани и съдовата система (Goodman and Quarles 2008) с

50% до 80% превалентност на калцификацията при пациентите на диализа (Floege and

Ketteler 2004). В допълнение проучването COSMOS (Текущо управление на симптомите

на вторичен хиперпаратиреоидизъм: многоцентрово обсервационно проучване)

(Fernandez-Martin, et al. 2015) демонстрира, че промените в биохимичните параметри за

контролиране на SHPT се свързват с подобрена преживяемост. В друго проучване,

проведено от Danese et al (Danese, et al. 2008), едновременният контрол на PTH, калций

и фосфат се свързва с по-висока преживяемост в сравнение с отделния контрол на един

или два от тези параметри.

Минерално-костните нарушения повлияват благосъстоянието и качеството на живот

на диализните пациенти. Често срещани симптоми са болка в костите, скованост в

ставите, болки в мускулите, сухота на кожата и пруритус. Отделен и важен принос за

общото намалено качество на живот при пациентите на диализа има високата честота

на клинични събития със значителен ефект върху благосъстоянието на пациентите.

Свързаните с SHPT събития, включително фрактурите и CV инциденти, носят

краткосрочни и дългосрочни негативни последици за качеството на живот.

Икономическа тежест

Икономическата тежест на SHPT за популацията на диализа е значителен.

Ретроспективно проучване в няколко европейски страни демонстрира, че

неконтролираният SHPT се свързва с увеличено използване на здравни ресурси и

увеличаване на разходите (Chiroli, et al. 2012). Повишените нива на PTH, на фосфат и в

по-малка степен на калций се свързват с по-голяма интензивност на използване на

здравни ресурси (под формата на лекарства и хоспитализации, свързани със CV

заболяване, фрактури и паратиреоидектомия) и по-високи преки медицински разходи.

Честотата на хоспитализации, свързани с SHPT, е 6,6 на 100 пациенто-години, като е

наблюдавана по-висока честота при пациентите с изходно ниво на PTH > 600 pg/mL в

сравнение с пациентите с по-ниски нива на PTH. По същия начин общите месечни

разходи за здравеопазване са средно 11% по-високи за пациентите с изходно ниво на

PTH между 300 и 600 pg/mL и 41% по-високи за пациентите с изходно ниво на PTH > 600

pg/mL в сравнение с пациентите в Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) с

нива в препоръчителния диапазон от 150 до 300 pg/mL.

Разходите за лечение на SHPT и овладяване на свързаните усложнения, като CV-

заболявания и фрактури, са значителни (Lee, et al. 2013). Общият разход в САЩ за

овладяване на костни заболявания и нарушения в минералния метаболизъм,

включително за лечение на CV събития, фрактури и хирургична паратиреоидектомия, е

изчислен в размер на 1,5 милиарда USD, което представлява 5,3% от общите разходи

за диализа по Medicare за 2008 г. (Boer, et al. 2012). Общите преки разходи за фрактури

в това проучване, изчислени по данните от исканията за възстановяване на разходи по

Medicare в САЩ, варират в диапазона от 8,6 милиона USD за фрактури на таза до 52

милиона USD за фрактури на тазобедрената става (в долари за 2006 г.).

1.2. Описание на предлаганата здравна технология.

Механизъм на действие

Етелкалцетид е ново дългодействащо IV (интравенозно) калцимиметично

лекарствено средство, което се свързва с калций-чувствителния рецептор (CaSR) в

клетките на паращитовидните жлези и го активира, като по този начин намалява

секрецията на PTH.

Фигура 1. Механизъм на действие на етелкалцетид

Parathyroid Gland Chief Cell Главна клетка на околощитовидна жлеза

Increased Intracellular Signaling Повишено междуклетъчно сигнализиране

CaSR CaSR

Etelcalcetide Етелкалцетид

G Proteins G протеини

Nucleus Ядро

Regulation and Decreased Secretion of PTH Регулация и намалена секреция на PTH

Ca++; калций; CaSR, калций-чувствителен рецептор; PTH, паратиреоиден хормон.

Информация относно здравната технология:

Етелкалцетид е ново лекарствено средство, разработено за лечението на SHPT при

възрастни пациенти с ХБЗ на хемодиализа. Mimpara® (синакалцет) е също така

калцимиметично средство, което се използва за лечение на SHPT (Block, et al. 2004b).

Етелкалцетид и Синакалцет активират CaSR, но, за разлика от етелкалцетид,

синакалцет се прилага перорално (Block, et al. 2004b). Етелкалцетид е единствената

калцимиметична терапия за IV приложение. В допълнение към това етелкалцетид е

алостеричен активатор на CaSR, който се свързва директно с извънклетъчната среда и

активира рецепторите. Активната фармацевтична съставка на етелкалцетид е

синтетичен пептид, състоящ се от 7 D-аминокиселини, свързани с L-цистеин чрез

дисулфидна връзка. Таблица 1 съдържа обобщение на формулирането и начина на

приложение на етелкалцетид.

Таблица 1. Обобщение на състава и приложението на етелкалцетид

Лекарствена

форма Инжекционен разтвор

Начин на

приложение

Болусна инжекция във венозния път на диализната система в края на

хемодиализното лечение по време на връщането на кръвта или

интравенозно след връщането на кръвта.

Трябва да се прилага от обучен медицински специалист.

Дози Начална доза от 5 mg. Възможен диапазон на дозата от 2,5 mg до 15

mg.

Честота на

приложение на

дозата

3 пъти седмично

Продължителност

на терапията Дългосрочна

ATC код H05BX04

ATC код, система за анатомично, терапевтично и химично класифициране; PTH, паратиреоиден

хормон.

Етелкалцетид се включва пряко в патофизиологията на SHPT. Резултатите от две

плацебо-контролирани изпитвания и едно изпитване за сравнение на етелкалцетид с

калцимиметик за перорално приложение показват, че лекуваните пациенти с

етелкалцетид могат да постигнат клинично значими и устойчиви понижения на нивата

на PTH, калций и фосфор (Amgen 2014a; Amgen 2014b; Amgen 2015b). В допълнение

към това интравенозният (IV) начин на приложение на етелкалцетид допринася за по-

доброто придържане към лечението, като може да се справи с някои от неклиничните

причини пациентите да не спазват или да прекратяват други лечения за SHPT (Amgen

data on file 2015).

1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с предлаганата здравна технология.

Извършени са проучвания на етелкалцетид за лечението на SHPT при възрастни

пациенти с ХБЗ на хемодиализа. Наличните опции за лечение на SHPT, използвани в

тази пациентска популация (фосфат-свързващи вещества, витамин D и синакалцет

[калцимиметик за перорално приложение]), невинаги предоставят адекватен контрол на

нивата на PTH, калций и фосфор, като често се свързват със слабо придържане към

лечението и висока честота на прекратяването му (Cozzolino, et al. 2015; Kilpatrick, et al.

2011; Palmer, et al. 2007; Park, et al. 2014; Reams, et al. 2015b). Етелкалцетид е

калцимиметик, който може да постигне клинично значими и устойчиви понижения на

нивата на PTH, калций и фосфор. В допълнение към това, IV начин на приложение на

етелкалцетид може да се справи с някои от неклиничните причини, пациентите да не

спазват, или да прекратяват други терапии за SHPT. По този начин етелкалцетид може

да осигури лечение, което се справя с неудовлетворена медицинска потребност на

пациентите с ХБЗ и SHPT.

2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива:

При пациенти с ХБЗ текущите насоки препоръчват контролиране нивата на PTH, така,

че те да се задържат под 600 pg/mL за намаляване на потенциалните клинични

последствия от SHPT, както и на придружаващите нарушения в нивата на калций и

фосфор (KDIGO 2009). Стандартните първични лечения за SHPT включват стероли на

витамин D и фосфат-свързващи средства, които често се оказват недостатъчни за

постигане на препоръчителните нива на PTH, калций и фосфор (KDIGO 2009). Тъй като

тези медикаменти не са насочени към основния път на заболяването (т.е. към

сигнализиране чрез CaSR на околощитовидната жлеза), те често подобряват един

биохимичен параметър за сметка на други. В допълнение към това и витамин D, и

фосфат-свързващите средства се асоциират с редица нежелани събития и

предизвикателства, които може да окажат неблагоприятно въздействие върху

придържането и постоянството на пациентите по отношение на терапията (Cozzolino, et

al. 2015; Kilpatrick, et al. 2011; Palmer, et al. 2007; Park, et al. 2014)

2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до:

2.1.1. реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото заболяване или терапията на първи избор;

Наличното в момента калцимиметично средство - синакалцет, е перорално

лекарствено средство за намаляване на секрецията на PTH чрез повишаване на

чувствителността на CaSR на околощитовидната жлеза към извънклетъчния калций

(Block, et al. 2004b). Доказано е, че синакалцет е ефикасен, в клинични изпитвания за

лечение на SHPT (Block, et al. 2004b). Въпреки това ефективността на синакалцет при

употреба в практиката е ограничена от високата честота на прекратяване и лошо

придържане към лечението. Ретроспективното кохортно проучване, проведено от

Reams et al (2015), с пациенти, приемащи синакалцет за първи път, докладва, че

вероятността за прекратяване на синакалцет до 4-ти месец е 56% (Reams, et al. 2015b).

Добро придържане към терапията със синакалцет въз основа на коефициентът за време

на разполагане с лекарствения продукт от минимум 80% за първите 12 месеца е

докладвано само при 28%, 29% и 35% от пациентите, участвали в 3 проучвания в САЩ

(Gincherman, et al. 2010; Lee, et al. 2011; Park, et al. 2014), като е демонстрирана висока

честота на прекратяване на синакалцет във всички проучвани региони.

В най-голямото обсервационно проучване на употребата на синакалцет към днешна

дата при пациенти от САЩ (Reams, et al. 2015a), при 73% от пациентите лечението е

прекратено 1 година след стартирането му.

Актуални данни от проучвания в Европа показват, че честотата на прекратяване на

синакалцет една година след стартиране на лечението е висока – 59% в Италия и 46%

във Франция (определена чрез интервал на предписанието от 30 дни) (Amgen data on

file 2016a; Amgen data on file 2016b). Въпреки че в проведените проучвания в Европа

честота на прекратяване на лечението е по-ниска в сравнение с тази в САЩ, честотата

на прекратяване определено остава висока.

2.1.2. най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или еквивалентна терапевтична индикация;

Въпреки широко разпространената употреба на стероли на витамин D, фосфат-

свързващи вещества и синакалцет, много пациенти с SHPT не успяват да продължат

рутинните си терапии. Голям брой пациенти остават с неадекватен биохимичен контрол,

тъй като често се постига контрол на един биомаркер (PTH, калций или фосфор) за

сметка на другите биомаркери. Следователно би трябвало да се очаква, че липсата на

придържане и липсата на постоянство при лечението, увеличава риска от неуспешната

терапия.

Етелкалцетид е IV калцимиметична терапия, разработена за лечението на SHPT при

възрастни пациенти с ХБЗ на хемодиализа. Основната неудовлетворена потребност

при лечението на SHPT произлиза от невъзможността на синакалцет за перорално

приложение да постигне устойчив контрол на заболяването, поради слабото

придържане и високата честота на прекратяване на приема на лекарството (често по

причини, които е възможно да се овладеят при преминаване на опция за лечение, която

се контролира и прилага от МС). Етелкалцетид ще се прилага на пациентите от МС в

края на всяка диализна сесия. По този начин контролираното от МС приложение, може

да улесни подобряването на контрола върху биохимичните маркери на SHPT в по-широк

спектър от пациенти със заболяването. Ето защо, етелкалцетид може да предостави

решение за повлияване на SHPT, което не е налично при съществуващите опции за

лечение.

2.1.3. нелекарствени терапии и нелечение, когато това е най-често използвано в терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение;

За пациентите с по-тежък и прогресивен SHPT е възможно да е показана

паратиреоидектомия. Паратиреоидектомията представлява необратима хирургическа

процедура, свързана с отчетливи рискове от тежка хипокалциемия, болки в мускулите,

нестабилна походка и крампи, многократни хоспитализации и продължителен

хипопаратиреоидизъм с ниски нива на PTH. Тези усложнения могат да доведат до по-

трудно овладяване на заболяването, свързани с високи икономически разходи

(Belozeroff, et al. 2013; Ishani, et al. 2015).

2.1.4. изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и

фармакотерапевтичните ръководства.

Публикуваните фармакотерапевтични ръководства отразяват насочеността на

текущата терапия за SHPT върху коригирането на биохимичните и хормоналните

нарушения и предоставят препоръчителните диапазони за различните биохимични

параметри на минералния и костен метаболизъм за пациентите на диализа. Насоките

са базирани основно на лабораторни данни и оценки на междинните клинични

резултати, които се свързват с повишен риск от смърт при обсервационните и

епидемиологичните проучвания при пациенти с ХБЗ на диализа (KDIGO 2009).

Консенсусите за лечение на CKD-минерално-костно заболяване (MBD) са обобщени

в Таблица 2.

Таблица 2. Насоки за лечение: Препоръчителни нива на PTH, Ca и P

Насока (референция) PTH (pg/ml) Ca (mg/dl) P (mg/dL)

KDIGO (KDIGO 2009) 2 – 9 x ULN за

анализа

В рамките на

нормалния

диапазон

Понижаване на

повишените нива

към нормални

Бъбречна асоциация на

Обединеното кралство

(Steddon and Sharples 2010)

2 – 9 x ULN за

анализа

В рамките на

нормалния

диапазон

3,4 – 5,3

Испанско дружество по

нефрология (Torregrosa, et al.

2011)

150 – 300 8,4 – 9,5 2,5 – 5,0

Японско дружество за

диализно лечение (Fukagawa,

et al. 2013)

60 – 240 8,4 – 10,0 3,5 – 6,0

Ca, калций; KDIGO, Бъбречно заболяване: подобряване на глобалните резултати; P, фосфат; PTH,

паратиреоиден хормон; Обединеното кралство, Обединеното кралство; ULN, горна граница на нормата

(предлаганото ниво на PTH от KDIGO съответства на 120 до 660 pg/mL).

Основното международно ръководство, основано на доказателства, е консенсусът за

добра клинична практика „Бъбречно заболяване: подобряване на глобалните резултати

(KDIGO)“ за диагностициране, оценка, предотвратяване и лечение на CKD-MBD (KDIGO

2009). Ръководството KDIGO препоръчва поддържане на нивата на PTH в диапазона от

приблизително 2 до 9 пъти над горната граница на нормата за анализа (предлаганото

ниво на PTH от KDIGO съответства на 120 до 660 pg/mL), като калцият се поддържа в

границите на нормата, а повишените нива на фосфат се понижават към границите на

нормата при пациенти с ХБЗ на диализа. Ръководството препоръчва ограничаване на

хранителния прием на фосфат и/или употребата на фосфат-свързващи вещества за

лечение на хиперфосфатемия, както и употребата на стероли на витамин D или

калцимиметици (или комбинация от тях) за понижаване на нивата на PTH при пациенти

с повишени или нарастващи нива на PTH. Извършването на паратиреоидектомия се

препоръчва при пациенти с тежък хиперпаратиреоидизъм, които не отговарят на

предписаното им медицинско/фармакологично лечение.

Препоръките на Българското нефрологично дружество за лечение на SHPT са в

унисон с препоръките на Европейската и Международна институции за добра клинична

практика.

Терапевтично позициониране

Етелкалцетид е разработен за лечението на SHPT при възрастни пациенти с ХБЗ на

хрониодиализно лечение. Текущата терапия за тази пациентска популация включват

фосфат-свързващи вещества, стероли на витамин D и синакалцет. Етелкалцетид може

да се прилага в комбинация с производни на витамин D и фосфат-свързващи средства,

като част от терапията за лечение на SHPT. Етелкалцетид може да се използва при

пациенти, на които не са прилагани калцимиметици, както и при пациенти, които са били

лекувани със синакалцет и за които продължаването на лечението с калцимиметик ще

бъде ползотворно. Като IV лечение, прилагано в края на хемодиализната сесия,

апликацията на етелкалцетид се контролира от МС.

3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция. Анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни.

В този анализ е взета предвид перспективата на заплащащата институция в България

- НЗОК.

4. Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за

лечение с новата здравна технология.

Броят на пациентите с ВХПТ (Вторичен хиперпаратиреоидизъм), на които се прилага

хемодиализно лечение при терминална ХБН е изчислен по стъпаловиден подход.

Параметрите и източниците са подадени в доклада на ПРУ.

Заключение:

Parsabiv® (етелкалцетид) представлява интравенозна (IV) калцимиметична терапия,

разработена за лечението на вторичен хиперпаратиреоидизъм (SHPT) при възрастни

пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) на хемодиализа.

Въз основа на извършения преглед на отдел I - Анализ на здравния проблем,

работната комисия установи, че изложението на фактите и описаната здравна

технология, и като обем и като обективност, са напълно достатъчни за целите на

доклада.

II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност.

1. Здравни резултати:

1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем.

Систематичният преглед на литературата е извършен в съответствие с изискванията

за изготвяне на анализ на здравните технологии на световните агенции за оценка на

здравните технологии, като например NICE (Националният институт за качество на

здравеопазването и клиничните грижи).

Разглежданата популация включва пациенти с SHPT и ХБЗ, които са на поддържаща

хемодиализа. Разглежданите резултати включват ефикасността /ефекта върху

биохимичните стойности, като нивата на PTH, калций и фосфор/ и безопасността на

етелкалцетид за лечението на SHPT при пациенти с ХБЗ. Дизайн на проучванията при

търсенето в литературата се включва само рандомизирани, контролирани изпитвания

(RCT) с продължителност от поне 12 седмици.

Общо 110 научни труда са проучени, резюмирани за доказване данните за

клиничната ефективност и безопасност при лечение за SHPT. От 49 RCT са

идентифицирани три свързани RCT, сравняващи етелкалцетид в допълнение към

стандартна терапия (витамин D +/- фосфат-свързващи вещества) спрямо свързано

сравнително средство. От тези 3 RCT две са фаза 3, плацебо-контролирани изпитвания

(номера на проучванията: 20120229 и 20120230) и едно е активно контролирано фаза 3

- RCT, сравняващо ефикасността на етелкалцетид със синакалцет (номер на

проучването: 20120360). Тези три RCT предоставят ключови доказателства за

подавания към глобални регулаторни органи за етелкалцетид по отношение на

ефикасността и безопасността на етелкалцетид при лечението на SHPT при възрастни

пациенти с ХБЗ, които са на поддържаща хемодиализа.

Таблица 3. Списък на проучванията

Проучване

Референция

към оригинала

Включени

пациенти

Интервенция Сравнения

20120229 (Amgen 2014a;

Block, et al.

2017b)

Възрастни

пациенти с ХБЗ и

SHPT на

хемодиализа

Етелкалцетид Плацебо

20120230 (Amgen 2014b;

Block, et al.

2017b)

Възрастни


SHPT на


Етелкалцетид Плацебо

20120360 (Amgen 2015b;

Block, et al.

2017a)

Възрастни


SHPT на


Етелкалцетид Синакалцет

ХБЗ, хронично бъбречно заболяване; SHPT, вторичен хиперпаратиреоидизъм.

1.2. Клинични крайни резултати:

1.2.1. разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе си представляват или характеризират съответните здравни резултати;

Плацебо-контролирани изпитвания (проучване 20120229 и проучване 20120230)

Паралелно са проведени две фаза 3 рандомизирани двойно-слепи плацебо-

контролирани клинични проучвания (Block, et al. 2017b). Основната цел на тези

проучвания е да покажат превъзходството на етелкалцетид пред плацебо по отношение

на понижаването на нивото на PTH с > 30% от изходното ниво по време на периода за

оценка на ефикасността (ПОЕ, седмици 20 – 27). И за двете групи е било допустимо да

получават стандартна терапия (активен витамин D, фосфат-свързващи вещества и

калциеви добавки) при необходимост. Вторичните крайни точки за ефикасност са

проучвани за значимост, само ако първичната крайна точка е значима (P < 0,05).

Анализът на ефикасността е базиран на цялата анализирана популация, която включва

всички рандомизирани пациенти.

Активно-контролирано проучване, което сравнява етелкалцетид със синакалцет

(проучване 20120360)

Проведено е активно-контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо, двойно-

замаскирано фаза 3 проучване, за да се сравни ефикасността и безопасността на

етелкалцетид със синакалцет (Block, et al. 2017a). Основната цел на проучването е да

покаже, че лечението с етелкалцетид не е инфериорно спрямо лечението със

синакалцет за понижаване на нивата на PTH с > 30% от изходно ниво през ПОЕ (седмици

20 – 27). Освен това, ако се демонстрира неинфериорност, проучването може да

продължи с последователно изследване на това, дали лечението с етелкалцетид е по-

добро от лечението със синакалцет, както е измерено от трите ключови вторични крайни

точки:

намаление на PTH с > 50% от изходно ниво през ПОЕ

намаление на PTH с > 30% от изходно ниво през ПОЕ

среден брой дни на гадене и повръщане на седмица през първите 8 седмици

По отношение на изследването на превъзходството проучването има повече от 90%

сила, за да открие статистически значимите разлики за всяка от трите ключови вторични

крайни точки, като се приеме 5% ниво на значимост, двустранно изследване и проценти

на отговор от:

60% етелкалцетид и 45% синакалцет за > 50% намаление по отношение на PTH

68% етелкалцетид и 57% синакалцет за > 30% намаление по отношение на PTH

0,1 етелкалцетид и 0,57 синакалцет за среден брой дни на повръщане или гадене на

седмица (допуска се общо стандартно отклонение от 1,48).

Анализът на първичната точка е базиран на метода на Мантел-Хензел, като

липсващите данни се обясняват с използването на нулев метод на неинфериорност.

Предварително определеният метод на импутация на вторичните крайни точки при

намаление с > 30% и > 50% по отношение на PTH е импутация на неповлиялите се от

лечението пациенти. Анализът на ефикасността е базиран на цялата анализирана

популация, която включва всички рандомизирани пациенти.

Таблица 4. Описание на включените проучвания

Проучване Проучване

20120229

Проучване

20120230

Проучване

20120360

Клиника, държава Мултицентър: 111

центрове в САЩ,

Канада, Европа,

Израел, Русия и

Австралия

Мултицентър: 97



Израел, Русия и

Австралия

Мултицентър: 164



Русия и Нова

Зеландия

Дизайн/вид на

проучването

Фаза 3,

рандомизирано,

двойно-сляпо,

плацебо-

контролирано

проучване с

паралелни групи

Фаза 3,



плацебо-




Фаза 3,



двойно-маскирано,

активно-




Продължителност на


26 седмици 26 седмици 26 седмици

Метод на

рандомизиране

Пациенти,

рандомизирани 1:1

от интерактивна

система за гласови

отговори за прием

на етелкалцетид

или плацебо по TIW

Пациенти,


от интерактивна

система за гласови

отговори за прием

на етелкалцетид

или плацебо по TIW

Пациенти,


за прием на

етелкалцетид по

TIW и ежедневен

прием на плацебо

или ежедневен

прием на

синакалцет и

плацебо по TIW

Метод за постигане на

анонимност

(изследователи,

пациенти, оценители

на резултати)

Двойно сляпо

изпитване


изпитване


изпитване

Интервенции (брой) Етелкалцетид по

TIW след всяка HD

сесия (N = 254).

Началната доза е 5

mg.

Етелкалцетид по


сесия (N = 255).

Началната доза е 5

mg.

Етелкалцетид по


сесия и ежедневен

прием на плацебо

(N = 340).

Началната доза

етелкалцетид е 5

mg.

Сравнения/контрол

(брой)

Плацебо N = 254 Плацебо N = 260 Ежедневен прием

на синакалцет плюс

IV плацебо по TIW

(N = 343).

Началната доза

синакалцет е 30 mg.

Първоначални

резултати

(включително

измервателни

инструменти и

измерено време)

Първичната крайна

точка е достигната

при > 30%

намаление на

средните нива на

PTH при

предварителна

диализа от изходно

ниво през ПОЕ



при > 30%



PTH при






при > 30%



PTH при




(неинфериорност)

Период на

проследяване

Продължителността

на проучването е 26

седмици



седмици



седмици

ПОЕ, период на оценка на ефикасността (седмици 20 – 27); HD, хемодиализа; IV, интравенозен; PTH,

паратиреоиден хормон; TIW, три пъти седмично; САЩ, Съединени американски щати.

Основното клинично доказателство, което подкрепя използването на етелкалцетид

за лечение на SHPT, произтича от 3-те RCT (две плацебо-контролирани изпитвания и

паралелно клинично изпитване, което сравнява етелкалцетид и синакалцет) (Block, et al.

2017a; Block, et al. 2017b). Резултатите от тези проучвания показват, че пациентите,

лекувани с етелкалцетид, могат да постигнат клинично значими и устойчиви намаления

на нивата на ключовите биомаркери за SHPT: PTH, калций и фосфор.

При двете плацебо-контролирани RCT в комбинация със стандартна грижа

(включително витамин D) е сравнен етелкалцетид с плацебо плюс стандартна грижа

(включително витамин D) и са постигнати следните клинични резултати (на базата на

анализи на обобщените данни) (Amgen 2014a; Amgen 2014b):

74,7% от пациентите имат > 30% намаление на средните нива на PTH от изходно

ниво през периода за оценка на ефикасността (седмици 20 – 27 включително) спрямо

8,9% за плацебо

51,5% от пациентите достигат средно ниво на PTH ≤ 300 pg/mL през ПОЕ спрямо

4,9% за плацебо

Средната (SE) промяна в % при коригирания калций от изходно ниво през ПОЕ е -

7,00 (0,39) спрямо +0,87 (0,20) за плацебо

Средната (SE) промяна в % при фосфата от изходно ниво през ПОЕ е -8,66 (1,35)

спрямо -1,46 (1,00) за плацебо

Етелкалцетид е по-ефективен по отношение на намаляването на PTH от изходно

ниво при паралелното RCT спрямо синакалцет (Amgen 2015b):

52% от пациентите, които приемат етелкалцетид, достигат > 50% намаление на PTH

от изходно ниво през ПОЕ спрямо 40% за синакалцет

68% от пациентите, които приемат етелкалцетид, достигат > 30% намаление на PTH

от изходно ниво през ПОЕ спрямо 58% за синакалцет

1.2.2. използват се междинни клинични резултати, когато те са свързани с дългосрочните и имат важно икономическо значение; те трябва да бъдат

валидирани чрез демонстриране на взаимовръзката между междинните и

клинично значимите крайни резултати.

Понастоящем се изследва дългосрочната безопасност на етелкалцетид в текущото,

многоцентрово, еднораменно, отворено разширено проучване 20130213. Пациентите,

които отговарят на условията, идват от проучване 20120231 и от фаза 3 изпитване

(20120360) на етелкалцетид спрямо синакалцет. Включените пациенти от проучване

20130231 остават на същата доза, каквато приемат в края на проучване 20130231;

включените пациенти от изпитване 20120360 разполагат с период на „отмиване“ с

продължителност 4 седмици (Martin, et al. 2016).

В този междинен анализ не са докладвани нови резултати, свързани с безопасността

на дългосрочното лечение с етелкалцетид в продължение на 18 месеца. Пациентите от

проучването демонстрират устойчиви понижения на нивата на PTH и фосфора.

2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за:

2.1. сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а когато няма такава в момента - с друга алтернативна технология

Проведено е активно-контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо, двойно-

замаскирано фаза 3 проучване, за да се сравни ефикасността и безопасността на

етелкалцетид със синакалцет (Block, et al. 2017a). Основната цел на проучването е да

покаже, че лечението с етелкалцетид не е инфериорно спрямо лечението със

синакалцет за понижаване на нивата на PTH с > 30% от изходно ниво през ПОЕ (седмици

20 – 27). (проучване 20120360)

2.2. идентифициране на всички клинични изпитвания, касаещи ефикасност, ефективност и безопасност;

Плацебо-контролирани проучвания

Ключовите резултати за първичните и вторичните крайни точки за ефикасност за

всяко плацебо-контролирано, фаза 3 RCT (20120229 и 20120230) са обобщени от всяко

проучване. Обобщеният анализ на първичните крайни точки показва, че делът пациенти

с > 30% намаление на средните нива на PTH от изходно ниво по време на периода за

оценка на ефикасността е значително по-голям при пациентите, лекувани с

етелкалцетид спрямо тези с плацебо (74,7% спрямо 8,9%; съотношение на

вероятностите (СВ) [95% CI]: 31,60 [21,59 до 46,25]; P < 0,001). Разликите в лечението

еднозначно са в полза на етелкалцетид, спрямо плацебо при подгрупите с

предварително определено изходно ниво на базата на демографските данни, тежестта

на SHPT и използването на съпътстващи терапии (Amgen 2014a; Amgen 2014b).

Фигура 2 . Дял на пациентите с > 30% намаление на PTH през ПОЕ (обобщени

данни от плацебо-контролираните фаза 3 проучвания)

Percent with > 30% reduction in PTH Процент с > 30% намаление на PTH

Placebo (n=514) Плацебо (n = 514)

Etelcalcetide (n=509) Етелкалцетид (n = 509)

P< 0.001 P < 0,001

ПОЕ, период за оценка на ефикасността; PTH, паратиреоиден хормон.

Обобщеният анализ на ключовите вторични крайни точки посочва, че делът пациенти

със средни нива на PTH ≤ 300 pg/mL през ПОЕ е значително по-голям при групата с

етелкалцетид, спрямо плацебо (51,5% спрямо 4,9%; СВ [95% CI]: 27,02 [16,62, 43,93]; P

< 0,001).

Резултатите от обобщените анализи посочват, че лечението с етелкалцетид води до

статистически значими процентни намаления на средните нива на PTH от изходно ниво,

коригирания калций (cCa), коригирания калциево-фосфатен продукт (cCa x P) и

фосфата (P) през ПОЕ в сравнение с плацебо (P < 0,001).

Анализите за безопасност комбинират данни от двете плацебо-контролирани

проучвания. При плацебо-контролираните проучвания на по-голям дял пациенти от

групата с прием на етелкалцетид са настъпили лекарствено-свързани нежелани

събития (НС) (91,7%) спрямо пациентите от групата с плацебо (79,9%). При тези

проучвания честотата на пациентите със сериозни НС (25,8% при етелкалцетид; 29,0%

при плацебо), НС довели до прекратяване на приема на изпитваното лекарство (1,8%

при етелкалцетид; 2,5% при плацебо), и фатални НС (2,2% при етелкалцетид; 2,9% при

плацебо) не е по-голяма при групата с етелкалцетид спрямо групата с плацебо.

Активно-контролирано проучване (20120360)

Анализът на първичната крайна точка показва, че разгледаният дял пациенти с >

30% намаление на средните нива на PTH от изходно ниво през ПОЕ е по-голям при

групата с етелкалцетид (77,9%) спрямо групата със синакалцет (63,9%).

Фигура 3. Дял пациенти с > 30% и > 50% намаление на PTH от изходно ниво през

ПОЕ при активно-контролираното фаза 3 проучване (20120360) – анализ на

преимуществото

% of patients % от пациентите

P = 0.004 P = 0,004

P = 0.001 P = 0,001

>30% reduction in PTH >30% намаление на PTH

>50% reduction in PTH >50% намаление на PTH

Cinacalcet(n=343) Etelcalcetide (n=340) Синакалцет (n = 343) Етелкалцетид (n = 340)

ПОЕ, период за оценка на ефикасността; PTH, паратиреоиден хормон.

Пациентите от групата с етелкалцетид са с по-голяма средна (SE) процентна промяна

от изходно ниво по отношение на cCa през ПОЕ в сравнение с тези от групата със

синакалцет (-9,83% [0,49%] спрямо -6,28% [0,44%]). Сходен дял пациенти постига средна

концентрация на P, която е ≤ 4,5 mg/dL през ПОЕ, при групите с етелкалцетид и

синакалцет (32,1% спрямо 29,2%).

Дългосрочната безопасност на етелкалцетид е изследвана в проучване 20120231,

което е фаза 3 отворено разширено проучване, включващо участници от двете

плацебо-контролирани изпитвания с етелкалцетид и от еднораменното проучване с

преминаване (20120359). Общо 878 пациенти приемат етелкалцетид със средна

продължителност (SD) на експозиция от 300,1 (94,3) дни (Amgen 2015a). Най-честото

нежелано събитие е намаляване на калция в кръвта (43,3%; 69,1 на 100 човекогодини);

като цяло, 44,6% от пациентите имат нежелани събития в различните категории

хипокалциемия (72,3 на 100 човекогодини), но обикновено са леки до умерени и

краткотрайни. Най-често докладваните сериозни нежелани събития са хиперкалиемия

(3,3%; 3,5 на 100 човекогодини) и застойна сърдечна недостатъчност (2,0%; 2,2 на 100

човекогодини) (Amgen 2015a). Намаляването на калция и фосфора е следствие от

прилагането на етелкалцетид, а повишаването на калия се установява често при

пациентите, които са на диализа в терминален стадий на ХБН. Обобщено, резултатите

от това проучване показват, че етелкалцетид се понася добре по време на

дългосрочното лечение, тъй като не са наблюдавани нови резултати, свързани с

безопасността в проучването, и няма очевидно повишаване във времето на честотата

или тежестта на събитията, които представляват интерес.

2.3. описание на стратегията на търсене в библиографските бази данни;

Търсенето се извършва в електронните библиографични бази данни, регистрите на

клиничните изпитвания и резюметата от конференции от момента на основаването им

до януари 2015 г., като всички идентифицирани научни трудове и доклади са независимо

прегледани от двама рецензенти за уместност.

Общо 18 873 библиографски материала са намерени чрез търсене в електронни бази

данни, резюмета от конференции, регистри на изпитвания и други източници. След

дедупликация 10 759 документа са независимо прегледани в два екземпляра. От тях 574

библиографски материала са поръчани в пълно издание за допълнителна оценка и

окончателно са идентифицирани общо 49 свързани RCT (110 научни труда),

докладващи данни за клиничната ефективност и безопасност на леченията за SHPT.

Сред тези 49 RCT са идентифицирани три свързани RCT, сравняващи етелкалцетид в

допълнение към стандартна терапия (витамин D +/- фосфат-свързващи вещества)

спрямо свързано сравнително средство.

2.4. описание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни;

Таблица 5. Критерии за включване в проучването и изключване от него

Критерии за

включване:

Включени пациенти (групи пациенти); възрастни пациенти с SHPT

и ХБЗ на диализа

Интервенция; етелкалцетид в допълнение към стандартна терапия

(витамин D +/- фосфат-свързващи вещества)

Сравнение; плацебо или синакалцет

Резултат; засягане на ключови параметри за SHPT, като например

нивата на паратиреоиден хормон, калций и фосфор

Дизайн на проучването; рандомизирани контролирани изпитвания

за изследване на етелкалцетид в допълнение към стандартна грижа

(витамин D +/- фосфат-свързващи вещества) спрямо свързано

сравнително средство

Критерии за

изключване

Специални критерии за изключване; проучвания, които не са

рандомизирани, контролирани изпитвания; проучвания с

продължителност под 12 седмици

ХБЗ, хронично бъбречно заболяване; SHPT, вторичен хиперпаратиреоидизъм.

2.5. характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология, включващи:

2.5.1. описание на методологията на клиничното изпитване;

Представените данни в доклада отговарят на изискванията за плацебо-контролирани

изпитвания и активно-контролирани проучвания, които сравняват етелкалцетид със

синакалцед/плацебо.

2.5.2. критерии за подбора на участниците в изпитването;

При двете плацебо-контролирани изпитвания (20120229 и 20120230) ключовите

критерии за включване са хемодиализа по три пъти на седмица, нива на PTH > 400 pg/mL

и коригиран калций (cCa) ≥ 8,3 mg/dL. При тези две изпитвания пациентите се изключват,

ако са приемали синакалцет през 4-те седмици преди скрининга. Обикновено

характеристиките при изходно ниво са добре балансирани между групите за лечение в

двете плацебо-контролирани проучвания. Като цяло 60% от пациентите са мъже и

средната възраст е 58 години и при двете групи за лечение. При по-голямата част от

пациентите стойността на изходното ниво на диализен калций е ≥ 2,5 mEq/L, а 88% са с

продължителност на диализата повече от 1 година. Пациентите са стратифицирани

според скрининга за PTH (33% PTH < 600 pg/mL, 46% PTH 600 до 1000 pg/mL, 21% PTH

> 1000 pg/mL), скорошната употреба на синакалцет в рамките на 8 седмици преди

рандомизирането (13% с положителен отговор, 87% с отрицателен отговор) и региона

(54% при пациенти от Северна Америка, 46% при пациенти извън Северна Америка)

(Amgen 2015c).

При активно-контролираното изпитване (20120360) ключовите критерии за включване

са провеждане на хемодиализа по три пъти на седмица, нива на PTH > 500 pg/mL и cCa

≥ 8,3 mg/dL. Пациентите се изключват, ако са приемали синакалцет 3 месеца преди

първите лабораторни оценки от скрининга. Обикновено характеристиките при изходно

ниво са добре балансирани между групите за лечение в активно-контролираното

проучване. Пациентите са стратифицирани според скрининга за PTH (50% PTH < 900

pg/mL, 50% PTH ≥ 900 pg/mL) и региона (30% при пациенти от Северна Америка, 70%

при пациенти извън Северна Америка) (Amgen 2015c).

Таблица 6. Описание на пациентите в проучванията

Проучване

Критерии за включване Критерии за изключване

Проучване

20120229

Получават поддръжка по

отношение на HD по три пъти

седмично, PTH > 400 pg/mL и cCa

≥ 8,3 mg/dL

Използването на синакалцет не е

позволено по време на 4-те

седмици преди скрининга или в


Проучване

20120230




≥ 8,3 mg/dL

Използването на синакалцет не е

позволено по време на 4-те

седмици преди скрининга или в


Проучване

20120360




≥ 8,3 mg/dL

Са приемали синакалцет през 3-те

месеца преди първите

лабораторни оценки от скрининга

cCa, коригиран калций; HD, хемодиализа; PTH, паратиреоидния хормон.

2.5.3. характеристики на участниците в изпитването;

Таблица 9. Описание на основните характеристики на пациентите, включени в

проучванията

Проучване

(Идентификационен

номер, съкращение и др.)

Интервенция Сравнения

Проучване № 1 (20120229) Етелкалцетид (N = 254) Плацебо (N = 254)

Средна (SD) възраст, години 58,4 (14,6) 57,1 (14,5)

Жени, n (%) 103 (41) 114 (45)

Раса, n (%)

Чернокожи 72 (28) 69 (27)

Бели 173 (68) 175 (69)

Други или липсващи 9 (4) 10 (4)

Регион

Северна Америка 132 (52) 129 (51)

Европаa 115 (45) 117 (46)

Австралия/Нова Зеландия 7 (3) 8 (3)

Основна причина за ESRD

Захарен диабет 67 (26) 78 (31)

Хипертония 63 (25) 65 (26)

Гломерулонефрит 39 (15) 30 (12)

PKD (бъбречна

поликистоза)

19 (7) 20 (8)

Урологично 9 (4) 8 (3)

Неизвестно 11 (4) 9 (4)

Друго 46 (18) 44 (17)


диализата, n (%)

0 до ≤ 1 година 29 (11) 35 (14)

> 1 до ≤ 5 години 120 (47) 124 (49)

> 5 години 105 (41) 95 (37)

Диализен калцийb, n (%)

< 2,5 mEq/L 13 (5) 18 (7)

≥ 2,5 mEq/L 239 (94) 236 (93)

Липсва информация 2 (1) 0 (0)

Средни нива (SD) [медиана]

на PTH, pg/mL

849 (520) [706] 820 (386) [706]

Средна стойност на cCa

(SD), mg/dL

9,65 (0,66) 9,61 (0,60)

Средна стойност на P (SD),

mg/dL

5,95 (1,59) 5,78 (1,60)

Средна стойност на (SD)

cCa x P,mg2/dL2

57,37 (15,51) 55,54 (15,81)

Употреба на медикаменти, n

(%)

Стероли на витамин D 191 (75) 185 (73)

Фосфат-свързващи

вещества

216 (85) 213 (84)

Проучване № 2 (20120230) Етелкалцетид (N = 255) Плацебо (N = 260)


Жени, n (%) 93 (36) 95 (37)

Раса, n (%)

Чернокожи 64 (25) 80 (31)

Бели 163 (64) 169 (65)


Регион


Европаa 100 (39) 102 (39)




Хипертония 64 (25) 58 (22)




16 (6) 22 (8)



Друго 39 (15) 32 (12)



0 до ≤ 1 година 31 (12) 32 (12)

> 1 до ≤ 5 години 127 (50) 121 (47)

> 5 години 97 (38) 107 (41)


< 2,5 mEq/L 24 (9) 28 (11)

≥ 2,5 mEq/L 229 (90) 231 (89)

Липсва информация 2 (1) 1 (< 1)


на PTH, pg/mL

845 (464) [740] 852 (552) [726]


(SD), mg/dL

9,63 (0,65) 9,70 (0,69)


mg/dL

5,76 (1,60) 5,83 (1,45)


cCa x P, mg2/dL2

55,30 (15,27) 56,37 (14,50)


(%)



вещества

202 (79) 220 (85)

Проучване № 3 (20120360) Етелкалцетид (N = 340) Синакалцет (N = 343)


Жени, n (%) 148 (44) 151 (44)

Раса, n (%)

Чернокожи 54 (16) 52 (15)

Бели 261 (77) 277 (81)


Регион


Европаa 230 (68) 230 (67)




Хипертония 70 (21) 80 (23)




27 (8) 36 (10)



Друго 46 (14) 52 (15)



0 до ≤ 1 година 46 (14) 48 (14)

> 1 до ≤ 5 години 149 (44) 146 (43)

> 5 години 145 (43) 149 (43)


< 3,0 mEq/L 191 (56) 189 (55)

≥ 3,0 mEq/L 149 (44) 154 (45)


на PTH, pg/mL

1092 (623) [900] 1139 (707) [930]


(SD), mg/dL

9,67 (0,71) 9,58 (0,67)


mg/dL

5,81 (1,69) 5,82 (1,58)


cCa x P, mg2/dL2

56,36 (17,15) 55,65 (15,37)


(%)



вещества

172 (51) 165 (48)

cCa, коригиран калций; cCa x P, коригиран калциево-фосфатен продукт; ESRD, бъбречно заболяване в

краен стадий; Etelcal, етелкалцетид; P, фосфат; PKD, бъбречна поликистоза; PTH, паратиреоиден

хормон; SD, стандартно отклонение. aВключва Австрия, Белгия, Чехия, Дания, Естония, Франция, Германия, Гърция, Унгария, Израел, Италия,

Латвия, Литва, Нидерландия, Полша, Португалия, Русия, Испания, Швеция, Швейцария, Турция,

Обединеното кралство. bКатегоризацията се различава за 20120229/20120230 спрямо 20120360 заради разликата в критериите за

допускане на проучването по отношение на диализния калций (съответно ≥ 2,25 спрямо ≥ 2,5 mEq/L).

Източник: доклади от клинични проучвания 20120229, 20120230, 20120360 (Amgen 2014a; Amgen 2014b;

Amgen 2015b).

2.5.4. списък на всички параметри, подлежащи на оценка в клиничното

изпитване;

Двете плацебо-контролирани проучвания са идентични по отношение на дизайна с

изключение на това, че са направени оценки на електрокардиограмите (ЕКГ),

лабораторните и фармакокинетичните данни преди и след диализата при проучване

20120229, докато при проучване 20120330 са направени само оценки преди диализата.

За третото проучване сравняващо етелкалцетид със синакалцед, активно-

контролирано рандомизирано двойно сляпо проучване не са представени параметрите

подлежащи на оценка в проучването.

2.5.5. информация за броя участници, които са прекратили участието си в клиничното изпитване преди неговото завършване с цел обективизиране

на ефикасността и безопасността;

Повече пациенти от групата с плацебо прекратяват лечението и проучването в

сравнение с групата с етелкалцетид при плацебо-контролираните проучвания (20120229

и 20120230) (съответно 26% спрямо 16% и 23% спрямо 14% [обобщени данни]).

Разликата в честотата на прекратяване се дължи главно на по-големия процент

пациенти с плацебо, които отговарят на критериите на протокола за прекратяване на

проучването след седмица 12, поради повишени нива на PTH (≥ 50% увеличение на

PTH от изходно ниво и PTH > 1000 pg/mL при 2 последователни оценки в разстояние на

поне 1 седмица).

До голяма степен предразположението на пациентите е сходно между групите за

лечение при активно-контролираното проучване (20120360). Двадесет процента от

пациентите прекратяват лечението от рамото на етелкалцетид в сравнение с 18% от

рамото на синакалцет. Малко по-висок процент от пациентите прекратяват лечението с

етелкалцетид в сравнение с тези със синакалцет, поради бъбречна трансплантация.

(съответно 4,4% спрямо 1,5%).

Най-честата причина за прекратяване на лечението с етелкалцетид е по молба на

пациента и при трите проучвания.

2.5.6. посочване на източниците на финансиране на клиничното

изпитване

Клиничните изпитвания най-често се финансират от фирмата производител на

продукта - Главен спонсор в проучването.

2.5.7. обективен анализ на здравните резултати във всяко от

изпитванията.

Таблица 10. Описание на най-важните резултати от всяко проучване

Проучване Най-важни резултати

(първична крайна точка)

Валидност в

текущата

практика

Вторични резултати, включително нежелани събития Валидност в

текущата

практика

Проучване

№ 1

(20120229)

Достигане на > 30%

намаление на средното

ниво на PTH от изходно

ниво през ПОЕ, n (%)

Etelcal: 188 (74,0)

Плацебо: 21 (8,3)

Съотношение на

вероятноститеa (95% CI)

32,46 (18,71 до 56,31); P <

0,001

Всички посочени

параметри са

валидни за

настоящата

клинична

практика в

България

Достигане на средно ниво на PTH ≤ 300 pg/mL през ПОЕ, n (%) Etelcal: 126 (49,6) Плацебо: 13 (5,1) Съотношение на вероятноститеa (95% CI) 22,08 (11,47 до 42,48); P < 0,001 % промяна на средното ниво на PTH от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-55,11 (1,94) Плацебо: 13,00 (2,81) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -71,11 (3,39) [-77,77 до -64,46]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на cCa от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-7,29 (0,53) Плацебо: 1,18 (0,29) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -8,38 (0,58) [-9,52 до -7,23]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на cCa X P от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-14,34 (2,06) Плацебо: -0,19 (1,44) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -14,99 (2,41) [-19,73 до -10,25]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на P от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-7,71 (2,16) Плацебо: -1,31 (1,42) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -7,45 (2,47) [-12,31 до -2,59]; P = 0,003



валидни за


клинична

практика в

България




текущата

практика


текущата

практика

Проучване

№ 2

(20120230)





Etelcal: 192 (75,3)



вероятностите (95% CI)

30,80 (18,18 до 52,17); P <

0,001



валидни за


клинична

практика в

България

Достигане на средно ниво на PTH ≤ 300 pg/mL през ПОЕ, n (%) Etelcal: 136 (53,3) Плацебо: 12 (4,6) Съотношение на вероятноститеa (95% CI) 33,92 (16,35 до 70,37); P < 0,001 % промяна на средното ниво на PTH от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-57,39 (1,91) Плацебо: 13,72 (2,50) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -71,34 (3,15) [-77,53 до -65,14]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на cCa от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-6,69 (0,55) Плацебо: 0,58 (0,29) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -7,20 (0,60) [-8,38 до -6,03]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на cCa X P от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-15,84 (1,57) Плацебо: -1,06 (1,42) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -14,58 (2,07) [-18,65 до -10,51]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на P от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-9,63 (1,61) Плацебо: -1,60 (1,42) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -8,04 (2,09) [-12,15 до -3,92]; P < 0,001



валидни за


клинична

практика в

България

Проучване

№ 1

(20120229) и

№ 2

(20120230),

събрани

заедно





Etelcal: 380 (74,7)



вероятностите (95% CI)

31,60 (21,59 до 46,25); P <

0,001



валидни за


клинична

практика в

България

Достигане на средно ниво на PTH ≤ 300 pg/mL през ПОЕ, n (%) Etelcal: 262 (51,5) Плацебо: 25 (4,9) Съотношение на вероятноститеa (95% CI) 27,02 (16,62 до 43,93); P < 0,001 % промяна на средното ниво на PTH от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-56,25 (1,36) Плацебо: 13,37 (1,87) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -71,30 (2,31) [-75,84 до -66,76]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на cCa от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-7,00 (0,39) Плацебо: 0,87 (0,20) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -7,77 (0,42) [-8,60 до -6,94]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на cCa X P от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-15,09 (1,30) Плацебо: -0,64 (1,01) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -14,68 (1,59) [-17,81 до -11,56]; P < 0,001 % промяна на средното ниво на P от изходно ниво през ПОЕ; Средна (SE) Etelcal:-8,66 (1,35) Плацебо: -1,46 (1,00) Разлика в лечението, % Оценка (SE) [95% CI] -7,59 (1,62) [-10,77 до -4,40]; P < 0,001 Честота на НС, възникващи по време на лечение: Etelcal: 91,7% Плацебо: 79,9%



валидни за


клинична

практика в

България




текущата

практика


текущата

практика

Проучване

№ 3

(20120360)




ниво през ПОЕb, n/n1 (%)

Etelcal: 232/298 (77,9)

Cinacal: 198/310 (63,9)

Стратифицирана разлика в

лечениетоc, % (95% CI)

-10,48 (-17,45 до -3,51)



валидни за


клинична

практика в

България

Достигане на > 50% намаление на средното ниво на PTH от изходно ниво през ПОЕd, n (%) Etelcal: 178 (52,4) Cinacal: 138 (40,2) Съотношение на вероятностите (95% CI) 1,65 (1,21 до 2,23); P = 0,001 Достигане на > 30% намаление на средното ниво на PTH от изходно ниво през ПОЕd, n (%) Etelcal: 232 (68,2) Cinacal: 198 (57,7) Съотношение на вероятностите (95% CI) 1,59 (1,16 до 2,17); P = 0,004 Среден брой дни на повръщане или гадене на седмица през първите 8 седмици Коригирана средна стойност (SE) Etelcal: 0,4 (0,04) Cinacal: 0,3 (0,03) Оценка на разликата в лечението (SE) [95%CI] 1,2 (0,15) [0,89 до 1,49]; P = 0,27 Честота на НС, възникващи по време на лечение Etelcal: 92,9% Cinacal: 90,0%



валидни за


клинична

практика в

България

НС, нежелано събитие; cCa, коригиран калций; CI, доверителен интервал; Cinacal, синакалцет; ПОЕ, период на оценка на ефикасността; Etelcal,

етелкалцетид; P, фосфат; PTH,

паратиреоиден хормон; SE, стандартна грешка. aСтратифицирано съотношение на вероятностите според теста на Кохран-Мантел-Хензел (КМХ) (етелкалцетид:плацебо). Стойност P от теста на

КМХ. bДокладваните проценти са базирани на данните от наблюденията без импутация. cОценител на разликата в дяловете според Мантел-Хензел (синакалцет минус етелкалцетид). Липсващите данни се обясняват с използването на

нулев метод на неинфериорност (изпълнен 5 пъти). dЛипсващите данни се обясняват с използването на импутация на неповлиялите се от лечението пациенти.

Източник: (Amgen 2014a; Amgen 2014b; Amgen 2015b).

3. В случаите, когато не съществува алтернативна здравна технология,

анализът включва сравнение с естествения ход на заболяването в съответствие с индикациите, за които е одобрена оценяваната здравна технология

Съществува алтернативна здравна технология за перорално приложение-

Синакалцет.

Заключение

Профилът на етелкалцетид демонстрира следните ползи за пациентите с ХБЗ и

SHPT:

• По-добра ефикасност при понижаване нивата на PTH в сравнение с плацебо или

синакалцет, когато е добавен към режими, които могат да включват витамин D (Amgen

2014a; Amgen 2014b; Amgen 2015b)

• По-добра ефикасност при понижаване нивата на калций и фосфат в сравнение с

плацебо, когато е добавен към режими, които могат да включват витамин D (Amgen

2014a; Amgen 2014b)

• Контролираното от медицински специалист (МС) IV приложение предлага потенциал

за подобрено придържане към лечението и намаляване на несигурността, свързана с

калцимиметичното прилагане по перорален път. IV приложение постепенно започва да

се предпочита от пациентите на хемодиализа пред терапията с перорално приложение

(Morton, et al. 2012), а IV апликация на медикамента може да позволи на МС да

преценяват дозата по-точно и да титрират етелкалцетид при пациенти, които не са

подлагани на калцимиметична терапия и тези, които са приемали синакалцет

перорално.

В допълнение:

• Резултатите от продължителните разширени проучвания 20120231 и 20130213 с

етелкалцетид не разкриват нови проблеми с безопасността, свързани с дългосрочното

лечение с етелкалцетид (Amgen 2015c; Martin, et al. 2016)

• Проучване 20120359 посочва, че лечението с етелкалцетид може да бъде стартирано

безопасно, след прекратяване на приема на синакалцет.

Въз основа на извършения преглед на раздел II - Сравнителен анализ на

терапевтичната ефикасност/ефективност и безопасност, работната комисия установи,

че са представени достатъчен брой клинични проучвания в подкрепа на здравните

резултати на оценявания ЛП, които са напълно достатъчни за целите на доклада.

III. Анализ на фармако-икономическите показатели.

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на

публикувани икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои от следните аналитични техники:

1.1. анализ разход - ефективност;

Към момента няма други публикувани сравнителни анализи за разход–ефективност

на представяната технология.

В настоящият анализ eтелкалцетид се сравнява със синакалцет, и двата продукта в

допълнение към лечението с фосфат-свързващи лекарствени продукти и витамин D.

Синакалцет се използва понастоящем в клиничната практика в България и се

препоръчва в Ръководствата на Българското нефрологично дружество за лечение на

пациенти с хронична бъбречна недостатъчност в 5-ти стадий. Следователно, изборът

на етелкалцетид, като сравнителен лекарствен продукт в този анализ е в съответствие

със сегашния избор в клиничната практика.

За много пациенти, паратиреоидектомията не е възможност за лечение

(противопоказание/предпочитание) и следователно не се счита за подходящо

сравнение, което може да бъде заместено от етелкалцетид.

1.2. анализ разход - полезност;

Оценката на база е представена като инкрементални разходи за QALY, натрупани за

доживотен времеви хоризонт.

1.3. анализ разход - полза;

QALYs са използвани като основна полза за здравето, както се препоръчва и в

Наредба № 9. Освен това са представени общия брой години живот, сърдечно-съдови

(CV) събития, костни фрактури и паратиреоидектомия.

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или

обществената перспектива.


- НЗОК.

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да

позволява надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и

резултатите в сравнение с алтернативните технологии.

В анализа, моделът има доживотен хоризонт. Този времеви хоризонт е избран, тъй

като калцимиметиците намаляват смъртността и икономическата оценка трябва да

отчете всички значими последици от интервенцията. Продължителността на лечение в

модела изрично зависи от придържането към лечение за всеки калцимиметик. Ако

пациентите не преустановят лечението, моделът предполага доживотно

калцимиметично лечение.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия

хоризонт на клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната

практика се използват различни модели.

Предоставеният анализ се базира на модел, създаден за оценка на икономическата

ефективност на лечението с етелкалцетид при пациенти с вторичен

хиперпаратиреоидизъм (ВХПТ), които са на хемодиализна терапия, поради терминален

стадий на бъбречна недостатъчност (ХБН) в България.

Икономическият анализ се базира на модела на Марков за преходно състояние.

Структурата на модела е съобразена със съвременната литература за прогресията на

ВХПТ при пациенти с ХБН и неговото лечение. Популацията на модела е приведена в

съответствие с популацията пациенти, включени в клиничното изпитване EVOLVE.

В началото, всички пациенти са в здравното състояние „без събитие“. Това е в

съответствие с по-рано публикувания модел за разход-ефективност на синакалцет,

базиращ се на EVOLVE (‘EValuation Of Cinacalcet Hydrochloride (HCl) Therapy to Lower

CardioVascular Events’ – Оценка на терапията със синакалцет хидрохлорид (HCl) за

намаляване на сърдечно-съдовите събития), който е и основният източник на

разглежданите степени на заболеваемост. Във всеки един цикъл, пациентите могат да

променят здравните си състояния или да останат в същият статус. Рискът от получаване

на последващо сърдечно-съдово или фрактурно събитие се повишава след

първоначално събитие от този вид. Пациентите могат да преминат към здравно

състояние - смърт от всяко друго здравно състояние в модела.

Фигура 4. Илюстрация на структурата на модела разход – ефективност

Вторият компонент описва кои пациенти получават „лечение за вторичен

хиперпаратиреоидизъм“ и как то се променя във времето. Пациентите може да

продължават лечението с калцимиметик, или да са прекратили приложението на

„витамин D и фосфат-свързващи вещества самостоятелно“ (PB/VD).

Икономическият модел отчита събитията на паратиреоидектомия (PTx). Честотата на

PTx в модела зависи от групата на лечение, но не и от анамнезата за сърдечно-съдови

събития или фрактури.

Mоделът се състои от девет състояния (четири клинични събития, умножени по две

състояния на лечение, плюс едно състояние за смърт).

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както

директните медицински разходи, така и индиректните.


– НЗОК.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %.

Дисконтиране по курса с 5% се прилага, както за разходите, така и за здравните

ефекти, съгласно изискванията на българското законодателство.

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни

резултати, както следва:

7.1. спечеленa годинa живот (LYG);

7.2. година живот, съобразена с качеството (QALY);

QALY се използва за измерване на качеството на живот, свързано със здравето в

този модел.

Повече общи QALYs са придобити с етелкалцетид, в резултат на по-ниската честота

на клинични събития в тази група. Повече време е преминало в здравното състояние

„без събития“ и по-малко време в състоянията на клинични събития, което води до по-

малки намаления на полезността, въпреки че по-голямата част от спечелените QALY се

дължат на намаляването на смъртността и последвалите допълнителни години живот.

7.3. при липса на данни за крайни резултати се предоставят междинни такива.

Резултатите от анализа са представени като крайни резултати – QALY

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на

резултатите.

Представени са три вида анализи на чувствителността. Това са детерминистичен

едно-вариантен анализ на чувствителността (DSA), мултивариантен вероятностен

анализ на чувствителността (PSA) и анализ на сценариите.

Tенденцията показва, че с увеличаване на възрастта, резултатите за разход-

ефективност леко се подобряват. Изходните стойности на смъртността са зависими от

възрастта и стават по-високи с увеличаване на възрастта. Тъй като коефициентите на

риск за етелкалцетид се прилагат към изходните стойности на смъртността, ползата от

спестените години живот и допълнителните придобити QALYs се увеличават, когато

тези изходни стойности са по-високи.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни

състояния (ползи) EQ-5D. Допустими са и директни методи за измерване на

качеството на живот сред българската популация - "стандартна лотария" или

"визуална аналогова скала".

Качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL) в този модел се отчита от

стойности за полезност, които оценяват човешкия живот и дават здравния резултат

QALYs.

Стойностите на полезност, използвани в модела на анализ, са взети от публикувания

анализ на EVOLVE. В него HRQoL е оценено с EuroQoL (EQ)-5D инструмент , който

измерва общото здраве и здравно състояние в рамките на пет измерения (подвижност,

самообслужване, обичайни дейности, болка/дискомфорт и тревожност/депресия), с

помощта на скала с 3 нива (няма проблем, някакъв проблем и изключителен проблем).

EQ-5D инструмента е приложен след определено от проучването клинично събитие и на

предварително определена, планирана визита по изпитването. Наборът за анализ

включва пациенти, които са имали изходно EQ-5D измерване и най-малко едно

измерване след изходното. Всички събития показват резултати в очакваната посока

(събития, свързани с намалено HRQoL), като повечето от коефициентите са големи по

мащаб и значителни, които въздействат на събитията върху HRQoL. Единственото

изключение е дългосрочното повлияване на паратиреоидектомията, като коефициентът

е относително малък и незначителен.

При анализа на полезност са направени отделни изчисления за състоянията

„миокарден инфаркт“, „хоспитализация за нестабилна стенокардия“, „сърдечна

недостатъчност“ и „периферно съдово събитие“.

Загубата на полезност, поради сърдечно-съдово събитие или фрактура се прилага в

модела чрез изваждане на намаленията от изходната стойност на полезност. Когато

пациентът влезе в състояние „след CV, след фрактура“, и двете намаления на

полезността се приспадат. Дългосрочните намаления на полезността за получаване на

сърдечно-съдови събития или фрактури, които водят до хоспитализация, е прието да се

приложат през целия живот, което е избрания времеви хоризонт. Тъй като в проучването

EVOLVE, HRQoL е наблюдавано за време на проследяване 5 години и като се има

предвид продължителността на живота на моделираната кохорта, действителното

време на екстраполация е ограничено.

10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид.

Предоставените данни са добре онагледени в табличен и графичен вид.

11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната

ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни

технологии, както и инкременталното съотношение разход - ефективност (ICER).

В доклада на ПРУ са представени всички необходими измерители на съотношението

разход/ефективност.

В доклада на ПРУ са взети предвид следните разходи между сравняваните

здравни технологии:

- Разходи за наблюдение – в съответствие с Наредба № 40 от 2004 г.)/ РЕШЕНИЕ

№ РД-НС-04-24-1 от 29 март 2016 г.

- Разходи за събитие – в съответствие с Наредба № 40 от 2004 г.)/ РЕШЕНИЕ №

РД-НС-04-24-1 от 29 март 2016 г.

- Разходи за диализа – в съответствие с Наредба № 40 от 2004 г.)/ РЕШЕНИЕ №

РД-НС-04-24-1 от 29 март 2016 г.

- Разходи за лекарства - в съответствие с регистрите на Националния съвет по

цени и реимбурсиране (НСЦР) на лекарствените продукти

Интерпретация на резултатите от анализа.

Етелкалцетид е ново калцимиметично лекарствено средство за интравенозно

приложение, което показва по-добър контрол върху биохимичните показатели в

сравнение с плацебо и базирани на синакалцет схеми за лечение на ВХПТ при пациенти

с ХБН на хемодиализа. Като цяло е с добра поносимост, профил на нежелани събития,

който е в съответствие с предварително съществуващите съпътстващи заболявания,

типично свързани с ВХПТ и с механизма на действие на калцимиметиците. Този

благоприятен профил полза/риск, съчетан с лесния начин на интравенозно приложение

в края на диализата (което дава на специалистите гъвкавост и контрол върху

приложението) означава, че етелкалцетид представлява значителен напредък в

сравнение със съществуващите терапии. В заключение, икономическата оценка

показва, че увеличаването на QALYs е придружено от разумен допълнителен разход,

което предполага, че етелкалцетид е икономически ефективна възможност за лечение

на ВХПТ при пациенти с ХБН на хемодиализа.

IV. Анализ на бюджетното въздействие на Parsabiv® (етелкалцетид).

Анализът на бюджетното въздействие включва следните основни компоненти:

1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо въздействие; Информацията е представена в доклада на ПРУ.

2. Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността;

Целта на анализа за бюджетното въздействие е да се определят финансовите

последици (въздействие върху бюджета) от приемането и използването на

етелкалцетид от пациенти с ВХПТ, получаващи хемодиализно лечение за терминална

ХБН в България. Анализът сравнява бюджетните оценки на две различни пазарни

ситуации: една, при която етелкалцетид не е на разположение и една след въвеждането

му на пазара.

Моделът представя анализ на бюджетното въздействие, който оценява последиците

за бюджета от реимбурсиране на етелкалцетид за лечението на пациенти с ВХПТ за

период от 5 години в България.

Анализът е проведен от гледна точка на заплащащата институция в България –

НЗОК и включва разходите за хемодиализа и разходите за клинични събития.

В анализа не са включени разходите за нежелани реакции, поради лекия им характер

и малките разлики между групите на лечение.

В съответствие с изискванията за приложение, посочени в КХП, етелкалцетид трябва

да се прилага по време на диализната процедура. В България е въведена система на

заплащане с фиксиран бюджет за диализна процедура. Към март 2017 г. е определен

бюджет за диализа от 144 лв. (Клинична процедура 1) за сесия и е предназначен да

покрие пера като диализно лечение, лекарства (включително калцимиметици),

лабораторни изследвания и др.

Следователно, с въвеждането на етелкалцетид, разходите за лечение на пациенти

с ВХПТ на хемодиализа няма да се променят за Националната здравноосигурителна

каса.

3. Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна технология; Представени са следните данни:

Броят на пациентите с ВХПТ, които получават хемодиализно лечение за терминална ХБН, е изчислен чрез стъпаловиден подход и е представен в доклада на ПРУ.

Отделно са представени пазарните дялове за референтната ситуация (без етелкалцетид на пазара) и новата ситуация, след въвеждане на етелкалцетид. Динамиката на пазара се базира на предположението, че терапията с етелкалцетид ще се прилага като алтернатива на синакалцет.

Изчисления общ брой лекувани пациенти и лекувани с всеки един сравнителен

продукт в референтната ситуация и след въвеждане на етелкалцетид са обобщени и

представени в доклада на ПРУ.

4. Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за лечение на пациентите; Информацията е представена в доклада на ПРУ.

5. Оценка на разходите на публични средства за петгодишен период; Информацията е представена в доклада на ПРУ.

6. Резултати; Информацията е представена в доклада на ПРУ.

7. Заключения и ограничения;

От анализа на представените в Доклада данни от Заявителя, може да се направи

заключението, че реимбурсирането на етелкалцетид може да доведе до намаляване на

публичните разходи за здравеопазване, като последица от по-ниска честота на клинични

събития и фиксиран разход за хемодиализа на пациент. Това намаление на разходите

се дължи основно на заместващото използване на технологиите, тъй като използваната

в анализа популация остава непроменена.

Ключовите предположения, извършени по отношение на разходите за лечението с

етелкалцетид включват спецификата на законодателството в България, съгласно което

разходите за лекарствено лечение на симптоматична анемия при хронична бъбречна

недостатъчност /ЕСА- еритропоетин стимулиращи агенти и интравенозно желязо/,

както и за лечение на минералните костни нарушения при ХБН (активни метаболити на

витамин D и антипаратиреоидни средства/ калцимиметици и фосфат-свързващи

вещества) са включени в стойността, заплащана от НЗОК за клинична процедура.

Извършен е анализ на чувствителността на бюджетното въздействие, спрямо

промени в: размера на популацията на етелкалцетид; честотата на събитията;

ефикасността на етелкалцетид. Направен е изводът, че същите резултати могат да

бъдат постигнати с увеличаване на популацията на ВХПТ или на популацията на

калцимиметици като цяло, или ако повече пациенти преминат от синакалцет на

етелкалцетид; също така при повишаване или намаляване на честотата на събитията

ще се получи същия инкрементален брой на избегнати събития и следователно същите

инкрементални разходи.

8. Графично и таблично представяне на резултатите.

Представеният доклад за оценка на здравната технология е добре онагледен със

съответните таблици, графики, схеми и диаграми.

V. Препоръка.

Въз основа на предоставената ни информация от доклада за оценка на здравната технология на Parsabiv от Amgen работната комисия препоръчва включването на лекарствения продукт Parsabiv 2.5 mg и Parsabiv 5 mg solution for

injection в Позитивния лекарствен списък.

РЕШЕНИЕ

на Комисията за оценка на здравните технологии по чл. 5 от 29.05.2017г.:

ПРИЕМА проекта на доклад за оценка на здравната технология за лекарствен

продукт Parsabiv 2.5 mg и Parsabiv 5 mg solution for injection, заведен със

Заявление № 1257/13.03.2017 в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включване в ПЛС.

РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД - government.bg zdr.tehn... · 2017. 11. 23. · за...

Documents