医薬化学１

遷移金属触媒化学の基礎

2019 年度 A1 前半（9/26, 10/3, 10/10, 10/17）：合成･金井担当

木曜 2 限 10:25～12:10（10/17 は 10:25～11:15）

スケジュール

9 月 26 日 触媒の概念、遷移金属と配位子の結合、Cu 触媒による共役付加と Pd 触媒による

Wacker 酸化：金属－π錯体

10 月 3 日 Pd 触媒によるクロスカップリング反応と応用：熊田－玉尾－Corriu, 小杉－右田－

Stille, 根岸, 鈴木－宮浦, 檜山, 薗頭 coupling

10 月 10 日 Pd 触媒によるクロスカップリング反応と応用：Heck 反応，辻－Trost 反応

10 月 17 日 オレフィンメタセシス、触媒化学と生命科学の接点

医薬化学 1 金井担当分

「遷移金属触媒化学の基礎」キーワード

1. 遷移金属と配位子の結合

オクテット則、18 電子則、逆供与（back donation）、Tolman のパラメーター

2. Cu 触媒による共役付加：逆供与型金属－オレフィン錯体

金属交換（transmetalation）、アート錯体、d-*錯体、野依 3 成分プロスタグランジン合成、

3. Pd 触媒による Wacker 酸化：供与型金属－オレフィン錯体 2

β－ヒドリド脱離、還元的脱離、化学選択性（末端 C=C 選択的）、ヒドロホウ素化

4. Pd 触媒によるクロスカップリング反応

熊田－玉尾－Corriu coupling, 小杉－右田－Stille coupling, 根岸 coupling, 鈴木－宮浦 coupling,

檜山 coupling, 薗頭 coupling、酸化的付加、金属交換、還元的脱離

5. Heck 反応

酸化的付加、syn－オレフィン挿入、syn－β－ヒドリド脱離、還元的脱離、立体化学、連続反応、

カルボニル化反応、CO 挿入

6. π－アリル Pd を経由するアリル化反応

辻－Trost 反応、酸化的付加、異性化、π－アリルパラジウム中間体、ソフト/ハード求核剤、ア

リル炭酸エステル、塩基、Curtius 転位

7. オレフィンメタセシス

Grubbs 触媒、Schrock 触媒、メタルカルベノイド、重合、ROMP、[2+2]環化、逆[2+2]

1

reaction coordinate

free

 energy

HCN + RCHO

R H

HO CN

G

R H

OH

NC

塩基触媒NaOH

活性化（原系不安定化）

R H

ONa

NC

NaOHR H

ONC

G

Na

R H

ONC Na

OHH

再生

触媒の概念１：塩基触媒

塩基触媒の触媒サイクル

活性化（原系不安定化）

再生

NaOH HCN

NaCN

R H

NC O Na

H2O

R H

O

H2O

R H

NC OH

1

2

2

reaction coordinate

free

 energy

触媒の概念２：酸触媒

R H

OH

NC

H+

-

再生

遷移状態安定化

酸触媒の触媒サイクル

再生

活性化（原系不安定化）

3

4

3

酸・塩基とは全く異なる触媒が有ります。例えば、、、

1．銅触媒による1,4‐付加

2．オレフィンメタセシス

1. 遷移金属と配位子の結合

1‐1. 典型金属と配位子の結合

5

6

4

1‐2. 遷移金属と配位子の結合

dxspy混成（18電子則）

FeOC

CO

1‐3. 配位子により金属の電子密度を調節できる

供与結合：配位子の充填spx混成軌道と金属の空のdxspy混成軌道との重なり

電子の流れ＝金属の電子密度を増大させる

結合

配位子の充填軌道と金属の空のdxspy混成軌道の重なり（供与）＝金属の電子密度を増大させる

金属の充填dxspy軌道から配位子の空のπ*軌道との重なり（逆供与）＝金属の電子密度を減少させる

π π*

d→* 軌道対称性が同じ エネルギー準位が同程度π*

アルケン

一酸化炭素

7

8

5

1-4. 供与/逆供与の定量化：Tolmanのパラメータ

供与 逆供与

MO C

MO C

COの結合次数が増加 COの結合次数が減少

ligand (PhO)3P Ph3P t-Bu3P

(CO) 2085 cm-1 2069 cm-1 2056 cm-1

cf. 遊離CO：2143 cm-1

共鳴効果の評価：赤外分光法

超共役

1730 cm-1

1735 cm-1

1650~1690 cm-1

1800 cm-1

9

10

2. Cu

CuCl+ RMgCl

MgCl2

+ RMgCl

(transmetalation)

R Cu R Cu R

MgCl

Cu d10 +

4sp3 4sp3

d10 +

R

12e10e

4sp3

d10 +

R

14e

R

R Cu R

MgCl

cat. CuCl + RMgCl

O

OMgCl

LUMOの低下

OMgCl

R

Cu

R

*

*

電子の流れ

d- *d

O

Cu

MgCl

R

R

Lewis酸

R Cu

OMgCl

R

RMgCl

16e

18電子則を満足しながら反応を制御する（エナンチオ選択性制御など）ためにはあと2電子しか入らない

MgCl2

C6H13

1. Noyori's Prostaglandin Synthesis JACS 1988, 110, 4718.

O

SiO+

I C6H13

OSi

+Li

Li C6H13

OSi

Et2O, -95oC

halogen-lithium

CuI

Cu C6H13

OSi

Bu3P

Bu3P

O

TBDMSOOTBDMS

Cu

trans

PBu3

Ph3SnCl

O

TBDMSOOTBDMS

C6H13

SnPh3

trans

I CO2Me

O

TBDMSOOTBDMS

C6H13

CO2Me

76%trans

O

HOOH

C6H13

CO2H

PGE2

TBDMS

2. Crimmins' Ginkgolide Synthesis JACS 1993, 115, 3146.

OTMS

OEt

ZnCl2 O

OEt

Zn2 O

OEt

Zn

2

ZnホモエノレートO

tBu

OH

EtO2C

O

CuBr·SMe2 (10 mol %)

(Me2N)3PO, Me3SiCl

OtBu

Me3SiO

·

O

OEtO

Zn

EtO ODieckmann

OCO2Et

tBuOMe3SiO

O

h

52%

[2 + 2]

OO

CO2EtH

OMe3SiO tBu

O O

O

OH

OOH

OHtBu

H

O

bilobalide

3. Charette's Lepadin B Synthesis JACS 2008, 130, 13873.

+ ZrH

Cl

= Cp

hydrozirconation

H

Cp2Zr Cl NOH

H

Me

OAc

PhO

CuI·SMe2THF, 40 oC, 2 h

76%

NOH

H

Me

OAc

PhO

S

O

O

NHNH21)

2) NaBH3CN, ZnCl2MeOH, reflux, 2 h, 70%

NH

H

Me

OAc

PhO

Wolff-Kishner reduction

HN

H

H

Me

OAc

lepadin B

3. Pd Wacker

PdCl2 (cat.)CuCl2 (cat.)O2, H2O

O

R

配位

H2O

HCl-ヒドリド脱離

HOケト－エノール互変異性

O

HCl

2 HCl + 0.5 O2

H2OPdCl2

PdCl2

R

Pd ClH

PdH

Cl

Pd(0)

2 CuCl

2 CuCl2酸化

求核攻撃

Mukaiyama's Taxol Synthesis

BnO

O

R3SiOH

O O

OBn

PdCl2, H2O

DMF, 45 oC, 60%

BnO

O

R3SiOH

O O

OBnOchemoselectivity

BnO

R3SiOH

O O

OBnO

還元的脱離

C6H5NH

OC6H5

O

O

OHOH O

AcO O

C6H5

O

H OAcO

OH

R

R

HO

R

RR

4. Cross-Coupling Reactions

Br

+ MR

遷移金属触媒 R

+ MBr

基本的な触媒サイクル

Br

MRMBr

Pd (0)

PdBr

(II)Pd(II)

M = MgX: Tamao-Kumada-Corriu coupling (Ni cat.)

M = ZnX: Negishi coupling

M = B(OH)2: Suzuki-Miyaura coupling

M = SnR'3: Stille coupling

M = Si-X4: Hiyama coupling

M = Cu: Sonogashira coupling (alkyne)

R

R

OTMS

t-Bu

t-Bu

OClZn

TMSO

t-Bu

t-Bu

OBr

+cat. Pd

TMSO

t-Bu

t-Bu

O O

t-Bu

t-Bu

OTMS

84%

4-2. (Negishi coupling)

4-3. Carbapenem analog synthesis (Suzuki-Miyaura coupling)

NH

R3SiO H H

O

R'

CO2R"N2

O cat. Rh2(OAc)4

carbeneinsertion

N

R3SiO H H

OCO2R"

O

R' Tf2Oi-Pr2NEt

N

R3SiO H H

OCO2R"

OTf

R'

NHBocR'''2BH

NHBocR'''2B

cat. Pd, NaOH aq.N

R3SiO H H

OCO2R"

R'

NHBoc

66-85%

Shionogi group, Tetrahedron 1997, 53, 539.

4-1. (Suzuki-Miyaura coupling)

H3CO Cl + (HO)2B

H3C3% Pd cat.

H3COKF (3当量)

H3C

cat.

Pd(PPh3)4

Pd(PtBu3)2

1.5% Pd(PtBu3)2 + 1.5% Pd

収率

0%

7%

91%

4-4. Fostriecin synthesis (Stille coupling)

OOOTES

OH O I

TBS

SnBu3

OTBDPS

+

cat. Pd

OOOH

O OHP OH

ONaO

HO

anti-cancer

Our group, JACS 2005, 127, 17111.

4-5. Ene-diyne natural product synthesis (Sonogashira coupling)

OO

ON

TESO

HCO2Me

cat. Pd, cat. CuIBuNH2

Cl

SiMe3

OO

ON

TESO

CO2Me

SiMe391%

O

NHCO2Me

HOO

glyco

SSSMe

calicheamicin

Nicolaou, JACS 1993, 115, 7612.

O

NHCO2Me

HOO

glyco

SSSMe

reduction

O

NHCO2Me

HOO

glyco

S

Michaelreaction

O

NHCO2Me

HOO

glycoS

ONHCO2Me

S

HO

O-glyco

ONHCO2Me

S

HO

O-glyco

BergmancyclizationDNA

O NHCO2Me

S

HO

O-glycoH

H

5. Heck reaction

X

Z

Z

syn- -

base

base + HX

Pd(0)

PdIIX

H Pd X

5-1.

H CO2Et

Br

OSiR3R3SiO

cat. PdK2CO3

CH3CN86%

EtO2C

OSiR3R3SiO

EtO2C H

Br

OSiR3R3SiO

cat. PdK2CO3

CH3CN90%

CO2Et

OSiR3R3SiO

X

+Z cat. Pd

Z

base

PdII

Z

H

H H

X

L

HH

H

PdII

Z

H

HH

X

L

syn-

PdII

Z

HH

X

L

H

5-2. Synthetic Application

Overman's Morphine Synthesis

NP

H

MeO

OBn

I

cat. Pdamine

toluene120 oC

NP

OBn

OMe

60%

H

NMe

O

OH

H

OH

morphine

JACS 1993, 115, 11028.

Overman's Scopadulcic Acid Synthesis

H

TBSO

IO

OPd(OAc)2 (10 mol %)

Ph3P (20 mol %)

Ag2CO3, THF, 65oC

R

OTBS

Pd

H

R

OTBS

H

Pd

R

OTBS

H

O

H

OBzHO2C

HOscopadulcic acid

90%

JACS 1999, 121, 5467.

OH

OMeMeO OMs

KOt-Bu, DMSO

O

OMeMeO

N

O

O

BrO

OMeMeO

Br Br

Pd cat.CO, EtOH

KOAc85% (3 steps)

O

OMeMeO

EtO2C CO2Et

Ru cat.H2

82%

O

OMeMeO

EtO2C CO2Et

O

OHHO

EtO2C CO2Et

Me3SiI

meso meso

pig liver esterase

96%, 98% ee

O

OHHO

EtO2C CO2H

96%

O

NHAc

EtO2C NH2·H3PO4

Tamiflu

Roche's Tamiflu Synthesis

6. -Trost

Pd(0)

X

PdX

PdX

PdX

Nuc

Nuc

+ X

6-1.

AcO O OEt

O

+

NO2

CO2Et

cat. Pd AcO NO2

CO2Et

+ NaHNO2

CO2Et

81%

π-アリルパラジウム中間体

Nuc + X

Pd cat.(base)

Nuc

6-2. Tamiflu Synthesis by Our Group

OTMS

+

CO2Me

MeO2C

触媒的不斉Diels-Alder反応

OTMS

CO2Me

CO2Me

97% ee

OH O

O

N3

N3

Curtius転位

t-BuOH, 80 oC

NHO

O

NH

O

O

Boc

Pd (4 mol %)

NC

CN

OAc

NHAc

NHBoc

OAc

NC

NC

O

O

O

NAcO

O

NHBoc

6-3. Hyperforin Synthesis by Our Group

EtO2C

NHAc

NH2・H3PO4

O

Tamiflu

Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1070.Tamiflu: Kim JACS 1997, 119, 681.

Pd2dba3·CHCl3 (10 mol %)

(S)-tol-BINAP (20 mol %)

THF; Ac2O, pyridineO O

AcO O

50%

O O

O O

6-4. White's 6-Deoxyerythronolide B Synthesis

hyperforin

M. C. White et al. Nat. Chem. 2009, 1, 547

HO

O OO OO

PMP

H H O

O

O

O

O

O

PMP H

S SO O

Ph PhPd(OAc)2

(30 mol %)

O O

56% (two cycles)diastereoselectivity >40:1

7. オレフィンメタセシス

R1

R2+

Grubbs触媒 (Ru-carbenoid)or

Schrock触媒 (Mo-carbenoid) R1

R2

+

PCy3

Ru

PCy3

Cl

Cl

Ph

Grubbs触媒（第1世代）

Ru

PCy3

Cl

Cl

Ph

Grubbs触媒（第2世代）

NN iPr iPr

N

Mo

O

O Ph

F3C

F3C

F3C

F3C

Schrock触媒

MR

R1

MR

[2+2]

R1

R1

M

R

R2

M

R1 R2

R1

R2M

M

R1

R1

7-1. Ring Opening Metathesis Polymerization (ROMP)

Kiessling, L. L. JACS 1997, 119, 9931.

7-2. Ring Closing Metathesis (RCM)

O

O

OO

SiiPr3

OMe

Grubbs触媒（第1世代）

(15%)

94% O

O

OO

SiiPr3

OMe

OOOH

O OHP OH

ONaO

HO

fostriecin(anti-cancer)

Our group, JACS 2005, 127, 17111.

7-3. Cross Metathesis

O O

AcO O

O O

AcO ORuCl

Cl

NN

iPrO

15%

34%

Our group, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1103.