Określenie skuteczności nebulizowanej morfiny w leczeniu duszności u chorych

na bardzo ciężką postać POChP

lek. Piotr Janowiak

Gdańsk, 2017

Piotr Janowiak 2

Gdański Uniwersytet Medyczny

Katedra Pneumonologii i Alergologii

Promotor

Prof. dr hab. med. Ewa Jassem

3

SPIS TREŚCI

1. WSTĘP ........................................................................................................................ 7

1.1 Przewlekła obturacyjna choroba płuc .......................................................... 7

1.2 Leczenie duszności – standardy .................................................................... 7

1.3 Nebulizacja jako droga podania leku .......................................................... 11

1.4 Leki w nebulizacji w leczeniu duszności ...................................................... 13

1.5 Nebulizowane opioidy – farmakologia ........................................................ 13

1.6 Uzasadnienie podjęcia badania .................................................................... 14

2. CEL BADANIA ............................................................................................................ 16

3. MATERIAŁ I METODY ............................................................................................... 16

3.1 Grupa badana .................................................................................................. 16

3.2 Protokół badania ............................................................................................. 18

3.3 Wyniki ............................................................................................................... 25

3.3.1 Charakterystyka grupy badanej ........................................................... 25

3.3.2 Zmiany nasilenia duszności w VAS i stosowane dawki MF................ 27

3.3.3 Wyniki testu Wilcocka ........................................................................... 33

3.3.4 Bezpieczeństwo leczenia ......................................................................... 33

4. DYSKUSJA .................................................................................................................. 38

4.1 Omówienie celów badania ............................................................................... 38

4.2 Nebulizowane opioidy – skuteczność leczenia ............................................... 38

4.3 Nebulizowane opioidy – stosowane inhalatory i dawki morfiny .................. 41

4.4 Nebulizowane opioidy – bezpieczeństwo ........................................................ 45

5. PODSUMOWANIE ........................................................................................................ 45

6. WNIOSKI ..................................................................................................................... 46

7. BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................... 47

8. STRESZCZENIE ........................................................................................................... 57

9. SUMMARY .................................................................................................................. 58

Piotr Janowiak 4

WYKAZ SKRÓTÓW

5-HT serotonina

6MWT 6 minute walking test – sześciominutowy test chodu

α prawdopodobieństwo popełnienia błędu pierwszego rodzaju

β moc testu

BCTS-S głowica Bronchial Control Treatment System® z nebulizatorem

SideStream®

BMI body mass index – wskaźnik masy ciała

BP blood pressure – ciśnienie tętnicze krwi

CAD coronary artery disease – choroba wieńcowa

CAT COPD assessment test (test oceniający POChP)

CGRP calcitonin gene-related peptide – peptyd pochodny genu kalcytoniny

COPD chronic obstructive pulmonary disease – przewlekła obturacyjna choroba płuc

CPAP continuous positive airway pressure – stałe dodatnie ciśnienie w drogach

oddechowych

δ margines większej skuteczności

DLT domowe leczenie tlenem

DM diabetes mellitus – cukrzyca

DOR δ-opioid receptor – receptor opioidowy δ

FEV1 forced expiratory volume in one second – natężona objętość wydechowa

pierwszosekundowa

FSD furosemid

GERD gastroesophageal reflux disease – refluks żołądkowo-przełykowy

GOLD Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease – Światowa Inicjatywa dla Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc

HF heart failure – niewydolność serca

HR heart rate – częstość akcji serca

5

HT hypertension – nadciśnienie

IC inspiratory capacity – pojemność wdechowa

ILD interstitial lung disease – choroba śródmiąższowa płuc

IVC inspiratory vital capacity – pojemność życiowa wdechowa

K kobieta

KOR κ-opioid receptor – receptor opioidowy κ

LMZ leki miejscowo znieczulające

LPR laryngo-pharyngeal reflux – refluks krtaniowo-gardłowy

µ średnia w populacji

µ0 średnia hipotezy zerowej

µ-µ0 akceptowalna różnica średnich

M mężczyzna

M3G morphine-3-glucuronide – morfino-3-glukuronian

M6G morphine-6-glucuronide – morfino-6-glukuronian

MCID minimal clinically important difference – minimalna istotna klinicznie

różnica

MMAD mass median aerodynamic diameter – średnia masowa średnica aerody-namiczna

mMRC modified Medical Research Council (skala nasilenia duszności)

MOR μ-opioid receptor – receptor opioidowy μ

MR mitral regurgitation – niedomykalność mitralna

n. nebulizacja

NEB neuroepithelial bodies – ciałka neuroepitelialne

npl. neoplasm – nowotwór

NRS numerical rating scale – skala numeryczna

OSA obstructive sleep apnea – obturacyjny bezdech senny

OUN ośrodkowy układ nerwowy

Piotr Janowiak 6

PAF paroxysmal atrial fibrillation – napadowe migotanie przedsionków

PEF peak expiratory flow – szczytowy przepływ wydechowy

PNEC pulmonary neuroendocrine cells – płucne komórki neuroendokrynne

POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc

RCT randomized controlled trial – badanie randomizowane, kontrolowane

RR respiratory rate – częstość oddechów

σ2 wariancja populacji

SD standard deviation – odchylenie standardowe

SM sulfur mustard – gaz musztardowy

SpO2 peripheral capillary oxygen saturation – saturacja krwi obwodowej

TR tricuspid regurgitation – niedomykalność trójdzielna

VAS visual-analogue scale – skala wizualno-analogowa

VC vital capacity – pojemność życiowa

w. nal. wartość należna

Wstęp 7

1. WSTĘP

1.1 Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest drugą, najczęstszą przewlekłą chorobą układu oddechowego, która poddaje się profilaktyce i leczeniu [103]. POChP charakteryzuje się uporczywymi objawami ze strony układu oddechowego i ograni-czeniem przepływu powietrza przez dolne drogi oddechowe. Rozwija się w następ-stwie narastających zaburzeń w obrębie dróg oddechowych i/lub pęcherzyków płuc-nych, które zazwyczaj są skutkiem istotnej ekspozycji na szkodliwe cząstki lub gazy,

na przykład dym tytoniowy [44]. Do czynników ryzyka rozwoju POChP zalicza się niedobór alfa1-antytrypsyny, nadreaktywność oskrzeli, nawracające zakażenia dróg oddechowych w dzieciństwie lub przebyta gruźlica [44,46]. Choroba objawia się mię-dzy innymi kaszlem, odkrztuszaniem wydzieliny oraz stopniowo narastającą duszno-ścią wysiłkową. Liczba chorych na POChP w Polsce sięga 2 milionów [46], przy

czym około 20% z nich ma ciężką lub bardzo ciężką obturację, z wartością pierwszo-sekundowej objętości wydechowej (FEV1) mniejszą niż 50% wartości należnej (w. nal.) [9]. FEV1 jest istotnym czynnikiem ryzyka gorszego przebiegu POChP, wy-

stąpienia zaostrzeń oraz niekorzystnego rokowania [33]. Odsetek pięcioletnich prze-żyć w grupie z ciężką i bardzo ciężką obturacją wynosi od 26 do 50% [57]. Z reguły wraz z postępem choroby i ubytkiem FEV1 pogarsza się farmakologiczna kontrola objawów, w tym duszności, która jest najczęściej występującym objawem w ostatnim roku życia [32].

1.2 Leczenie duszności – standardy

Chorzy na zaawansowaną POChP, u których duszność utrzymuje się pomimo standardowego leczenia, wymagają dokładnej oceny, czy nie występują dodatkowe przyczyny tego objawu. Ze względu na wspólne czynniki ryzyka POChP często to-warzyszą choroby współistniejące, które mogą nasilać duszność wysiłkową i mody-

fikować przebieg choroby. Należą do nich między innymi niewydolność serca, cho-

roba niedokrwienna serca, przewlekła choroba nerek, zatorowość płucna, pierwotne i wtórne choroby nowotworowe płuc, refluks żołądkowo-przełykowy, rozstrzenie

oskrzeli, obturacyjny bezdech senny czy gruźlica [44,57]. Weryfikacji wymaga rów-nież schemat leczenia pacjenta, zwłaszcza technika przyjmowania leków wziewnych

oraz przestrzeganie zaleceń lekarskich, w tym zaprzestanie palenia. Część pacjentów, mimo długoletniej i ciężkiej choroby, aktywnie pali tytoń i wymaga terapii antyniko-

tynowej. Ponadto rehabilitacja ogólnoustrojowa i oddechowa powinna stanowić nie-

odłączny element standardowego leczenia – ma ona bowiem udowodniony wpływ na lepszą tolerancję wysiłku [44,46,85]. Chory, u którego stwierdza się oporną na lecze-

nie duszność i saturację krwi obwodowej mierzoną za pomocą pulsoksymetru mniej-szą niż 92%, powinien mieć wykonaną gazometrię tętniczą w stabilnym okresie cho-

roby. W przypadku stwierdzenia hipoksemii utrzymującej się w spoczynku wskazana jest kwalifikacja do domowego leczenia tlenem (DLT). Należy podkreślić, że o ile

Piotr Janowiak 8

skuteczność DLT w zmniejszaniu śmiertelności w POChP jest niezaprzeczalna

[44,46,77,85], to jego rola w leczeniu duszności jest niepewna [77,85]. Podobnie nie-

pewny wpływ na duszność ma suplementacja tlenu u pacjentów, u których hipokse-mia pojawia się wyłącznie w czasie wysiłku [75,85]. W wybranych przypadkach

można rozważyć leczenie chirurgiczne, np. bullektomię, chirurgiczne lub endosko-

powe zmniejszenie objętości płuc [44] [Tab. 1.], a u chorych z niedoborem alfa-1-antytrypsyny – suplementację. W przypadku, gdy wymienione interwencje nie przy-

noszą pożądanego efektu należy rozważyć paliatywne metody leczenia duszności.

W paliatywnym leczeniu duszności wykorzystuje się zarówno metody farmako-

logiczne jak i niefarmakologiczne. Wśród skutecznych metod niefarmakologicznych autorzy wytycznych wymieniają oddychanie przez zasznurowane usta, wibracje

klatki piersiowej, nawiew powietrza i stymulację nerwowo-mięśniową [57,76,77,85].

W leczeniu farmakologicznym najszerzej przebadaną i skuteczną grupą leków są opioidy podawane systemowo, tj. doustnie lub pozajelitowo, które, jako dodatek do

standardowego leczenia, mogą zmniejszać uczucie duszności u pacjentów w stabil-nym okresie choroby [44,57,76,77,89]. Ich korzystne działanie wynika najpewniej ze

zmniejszenia wrażliwości chemoreceptorów na ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla i tlenu, modulacji odczuwanej duszności i niepokoju na poziomie ośrodkowym, zmniejszenia wentylacji minutowej i, w konsekwencji, zużycia tlenu [76]. Wprawdzie

w literaturze opisuje się pojedyncze przypadki depresji oddechowej po zastosowaniu

opioidów, to podkreśla się, że miareczkowanie skutecznej dawki oraz nieprzekracza-

nie zalecanego dawkowania zapewnia bezpieczeństwo leczenia [77]. Indywidualiza-cja dawki pozwala również uniknąć innych, częstszych, działań niepożądanych, ta-

kich jak splątanie, spowolnienie, nudności, wymioty, zaparcia czy omamy. W nie-

dawnym przeglądzie systematycznym Cochrane’a wykazano, iż opioidami, mającymi potwierdzoną skuteczność w leczeniu duszności, są morfina i dihydrokodeina [6]. Do-

puszcza się próbę leczenia innymi opioidami, szczególnie u pacjentów z niewydolno-ścią nerek, u których, ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa, zaleca się m.in. fentanyl, oksykodon oraz hydromorfon [57,112]. Za bezpieczną i jednocześnie sku-teczną dawkę dobową uznaje się 30 mg morfiny [21]. W wytycznych podkreśla się

również, że strach przed uzależnieniem pacjenta nie powinien ograniczać decyzji

o zastosowaniu opioidów [76]. Mimo to, bezpieczeństwo stosowania opioidów w le-czeniu duszności pozostaje przedmiotem analiz [42,56,95]. Niedawne badania retro-

spektywne [31,113] wiązały stosowanie opioidów u chorych na POChP ze wzrostem

śmiertelności. Zwraca się jednak uwagę na fakt, że retrospektywny charakter oceny wiąże się z ograniczoną możliwością ustalenia dokładnego wskazania, z powodu któ-rego włączono opioidy oraz dopasowania grupy kontrolnej pod kątem zaawansowania choroby podstawowej [29]. Podkreśla się ponadto, że analizy te nie uwzględniły na-

silenia duszności, która jest nie tylko wskazaniem do włączenia opioidów, ale także koreluje ze śmiertelnością w POChP [39]. Autorzy innego badania obserwacyjnego

Wstęp 9

[81] pokazali, że zwiększone zużycie benzodwuazepin i opioidów wiąże się najpew-niej z pogarszającym się stanem chorego zbliżającego się do śmierci, a nie, jak się powszechnie uważa, ze wzrostem śmiertelności. Z kolei Chan i wsp. [17] oraz Thorns i wsp. [106] nie znaleźli związku pomiędzy stosowaniem opioidów, a czasem przeży-cia, odpowiednio, u pacjentów odłączonych od mechanicznej wentylacji [17] i pa-

cjentów przyjętych do hospicjum [106].

W przeciwieństwie do opioidów dotychczas nie wykazano jednoznacznie sku-teczności benzodwuazepin w leczeniu przetrwałej duszności, co potwierdził nie-

dawno zaktualizowany przegląd systematyczny Cochrane’a. [101].

Tabela 1. Indywidualizacja leczenia w POChP – przykłady

Table 1. Individualizing treatment in COPD – examples

Choroby

współistniejące

Dodatkowe interwencje

[5,38,44,46,86]

Zespół uzależnienia od tytoniu

§ Minimalna interwencja, tj. trzyminutowa rozmowa z pacjentem

przebiegająca według schematu pięciu „P”, mająca na celu identyfi-kację pacjentów uzależnionych i udzielanie im porady co do metod

leczenia

§ Leczenie farmakologiczne: nikotynowa terapia zastępcza, bupro-pion, wareniklina, cytyzyna

§ Psychoterapia

Niedobór alfa1antytrypsyny

§ Suplementacja alfa1antytrypsyny u pacjentów z postępującą utratą funkcji płuc mimo zaprzestania palenia

§ Zabiegowe leczenie rozedmy (jak niżej)

§ Przeszczepienie płuc

Rozedma § Wycięcie pęcherzy rozedmowych

§ Operacyjne zmniejszenie objętości płuc – usunięcie brzeżnych czę-ści płatów górnych płuc u chorych z nierównomiernie nasiloną ro-

zedmą, bez dużych pęcherzy rozedmowych

§ Bronchoskopowe zmniejszenie objętości płuc – za pomocą jedno-kierunkowych zastawek/sprężyn

Piotr Janowiak 10

Przewlekła niewydolność oddychania

§ Domowe leczenie tlenem – w przypadku hipoksemicznej niewydol-

ności oddychania

§ Nieinwazyjna wentylacja mechaniczna – w przypadku stwierdzenia istotnej hiperkapnii (>52 mm Hg), utrzymującej się w ciągu dnia, po niedawnej hospitalizacji z powodu zaostrzenia lub towarzyszącej domowemu leczeniu tlenem

Obturacyjny

bezdech senny

§ Proteza powietrzna CPAP

§ Leczenie operacyjne – w przypadku współistniejących nieprawidło-wości w obrębie górnych dróg oddechowych

§ Postępowanie zachowawcze np. redukcja masy ciała, unikanie spo-

żywania alkoholu, przestrzeganie zasad higieny snu

Prawokomorowa

niewydolność serca

§ Diuretyki – w przypadku obrzęków

§ Digoksyna – w przypadku współistniejącego migotania przedsion-ków lub dysfunkcji lewej komory

Rozstrzenie

oskrzeli

§ Przewlekła antybiotykoterapia w celu prewencji zaostrzeń infekcyj-nych:

o makrolidy doustnie – szczególnie u chorych skolonizowanych P. aeruginosa

o tobramycyna/gentamycyna/ciprofloksacyna/kolistyna wziewnie –

u chorych z częstymi lub ciężkimi zaostrzeniami i/lub skolonizo-wanych P. aeruginosa

§ Oczyszczanie dróg oddechowych: o Nebulizacje hipertonicznym roztworem NaCl/mannitolem

o Nauka samodzielnych technik oczyszczania dróg oddechowych o Inne techniki fizjoterapeutyczne np. drenaż statyczny/dynamiczny

o Zastosowanie urządzeń generujących dodatnie ciśnienie wyde-chowe (np. Flutter VRP1®, RC Cornet®)

§ Terapia inhibitorami pompy protonowej w przypadku stwierdzenia

współwystępowania refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD)

§ Resekcja zmienionego rozstrzeniowo segmentu/płata płuc – prze-

ciwwskazana w przypadku rozsianej postaci choroby

§ Przeszczepienie płuc

Wyniszczenie § Poradnictwo żywieniowe, asystowanie przy spożywaniu pokarmów, doustne suplementy pokarmowe

§ Efekt leczenia dietą (wzrost beztłuszczowej masy ciała) może być wzmocniony rehabilitacją ogólnie usprawniającą

Wstęp 11

1.3 Nebulizacja jako droga podania leku

Z uwagi na niepożądane działania opiodów obejmujące objawy ze strony ośrod-kowego układu nerwowego (OUN) oraz wyniki badań wskazujące na obecność re-ceptorów opioidowych w drogach oddechowych [48,67,68,80], zainteresowanie ba-

daczy budzi możliwość podania leku w postaci nebulizacji.

Nebulizacja jest jedną z metod dostarczania leków wziewnie. Polega ona na wdy-chaniu aerozolu leku, tj. zawieszonych w gazie drobnych cząstek roztworu lub zawie-siny substancji czynnej. Przewagę nad innymi metodami leczenia wziewnego sta-nowi, między innymi, możliwość podania dużych dawek leków, możliwość jednocze-snej suplementacji tlenowej oraz łatwe wykonywanie inhalacji przez pacjentów co jest szczególnie istotne u osób w wieku podeszłym. Dla wielu leków, na przykład rozszerzających oskrzela, rozrzedzających wydzielinę w drogach oddechowych, an-tybiotyków, chemioterapeutyków czy sterydów, nebulizacja stanowi uznaną drogę podania. Aerozol może być wytwarzany w różnoraki sposób. Najpowszechniej do-stępne inhalatory dyszowe [Ryc. 1.] wykorzystują strumień gazu, tlenu lub powietrza

przepływający przez zawiesinę lub roztwór substancji czynnej.

Rycina 1. Schemat inhalatora dyszowego

Figure 1. Jet nebulizer schematic

Piotr Janowiak 12

Inhalatory ultradźwiękowe wykorzystują do tego odpowiednio skupione fale ul-

tradźwiękowe. Niestety, z uwagi na rozpad niektórych leków pod wpływem ultra-dźwięków, są one używane głównie do podawania mukolityków i roztworu chlorku sodu. Z kolei nowe typy inhalatorów wykorzystują technologię tzw. wibrującej siatki (lub płytki) tzw. vibrating mesh technology, w której aerozol jest wytwarzany przez

drgania perforowanej siatki (płytki) na powierzchni roztworu.

Wielkość cząstki wdychanego aerozolu jest jedną z ważniejszych zmiennych, która ma wpływ na miejsce i rozmiar depozycji leku w układzie oddechowym, co

z kolei przekłada się na efekt kliniczny [109,110]. Cząstki >5.0 µm mają największe prawdopodobieństwo osadzenia się w gardle lub jamie ustnej, natomiast cząstki <1.0 µm, mimo że dostają się do drzewa oskrzelowego, są z reguły z niego wydychane

zanim, w znaczącej ilości, zdążą tam osiąść. Wynika to z faktu, że tak drobne cząstki osadzają się dzięki sedymentacji i ruchom Browna. Efekt ten można częściowo niwe-lować poprzez zatrzymanie oddychania na szczycie wdechu [69]. Za optymalny roz-miar cząstek uznaje się zakres 1.0-5.0 µm [15,69,98], przy czym uważa się, że cząstki w przedziale 2.0-5.0 µm deponują się lepiej w drzewie oskrzelowym, a cząstki o roz-

miarach 0.8-3.0 µm – w pęcherzykach płucnych [15]. Mniejsze cząstki deponują się w większej ilości w bardziej dystalnych częściach drzewa oskrzelowego, jednak niosą ze sobą mniej substancji czynnej np. jedna cząstka 8 µm niesie z sobą tyle leku co osiem cząstek 2 µm [98]. Poza tym lokalne stężenie leku zmniejsza się wraz

z pokonywaniem przez aerozol kolejnych rozgałęzień drzewa oskrzelowego [24]. Pla-nowanie podaży leku utrudnia również fakt, że wielkość cząstki aerozolu może ulec

zmianie pod wpływem temperatury i wilgotności powietrza, w którym się przemiesz-cza, a wpływ ten jest modyfikowany przez lipo- czy hydrofilność substancji czynnej

[15,52].

Inną zmienną, która ma wpływ na depozycję leku jest sposób oddychania w trak-cie nebulizacji. U pacjenta, oddychającego szybko i płytko, np. w czasie napadu silnej duszności, największa depozycja cząstek będzie miała miejsce w górnych drogach oddechowych. Z kolei wolne i głębokie oddychanie zwiększa depozycję płucną, szczególnie w bardziej obwodowo położonych drogach oddechowych. [49,98]. Nie-

obojętny jest również stan dróg oddechowych. Przy dużych ilościach zalegającej wy-dzieliny, obturacji czy zniekształceniu dróg oddechowych przez proces chorobowy, jak w rozstrzeniach oskrzeli, wzrasta depozycja w dużych drogach oddechowych, tj.

o średnicy większej niż 2 mm [24,69].

Wpływ jaki wymienione czynniki wywierają na rozkład nebulizowanego leku

w drzewie oskrzelowym sprawia, że nie można uzyskać powtarzalnej i pożądanej wielkości depozycji w odpowiedniej części układu oddechowego, a tym samym efektu klinicznego, bez uwzględnienia ich na wszystkich etapach leczenia – od wy-

boru urządzenia po odpowiednie przeszkolenie pacjenta [98].

Wstęp 13

1.4 Leki w nebulizacji w leczeniu duszności

W ramach prób leczenia opornej duszności z zastosowaniem nebulizacji pacjen-

tom podawano różne substancje uzyskując niejednoznaczne wyniki. W toku badań nie stwierdzono skuteczności leków miejscowo znieczulających (LMZ) [1], z kolei korzystny wpływ furosemidu (FSD) wykazano jedynie w nielicznych badaniach

z udziałem niedużych grup chorych na POChP i astmę oraz zdrowych ochotników [22,85]. Niewielka wiarygodność dotychczas uzyskanych danych nie pozwala na za-lecenie nebulizowanego FSD w leczeniu duszności [85]. Najszerzej badaną grupą le-ków w tym wskazaniu są opioidy.

1.5 Nebulizowane opioidy – farmakologia

Zasadność stosowania nebulizowanych opioidów w leczeniu duszności zdają się potwierdzać badania podstawowe na modelach zwierzęcych i ludzkich, zarówno in vitro jak i in vivo, w których wykazano, że opioidy mogą rozkurczać oskrzela [3,10,11,40,53,62,73,87,116], hamować kaszel [14,63], zmniejszać miejscowe wy-

dzielanie śluzu [63,70,91,96] i hamować uwalnianie mediatorów prozapalnych [3,10,11,73,92]. Z kolei niedawne badania [48,67,68,80] pokazały, że receptory opio-idowe w układzie oddechowym u ludzi są zlokalizowane głównie w nabłonku tcha-wicy i dużych oskrzeli na niezmielinizowanych włóknach C oraz płucnych komór-kach neuroendokrynnych (PNEC – ang. pulmonary neuroendocrine cells), a także

w gruczołach w błonie podśluzowej oraz na makrofagach pęcherzykowych. Endo-

genny układ opioidowy obejmuje aktywne peptydy, takie jak endorfiny, enkefaliny,

dynorfiny, enzymy konieczne dla ich uzyskania z odpowiednich prekursorów oraz prekursory wymienionych peptydów. Wykazanie obecności receptorów dla tych me-diatorów w oskrzelach sugeruje, że lokalny układ opioidowy może odgrywać rolę w homeostazie ludzkiego układu oddechowego [48,67,68,80], a elementy tego układu mogą stanowić cel działań terapeutycznych.

Szczególne zainteresowanie budzą PNEC i włókna C. Ich lokalizacja blisko świa-tła dużych oskrzeli i tchawicy oraz na rozwidleniach dróg oddechowych [28], sprawia,

że są łatwo dostępne dla nebulizowanych leków, nawet hydrofilowych takich jak MF

[64]. Co więcej PNEC tworzą unerwione [48] skupiska 5-25 komórek zwane ciałkami neuroepitelialnymi (NEB – neuroepithelial bodies) [28], które prawdopodobnie peł-nią funkcję chemoreceptorów w ludzkim układzie oddechowym, jednakże dokładna ich rola nie jest jeszcze w pełni poznana [23]. NEB są wiązane między innymi z mo-nitorowaniem prężności tlenu i dwutlenku węgla wewnątrz dróg oddechowych, wy-

krywaniem lotnych substancji drażniących, kontrolą napięcia mięśni gładkich oskrzeli czy regulacją przepływu krwi przez płuca [23,28,48,64]. Swoją rolę pełnią poprzez wydzielanie wielu aktywnych peptydów takich jak CGRP (calcitonin gene-

related peptide), serotonina, bombezyna czy substancja P. Krajnik i wsp. [64] zapro-

ponowali model, w którym MF, działając bezpośrednio na PNEC i włókna C, może

Piotr Janowiak 14

ograniczać lokalny neurogenny proces zapalny oraz hamować przekazywanie impul-

sów włóknami aferentnymi z układu oddechowego do OUN, co ostatecznie może

ograniczać poczucie duszności u chorego [Ryc. 2.]. Założenie to wydają się wzmac-niać doniesienia o większej liczbie NEB w drogach oddechowych pacjentów, u któ-rych stwierdza się przewlekłe, zapalne choroby układu oddechowego, jak POChP

[45,48], co w łączności z zmienioną dystrybucją receptorów dla serotoniny i CGRP [48] może sugerować większą podatność tych pacjentów na substancje regulujące czynność PNEC.

Pomimo wiarygodnych eksperymentalnych dowodów na obecność układu opioi-dowego w drzewie oskrzelowym, dotychczasowe kliniczne badania z różnymi nebu-lizowanymi opioidami (najczęściej z MF) nie udowodniły jednoznacznie ich korzyst-

nego wpływu na oporną duszność. Skuteczność potwierdzają głównie małe, niekon-trolowane placebo badania oraz opisy przypadków [19,20,34–36,47,54,90,97,105,107,118]. Z kolei dwa przeglądy systematyczne badań randomi-zowanych, kontrolowanych placebo (RCT) [58,61] przyniosły przeciwne wnioski. Kolejny, trzeci przegląd systematyczny [30] wykazał wprawdzie umiarkowanie po-

zytywny wpływ nebulizowanych opioidów na duszność, było to jednak efektem tylko jednego badania [100].

1.6 Uzasadnienie podjęcia badania

Duszność u chorych na zaawansowaną POChP trudno poddaje się leczeniu. Jest

to objaw, który występuje w tej grupie pacjentów częściej niż u chorych na raka płuca [2,77,102]. Powszechnie uważa się, że to chorzy na POChP mają niejednokrotnie gor-szy dostęp do opieki medycznej niż pacjenci umierający z powodu raka płuc, którzy są objęci zintegrowaną opieką medyczną i psychologiczną oraz opieką hospicyjną [77]. Ponadto, pomimo coraz lepiej zdefiniowanych metod leczenia paliatywnego

w POChP [44], chorzy rzadko otrzymują opioidy w leczeniu opornej duszności [42].

Wynika to między innymi z lęku przed powikłaniami [42,56,95]. Wydaje się, że me-todą potencjalnie skuteczną, ale pozbawioną istotnych działań niepożądanych, jest

podawanie opioidów w nebulizacji. Jakkolwiek dotychczasowe wyniki badań RCT nie przyniosły pozytywnych wyników, to należy podkreślić, że wykorzystywały one w większości standardowe inhalatory dyszowe, które dostarczają lek w sposób niee-fektywny i mało powtarzalny. Większość dawki leku jest tracona, a pozostała, mniej-sza część, jest deponowana w drzewie oskrzelowym bez kontroli miejsca depozycji.

Niniejsze badanie zaplanowano w sposób umożliwiający ocenę skutecznej dawki MF podawanej w aerozolu do drzewa oskrzelowego za pomocą pneumodozymetru, który,

po odpowiedniej kalibracji, zapewnia kontrolowaną depozycję w dużych drogach od-dechowych [65] tam, gdzie zlokalizowana jest większość receptorów opioidowych. Wydaje się, że potwierdzenie skuteczności nebulizowanej MF mogłoby zmienić stan-dardy postępowania w przypadku duszności opornej na leczenie u chorych na zaa-wansowaną POChP.

W

stęp

1

5

Rycina 2. Proponowany wpływ morfiny na PNEC i włókna C

Figure 2. Suggested effect of morphine on PNEC and C fibers

MOR/KOR/DOR, receptor opioidowy μ/κ/δ; CGRP, peptyd pochodny genu kalcytoniny; 5-HT, serotonina; PNEC, płucne komórki neuroendokrynne; OUN, ośrodkowy układ nerwowy

MOR/KOR/DOR, μ-/κ-/δ-opioid receptor; CGRP, calcitonin gene-related peptide; 5-HT, serotonin; PNEC, pulmonary neuroendocrine cell; OUN, central nervous system

Piotr Janowiak 16

2. CEL BADANIA

Celem badania było porównanie skuteczności nebulizowanego 2.0% chlorowo-

dorku MF oraz 0.9% NaCl dostarczanych przez pneumodozymetr skalibrowany tak, aby depozycja leku zachodziła w dużych drogach oddechowych u chorych na bardzo

ciężką POChP i oporną duszność w podwójnie zaślepionym, randomizowanym bada-niu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena nasilenia duszności mierzo-nej skalą wizualno-analogową (VAS), drugorzędowymi punktami końcowymi były

określenie skutecznej dawki morfiny oraz ocena bezpieczeństwa leczenia i tolerancji

wysiłku.

3. MATERIAŁ I METODY

3.1 Grupa badana

Liczebność próby oszacowano na podstawie poniższego wzoru:

gdzie α=0.05 (prawdopodobieństwo popełnienia błędu pierwszego rodzaju), β=0.85 (moc testu), δ=20 (margines większej skuteczności), µ-µ0=40 (akceptowalna

różnica średnich) i σ2=484 (wariancja populacji). Wyliczono 5 pacjentów na jedną sekwencję tj. łącznie 10. Wariancję populacji zaczerpnięto z badania Johnson i wsp.

[60], którzy badali minimalną, istotną klinicznie różnicę (MCID) duszności w VAS u pacjentów z przewlekłą dusznością.

Pacjenci byli rekrutowani z Pomorskiego Modelu Zintegrowanej Opieki dla Cho-

rych na Zaawansowaną Przewlekłą Obturacyjną Chorobę Płuc prowadzonego przez Klinikę Alergologii i Pneumonologii z Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku. W okresie od 03.2014 do 03.2016 przesiewowi poddano łącznie 270 pa-

cjentów, wśród których kryteria włączenia i wykluczenia, opisane poniżej, spełniło

30.

Kryteria włączenia:

· Wiek ponad 50 lat

· Rozpoznanie POChP grupy D, zgodne z wytycznymi Global Initiative For

Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [111], opierające się na wartości

FEV1% z ostatniej spirometrii, wykonanej w stanie stabilnym, CAT (COPD assessment test) i liczbie zaostrzeń

· Bardzo ciężka obturacja, tj. FEV1% <30%, zgodnie z klasyfikacją obturacji

GOLD z 2011 r. [Tab. 2.] [43]

· Duszność o nasileniu 3 lub 4 w skali mMRC (modified Medical Research

Council) [Tab. 3.] [12]

· Niepalenie papierosów

· Możliwość wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu

Materiał i metody 17

Kryteria wykluczenia:

o Inne, współistniejące ciężkie choroby płuc, takie jak rak płuca

o Duszność wywołana przez inne niż POChP choroby przewlekłe, takie jak nie-

wydolność serca czy nerek o Depresja oddechowa po opioidach w wywiadzie lub reakcje alergiczne na

opioidy

o Trwająca terapia opioidami z jakiegokolwiek wskazania o Zaostrzenie POChP w przeciągu miesiąca przed włączeniem do badania

o Niezdolność wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu

Tabela 2. Klasyfikacja nasilenia obturacji wg. Global Initiative For Chronic Ob-

structive Lung Disease

Table 2. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease severity of obtura-

tion classification

GOLD 1 Łagodna FEV1 ≥ 80% w. nal.

GOLD 2 Umiarkowana 50% ≤ FEV1 ≤ 80% w. nal.

GOLD 3 Ciężka 30% ≤ FEV1 ≤ 50% w. nal.

GOLD 4 Bardzo ciężka FEV1 ≤ 30% w. nal.

w. nal., wartość należna

w. nal., predicted value

Tabela 3. Klasyfikacja nasilenia duszności w skali mMRC

Table 3. mMRC dyspnea scale

0 duszność występuje jedynie podczas dużego wysiłku fizycznego

1 duszność występuje podczas szybkiego marszu po płaskim terenie lub wcho-dzenia na niewielkie wzniesienie

2 z powodu duszności chory chodzi wolniej niż rówieśnicy lub idąc, we wła-snym tempie po płaskim terenie, musi się zatrzymywać dla nabrania tchu

3 po przejściu około 100 m lub po kilku minutach marszu po płaskim terenie chory musi się zatrzymać dla nabrania tchu

4 duszność uniemożliwia choremu opuszczanie domu lub występuje przy ubiera-niu się lub rozbieraniu

Piotr Janowiak 18

3.2 Protokół badania

Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane, o schemacie

grup naprzemiennych (cross-over). Chorzy na POChP w stabilnym okresie choroby

byli hospitalizowani w Klinice Alergologii i Pneumonologii UCK przez 8 dni z po-wodu nasilonej duszności opornej na leczenie. Każdy z pacjentów zapoznał się z pro-

tokołem badania i podpisał pisemną zgodę na uczestnictwo. W czasie pobytu pacjenci

uczestniczyli w dwóch, następujących po sobie, czterodniowych okresach leczenia, podczas których otrzymywali jedną nebulizację dziennie. Cały cykl obejmował zatem

cztery nebulizacje z 0.9% NaCl i cztery nebulizacje z 2.0% roztworu chlorowodorku

MF lub odwrotnie (w zależności od wyników randomizacji) [Ryc. 3.].

Rycina 3. Schemat sekwencji leczenia

Figure 3. Treatment sequences scheme

OKRESY LECZENIA

Grupa 1

(SEKWENCJA 1) 4 dni 0.9% NaCl 4 dni 2.0% Morfiny

Grupa 2

(SEKWENCJA 2) 4 dni 2.0% Morfiny 4 dni 0.9% NaCl

Kolejność podania leku była randomizowana przez szpitalnego farmaceutę, który jednocześnie przygotowywał roztwory leków. Randomizację przeprowadzono za po-mocą oprogramowania online: Research Randomizer 3.0 [108]. Farmaceuta był rów-nież odpowiedzialny za „zaślepienie” badania na etapie wydawania leków z apteki

szpitalnej. Oba roztwory, wlewane do nebulizatora w objętości 4 ml, były aerozolo-

wane przez ten sam inhalator, pneumodozymetr Pneumoneb® [Ryc. 4.], wyposażony w głowicę Bronchial Control Treatment System® z nebulizatorem SideStream®

(BCTS-S) [Ryc. 5.]. Ciągła analiza toku oddychania za pomocą pneumotachografu

pozwalała na kontrolowane podanie bolusu aerozolu leku w trzeciej ćwiartce wdechu. Pneumodozymetr był kalibrowany indywidualnie na podstawie wartości uzyskanych w spirometrii statycznej wykonywanej przed każdą nebulizacją.

Materiał i metody 19

Rycina 4. Pneumoneb®

Figure 4. Pneumoneb®

Piotr Janowiak 20

Rycina 5. Głowica Bronchial Control Treatment System® i nebulizator Side-

Stream®

Figure 5. Bronchial Control Treatment System® head and SideStream® nebulizer

A, bolus aerozolu leku podawany wyłącznie w trzeciej ćwiartce wdechu; B, strumień gazu generowany przez pneumodozymetr wyłącznie w trzeciej ćwiartce wdechu;

C, powietrze otoczenia; D, wydech; *, oba analizowane przez pneumotachograf

w celu określenia czasu wdechu

A, drug aerosol bolus delivered solely in the third quarter of inspiration; B, gas

stream generated by dosimeter nebulizer solely in the third quarter of inspiration;

C, ambient air; D, exhalation; *, both analyzed by the pneumotachograph to deter-

mine inspiration time

Pneumotachograf

Ustnik

Nebulizator

SideStream®

B

C*

D*

Nebulizator

SideS ®

A

wany wyłyłyłącznie

B

Materiał i metody 21

Efektywność leczenia była oceniana za pomocą skali VAS [Ryc. 6.]. Wydolność fizyczną oceniano testem Wilcocka zwanym również testem głośnego czytania liczb

[Ryc. 7.] [114]. Pacjenci byli proszeni o oszacowanie swojej duszności na skali VAS 15-30 minut przed nebulizacją, tuż po nebulizacji oraz 15 minut, 30 minut, 1, 2, 3

i 4h po nebulizacji [Ryc. 8.]. 100 mm skala VAS jest prosta w użyciu, powtarzalna, ma dużą czułość oraz była walidowana w mierzeniu zmian intensywności duszności [104]. Po zakończeniu nebulizacji pacjenci byli zachęcani do podejmowania swojej zwyczajnej aktywności, aby oszacować ewentualne zmiany w odczuwanej duszności. Z kolei podczas testu Wilcocka pacjenci byli proszeni o jak najszybsze i o jak najwy-raźniejsze odczytanie liczb z przedstawionej kartki [Ryc. 7.]. Po pięciu próbach od-notowywano największą liczbę odczytanych liczb i największy wskaźnik odczyta-

nych liczb na jeden oddech [114]. Test Wilcocka był wykonywany 15-30 minut przed

nebulizacją i 2 godziny po nebulizacji [Ryc. 8.]. Test ten jest uznany za praktyczny i powtarzalny sposób oceny wydolności fizycznej w badaniach na niewielkich gru-

pach pacjentów z dusznością spoczynkową lub przy minimalnych wysiłkach [7,114].

Rycina 6. Skala wizualno-analogowa

Figure 6. Visual-analogue scale

Medycyna Praktyczna. Składana skala VAS, w: http://www.mp.pl/bol/bol/ostry/72858,skale-oceny-bolu, dostęp: 13.05.2017

Piotr Janowiak 22

Rycina 7. Test Wilcocka

Figure 7. Wilcock’s test

3 47 43 73 86 36 96 47 36 61

97 74 24 67 62 42 81 14 57 20

16 76 62 27 66 56 50 26 71 7

12 56 85 99 26 96 10 68 27 31

55 59 56 35 64 38 54 82 46 22

16 22 77 94 39 86 49 43 54 82

84 42 17 53 31 57 24 55 6 88

63 1 63 78 59 16 95 55 67 19

33 21 12 34 29 78 64 56 7 82

57 60 86 32 44 9 47 27 96 54

18 18 7 92 46 44 17 16 58 9

26 62 38 97 75 84 16 7 44 99

23 42 40 64 74 82 97 77 54 81

52 36 28 19 95 50 92 26 11 97

37 85 94 35 12 83 39 50 8 30

Materiał i metody 23

Rycina 8. Schemat badania

Figure 8. Trial protocol

BP, ciśnienie krwi; PEF, szczytowy przepływ wydechowy; VAS, skala wizualno-analogowa; SpO2, sa-turacja krwi obwodowej; HR, akcja serca; RR częstość oddechów; n., nebulizacja

BP, blood pressure; PEF, peak expiratory flow; VAS, visual-analogue scale; SpO2, peripheral capillary oxygen saturation; HR, heart rate; RR, respiratory rate; n., nebulization

Obie substancje były podawane raz dziennie, przy czym długość nebulizacji była

zależna od zaprogramowanej dawki. Z uwagi na zaślepienie badania dawki obu sub-

stancji na dany dzień były programowane w pneumodozymetrze, tak jak by to była

morfina. Dawki miareczkowanej MF w czterech kolejnych dniach wynosiły: 1 mg (dzień 1), 2 mg (dzień 2), 3 mg (dzień 3) i 5 mg (dzień 4). Dawka była zwiększana

w kolejnych dniach, dopóki nie osiągnięto klinicznie istotnej odpowiedzi klinicznej, tj. zmniejszenia nasilenia duszności o więcej niż 20 mm w skali VAS (względem wcześniejszego, najgorszego wyniku z danego okresu) lub wystąpienia istotnych działań niepożądanych [Ryc. 9.]. Brak poprawy w odczuwaniu duszności przy zasto-sowaniu 5 mg MF nie powodował dalszego zwiększania dawki.

W ramach monitorowania bezpieczeństwa leczenia równocześnie z pomiarem

VAS dokonywano pomiaru akcji serca, częstości oddechów oraz przezskórnego po-miaru saturacji krwi. Przed spirometrią mierzono ciśnienie tętnicze. Spirometrię sta-

tyczną i pomiar szczytowego przepływu wydechowego (PEF) wykonywano 1h przed

i 1h po nebulizacji [Ryc. 8.]. Podczas spirometrii mierzono pojemność życiową (VC), pojemność życiową wdechową (IVC) oraz pojemność wdechową (IC). U pacjentów starszych niż 70 lat wartości należne IC były wyliczane wg. wzoru zaproponowanego

BP, Spirometria statyczna, PEF

15-30 minut przerwyVAS, SpO2, HR, RR,

test Wilcocka

15-30 minut przerwy NEBULIZACJAVAS, SpO2, HR, RR w 0, 15, 30 minucie po

n.

BP, Spirometria, PEF, VAS, SpO2, HR, RR w

60 minucie po n.

Test Wilcocka, VAS, SpO2, HR, RR w 120

minucie po n.

VAS, SpO2, HR, RR, w 180 i 240 minucie po

n.

Piotr Janowiak 24

Rycina 9. Schemat dawkowania morfiny

Figure 9. Morphine dosing protocol

Dzień

4

Dzień

3

Dzień

2

Dzień

1

1 mg

2 mg3 mg

5 mg

3 mg

2 mg 2 mg

1 mg 1 mg 1 mg

Brak istotnego spadku nasilenia duszności i działań niepożądanych

No clinically significant response, no significant side effects

Istotna klinicznie poprawa duszności (>20 mm w VAS)

Clinically significant response (>20 mm in VAS)

Istotne działania niepożądane

Significant side effects

Wyniki 25

przez Lisboa i wsp. [74]. Zmniejszenie wartości spirometrycznych o więcej niż 15 punktów procentowych oraz PEF – o więcej niż 20 l/min były uznawane za klinicznie istotne [88,93].

Analiza statystyczna została wykonana z użyciem programu STATISTICA® w wersji 12. Analizie poddano wyłącznie dane uzyskane od pacjentów, którzy otrzy-

mali co najmniej jedną nebulizację MF. Za hipotezę zerową przyjęto brak różnicy we wpływie na duszność, mierzonej VAS, pomiędzy nebulizowaną MF i nebulizowaną 0.9% NaCl. Wskazania uzyskane w skali VAS w okresie leczenia 0.9% NaCl i MF

porównano dzień-do-dnia oraz minuta-do-minuty z użyciem analizy wariancji. Do analizy dzień-do-dnia użyto wskazań w skali VAS uzyskanych przed nebulizacją oraz 4h po nebulizacji, z kolei w analizie minuta-do-minuty wykorzystano wszystkie wy-

mienione wcześniej punkty czasowe, w których mierzono VAS. Analizę post-hoc

przeprowadzono z użyciem testu Scheffego oraz poprawki Bonferroniego na wielo-krotność porównań. Średnie zmiany wskazań w VAS i wyników testu Wilcocka zo-stały wyliczone z różnic pomiędzy najlepszymi i najgorszymi wskazaniami z danego

okresu leczenia i były porównane z użyciem testu t-studenta dla prób zależnych. Ana-liza testu Wilcocka, tj. porównanie najlepszych i najgorszych wyników uzyskanych w czasie danego okresu leczenia również została wykonana z użyciem testu t-studenta

dla prób zależnych. Wartość p mniejsza niż 0.05 była uznana za statystycznie istotną.

Badanie zarejestrowano na stronie http://www.isrctn.com/ISRCTN14865597 pod

numerem ISRCTN14865597. Protokół badania został zaakceptowany przez Nieza-leżną Komisję Bioetyczną ds. Badań Naukowych Gdańskiego Uniwersytetu Medycz-nego (NKBBN/269/2012). Wykonanie analizy zostało sfinansowane w ramach środ-ków statutowych Kliniki Alergologii – grant numer ST-553.

3.3 Wyniki

3.3.1 Charakterystyka grupy badanej

Z 30 pacjentów wstępnie zakwalifikowanych do badania 5 odmówiło uczestnic-twa, a 8 zmarło przed włączeniem do badania. Badanie zostało przerwane po włącze-niu 11 z 17 pozostałych pacjentów. 10 z 11 pacjentów ukończyło protokół badania [Tab. 4.]. Jeden pacjent rozwinął infekcyjne zaostrzenie POChP drugiego dnia bada-nia w okresie leczenia 0.9% NaCl. Z uwagi na fakt, że nie otrzymał ani jednej dawki morfiny został wykluczony z analizy. Wiek pacjentów wahał się od 59 do 83 lat (śred-nia wynosiła 67.2 lat), zaś FEV1 od 17.4 do 35.5% w. nal. (średnia wynosiła 27.5% w. nal.). 3 pacjentów otrzymywało DLT. 2 pacjentów włączono do badania mimo większej niż wskazana w kryteriach włączenia wartości FEV1 (35.5% i 31.0%, odpo-

wiednio, 3 i 5 miesięcy przed badaniem), ponieważ nie byli w stanie wykonać dyna-micznej spirometrii podczas wstępnej kwalifikacji, najpewniej z powodu dalszej,

stopniowej progresji choroby. Każdy pacjent otrzymywał maksymalne, zgodne z standardami, leczenie POChP, którego nie modyfikowano podczas badania.

Piotr Janowiak 26

Tabela 4. Charakterystyka pacjentów

Table 4. Patient characteristics

Płeć FEV1

(%)

Wiek

(lata) BMI DLT

Choroby

współistniejące

Sekwencja

leków

1 M 35.5 59 31 - HT, CAD, DM,

LPR

NaCl → MF

2 M 29.2 73 14 - PAF,

Niedokrwistość

MF → NaCl

3 M 29.7 59 23 - HT MF → NaCl

4 M 22.2 63 32 Tak HT, DM MF → NaCl

5 M 24.2 83 16 - HT, CAD MF → NaCl

6 M 28.7 62 26 - TR, MR, OSA NaCl → MF

7 M 17.4 60 25 - - NaCl → MF

8 M 28.6 74 23 - - NaCl → MF

9 K 28.0 72 27 Tak HT MF → NaCl

10 K 31.0 67 30 Tak GERD NaCl → MF

FEV1, natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; BMI, wskaźnik masy ciała; DLT,

domowe leczenie tlenem; M, mężczyzna; K, kobieta; HT, nadciśnienie; CAD, choroba wień-cowa; DM, cukrzyca; LPR, refluks krtaniowo-gardłowy; PAF, napadowe migotanie przed-

sionków; TR, niedomykalność trójdzielna; MR, niedomykalność mitralna; OSA, bezdech

senny; GERD, refluks żołądkowo-przełykowy; NaCl, sól fizjologiczna; MF, morfina

FEV1, forced expiratory volume in one second; BMI, body mass index; DLT, long term oxygen

therapy; M, male; K, female; HT, hypertension; CAD, coronary artery disease; DM, diabetes

mellitus; LPR, laryngo-pharyngeal reflux; PAF, paroxysmal atrial fibrillation; TR, tricuspid

regurgitation; MR, mitral regurgitation; OSA, obstructive sleep apnea; GERD, gastroesoph-

ageal reflux disease; NaCl, saline; MF, morphine

Wyniki 27

3.3.2 Zmiany nasilenia duszności w VAS i stosowane dawki MF

Średnia zmiana VAS w okresie leczenia MF i NaCl wynosiły odpowiednio 25.4 mm [odchylenie standardowe (SD): 9.0, mediana: 23.0, zakres: 14.0-41.5] i 6.3 mm

(SD: 7.8, mediana: 6.8, zakres: -11.5-19.5), różnica między średnimi była istotna sta-

tystycznie (p<0.0005) [Tab. 5.].

Tabela 5. Średnie zmiany VAS

Table 5. Mean VAS changes

Substancja Średnia zmiana (mm) SD Mediana Zakres

2.0% MF 25.4 9.0 23.0 14.0-41.5

0.9% NaCl 6.3 7.8 6.8 -11.5-19.5

p<0.0005

Substancja Grupa Średnia zmiana (mm) SD Mediana Zakres

2.0% MF 1 18.7 3.9 17.0 14.0-23.5

2 32.1 7.5 32.0 22.5-41.5

0.9% NaCl 1 2.7 8.4 5.0 -11.5-9.0

2 9.8 5.9 7.5 5.0-19.5

MF, morfina; SD, odchylenie standardowe

MF, morphine; SD, standard deviation

W obu sekwencjach, niezależnie czy rozpoczynała się od MF, czy od soli, dusz-ność stopniowo zmniejszała się w okresie leczenia morfiną (p<0.0001 dla analizy

dzień-do-dnia i minuta-do-minuty), a statystycznie istotna poprawa miała miejsce już drugiego dnia tego okresu (p<0.002) [Ryc. 10.]. Dawka MF była jednakże zwiększana dalej, aby osiągnąć założony w protokole próg 20 mm spadku w VAS. 7 z 10 pacjen-

tów wymagało zwiększenia dawki MF do 3 mg w trzecim dniu, 3 pozostałych pacjen-

tów wymagało zwiększenia dawki do 5 mg w czwartym dniu okresu [Tab. 6.].

Piotr Janowiak 28

Tabela 6. Rozkład dawek MF

Table 6. MF dose schedule

Liczba pacjentów Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4

7 1 mg 2 mg 3 mg 3 mg

3 1 mg 2 mg 3 mg 5 mg

Statystycznie istotna poprawa w odczuwaniu duszności podczas nebulizacji MF rozpoczynała się w trzydziestej minucie (p=0.005) po zakończeniu nebulizacji i osią-gała swój szczyt cztery godziny po niej [Ryc. 11.]. Wszyscy pacjenci wyrazili chęć kontynuacji leczenia nebulizowaną MF w domu.

Podczas nebulizacji NaCl stwierdzono statystycznie istotne (p<0.0001 – w anali-

zie dzień-do-dnia i p<0.00001 – w analizie minuta-do-minuty) zmniejszenie nasilenia duszności, które występowało od 3 dnia okresu leczenia (p=0.04, wyłącznie w teście Bonferroniego) i w 60 minucie (p=0.008) po rozpoczęciu nebulizacji, ale tylko u tych

pacjentów, którzy weszli w okres nebulizacji NaCl po czterech dniach nebulizacji MF, tj. u pacjentów z grupy 2 [Ryc. 12. i 13.]. Ponadto ta poprawa (średni spadek VAS równy 9.8 mm) nie spełniała założonego wcześniej klinicznego kryterium 20 mm

[Tab. 5.]. Z kolei w grupie 1, w której nebulizacja NaCl poprzedzała nebulizację MF, leczenie NaCl nie wpłynęło istotnie statystycznie i klinicznie na zmniejszenie nasile-

nia duszności (p=0.926 dla analizy dzień-do-dnia i p=0.908 dla analizy minuta-do-

minuty).

Wyniki 29

Rycina 10. Analiza dzień-do-dnia zmian VAS podczas nebulizacji MF. Analiza

wariancji

Figure 10. Day-to-day analysis of VAS change during MF nebulization. Analysis of variance

Dzi

eń 1

, prz

ed n

.

Dzi

eń 1

, po

n.

Dzi

eń 2

, prz

ed n

.

Dzi

eń 2

, po

n.

Dzi

eń 3

, prz

ed n

.

Dzi

eń 3

, po

n.

Dzi

eń 4

, prz

ed n

.

Dzi

eń 4

, po

n.

20

30

40

50

60

VA

S (

mm

)

Grupa 1, p<0.00001

Grupa 2, p<0.00001

VAS, skala wizualno-analogowa; MF, morfina; n., nebulizacja; Grupa 1, nebulizacja z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF pierwsza, 0.9% NaCl

druga

VAS, visual-analogue scale; MF, morphine; n., nebulization; Group 1, 0.9% NaCl

nebulization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebulization first, 0.9%

NaCl nebulization second

Piotr Janowiak 30

Rycina 11. Analiza minuta-do-minuty zmian VAS po nebulizacji MF. Analiza

wariancji

Figure 11. Minute-to-minute analysis of VAS change after MF nebulization. Analysis of variance

Wyj

ścio

wo

0 m

in

15

min

30

min

60

min

12

0 m

in

18

0 m

in

24

0 m

in30

35

40

45

50

VA

S (

mm

)

Grupa 1, p<0.00001

Grupa 2, p<0.00001

VAS, skala wizualno-analogowa; MF, morfina; min, minuta; Grupa 1, nebulizacja z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF pierwsza, 0.9% NaCl

druga

VAS, visual-analogue scale; MF, morphine; min, minute; Group 1, 0.9% NaCl nebu-

lization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebulization first, 0.9% NaCl

nebulization second

Wyniki 31

Rycina 12. Analiza dzień-do-dnia zmian VAS podczas nebulizacji NaCl. Analiza

wariancji

Figure 12. Day-to-day analysis of VAS change during NaCl nebulization. Analysis of variance

Grupa 1

p=0.93

Dzi

eń 1

, prz

ed n

.

Dzi

eń 1

, po

n.

Dzi

eń 2

, prz

ed n

.

Dzi

eń 2

, po

n.

Dzi

eń 3

, prz

ed n

.

Dzi

eń 3

, po

n.

Dzi

eń 4

, prz

ed n

.

Dzi

eń 4

, po

n.

50

60

VA

S (

mm

)

Grupa 2

p<0.0001

Dzi

eń 1

, prz

ed n

.

Dzi

eń 1

, po

n.

Dzi

eń 2

, prz

ed n

.

Dzi

eń 2

, po

n.

Dzi

eń 3

, prz

ed n

.

Dzi

eń 3

, po

n.

Dzi

eń 4

, prz

ed n

.

Dzi

eń 4

, po

n.10

20

30

VA

S (

mm

)

VAS, skala wizualno-analogowa; MF, morfina; n., nebulizacja; Grupa 1, nebulizacja z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF pierwsza, 0.9% NaCl

druga

VAS, visual-analogue scale; MF, morphine; n., nebulization; Group 1, 0.9% NaCl

nebulization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebulization first, 0.9%

NaCl nebulization second

Piotr Janowiak 32

Rycina 13. Analiza minuta-do-minuty zmian VAS po nebulizacji NaCl. Analiza

wariancji

Figure 13. Minute-to-minute analysis of VAS change after NaCl nebulization. Analy-sis of variance

Grupa 1

p=0.91Wyj

ścio

wo

0 m

in

15

min

30

min

60

min

12

0 m

in

18

0 m

in

24

0 m

in

50

52

54

56

58

VA

S (

mm

)

Grupa 2

p<0.00001Wyj

ścio

wo

0 m

in

15

min

30

min

60

min

12

0 m

in

18

0 m

in

24

0 m

in

18

20

22

24

26

VA

S (

mm

)

VAS, skala wizualno-analogowa; MF, morfina; min, minuta; Grupa 1, nebulizacja

z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF pierwsza, 0.9% NaCl

druga

VAS, visual-analogue scale; MF, morphine; min, minute; Group 1, 0.9% NaCl nebu-

lization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebulization first, 0.9% NaCl

nebulization second

Wyniki 33

3.3.3 Wyniki testu Wilcocka

Istotną statystycznie poprawę (p<0.05) wyników testu Wilcocka, niezależnie od użytej substancji, stwierdzono w obu grupach [Ryc. 14. i 15.], za wyjątkiem wskaź-nika odczytanych liczb na jeden oddech w okresach nebulizacji NaCl (p=0.06) [Tab. 7.]. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między wpływem NaCl i MF na wy-niki testu. Średni wzrost liczby odczytanych liczb wynosił 12.7 dla MF i 8.1 dla NaCl (p=0.09), natomiast średni wzrost wskaźnika odczytanych liczb na jeden oddech od-powiednio 4.3 i 3.7 (p=0.28). Wyżej opisane dane zostały uzyskane u dziewięciu

(liczba odczytanych liczb) i ośmiu (wskaźnik odczytanych liczb na jeden oddech)

chorych. Jeden z pacjentów, z powodu niedowidzenia, nie mógł w ogóle wykonać testu Wilcocka, zaś u innego pacjenta ustalenie wskaźnika liczb odczytanych na jeden

oddech było niemożliwe ze względu na ciężką duszność.

Tabela 7. Wyniki testu Wilcocka

Table 7. Wilcock’s test results

Parametr testu Średni wzrost

Okresy MF Okresy NaCl Test t-studenta

Liczba odczytanych liczb 12.7 8.1 p=0.09

Ilość liczb / oddech 4.3 3.7 p=0.28

Liczba odczytanych liczb Ilość liczb/oddech

średnia najlepszych

średnia najgorszych

t-student średnia najlepszych

średnia najgorszych

t-student

Okres MF 88.8 79.0 p<0.001 12.8 8.9 p=0.02

Okres NaCl 83.9 72.9 p<0.001 10.0 5.9 p=0.06

3.3.4 Bezpieczeństwo leczenia

Nebulizacja MF była dobrze tolerowana. Nie odnotowano istotnych działań nie-pożądanych. Pacjenci zgłaszali gorzki smak (8 pacjentów) po nebulizacji MF i przej-ściowe, krótkotrwałe zawroty głowy (2 pacjentów) bezpośrednio po zakończeniu ne-bulizacji. Nie stwierdzono zmian w akcji serca, ciśnieniu krwi i saturacji, nie stwier-dzono również istotnego pogorszenia parametrów spirometrycznych [Ryc. 16. i 17.].

Piotr Janowiak 34

Rycina 14. Analiza testu Wilcocka – liczba odczytanych liczb

Figure 14. Wilcock’s test analysis – number of numbers read

Wyj

ścio

wo

Dzi

eń 1

Dzi

eń 2

Dzi

eń 3

Dzi

eń 4

Dzi

eń 5

Dzi

eń 6

Dzi

eń 7

Dzi

eń 8

60

70

80

90

100

110 Grupa 2

Grupa 1

Grupa 1, nebulizacja z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF

pierwsza, 0.9% NaCl druga; Wyjściowo, wynik testu Wilcocka wykonanego pierw-

szego dnia pobytu, przed nebulizacją

Przedstawione wyniki testu dla dni 1-8 reprezentują wyniki uzyskane po nebulizacji

Group 1, 0,9% NaCl nebulization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebu-

lization first, 0,9% NaCl nebulization second; Baseline, Wilcock’s test performed on

the first day of treatment, before nebulization

Test scores for days 1-8 represent results acquired after nebulization

Wyniki 35

Rycina 15. Analiza testu Wilcocka – wskaźnik liczb na jeden oddech

Figure 15. Wilcock’s test analysis – number read per breath

Wyj

ścio

wo

Dzi

eń 1

Dzi

eń 2

Dzi

eń 3

Dzi

eń 4

Dzi

eń 5

Dzi

eń 6

Dzi

eń 7

Dzi

eń 8

0

5

10

15

20 Grupa 2

Grupa 1

Grupa 1, nebulizacja z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF

pierwsza, 0.9% NaCl druga; Wyjściowo, wynik testu Wilcocka wykonanego pierw-szego dnia pobytu, przed nebulizacją

Przedstawione wyniki testu dla dni 1-8 reprezentują wyniki uzyskane po nebulizacji

Group 1, 0,9% NaCl nebulization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebu-

lization first, 0,9% NaCl nebulization second; Baseline, Wilcock’s test performed on

the first day of treatment, before nebulization

Test scores for days 1-8 represent results acquired after nebulization

Piotr Janowiak 36

Rycina 16. Zmiany parametrów spirometrycznych, wyrażone w punktach pro-centowych; porównanie największych i najmniejszych wartości zmierzonych podczas okresów nebulizacji morfiną i NaCl Figure 16. Changes in spirometry values, expressed as percentage points; comparison

of highest and lowest values obtained during morphine and 0,9% NaCl periods

MCID, minimalna, istotna klinicznie różnica; VC, pojemność życiowa; IVC, pojem-ność życiowa wdechowa; IC, pojemność wdechowa

MCID, minimal clinically important difference; VC, vital capacity; IVC, inspiratory

vital capacity; IC, inspiratory capacity

8,0%

3,7%

7,4%

3,7%4,8%

8,3%

0,0%

3,0%

6,0%

9,0%

12,0%

15,0%

VC IVC IC

Najlepsze vs Najlepsze Najgorsze vs Najgorsze

MCID

Wyniki 37

Rycina 17. Zmiany w szczytowym przepływie wydechowym, wyrażone w L/min;

porównanie najwyższych i najniższych wartości zmierzonych podczas okresów nebulizacji morfiną i NaCl Figure 17. Changes in peak expiratory flow values, expressed as L/min; comparison

of highest and lowest values obtained during morphine and 0,9% NaCl periods

MCID, minimalna, istotna klinicznie różnica; PEF, szczytowy przepływ wydechowy

MCID, minimal clinically important difference; PEF, peak expiratory flow

11,5

19,5

0

5

10

15

20

25

PEF

L/m

in

Najlepsze vs Najlepsze Najgorsze vs Najgorsze

MCID

Piotr Janowiak 38

4. DYSKUSJA

4.1 Omówienie celów badania

Niniejsze badanie wykazało skuteczność nebulizowanej MF podawanej przez pneumodozymetr z głowicą BCTS-S w leczeniu przetrwałej duszności u chorych na zaawansowaną POChP. Udało się uzyskać klinicznie i statystycznie istotną redukcję duszności mierzonej skalą VAS. Poprawa, większa niż 20 mm, występowała po po-daniu 3-5 mg MF, przy niewielkich działaniach niepożądanych. Ten pozytywny efekt

utrzymywał się co najmniej 24h po jednej dawce MF [Ryc. 18.]. Próg VAS przyjęty w tym badaniu różni się od raportowanego w literaturze, gdzie w większości prac za istotną zmianę przewlekłej duszności uznaje się 10 mm [60]. Decyzja ta została pod-jęta w świetle wcześniejszych, negatywnych wyników badań RCT z nebulizowaną MF. Nieistotne klinicznie (średnio 9.8 mm), ale statystycznie istotne zmniejszenie na-

silenia duszności w czasie nebulizacji NaCl wykazano jedynie w grupie 2, u której nebulizacja 0.9% NaCl następowała po okresie nebulizacji MF, co sugeruje efekt

„przenoszenia” spowodowany brakiem przerwy między następującymi po sobie okre-sami leczenia.

4.2 Nebulizowane opioidy – skuteczność leczenia

Dotychczas skuteczność nebulizowanych opioidów w leczeniu duszności po-twierdzały jedynie badania niekontrolowane placebo oraz opisy przypadków [19,20,34–36,47,54,90,97,105,107,118], w których badaniom poddawano pacjentów w schyłkowym stadium przewlekłych chorób układu oddechowego i krążenia – z pier-

wotną i rozsianą chorobą nowotworową [20,35,36,90,97,105,107,118], niewydolno-

ścią serca [34,36], chorobą śródmiąższową płuc [34], chorobami obturacyjnymi [36] czy mukowiscydozą [19,47,54]. W badaniach tych wykorzystywano nie tylko mor-

finę, ale także hydromorfon [35,36,97], kodeinę [36], anilerydynę [35,36], fentanyl

[20,47] i morfino-6-glukuronian (M6G) [90]. We wszystkich wymienionych bada-niach, łącznie obejmujących 142 chorych, stwierdzono korzystny wpływ nebulizowa-nych opioidów na duszność – zmniejszenie poczucia duszności odnotowano łącznie

u 100 chorych. Wśród pacjentów, którzy odnieśli korzyść z dodania nebulizowanego opioidu, znajdowali się również przyjmujący opioidy z innych wskazań np. z powodu bólu spowodowanego chorobą nowotworową [35,36,90,105,118]. Ten korzystny, ad-

dytywny efekt występował przy niewielkich dawkach nebulizowanego opioidu tj.

5 mg MF [107] i 5 mg M6G [90], co może sugerować obecność lokalnego mechani-zmu działania, uzupełniającego oddziaływanie opioidów podawanych ogólnoustro-jowo na OUN.

Z kolei badania RCT były w dużej mierze [8,25,50,55,59,71,78,115] przeprowa-

dzane u osób z mniej zaawansowanymi chorobami i miały na celu porównanie wpływu NaCl oraz opioidów na podejmowany wysiłek – w czasie testu sześciominu-towego chodu (6MWT) lub na cykloergometrze. Zaledwie dwa badania [25,59] po-

kazały wydłużenie czasu wysiłku na cykloergometrze po nebulizacji M6G [25] i fen-

tanylem [59] jednakże nie miało to przełożenia na subiektywnie odczuwaną duszność.

Dyskusja 39

Rycina 18. Średnie zmiany nasilenia duszności w skali VAS dla grup 1 i 2

Figure 18. Mean VAS breathlessness scores for groups 1 and 2

Wyj

ścio

wo

Dzi

eń 1

Dzi

eń 2

Dzi

eń 3

Dzi

eń 4

Dzi

eń 5

Dzi

eń 6

Dzi

eń 7

Dzi

eń 8

10

20

30

40

50

60

VA

S (

mm

)

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 1, nebulizacja z 0.9% NaCl pierwsza, MF druga; Grupa 2, nebulizacja z MF

pierwsza, 0.9% NaCl druga; Wyjściowo, pomiar duszności pierwszego dnia pobytu, przed nebulizacją

Średnie wskazania na skali VAS dla 8 dni były wyliczane z pomiarów uzyskanych w czwartej godzinie po nebulizacji

Group 1, 0,9% NaCl nebulization first, MF nebulization second; Group 2, MF nebu-

lization first, 0,9% NaCl nebulization second; Baseline, breathlessness assessment

made on the first day of treatment, before nebulization.

Mean visual analogue scale breathlessness scores for 8 days were calculated from

visual analogue scale scores taken in fourth hour after nebulization.

Piotr Janowiak 40

Young i wsp. pokazali wydłużenie czasu wysiłku fizycznego w czasie ergospirometrii

po nebulizacji MF, lecz, jak zwracają uwagę Beauford i wsp. [8], było to możliwe dzięki wynikom uzyskanym zaledwie u 1 spośród 11 chorych. W omawianym w ni-niejszej pracy badaniu test sześciominutowego chodu czy test na cykloergometrze nie były możliwe do wykonania ze względu na zaawansowanie choroby podstawowej i duszność występującą już przy minimalnych wysiłkach. Z tego powodu wpływ po-dawanych substancji (NaCl i MF) na wydolność fizyczną był oceniany za pomocą testu Wilcocka tj. testu głośnego czytania liczb [7]. Zarówno u osób leczonych nebu-lizowaną NaCl jak i nebulizowaną MF stwierdzono istotną poprawę wyników testu Wilcocka, za wyjątkiem wskaźnika odczytanych liczb na jeden oddech u osób leczo-

nych NaCl – choć poprawa była w tym przypadku bliska istotności (p=0.06). Pomimo to nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między wpływem obu substancji na

wyniki testu. Powyższe sugerują raczej uczenie się poprawnego wykonywania testu przez pacjentów niż uzyskanie klinicznego efektu stosowania MF. Zważywszy na za-awansowanie POChP u pacjentów uczestniczących w badaniu, nie jest zaskakujące, że mimo poprawy duszności w VAS u pacjentów leczonych MF, nie stwierdzano u nich jednocześnie wzrostu wydolności fizycznej mierzonej testem Wilcocka. VAS

jest skalą służącą wyłącznie do oceny subiektywnego nasilenia duszności [85],

a głównym efektem MF, podawanej lokalnie, jest najprawdopodobniej zahamowanie aferentnego przepływu informacji z dróg oddechowych do OUN [Ryc. 2.]. W innych

badaniach RCT z nebulizowaną MF [13,18,27,83], które przyjęły jako pierwszorzę-dowy punkt końcowy subiektywną ocenę duszności (VAS, NRS, skala Borg), u cho-rych na zaawansowaną chorobę nowotworową oraz ciężkimi chorobami płuc i serca nie stwierdzono istotnej różnicy we wpływie na duszność między NaCl a nebulizo-

wanymi opioidami [18,27,83]. Zwraca tu uwagę badanie Bruery i wsp. [13], w którym

porównano efektywność leczenia duszności MF podawaną podskórnie i MF w nebu-lizacji, nie stwierdzając między nimi istotnej różnicy. Jedynym badaniem RCT, które pokazało istotną różnicę w leczeniu duszności pomiędzy nebulizowanymi opioidem, a NaCl jest badanie Shohrati i wsp. [100]. Do badania włączono 40 osób z obturacyjną chorobą dróg oddechowych, która rozwinęła się po narażeniu na gaz musztardowy, a następnie podzielono uczestników na dwie grupy w zależności od interwencji. Pa-cjenci, którzy otrzymywali 1 mg MF w nebulizacji dziennie przez 5 dni mieli istotnie

lepsze pomiary duszności w skali VAS od pacjentów, którzy otrzymywali nebulizo-waną NaCl. Co ciekawe, efekt, mimo niedużej dawki, utrzymywał się wiele godzin (8h) po podaniu. Wielogodzinne działanie nebulizowanej morfiny, wykraczające poza okres półtrwania morfiny podawanej ogólnie, opisywano również w badaniu Bruery i wsp. [13] oraz Farncombe i wsp. [36]. W omawianym w niniejszej pracy badaniu

z użyciem pneumodozymetru efekt leczniczy utrzymywał się jeszcze dłużej – przez

24 godziny, do następnego podania MF.

Dyskusja 41

4.3 Nebulizowane opioidy – stosowane inhalatory oraz dawki morfiny

Jak zostało już wcześniej wspomniane, główną i najważniejszą różnicą między tym badaniem, a poprzednimi badaniami RCT, była metoda podawania aerozolowa-nej morfiny. Praktycznie wszystkie poprzednie badania z użyciem nebulizowanych opioidów były realizowane za pomocą inhalatorów dyszowych lub inhalatorów nie-znanego typu [Tab. 8a. i 8b.]. Inhalatory dyszowe są najpowszechniej stosowane,

można więc przyjąć, że autorzy, którzy nie podali rodzaju użytego sprzętu, najpraw-dopodobniej wykorzystywali właśnie ten typ inhalatora. Mimo swojej popularności inhalatory dyszowe nie są efektywne w zadowalającym stopniu – w czasie nebulizacji

70% dawki leku deponuje się wewnątrz urządzenia, zaś 20% przechodzi do środowi-ska pozostawiając zaledwie 10% dawki dla depozycji wewnątrz dróg oddechowych [82]. Ponadto aerozol leku wytwarzany jest w sposób ciągły [Ryc. 1.], co skutkuje

dużą zmiennością wielkości depozycji leku pomiędzy kolejnymi nebulizacjami, na-wet u tego samego pacjenta, wykonywanymi z użyciem tego samego sprzętu [82]. Jak wspomniano wcześniej, na depozycję leku ma również wpływ wielkość cząstek ge-nerowanego aerozolu (tj. średnia, masowa średnica aerodynamiczna (MMAD). Spo-śród dwunastu badań RCT [Tab. 8a. i 8b.] analizowanych w dotychczas opublikowa-nych przeglądach systematycznych tylko sześć [8,50,55,78,100,115] podało MMAD, przy czym zaledwie jedna grupa badawcza [78] zakładała depozycję w dużych dro-gach oddechowych (MMAD=3.1-4.9 µm). W większości wspomnianych badań MMAD była odpowiednia dla obwodowej depozycji (<3.0 µm) [8,55,100,115]. Po-wody, dla których dobierano taką wielkość cząstki aerozolu, są prawdopodobnie trzy.

Zanim wykazano, że oddechowe receptory opioidowe u ludzi znajdują się głównie w dużych drogach oddechowych, prawdopodobnie kierowano się wynikami badań na zwierzętach, u których receptory te występują w większości na obwodzie drzewa oskrzelowego [117]. Ponadto depozycja obwodowa, szczególnie w pęcherzykach płucnych, zapewnia lepsze wchłanianie aerozolowanego leku do krążenia, skąd może przeniknąć do OUN. Po trzecie – mechanizm działania nebulizowanej morfiny na

duszność w dalszym ciągu pozostaje niepewny. Nie wiadomo, czy jej efekt jest rezul-

tatem wiązania się leku z obwodowymi receptorami w drzewie oskrzelowym, czy ma

ona działanie ośrodkowe [34,59,61,71]. Jednakże należy zaznaczyć, że w badaniu far-makokinetyki MF podawanej inhalatorami dyszowymi Masood i wsp. [79] pokazali,

że jej biodostępność wynosi zaledwie 5.5 ± 3.2%, zaś w innym badaniu Davis i wsp. [26] oszacowali ją na poziomie 4.8%, co sugerowałoby raczej lokalny mechanizm działania.

Stosowanie inhalatorów, podających niewielką część (10%) dawki leku do płuc w mało powtarzalny sposób i generujących aerozol o nieodpowiedniej dla depozycji

w dużych drogach oddechowych MMAD może tłumaczyć dlaczego, mimo szero-kiego zakresu dawek nebulizowanej morfiny (1 mg-50 mg) [Tab. 8a. i 8b.], poprzed-nim badaczom nie udawało się w warunkach badania RCT uzyskać zmniejszenia

Piotr Janowiak 42

Tabela 8a. Nebulizowane opioidy w randomizowanych badaniach kontrolowanych

Table 8a. Nebulized opioids in randomised, controlled studies

Badanie Rodzaj inhalatora

/ MMAD

% depozycji

/ planowane msc. depozycji

Grupa

badana (n)

Davis

i wsp. [27]

nie podano

/ nie podano

nie podano

/ nie podano npl. (79)

Harris-Eze

i wsp. [50]

dyszowy

/ 3.7 µm

nie podano

/ nie podano ILD (6)

Jankelson i wsp. [55]

dyszowy

/ 3.0 µm nie podano / drobne drogi oddechowe

POChP (16)

Noseda

i wsp. [83]

nie podano

/ nie podano

nie podano

/ nie podano

POChP (12), ILD (1),

npl. (3), HF (1)

Davis

i wsp. [25]

nie podano

/ nie podano

nie podano

/ nie podano POChP (18)

Beauford i wsp. [8]

dyszowy

/ 0.93-1.42 nie podano / nie podano

POChP (8)

Leung

i wsp. [71]

dyszowy

/ nie podano

nie podano

/ nie podano POChP (9), ILD (1)

Masood

i wsp. [78]

dyszowy

/ 3.1-4.9 µm

płuca: 4.0-6.0%

/ duże drogi oddechowe POChP (12)

Young i wsp. [115]

dyszowy

/ 2.3 µm pacjent: 30.0% / nie podano

POChP (9), ILD (2)

Shohrati

i wsp. [100]

dyszowy

/ 2.0-3.0 µm

nie podano

/ drobne drogi oddechowe

POChP wiązane z SM (40)

Jensen

i wsp. [59]

dyszowy

/ nie podano

nie podano

/ nie podano POChP (12)

Charles i wsp.* [18]

dyszowy / nie podano

nie podano / nie podano

npl. (20)

Bruera

i wsp. [13]

nie podano

/ nie podano

nie podano

/ nie podano npl. (12)

MMAD, średnia masowa średnica aerodynamiczna; npl., nowotwór; ILD, choroba śród-miąższowa płuc; POChP, przewlekła obturacyjna choroba płuc; HF, niewydolność serca,

SM, gaz musztardowy

MMAD, mass median aerodynamic diameter; npl., neoplasm; ILD, interstitial lung disease;

POChP, chronic obstructive pulmonary disease; HF, heart failure; SM, sulfur mustard

* badanie nie uwzględnione w wymienionych przeglądach systematycznych

Dyskusja 43

Tabela 8b. Nebulizowane opioidy w randomizowanych badaniach kontrolowanych

Table 8b. Nebulized opioids in randomised, controlled studies

Badanie Metodologia Interwencja (dawka) Punkty końcowe

Davis

i wsp. [27] cross-over

2 dni:

MF (5-50 mg n.) vs NaCl

VAS, zmodyfikowana skala

Borg’a (w spoczynku)

Harris-Eze

i wsp. [50] cross-over

3 dni:

MF (2.5 mg n.) vs

MF (5.0 mg n.) vs NaCl

zmodyfikowana skala

Borg’a, spiroergometria

Jankelson

i wsp. [55] cross-over

3 dni:

MF (40 mg n.) vs

MF (20 mg n.) vs NaCl

zmodyfikowana skala

Borg’a, 6MWT

Noseda

i wsp. [83] cross-over

4 dni:

MF+O2 (10 mg n.) vs

MF+O2 (20 mg n.) vs

MF (10 mg n.) vs NaCl+O2

VAS (w spoczynku)

Davis

i wsp. [25] cross-over

MF (12.5 mg n.) vs

M6G (4 mg n.) vs NaCl spiroergometria, 6MWT

Beauford

I wsp. [8] cross-over

4 dni:

MF (1 mg n.) vs

MF (4 mg n.) vs

MF (10 mg n.) vs NaCl

zmodyfikowana skala

Borg’a, spiroergometria

Leung

i wsp. [71] cross-over

2 dni:

MF (5 mg n.) vs NaCl

zmodyfikowana skala

Borg’a, spiroergometria

Masood

i wsp. [78] cross-over

MF (10 mg n.) vs

MF (25 mg n.) vs

MF (1 mg i.v.) vs

MF (2,5 mg i.v.) vs NaCl

VAS, spiroergometria

Young

i wsp. [115] cross-over

2-3 dni:

MF (5 mg n.) vs NaCl spiroergometria

Shohrati

i wsp. [100] równoległe

5 dni:

MF (1 mg n.) vs NaCl VAS (w spoczynku)

Jensen i wsp. [59]

cross-over 2 dni:

fentanyl (50 µg n.) vs NaCl zmodyfikowana skala Borg’a, spiroergometria

Charles

i wsp.* [18] cross-over

hydromorfon n. (5 mg) vs

hydromorfon i.v. vs NaCl VAS (duszność napadowa)

Bruera

i wsp. [13] cross-over

2 dni:

MF n. vs MF s.c. NRS (w spoczynku)

MF, morfina; M6G, morfino-6-glukuronian; n., nebulizacja; VAS, skala wizualno-analogowa; 6MWT,

sześciominutowy test chodu; NRS, skala numeryczna

MF, morphine; M6G, morphine-6-glucuronide; n. nebulization; VAS, visual analogue scale; 6MWT, six minute walking test; NRS, numerical rating scale

* badanie nie uwzględnione w wymienionych przeglądach systematycznych

Piotr Janowiak 44

duszności. Jak istotny wpływ na efekt leczenia ma odpowiednie pokierowanie aero-zolem MF potwierdza przykład inhalatora AERx® wykorzystywanego do leczenia bólu przebijającego. AERx® deponuje MF w pęcherzykach płucnych poprzez gene-rowanie bolusu cząstek o małej MMAD w odpowiednim momencie wdechu, co za-pewnia wysoką depozycję płucną (53%) oraz szybkie wchłanianie leku do krążenia [37]. W efekcie ten model podania leku charakteryzuje się korzystną farmakokinetyką oraz efektywnością i bezpieczeństwem leczenia bólu, zbliżoną do drogi dożylnej [37].

Do aerozolowania morfiny w obecnym badaniu wykorzystano pneumodozymetr

Pneumoneb® w zestawie z głowicą BCTS-S [Ryc. 4. i 5.]. Pneumodozymetr analizo-

wał tok oddychania pacjenta w czasie rzeczywistym tak, aby podawać bolus aerozolu leku w trzeciej ćwiartce wdechu pacjenta. Taka podaż nebulizowanego leku minima-lizuje straty do otoczenia i na wewnętrznej powierzchni urządzenia [82], zwiększa depozycję leku w tchawicy i dużych oskrzelach [98], gdzie zlokalizowane są PNEC

i włókna C, oraz zapewnia powtarzalność między kolejnymi podaniami [99]. Z kolei głowica BCTS-S wytwarzała duże cząstki aerozolu o MMAD 4.6 µm [65] dodatkowo

zwiększając depozycję nebulizowanej MF w tchawicy i dużych oskrzelach [98]. Taki

sposób podawania leku może zwiększać depozycję w dużych drogach oddechowych ponad 60% dawki [65,82]. Ponadto, w badaniu na chorych na nowotwory, udało się uchwycić unikalną farmakokinetykę nebulizowanej MF podawanej z pomocą Pneu-

moneb® [66], odmienną od MF podawanej innymi drogami [4,16,41,51,84]. Podanie

MF przez Pneumoneb® z głowicą BCTS-S skutkuje syntezą morfino-6-glukuronianu (M6G) w prawie tej samej ilości co morfino-3-glukuronianu (M3G) (M3G/M6G≈1).

Z kolei MF podawana innymi drogami (doustnie, dożylnie, podskórnie, donosowo, podjęzykowo, doodbytniczo) jest w większości metabolizowana do M3G, w wyniku czego wzajemny stosunek M3G/M6G zawiera się pomiędzy 3.12-11.00

[4,16,41,51,84]. Ta różnica w stężeniach metabolitów może być wytłumaczona lokal-nym metabolizmem MF w płucach przez glukuronylotransferazę UGT2B7, która ma zdolność metabolizowania MF do M3G i M6G w zbliżonych ilościach [94]. Biorąc powyższe pod uwagę, większą aktywność M6G w odniesieniu do receptora opioido-wego, jak również niską biodostępność nebulizowanej morfiny [26,79], niskie stęże-nie MF i jej metabolitów we krwi po nebulizacji pneumodozymetrem [66] oraz ogra-niczoną przepuszczalność bariery krew-mózg dla M6G, jest niewykluczone, że pozy-tywny wpływ MF, podawanej pneumodozymetrem jest wynikiem lokalnej interakcji

z receptorami opioidowymi na PNEC i włóknach C. Za lokalnym działaniem morfiny przemawia też wielkość skutecznej dawki nebulizowanej morfiny, którą w badaniu ustalono w granicach 3-5 mg, przy czym, zakładając depozycję ponad 60% [65,82],

jest to ułamek dobowej dawki morfiny stosowanej doustnie w tym wskazaniu, tj. 10-30 mg [21,72]. Niewielka dawka nie jest jedyną potencjalną przewagą MF w nebuli-zacji nad podawaną ogólnoustrojowo. Jak pokazano wyżej, są nimi również: rzadsze dawkowanie, potencjalnie raz na 24h, oraz rzadkie i łagodne działania niepożądane. Bezpośrednie porównanie działania MF podawanej w nebulizacji i ogólnoustrojowo,

podawanych przewlekle, w warunkach badania RCT wydaje się więc uzasadnione.

Dyskusja i Podsumowanie 45

4.4 Nebulizowane opioidy – bezpieczeństwo

Leczenie nebulizowaną morfiną jest bezpieczne, co potwierdza niniejsze badanie.

Zgłaszane działania niepożądane były łagodne i krótkotrwałe – ośmiu pacjentów zgło-siło uczucie gorzkiego smaku po nebulizacji MF, dwóch pacjentów zgłosiło krótko-trwałe zawroty głowy. Nie stwierdzono również istotnych różnic w wynikach spiro-metrii. Profil bezpieczeństwa leczenia nie odbiega od wcześniejszych opisów w lite-raturze – badacze odnotowali między innymi senność [13,55,78,90], gorzki smak

[78,83,105,107,118], ból głowy [54,105], czy zawroty głowy [90]. Zeppetella i wsp.

[118] odnotowali krwioplucie u chorego na raka płuca, lecz najprawdopodobniej było to powikłanie samej nebulizacji, nie związane z substancją czynną. Poprzedni badacze również nie odnotowali istotnych zmian w parametrach spirometrycznych i PEF [8,25,50,55,59,71,78,115]. Shohrati i wsp. wręcz odnotowali poprawę PEF po lecze-niu MF w nebulizacji [100]. Warto również zwrócić uwagę na badanie Farncombe i wsp. [36], w czasie którego monitorowano parametry gazometryczne u chorych ne-

bulizowanych MF i nie stwierdzono retencji CO2. Retencję CO2 wykazano natomiast u 10. letniego chorego na zaawansowaną mukowiscydozę po podaniu 12.5 mg MF w nebulizacji – powikłania tego nie stwierdzono przy mniejszych dawkach leku [19].

Wydaje się więc, że przy odpowiednio miareczkowanej dawce powikłanie to nie po-winno występować.

5. PODSUMOWANIE

Badanie zostało przeprowadzone w kontrolowanych warunkach u ludzi nie leczo-nych wcześniej opioidami, którzy odczuwają ciężką, uporczywą duszność spowodo-waną ciężką POChP. Wybrany dla badania inhalator zapewniał depozycję leku w du-żych drogach oddechowych, gdzie znajdują się receptory opioidowe. Wadą badania była niemożność osiągnięcia pełnego zaślepienia ze względu na gorzki smak nebuli-

zowanej MF. Badanie pokazało istotny klinicznie, jak i statystycznie, spadek nasilenia

duszności w skali VAS po nebulizacjach MF. Efekt ten utrzymywał się co najmniej dobę po jednokrotnym podaniu leku. W trakcie leczenia nie odnotowano istotnych

działań niepożądanych, nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów spirome-trycznych. Nie stwierdzono poprawy wydolności fizycznej mierzonej testem Wil-cocka. Wszyscy uczestnicy badania wyrazili wolę kontynuacji leczenia w domu. U większości pacjentów skuteczną dawką MF było 3 mg. Natomiast nebulizowana

NaCl, podawana wedle tego samego schematu dawkowania i tym samym urządze-niem, nie przyniosła istotnej statystycznie i klinicznie poprawy duszności. Wydaje się zatem zasadne porównanie skuteczności morfiny podawanej ogólnoustrojowo z mor-finą nebulizowaną przez odpowiednio skalibrowany pneumodozymetr. Szczególnie istotnym uzupełnieniem wyżej opisanego badania byłby pomiar poziomów poszcze-gólnych metabolitów MF we krwi i ich odniesienie do efektów i powikłań leczenia.

Piotr Janowiak 46

6. WNIOSKI

Uzyskane wyniki pozwoliły na sformułowanie następujących wniosków:

1. Nebulizowana morfina, podawana raz dziennie za pomocą inhalatora skali-

browanego dla depozycji leku w dużych drogach oddechowych, wydaje się skuteczna w leczeniu uporczywej duszności u chorych na zaawansowaną

POChP.

2. Skuteczna dawka nebulizowanej morfiny zawiera się w zakresie 3-5 mg

dziennie.

3. Leczenie z zastosowaniem nebulizowanej MF wydaje się bezpieczne.

4. Wyniki niniejszego badania stanowią podstawę do zaplanowania randomizo-wanego badania porównującego skuteczność morfiny podawanej systemowo i w nebulizacji z użyciem pneumodozymetru i głowicy BCTS-S.

Bibliografia 47

7. BIBLIOGRAFIA

[1] Ahmedzai S, Davis C. Nebulised drugs in palliative care. Thorax. 1997, 52 Suppl 2,

S75–S77

[2] Au DH, Udris EM, Fihn SD, McDonell MB, Curtis JR. Differences in Health Care Utilization at the End of Life Among Patients With Chronic Obstructive Pulmonary

Disease and Patients With Lung Cancer. Arch. Intern. Med. 2006, 166, 326–31

[3] Auberson S, Lacroix JS, Kordestani RK, Lundberg JM. Prejunctional control of pH 6-induced bronchoconstriction by NK1, NK2, mu-opioid, alpha2-adrenoceptor and

glucocorticoid receptors in guinea-pig isolated perfused lung. J. Pharm. Pharmacol.

1998, 50, 899–905

[4] Babul N, Darke AC. Disposition of morphine and its glucuronide metabolites after oral and rectal administration: evidence of route specificity. Clin. Pharmacol. Ther.

1993, 54, 286–92

[5] Barker AF. Treatment of bronchiectasis in adults, w:

https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-bronchiectasis-in-adults, dostęp: 01/16/2017

[6] Barnes H, McDonald J, Smallwood N, Manser R. Opioids for the palliation of

refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness.

Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 3, CD011008

[7] Bausewein C, Booth S, Higginson IJ. Measurement of dyspnoea in the clinical rather

than the research setting. Curr. Opin. Support. Palliat. Care. 2008, 2, 95–99

[8] Beauford W, Saylor TT, Stansbury DW, Avalos K, Light RW. Effects of Nebulized

Morphine Sulfate on the Exercise Tolerance of the Ventilatory Limited COPD

Patient. Chest. 1993, 104, 175–178

[9] Bednarek M, Maciejewski J, Wozniak M, Kuca P, Zielinski J. Prevalence, severity

and underdiagnosis of COPD in the primary care setting. Thorax. 2008, 63, 402–7

[10] Belvisi MG, Stretton CD, Barnes PJ. Modulation of cholinergic neurotransmission in

guinea-pig airways by opioids. Br. J. Pharmacol. 1990, 100, 131–7

[11] Belvisi MG, Stretton CD, Verleden GM, Ledingham SJ, Yacoub MH, Barnes PJ.

Inhibition of cholinergic neurotransmission in human airways by opioids. J. Appl.

Physiol. 1992, 72, 1096–1100

[12] Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of

the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in

patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999, 54, 581–6

[13] Bruera E, Sala R, Spruyt O, Palmer JL, Zhang T, Willey J. Nebulized versus

subcutaneous morphine for patients with cancer dyspnea: A preliminary study. J.

Pain Symptom Manage. 2005, 29, 613–618

Piotr Janowiak 48

[14] Callaway JK, King RG, Boura AL. Evidence for peripheral mechanisms mediating

the antitussive actions of opioids in the guinea pig. Gen. Pharmacol. 1991, 22, 1103–8

[15] Care AR, Care F and the AA for R. Consensus Conference on Aerosol Delivery:

Aerosol consensus statement. Chest. 1991, 100, 1106–9

[16] Cepeda MS, Farrar JT, Roa JH, Boston R, Meng QC, Ruiz F, Carr DB, Strom BL. Ethnicity influences morphine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin.

Pharmacol. Ther. 2001, 70, 351–361

[17] Chan JD, Treece PD, Engelberg RA, Crowley L, Rubenfeld GD, Steinberg KP,

Curtis JR. Narcotic and benzodiazepine use after withdrawal of life support:

association with time to death? Chest. 2004, 126, 286–93

[18] Charles MA, Reymond L, Israel F. Relief of Incident Dyspnea in Palliative Cancer

Patients: A Pilot, Randomized, Controlled Trial Comparing Nebulized

Hydromorphone, Systemic Hydromorphone, and Nebulized Saline. J. Pain Symptom

Manage. 2008, 36, 29–38

[19] Cohen SP, Dawson TC. Nebulized morphine as a treatment for dyspnea in a child

with cystic fibrosis. Pediatrics. 2002, 110, e38

[20] Coyne PJ, Viswanathan R, Smith TJ. Nebulized fentanyl citrate improves patients’ perception of breathing, respiratory rate, and oxygen saturation in dyspnea. J. Pain

Symptom Manage. 2002, 23, 157–160

[21] Currow DC, McDonald C, Oaten S, Kenny B, Allcroft P, Frith P, Briffa M, Johnson

MJ, Abernethy AP. Once-daily opioids for chronic dyspnea: A dose increment and

pharmacovigilance study. J. Pain Symptom Manage. 2011, 42, 388–399

[22] Currow DC, Ward AM, Abernethy AP. Advances in the pharmacological

management of breathlessness. Curr. Opin. Support. Palliat. Care. 2009, 3, 103–106

[23] Cutz E, Pan J, Yeger H, Domnik NJ, Fisher JT. Recent advances and contraversies

on the role of pulmonary neuroepithelial bodies as airway sensors. Semin. Cell Dev.

Biol. 2013, 24, 40–50

[24] Darquenne C. Aerosol deposition in health and disease. J. Aerosol Med. Pulm. Drug

Deliv. 2012, 25, 140–7

[25] Davis C, Hodder C, Love S, Shah R, Slevin M, Wedzicha J. Effect of nebulised

morphine and morphine-6-glucuronide on exercise endurance in patients with

chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1994, 49, 393

[26] Davis C, Lam W, Butcher M, Joel S, Slevin M. Low systemic bioavailability of

nebulized morphine: potential therapeutic role for the relief of dyspnea, w: Proc.

Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 1992: p. A359

[27] Davis C, Penn K, A’Hern R, Daniels J, Slevin M. Single dose randomised controlled trial of nebulised morphine in patients with cancer related breathlessness. Palliat

Bibliografia 49

Med. 1996, 10, 64–65

[28] Domnik NJ, Cutz E. Pulmonary neuroepithelial bodies as airway sensors: putative

role in the generation of dyspnea. Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 211–217

[29] Downar J, Colman R, Horton R, Hernandez P, Rocker G. Opioids in COPD: a cause

of death or a marker of illness severity? Eur. Respir. J. 2016, 48, 1520–1521

[30] Ekström M, Nilsson F, Abernethy AA, Currow DC. Effects of opioids on breathlessness and exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease. A

systematic review. Ann. Am. Thorac. Soc. 2015, 12, 1079–92

[31] Ekström MP, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, Currow DC. Safety of

benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective

study. BMJ. 2014, 348, g445

[32] Elkington H, White P, Addington-Hall J, Higgs R, Edmonds P. The healthcare needs

of chronic obstructive pulmonary disease patients in the last year of life. Palliat.

Med. 2005, 19, 485–491

[33] Esteban C, Quintana JM, Aburto M, Moraza J, Egurrola M, España PP, Pérez-

Izquierdo J, Capelastegui A. Predictors of mortality in patients with stable COPD. J.

Gen. Intern. Med. 2008, 23, 1829–34

[34] Farncombe M, Chater S. Case studies outlining use of nebulized morphine for

patients with end-stage chronic lung and cardiac disease. J. Pain Symptom Manage.

1993, 8, 221–225

[35] Farncombe M, Chater S. Clinical application of nebulized opioids for treatment of

dyspnoea in patients with malignant disease. Support. Care Cancer. 1994, 2, 184–187

[36] Farncombe M, Chater S, Gillin A. The use of nebulized opioids for breathlessness: a

chart review. Palliat. Med. 1994, 8, 306–312

[37] Farr SJ, Otulana BA. Pulmonary delivery of opioids as pain therapeutics. Adv. Drug

Deliv. Rev. 2006, 58, 1076–1088

[38] Ferreira IM, Brooks D, White J, Goldstein R. Nutritional supplementation for stable

chronic obstructive pulmonary disease, Chichester, UK, John Wiley & Sons, Ltd,

2012

[39] Figarska SM, Boezen HM, Vonk JM. Dyspnea severity, changes in dyspnea status

and mortality in the general population: the Vlagtwedde/Vlaardingen study. Eur. J.

Epidemiol. 2012, 27, 867–876

[40] Fischer A, Undem BJ. Naloxone blocks endomorphin-1 but not endomorphin-2

induced inhibition of tachykinergic contractions of guinea-pig isolated bronchus. Br.

J. Pharmacol. 1999, 127, 605–608

[41] Fitzgibbon D, Morgan D, Dockter D, Barry C, Kharasch ED. Initial

Piotr Janowiak 50

pharmacokinetic, safety and efficacy evaluation of nasal morphine gluconate for

breakthrough pain in cancer patients. Pain. 2003, 106, 309–315

[42] Gaspar C, Alfarroba S, Telo L, Gomes C, Bárbara C. End-of-life care in COPD: A

survey carried out with Portuguese Pulmonologists. Rev. Port. Pneumol. 2014, 20,

123–130

[43] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Managment, and Prevention of Chronic Obstuctive Pulmonary

Disease (2011 Report), 2011, w: www.goldcopd.org

[44] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for

the Diagnosis, Managment, and Prevention of Chronic Obstuctive Pulmonary

Disease (2017 Report), 2017, w: www.goldcopd.org

[45] Gosney JR, Sissons MCJ, Allibone RO, Blakey AF. Pulmonary endocrine cells in

chronic bronchitis and emphysema. J. Pathol. 1989, 157, 127–133

[46] Górecka D, Jassem E, Pierzchała W, Sliwiński P, Polskie Towarzystwo Chorób Płuc (PTChP). Recommendations of the Polish Society of Lung Diseases for diagnosis

and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Pneumonol.

Alergol. Pol. 2012, 80, 220–54

[47] Graff GR, Stark JM, Grueber R. Nebulized fentanyl for palliation of dyspnea in a

cystic fibrosis patient. Respiration. 2004, 71, 646–9

[48] Gu X, Karp PH, Brody SL, Pierce RA, Welsh MJ, Holtzman MJ, Ben-Shahar Y.

Chemosensory functions for pulmonary neuroendocrine cells. Am. J. Respir. Cell

Mol. Biol. 2014, 50, 637–46

[49] Häkkinen AM, Uusi-Heikkilä H, Järvinen M, Saali K, Karhumäki L. The effect of breathing frequency on deposition of drug aerosol using an inhalation-synchronized

dosimeter in healthy adults. Clin. Physiol. 1999, 19, 269–274

[50] Harris-Eze AO, Sridhar G, Clemens RE, Zintel TA, Gallagher CG, Marciniuk DD.

Low-dose nebulized morphine does not improve exercise in interstitial lung disease.

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 1940–1945

[51] Hasselström J, Säwe J. Morphine Pharmacokinetics and Metabolism in Humans: Enterohepatic Cycling and Relative Contribution of Metabolites to Active Opioid

Concentrations. Clin. Pharmacokinet. 1993, 24, 344–354

[52] Heyder J. Deposition of Inhaled Particles in the Human Respiratory Tract and

Consequences for Regional Targeting in Respiratory Drug Delivery. Proc. Am.

Thorac. Soc. 2004, 1, 315–320

[53] Horii S, Tamaoki J, Kanemura T, Yamawaki I, Takizawa T. Effects of beta-

endorphin and dynorphin A on cholinergic neurotransmission in canine airway

smooth muscle. Eur. J. Pharmacol. 1990, 182, 497–502

[54] Janahi IA, Maciejewski SR, Teran JM, Oermann CM. Inhaled morphine to relieve

Bibliografia 51

dyspnea in advanced cystic fibrosis lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2000, 30, 257–9

[55] Jankelson D, Hosseini K, Mather L, Seale J, Young I. Lack of effect of high doses of inhaled morphine on exercise endurance in chronic obstructive pulmonary disease.

Eur. Respir. J. 1997, 10, 2270–2274

[56] Janssen DJ, de Hosson S, bij de Vaate E, Mooren KJ, Baas AA. Attitudes toward

opioids for refractory dyspnea in COPD among Dutch chest physicians. Chron.

Respir. Dis. 2015, 12, 85–92

[57] Jassem E, Batura-Gabryel H, Cofta S, Doboszynska A, Farnik M, Gorecka D,

Korzeniewska-Kosela M, Kozielski J, Krajnik M, Krakowiak P, Slominski JM,

Sliwinski P, Wordliczek J, Szuldrzynski K, Krolikowski W, Zajaczkowska R, Dobrogowski J, Krzyzanowski D. Reccomendation of Polish Respiratory Society for

palliative care in chronic lung diseases. Pneumonol. Alergol. Pol. 2012, 80, 41–64

[58] Jennings A-L, Davies AN, Higgins JPT, Gibbs JSR, Broadley KE. A systematic

review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax. 2002, 57, 939–944

[59] Jensen D, Alsuhail A, Viola R, Dudgeon DJ, Webb KA, O’Donnell DE. Inhaled fentanyl citrate improves exercise endurance during high-intensity constant work rate cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease. J. Pain Symptom Manage.

2012, 43, 706–719

[60] Johnson MJ, Bland JM, Oxberry SG, Abernethy AP, Currow DC. Clinically

important differences in the intensity of chronic refractory breathlessness. J. Pain

Symptom Manage. 2013, 46, 957–963

[61] Kallet RH. The role of inhaled opioids and furosemide for the treatment of dyspnea.

Respir. Care. 2007, 52, 900–10

[62] Kamikawa Y, Shimo Y. Morphine and opioid peptides selectively inhibit the non-

cholinergically mediated neurogenic contraction of guinea-pig isolated bronchial

muscle. J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 214–6

[63] Karlsson JA, Lanner AS, Persson CG. Airway opioid receptors mediate inhibition of

cough and reflex bronchoconstriction in guinea pigs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990,

252, 863–8

[64] Krajnik M, Jassem E, Sobanski P. Opioid receptor bronchial tree: current science.

Curr. Opin. Support. Palliat. Care. 2014, 8, 191–9

[65] Krajnik M, Podolec Z. Comparison of different methods of morphine inhalation in

dyspnoea and cough. Pol. Med. Paliatywna. 2006, 5, 145–153

[66] Krajnik M, Podolec Z, Siekierka M, Sykutera M, Pufal E, Sobanski P, Makarewicz

R, Neef C, Punt N, Zylicz Z. Morphine Inhalation by Cancer Patients: A Comparison

of Different Nebulization Techniques Using Pharmacokinetic, Spirometric, and

Gasometric Parameters. J. Pain Symptom Manage. 2009, 38, 747–757

Piotr Janowiak 52

[67] Krajnik M, Schäfer M, Sobanski P, Kowalewski J, Bloch-Boguslawska E, Zylicz Z,

Mousa SA. Enkephalin, its precursor, processing enzymes, and receptor as part of a

local opioid network throughout the respiratory system of lung cancer patients. Hum.

Pathol. 2010, 41, 632–642

[68] Krajnik M, Schafer M, Sobański P, Kowalewski J, Bloch-Bogusławska E, Żylicz Z, Mousa SA. Local pulmonary opioid network in patients with lung cancer: A putative

modulator of respiratory function. Pharmacol. Reports. 2010, 62, 139–149

[69] Laube BL, Janssens HM, de Jongh FHC, Devadason SG, Dhand R, Diot P, Everard

ML, Horvath I, Navalesi P, Voshaar T, Chrystyn H, European Respiratory Society,

International Society for Aerosols in Medicine. What the pulmonary specialist

should know about the new inhalation therapies. Eur. Respir. J. 2011, 37, 1308–31

[70] Lei YH, Rogers DF. Effects and interactions of opioids on plasma exudation induced

by cigarette smoke in guinea pig bronchi. Am. J. Physiol. 1999, 276, L391-7

[71] Leung R, Hill P, Burdon J. Effect of inhaled morphine on the development of breathlessness during exercise in patients with chronic lung disease. Thorax. 1996,

51, 596–600

[72] Light RW, Stansbury DW, Webster JS. Effect of 30 mg of Morphine Alone or With Promethazine or Prochlorperazine on the Exercise Capacity of Patients With COPD.

Chest. 1996, 109, 975–981

[73] Lindström EG, Andersson RG. Morphine modulates contractile responses and neurokinin A-LI release elicited by electrical field stimulation or capsaicin in a guinea pig bronchial-tube preparation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151,

1175–9

[74] Lisboa C, Leiva A, Pinochet R, Repetto P, Borzone G, Díaz O. Reference Values for Inspiratory Capacity in Healthy Nonsmokers Over Age 50 Years. Arch.

Bronconeumol. 2007, 43, 485–489

[75] Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group, Albert RK, Au DH, Blackford

AL, Casaburi R, Cooper JA, Criner GJ, Diaz P, Fuhlbrigge AL, Gay SE, Kanner RE,

MacIntyre N, Martinez FJ, Panos RJ, Piantadosi S, Sciurba F, Shade D, Stibolt T, Stoller JK, Wise R, Yusen RD, Tonascia J, Sternberg AL, Bailey W. A Randomized

Trial of Long-Term Oxygen for COPD with Moderate Desaturation. N. Engl. J. Med.

2016, 375, 1617–1627

[76] Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, Manning HL, Mularski RA, Varkey B, Campbell M, Carter ER, Chiong JR, Ely EW,

Hansen-Flaschen J, O’Donnell DE, Waller A. American College of Chest Physicians Consensus Statement on the Management of Dyspnea in Patients With Advanced

Lung or Heart Disease. Chest. 2010, 137, 674–691

[77] Marciniuk DD, Goodridge D, Hernandez P, Rocker G, Balter M, Bailey P, Ford G,

Bourbeau J, O’Donnell DE, Maltais F, Mularski RA, Cave AJ, Mayers I, Kennedy V, Oliver TK, Brown C, Canadian Thoracic Society COPD Committee Dyspnea

Bibliografia 53

Expert Working Group. Managing dyspnea in patients with advanced chronic

obstructive pulmonary disease: a Canadian Thoracic Society clinical practice

guideline. Can. Respir. J. 2011, 18, 69–78

[78] Masood AR, Reed JW, Thomas SH. Lack of effect of inhaled morphine on exercise-

induced breathlessness in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1995, 50,

629–34

[79] Masood AR, Thomas SH. Systemic absorption of nebulized morphine compared

with oral morphine in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996, 41, 250–2

[80] Mousa SA, Krajnik M, Sobanski P, Kowalewski J, Bloch-Boguslawska E, Zylicz Z,

Schäfer M. Dynorphin expression, processing and receptors in the alveolar macrophages, cancer cells and bronchial epithelium of lung cancer patients. Histol.

Histopathol. 2010, 25, 755–64

[81] Neutel CI, Johansen HL. Association between hypnotics use and increased mortality:

causation or confounding? Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 637–642

[82] Nieminen MM, Holli H, Lahdensuo A, Muittari A, Karvonen J. Aerosol deposition

in automatic dosimeter nebulization. Eur. J. Respir. Dis. 1987, 71, 145–52

[83] Noseda A, Carpiaux J, Markstein C, Meyvaert A, de Maertelaer V. Disabling

dyspnoea in patients with advanced disease: lack of effect of nebulized morphine.

Eur. Respir. J. 1997, 10, 1079–1083

[84] Osborne R, Joel S, Trew D, Slevin M. Morphine and metabolite behavior after

different routes of morphine administration: demonstration of the importance of the

active metabolite morphine-6-glucuronide. Clin. Pharmacol. Ther. 1990, 47, 12–9

[85] Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J,

Calverley PM, Gift AG, Harver A, Lareau SC, Mahler DA, Meek PM, O’Donnell DE. An official American thoracic society statement: Update on the mechanisms,

assessment, and management of dyspnea. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012, 185,

435–452

[86] Pasteur MC, Bilton D, Hill AT, British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF

Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis.

Thorax. 2010, 65 Suppl 1, i1-58

[87] Patel HJ, Venkatesan P, Halfpenny J, Yacoub MH, Fox A, Barnes PJ, Belvisi MG.

Modulation of acetylcholine release from parasympathetic nerves innervating

guinea-pig and human trachea by endomorphin-1 and -2. Eur. J. Pharmacol. 1999,

374, 21–24

[88] Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van

der Grinten CPM, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N,

McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies

for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005, 26, 948–68

[89] Qaseem A, Snow V, Shekelle P, Casey DE, Cross JT, Owens DK. Evidence-based

Piotr Janowiak 54

interventions to improve the palliative care of pain, dyspnea, and depression at the

end of life: A clinical practice guideline from the American College of Physicians.

Ann. Intern. Med. 2008, 148, 141–146

[90] Quigley C, Joel S, Patel N, Baksh A, Slevin M. A phase I/II study of nebulized

morphine-6-glucuronide in patients with cancer-related breathlessness. J. Pain

Symptom Manage. 2002, 23, 7–9

[91] Ramnarine SI, Liu YC, Rogers DF. Neuroregulation of mucus secretion by opioid

receptors and K(ATP) and BK(Ca) channels in ferret trachea in vitro. Br. J.

Pharmacol. 1998, 123, 1631–8

[92] Ray NJ, Jones AJ, Keen P. Morphine, but not sodium cromoglycate, modulates the release of substance P from capsaicin-sensitive neurones in the rat trachea in vitro.

Br. J. Pharmacol. 1991, 102, 797–800

[93] Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet L-P, Boushey HA, Busse WW, Casale

TB, Chanez P, Enright PL, Gibson PG, de Jongste JC, Kerstjens HAM, Lazarus SC, Levy ML, O’Byrne PM, Partridge MR, Pavord ID, Sears MR, Sterk PJ, Stoloff SW, Sullivan SD, Szefler SJ, Thomas MD, Wenzel SE, American Thoracic

Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and

Exacerbations. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society

statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical

asthma trials and clinical practice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009, 180, 59–99

[94] Ren Q, Murphy SE, Zheng Z, Lazarus P. O-glucuronidation of the lung carcinogen

4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) by human UDP-

glucuronosyltransferases 2B7 and 1A9. Drug Metab. Dispos. 2000, 28, 1352–1360

[95] Rocker GM, Young J, Horton R. Using opioids to treat dyspnea in advanced COPD:

a survey of canadian clinicians. Chest. 2008, 134, s29001–a–s29001–b

[96] Rogers DF, Barnes PJ. Opioid inhibition of neurally mediated mucus secretion in

human bronchi. Lancet. 1989, 333, 930–932

[97] Sarhill N, Walsh D, Khawam E, Tropiano P, Stahley MK. Nebulized

hydromorphone for dyspnea in hospice care of advanced cancer. Am. J. Hosp.

Palliat. Care. 2000, 17, 389–391

[98] Scheuch G, Kohlhaeufl MJ, Brand P, Siekmeier R. Clinical perspectives on

pulmonary systemic and macromolecular delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58,

996–1008

[99] Schuster J, Rubsamen R, Lloyd P, Lloyd J. The AERX aerosol delivery system.

Pharm. Res. 1997, 14, 354–7

[100] Shohrati M, Ghanei M, Harandi AA, Foroghi S, Harandi AA. Effect of nebulized

morphine on dyspnea of mustard gas-exposed patients: A double-blind randomized

clinical trial study. Pulm. Med. 2012, 2012, 610921

[101] Simon ST, Higginson IJ, Booth S, Harding R, Weingärtner V, Bausewein C.

Bibliografia 55

Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and non-

malignant diseases in adults, Chichester, UK, John Wiley & Sons, Ltd, 2016

[102] Solano JP, Gomes B, Higginson IJ. A Comparison of Symptom Prevalence in Far

Advanced Cancer, AIDS, Heart Disease, Chronic Obstructive Pulmonary Disease

and Renal Disease. J. Pain Symptom Manage. 2006, 31, 58–69

[103] Soriano JB, Abajobir AA, Abate KH, Abera SF, Agrawal A, Ahmed MB, Aichour AN, Aichour I, Aichour MTE, Alam K, Alam N, Alkaabi JM, Al-Maskari F, Alvis-

Guzman N, Amberbir A, Amoako YA, Ansha MG, Antó JM, Asayesh H, Atey TM,

Avokpaho EFGA, Barac A, Basu S, Bedi N, Bensenor IM, Berhane A, Beyene AS,

Bhutta ZA, Biryukov S, Boneya DJ, Brauer M, Carpenter DO, Casey D, Christopher

DJ, Dandona L, Dandona R, Dharmaratne SD, Do HP, Fischer F, Geleto A, Ghoshal

AG, Gillum RF, Ginawi IAM, Gupta V, Hay SI, Hedayati MT, Horita N, Hosgood

HD, Jakovljevic M (Michael) B, James SL, Jonas JB, Kasaeian A, Khader YS,

Khalil IA, Khan EA, Khang YH, Khubchandani J, Knibbs LD, Kosen S, Koul PA,

Kumar GA, Leshargie CT, Liang X, El Razek HMA, Majeed A, Malta DC,

Manhertz T, Marquez N, Mehari A, Mensah GA, Miller TR, Mohammad KA,

Mohammed KE, Mohammed S, Mokdad AH, Naghavi M, Nguyen CT, Nguyen G, Le Nguyen Q, Nguyen TH, Ningrum DNA, Nong VM, Obi JI, Odeyemi YE, Ogbo

FA, Oren E, PA M, Park EK, Patton GC, Paulson K, Qorbani M, Quansah R, Rafay

A, Rahman MHU, Rai RK, Rawaf S, Reinig N, Safiri S, Sarmiento-Suarez R,

Sartorius B, Savic M, Sawhney M, Shigematsu M, Smith M, Tadese F, Thurston

GD, Topor-Madry R, Tran BX, Ukwaja KN, van Boven JFM, Vlassov VV, Vollset

SE, Wan X, Werdecker A, Hanson SW, Yano Y, Yimam HH, Yonemoto N, Yu C,

Zaidi Z, El Sayed Zaki M, Murray CJL, Vos T. Global, regional, and national deaths,

prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic

obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the

Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med. 2017, 5, 691–706

[104] Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, Zu Wallack R, Nici L, Rochester C, Hill K, Holland

AE, Lareau SC, Man WDC, Pitta F, Sewell L, Raskin J, Bourbeau J, Crouch R,

Franssen FME, Casaburi R, Vercoulen JH, Vogiatzis I, Gosselink R, Clini EM,

Effing TW, Maltais F, Van Der Palen J, Troosters T, Janssen DJA, Collins E,

Garcia-Aymerich J, Brooks D, Fahy BF, Puhan MA, Hoogendoorn M, Garrod R,

Schols AMWJ, Carlin B, Benzo R, Meek P, Morgan M, Rutten-Van Mölken MPMH, Ries AL, Make B, Goldstein RS, Dowson CA, Brozek JL, Donner CF,

Wouters EFM. An official American thoracic society/European respiratory society

statement: Key concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am. J. Respir.

Crit. Care Med. 2013, 188, e13-64

[105] Tanaka K, Shima Y, Kakinuma R, Kubota K, Ohe Y, Hojo F, Matsumoto T,

Ohmatsu H, Goto K, Nagai K, Nishiwaki Y. Effect of nebulized morphine in cancer

patients with dyspnea: a pilot study. Jpn. J. Clin. Oncol. 1999, 29, 600–3

[106] Thorns A, Sykes N. Opioid use in last week of life and implications for end-of-life

decision-making. Lancet. 2000, 356, 398–9

[107] Tooms A, McKenzie A, Grey H. Nebulised morphine. Lancet (London, England).

Piotr Janowiak 56

1993, 342, 1123–4

[108] Urbaniak GC, Plous S. Research Randomizer (version 3.0), w:

http://www.randomizer.org

[109] Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and

bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am. J. Respir.

Crit. Care Med. 2005, 172, 1497–1504

[110] Usmani OS, Biddiscombe MF, Nightingale JA, Underwood SR, Barnes PJ. Effects

of bronchodilator particle size in asthmatic patients using monodisperse aerosols. J.

Appl. Physiol. 2003, 95, 2106–2112

[111] Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, Barnes PJ, Fabbri LM, Martinez FJ, Nishimura M, Stockley RA, Sin DD, Rodriguez-Roisin R.

Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive

pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013,

187, 347–65

[112] Viola R, Bak K, Cathy K, Martelli-Reid L, Poling M, Cameron A, Maddison G,

Minhas P, Stefaniuk K. Cancer Care Ontario’s Symptom Management Guide-to-

Practice: Dyspnea, w: https://www.cancercare.on.ca/cms/one.aspx?portalId=1377&pageId=58189, dostęp: 01/30/2017

[113] Vozoris NT, Wang X, Fischer HD, Bell CM, O’Donnell DE, Austin PC, Stephenson AL, Gill SS, Rochon PA. Incident opioid drug use and adverse respiratory outcomes

among older adults with COPD. Eur. Respir. J. 2016, 48, 683–93

[114] Wilcock A, Crosby V, Clarke D, Corcoran R, Tattersfield A. Reading numbers

aloud: a measure of the limiting effect of breathlessness in patients with cancer.

Thorax. 1999, 54, 1099–1103

[115] Young IH, Daviskas E, Keena VA. Effect of low dose nebulised morphine on

exercise endurance in patients with chronic lung disease. Thorax. 1989, 44, 387–90

[116] Yu Y, Wang X, Cui Y, Fan Y-Z, Liu J, Wang R. Abnormal modulation of

cholinergic neurotransmission by endomorphin 1 and endomorphin 2 in isolated

bronchus of type 1 diabetic rats. Peptides. 2006, 27, 2770–7

[117] Zebraski SE, Kochenash SM, Raffa RB. Lung opioid receptors: Pharmacology and

possible target for nebulized morphine in dyspnea. Life Sci. 2000, 66, 2221–2231

[118] Zeppetella G. Nebulized morphine in the palliation of dyspnoea. Palliat. Med. 1997,

11, 267–75

Streszczenie 57

8. STRESZCZENIE

Chorzy na bardzo ciężką POChP, u których występuje duszność oporna na stan-

dardowe leczenie, mogą być, zgodnie z międzynarodowymi standardami, leczeni morfiną podawaną systemowo. Efektywność innej, potencjalnie wygodniejszej i bez-

pieczniejszej, drogi podania leku, tj. nebulizacji nie została jeszcze potwierdzona w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Ludzkie receptory opioidowe, jak pokazały niedawne badania, są zlokalizowane przede wszystkim w nabłonku tcha-wicy i dużych oskrzeli, gdzie są dostępne dla aerozolu leku generowanego przez pneu-

modozymetr Pneumoneb® z głowicą BCTS-S. Celem badania było porównanie sku-teczności 2.0% chlorowodorku MF oraz 0.9% NaCl, podawanych przez Pneumo-

neb®, w leczeniu opornej duszności u chorych na bardzo ciężką POChP. Nebulizacja była skalibrowana tak, aby depozycja leku zachodziła w dużych drogach oddecho-wych. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena nasilenia duszności mie-rzonej VAS, drugorzędowymi punktami końcowymi były określenie skutecznej dawki morfiny oraz ocena bezpieczeństwa leczenia i tolerancji wysiłku.

Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane, o schemacie

grup naprzemiennych (cross-over). Liczebność próby, przy założeniu mocy testu na poziomie 85%, oszacowano na 10 osób. Każdy pacjent uczestniczył w dwóch, czte-rodniowych okresach leczenia, w czasie których otrzymywał jedną, losowo wybraną substancję: 2.0% morfinę lub 0.9% NaCl. Pierwszorzędowym punktem końcowym

było zmniejszenie duszności o ≥20 mm w skali VAS. Wydolność fizyczną mierzono testem Wilcocka tj. testem głośnego czytania liczb. Podczas badania monitorowano

nasilenie obturacji za pomocą spirometrii statycznej oraz pikflometrii. Ponadto mie-

rzono SpO2, HR, RR oraz BP. Obie substancje, MF i NaCl, podawane były raz dzien-nie, każda przez cztery dni. Czas nebulizacji był każdego dnia wydłużany dla obu substancji w ten sam sposób, tak, aby w czasie nebulizacji morfiną jej dawki wzrastały jak następuje: 1 mg (dzień 1), 2 mg (dzień 2), 3 mg (dzień 3) i 5 mg (dzień 4). Czas nebulizacji był wydłużany do momentu osiągnięcia pierwszorzędowego punktu koń-cowego lub wystąpienia istotnych działań niepożądanych.

10 z 11 pacjentów ukończyło protokół badania. Nie stwierdzono istotnej różnicy we wpływie na wydolność fizyczną, mierzoną testem Wilcocka, między NaCl a mor-

finą. Wszyscy pacjenci uzyskali klinicznie i statystycznie (p<0.0001) istotny spadek nasilenia duszności w skali VAS wyłącznie w czasie nebulizacji morfiną, bez istot-

nych powikłań leczenia, bez istotnych zmian parametrów spirometrycznych i PEF. Morfina była skuteczna w dawce 3-5 mg, zaś jej korzystny efekt utrzymywał się co najmniej 24 godziny. Głównym czynnikiem, który prawdopodobnie przesądził o sku-

teczności leczenia była metoda nebulizacji. Poprzednie badania w większości wyko-rzystywały inhalatory dyszowe, znane ze swojego niekontrolowanego i nieefektyw-

nego podawania leków. W tym badaniu z kolei morfina była podawana przez pneu-modozymetr, który osiąga wysoką i powtarzalną depozycję aerozolu leku w dużych drogach oddechowych, gdzie zlokalizowane są receptory opioidowe.

Piotr Janowiak 58

9. SUMMARY

Patients with very severe COPD and breathlessness refractory to standard treat-

ment are routinely treated with systemically administered morphine. The effective-ness of different, potentially more convenient, nebulized route has not yet been con-

firmed in randomized, controlled trials. Human opioid receptors, as recent studies

have shown, are localized within epithelium of trachea and large bronchi and can be effectively targeted with dosimetric nebulizer Pneumoneb®. The main purpose of this

study was to compare the effectiveness of 2.0% morphine hydrochloride and 0.9%

NaCl, both delivered by Pneumoneb® coupled with BCTS-S head, in treating refrac-tory dyspnea, measured with VAS, in very severe COPD patients. Dosimetric nebu-

lizer was calibrated to deposit drug aerosol in large airways. The secondary goals were

to establish the most effective dose of morphine, to assess the safety of the treatment

and exercise tolerance.

The study was a double-blind, randomized, controlled, cross-over trial consisting of two 4 day periods. Sample size was calculated, with power level of 85%, to be 10.

During each period 2.0% morphine or 0.9% NaCl were randomly administered. The

primary outcome measure was reduction of breathlessness by ≥20 mm in VAS scale. The exercise tolerance was measured with Wilcock’s test i.e. reading numbers aloud

test. Spirometry parameters and PEF were monitored throughout the trial. SpO2, HR,

RR and BP were also noted. Both substances were delivered once daily in a similar,

titrated manner until the primary outcome measure was met or substantial side effects

occurred. MF doses for 4 consecutive days were: 1, 2, 3 and 5 mg.

10 of 11 patients completed the study protocol. There was no significant differ-

ence in exercise tolerance measured by Wilcock’s test between NaCl and morphine.

All patients experienced clinically and statistically significant (p<0.0001) breathless-ness reduction exclusively during morphine nebulization without significant side ef-

fects. There was no significant changes in spirometry and PEF measurements. The

effective dose range was 3-5 mg with benefit lasting up to 24 hours. The difference in nebulization method was probably a deciding factor behind this positive effect. Pre-

vious studies widely used jet nebulizers, known for their uncontrolled and inefficient

drug delivery whereas in this study morphine was delivered by dosimetric nebulizer,

which achieves high and repeatable aerosol deposition in large airways where opioid

receptors are located.