oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)
DESCRIPTION
Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi). Proto-oncogèni Mutazioni puntiformi con gain-of-function Translocazioni Overespressione Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari. Cancro del Colon. Il cancro del colon è un modello utile di interazione tra genetica ed ambiente - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Oncogèni (mutazioni Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)dominanti, in eterozigosi)
Proto-oncogèni Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-Mutazioni puntiformi con gain-of-
functionfunction– TranslocazioniTranslocazioni– OverespressioneOverespressione
Mutazioni mediate da virus o da Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellularieventi intracellulari
Cancro del ColonCancro del Colon Il cancro del colon è un modello Il cancro del colon è un modello
utile di interazione tra genetica ed utile di interazione tra genetica ed ambienteambiente
Forme Familiare e SpontaneaForme Familiare e Spontanea– Familiare – 5%Familiare – 5%– Spontanea – 95%Spontanea – 95%
cancro del coloncancro del colon
Due forme di predisposizioneDue forme di predisposizione– Familial adenomatous polyposis (FAP)Familial adenomatous polyposis (FAP)
Autosomico dominanteAutosomico dominante 1%1%
– Hereditary nonpolyposis colorectal Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)cancer (HNPCC) 2 - 4%2 - 4%
Cancro del ColonCancro del Colon
FAPFAP– Epitelio proliferante – mutazioni in APCEpitelio proliferante – mutazioni in APC
Cromosoma 5Cromosoma 5 Le cellule epiteliali sfuggono parzialmente Le cellule epiteliali sfuggono parzialmente
al controllo del ciclo cellulareal controllo del ciclo cellulare Le cellule si dividono per formare un Le cellule si dividono per formare un
piccolo cluster che porta ad un polipo piccolo cluster che porta ad un polipo Gli individui eterozigoti ne formano da 100 Gli individui eterozigoti ne formano da 100
a 1000a 1000
Cancro del ColonCancro del Colon
FAPFAP adenoma intermedioadenoma intermedio
– Mutazioni dell’oncogene rasMutazioni dell’oncogene ras Cromosoma 12Cromosoma 12 Crescita maggiore e protrusioni a Crescita maggiore e protrusioni a
forma di ditaforma di dita
Cancro del ColonCancro del Colon
FAPFAP rasras Adenoma avanzato – DCC - deleted Adenoma avanzato – DCC - deleted
in colon cancer in colon cancer – Mutazioni sul Cromosoma 18Mutazioni sul Cromosoma 18
AdenocarcinomaAdenocarcinoma– Mutazioni sul Cromosoma 17Mutazioni sul Cromosoma 17– Perdita o inattivazione di p53Perdita o inattivazione di p53
Cancro del colonCancro del colon
HNPCCHNPCC Si sviluppa dopo l’apparire di un Si sviluppa dopo l’apparire di un
piccolo numero di polipi piccolo numero di polipi MutazioniMutazioni
– Cromosoma 2Cromosoma 2– Cromosoma 3Cromosoma 3
Cancro del colonCancro del colon
HNPCCHNPCC Chromosome 2Chromosome 2
– MSH2- DNA repair geneMSH2- DNA repair gene– L’inattivazione causa un rapido L’inattivazione causa un rapido
accumularsi di mutazioniaccumularsi di mutazioni– Sviluppo del cancro del colon-rettoSviluppo del cancro del colon-retto
Colon CancerColon Cancer
HNPCCHNPCC Cromosoma 3 Cromosoma 3
– MLH1MLH1– DNA repairDNA repair
Mismatch repair genes (Mismatch repair genes (MMR)MMR)– Le mutazioni causano un’instabilità Le mutazioni causano un’instabilità
genomica diffusa, accelerando genomica diffusa, accelerando l’insorgenza di altre mutazionil’insorgenza di altre mutazioni
Differenze tra FAP e HNPCCDifferenze tra FAP e HNPCC
Le mutazioni di FAP – APC portano a 100-Le mutazioni di FAP – APC portano a 100-1000 polipi1000 polipi– Ciscun polipo accumula lentamente mutazioni in Ciscun polipo accumula lentamente mutazioni in
altri geni, ras, DCCaltri geni, ras, DCC– Rapida iniziazione del tumore, lenta progressioneRapida iniziazione del tumore, lenta progressione
HNPCC – mutazioni in geni del riparo del HNPCC – mutazioni in geni del riparo del DNADNA– Porta a mutazioni genomiche diffusePorta a mutazioni genomiche diffuse– Lenta iniziazione, rapida progressioneLenta iniziazione, rapida progressione
I fatti sul tumore alla I fatti sul tumore alla prostataprostata
La più comune neoplasia tra gli uomini 232, 090 nuovi casi stimati per il 2005 negli USA e
30,350 morti Probabilità di diagnosi 1 in 5 nel corso della vita,
con un’età mediana alla diagnosi di 72 anni Gli afro-americani hanno un incidenza maggiore
del 34% e il doppio della mortalità Gli americani di origine asiatica hanno un’incidenza
più bassa Sopravvivenza > 5 anni se il tumore eè limitato
alla prostata
The Prostate GlandThe Prostate Gland
Male sex glandMale sex gland Size of a walnutSize of a walnut Helps control urine Helps control urine
flow flow Produces fluid Produces fluid
component of semencomponent of semen Produces Prostate Produces Prostate
Specific Antigen Specific Antigen (PSA) and Acid (PSA) and Acid PhosphatasePhosphatase
Clip
Mutazioni genetiche nel Mutazioni genetiche nel cancro della prostata?cancro della prostata?
Germline mutationsGermline mutations Methylation changesMethylation changesLoss of GSTp expressionAndrogen receptor - short . tandem repeats (Xq11-12)Chromosome 16q loss
PTEN mutation (10q23)p53 inactivation (17p)
•Early event in development of prostate cancer •CpG islands within promoter regions and open reading frames of growth regulatory genes
•Glutathione S transferase -pi (GSTp) scavenges free radicals •Loss may be caused by methylation•GSTp absent in almost every prostate tumor•GSTp may be only thing stopping prostate cancer
•Small polymorphic CAG repeats (microsatellites) associated with transactivation activity•Inverse relationship between CAG repeats and prostate cancer
•16q is sight of tumor suppressor gene, E-cadherin•Loss of E-cad increases disease progression
AstrocitomiAstrocitomi Negli astrocitomi le più frequenti Negli astrocitomi le più frequenti
amplificazioni sono a 7p12, amplificazioni sono a 7p12, 8q24.1 e 12q13-q15 (i loci di EGF-8q24.1 e 12q13-q15 (i loci di EGF-R, C-MYC e CDK4) R, C-MYC e CDK4)
delezioni a 9p21 (il locus of p15 delezioni a 9p21 (il locus of p15 and p16) e 10q23.3 (PTEN)and p16) e 10q23.3 (PTEN)
Perdita di eterozigositàPerdita di eterozigositàLOH (loss of heterozygosity)LOH (loss of heterozygosity)
MICROARRAY: expression profiling
Tumour vs. normal
CGH (comparative CGH (comparative genomic hybridization)genomic hybridization)
È una tecnica di citogenetica molecolare che È una tecnica di citogenetica molecolare che identifica le aberrazioni cromosomicheidentifica le aberrazioni cromosomiche
È basata su un’analisi quantitativa in fluorescenza a È basata su un’analisi quantitativa in fluorescenza a due colori: il DNA estratto dalle cellule tumorali è due colori: il DNA estratto dalle cellule tumorali è marcato con un colore marcato con un colore (es. verde)(es. verde) e mischiato 1:1 e mischiato 1:1 con un DNA da cellule normali, marcato ad es. con il con un DNA da cellule normali, marcato ad es. con il rossorosso
La miscela è ibridata ai cromosomi metafasici normaliLa miscela è ibridata ai cromosomi metafasici normali Le porzioni ugualmente rappresentate saranno giallo Le porzioni ugualmente rappresentate saranno giallo
chiarochiaro Le regioni delete nel tumore saranno Le regioni delete nel tumore saranno rosserosse Le regionipresenti in molteplici copie nel tumore (a Le regionipresenti in molteplici copie nel tumore (a
causa dell’amplificazione) saranno causa dell’amplificazione) saranno verdiverdi