OPTIMIZACIÓN del TRATAMIENTO BIOLÓGICO de MANTENIMIENTO en 

la EII

Barcelona, 8 de novembre de 2012

1. Impacto del tratamiento anti‐TNF sobre laevolución de la EII

2. Pérdida de respuesta 2ª. Factores predictivos.Estrategias para mantener la remisión.

3. Hasta cuando? Porque pensar en retirada? Costes.Riesgos. Evidencias de la evolución tras retirada deun tto biológico eficaz

4. Conclusiones

Impacto del tratamiento biológico en la EII

• La aparición del tratamiento anti‐TNF ha constituido un gran avance en el manejo de la EII (especialmente E. Crohn) y ha conducido a un cambio en los objetivos del tratamiento. 

• El objetivo terapéutico es alcanzar una “REMISIÓN PROFUNDA”:

REMISIÓN CLÍNICA + REMISIÓN ENDOSCÓPICA (CICATRIZACIÓN MUCOSA)

• Alcanzar esta REMISIÓN PROFUNDA puede modificar el cursode la enfermedad.

• La CM reduce las complicaciones, los ingresos hospitalarios y lacirugía.

Impacto del tratamiento biológico en la EII

• La introducción del tratamiento anti‐TNF constituyó un gran avance y, sobretodo, un cambio en el manejo de la EII. 

• Aceptación de la cicatrización mucosa como nuevo objetivo terapéutico que puede modificar el curso de esta enfermedad progresiva. Alcanzar la remisión profunda puede retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad (prevenir la lesión intestinal irreversible y la consiguiente discapacidad)

• Evidencias que indican el efecto beneficioso de una intervención más temprana con un tratamiento efectivo

“VENTANA DE OPORTUNIDAD TERAPEÚTICA”• Introducir  tratamientos modificadores de la enfermedad antes de que se produzcan complicaciones irreversibles

• La mayoría de datos de que disponemos sugieren que un tto biológico temprano puede ser preferible. 

• El MOMENTO en que introducimos el fármaco puede ser CLAVE  para la EVOLUCIÓN a LARGO PLAZO.

Panaccione JCrohnsColitis 2012

D’Haens Lancet 2008 (Step up vs top down Study)

133 pacientes con enfermedad de Crohn de reciente diagnóstico y naif a tto.  AZA + IFX (3 infusiones) vs abordaje clásico (esteroides  IS  AntiTNF).  

Obj ppal: Remisíón clínica (CDAI < 150), sin esteroides ni Qx

Tratamiento inmunosupresor combinado precoz vs ttoconvencional en EC de reciente diagnóstico

73

30

0

20

40

60

80

Precoz Convencional

% c

urac

ión

muc

osa

CM en semana 104

p= 0,0028

Remission status during year 3 and year 4 according to Simple Endoscopic Score (SES-CD) at year 2.

Baert F. Gastroenterology 2010

Prolongacion step up/top down

La remisión endoscópica fue el único factor que predijo la remisión sostenida libre de esteroides 3 y 4 años después de haber comenzado el tratamiento. 

La curación mucosa predice la remisión clínica sostenida

Colombel.CHARM trial Gastroenterology 2007

Feagan Gastroenterology 2008

Efecto del tratamiento biológico en la incidencia de hospitalizaciones y cirugía

Ptes con EC moderada‐severa en tto de mantenimiento con ADA. El tiempo de evolución de la enfermedad tiene un efecto significativo en la probabilidad de alcanzar la remisión. Tasa de remisión EC diag hace 2 años vs 5 años (51% vs 35%)

Schreiber J Crohn Colitis 2012Subanálisis del estudio CHARM

Impacto de la duración de la enfermedad en la evolución clínica

1. Impacto del tratamiento anti‐TNF sobre laevolución de la EII

2. Pérdida de respuesta 2ª. Factores predictivos.Estrategias para mantener la remisión

3. Hasta cuando? Porque pensar en retirada? Costes.Riesgos. Evidencias de la evolución tras retirada deun tto biológico eficaz

4. Conclusiones

D’Haens et al American Journal of Gastroenterology 2011

• Managing loss of response to biological therapy

1. La disminución de la respuesta a IFX puede manejarse:- Acortando el intervalo entres dosis- Aumentando la dosis a 10 mg/kgLa disminución de la respuesta a ADA se maneja con dosis semanal.La disminución de la respuesta a CZP puede manejarse con una dosis suplementaria.Si a pesar de ello persiste la respuesta disminuida o la pérdida de respuesta, cambiar a un agente antiTNF diferente. 2. Los ptes que pierden respuesta a un antiTNF tienen menor probabilidad de responder a un 2º agente antiTNF.

• Stopping biological therapy

Pérdida de respuesta secundaria (PRS)

• Pérdida de eficacia clínica de un anti‐TNF que habíalo9rado una mejoría clínica inicial

• 13‐20% por paciente y año

• La intensificación (incremento de la dosis oacortamiento del intervalo de administración delfármaco) suele seguirse de la recuperación del beneficioterapéutico en la mayoría de los casos.

• Cambiar a otro anti‐TNF o a otro biológico

• Los pacientes que han presentado PRS a un anti‐TNFtiene una probabilidad menor de responder a un segundoanti‐TNF.

La INTENSIFICACIÓN del TRATAMIENTO consiste en:

Infliximab:• Acortar el intervalo entre las infusiones (hasta  4 semanas)•Aumentar la dosis del fármaco hasta 10 mg/kg

Adalimumab:• Aumentar a dosis semanal

Certolizumab:• Dar dosis suplementaria

Cohorte 614 pacientes seguidos durante una mediana de 4.6 años

50% de los respondedores iniciales (273/547) necesitaron una modificación del tratamiento:‐ 19.7% reducción del intervalo‐ 26.3% aumento dosis o reinducción‐ 21% ambas cosas

Sólo el 22% de los respondedores iniciales de la cohorte tuvieron que suspender el tratamiento a pesar  del uso de estas estrategias.

Schnitzler Gut 2009

Posibles causas de Pérdida de respuesta secundaria(PRS)

Factores relacionados con la enfermedad (ausencia de activinflamatoria, complicaciones sépticas, infecciones concurrentes…)

Factores relacionados con el fármaco

• Formación de Ac anti‐infliximab (ATI)• Régimen de mantenimiento (sistemática vs “a demanda”)•Tratamiento concomitante con inmunosupresores• Rápido aclaramiento del fármaco (perfiles farmacodinámicos o farmacocinéticos individuales diferentes)

Factores inmunológicos: By pass inmunológico, aumento de otras citoquinas proinflamatorias..

• Existe una estrecha correlación entre niveles de fármaco y mantenimiento de la respuesta

• Los Ac frente al antiTNF se correlacionan con la pérdida de respuesta (favorecen el aclaramiento del fármaco)

• Los Ac se correlacionan con mayor riesgo de reacciones durante la infusión

• Los niveles de Ac y de fármacos antiTNF + valoración clínica, endoscópica y radiológica son UTILES para OPTIMIZAR el tratamiento.  Chaparro M. APT 2012

• Las herramientas para medirlos no están disponibles de forma general y son de difícil interpretación por su complejidad técnica

Potenciales aplicaciones de la medición de los valores de antiTNF y de Ac contra el fármaco

1. Optimizar el tratamiento para inducir la remisión

2. Predecir la pérdida de respuesta

3. Seleccionar la mejor estrategia terapéutica ante la pérdida de respuesta 2ª:

- Aumentar dosis de IFX (niveles bajos de IFX, no ATIs)- Cambiar a otro antiTNF (niveles elevados de ATIs)- Cambiar a otro biológico (niveles adecuados de IFX no ATIs)

4. Monitorizar los valores del fármaco para mantener la remisión

Factores predictivos de Pérdida de respuesta secundaria(PRS)

Duración de la enfermedadNo tto concomitante con inmunosupresoresExposición previa anti‐TNFAc frente al fármaco anti‐TNF Indice de masa corporal más elevado

Hombres, fumador o exfumador, hª familia de EII, afect exclusiva de colon, manif extraintestinales, mayor duración de la enfermedad, CDAI basal más alto, esteroides concomitantes, niveles bajos de ADA, no respuesta previa a IFX,  tto previo con otro anti‐TNF. 

Billioud Am J Gastroenterol 2011; 106: 674-684

Metaanálisis

1. Impacto del tratamiento anti‐TNF sobre laevolución de la EII

2. Pérdida de respuesta 2ª. Factores predictivos.Estrategias para mantener la remisión

3. Hasta cuando? Por qué pensar en retirada? Costes.Riesgos. Evidencias de la evolución tras retirada deun tto biológico eficaz

4. Conclusiones

Las desventajas de estos fármacos son:

Posibilidad de efectos adversos (efecto inmunosupresor): infecciones graves, neoplasias

Elevados costes económicosEl coste anual de un tratamiento con IFX es de 16.456 £: 20.461 €

Desde un punto de vista económico y de seguridad es razonable plantearse la posibilidad de retirar estos tratamientos si se cumplen ciertas garantías

D’Haens et al American Journal of Gastroenterology 2011

• Managing loss of response to biological therapy

• Stopping biological therapy

En pacientes con CU o EC que han respondido a 1 año de tratamiento con anti-TNF, deben sopesarse los beneficios de continuar el tto frente a los riesgos de cesarlo. La retirada del tratamiento es posible en pacientes con EC que tienen tanto una cicatrización mucosa completa como una ausencia de inflamación biológica. El patrón previo de la enfermedad y las respuesta previa a diferentes ttos son consideraciones esenciales. No existen datos respecto a la CU.

Schnitzler Gut 2009

Maintenance of Remission Among Patients With Crohn’s Disease on  Antimetabolite Therapy After Infliximab Therapy Is Stopped

• Estudio prospectivo multicéntrico en 20 hospitales de Francia y Bélgica

• Pacientes que hubieran recibido al menos 1 año de tto de IFX + un IS (AZA, MP o MTX) por EC luminalactiva, y estuvieran en remisión libre de esteroides durante al menos los 6 meses previos a la inclusión (CDAI < 150).

• End Point principal: Tiempo de recidiva tras cese del tratamiento e identificación de los factoresasociados con bajo riesgo de recidiva.

• End Point secundarios: Tolerancia, seguridad y eficacia de re-tratamiento con IFX en pacientes quepresentan recidiva.

• 52 RECIDIVAS CONFIRMADAS de 115 pacientes.

• El tiempo medio de seguimiento fue de 28 meses +/- 2.

• 44 recidivas ocurrieron en el primer año y 7 recidivas en el segundo año.

• Proporción estimada de recidiva al primer año: 43.9% +/- 5%• Proporción estimada de recidiva al 2º año: 52.2% +/- 5.2%

• El re-tratamiento de los pacientes recidivantes fue eficaz y bien tolerado al menos a corto plazo.

Louis E Gastroenterology 2012

Curva de Kaplan‐Meier de tiempo de recidiva. 52 pacientes con recidiva confirmada

El tiempo medio de recidiva fue de 16.4 meses

Aproximadamente la mitad de los pacientes recidivan entre el 1º y 2 años tras el cese del tto.

FACTORES en el momento de la inclusión INDEPENDIENTES PREDICTIVOS DE RECIDIVA en el análisis multivariado:

• Usó de corticoides entre 6-12 meses antes de basal• No Qx previa• Sexo masculino• Hb < 14.5 g/dL• > 6000 leucocitos• CDEIS > 0• PCR > o = 5 mg/dL• Niveles de IFX > o = 2 mg/L• Calprotectina fecal > o = 300 microg/g

El estudio nos aporta información útil, pero tiene muchas limitaciones (no controlado, n pequeña)

ConclusionesAlcanzar la remisión profunda es un objetivo terapéutico 

prioritario por sus implicaciones a medio‐largo plazo

Utilizar de forma precoz la terapia biológica  puede modificar el curso de la enfermedad.

La determinación de los niveles del fármaco y de los Ac antifármaco posiblemente serán elementos importantes para la toma de decisiones

En la PRS es conveniente optimizar/intensificar el tratamiento antes de cambiar a otro antiTNF o a otro biológico

Debemos plantear de forma individual en cada paciente la posibilidad de retirar un tto biológico eficaz