optiskĀ neiromielĪta klĪniskĀs norises un ĀrstĒŠanas ... › sites › default › files ›...
TRANSCRIPT
1
Liene Elsone
OPTISKĀ NEIROMIELĪTA KLĪNISKĀS
NORISES UN ĀRSTĒŠANAS RAKSTUROJUMS
Promocijas darbs
medicīnas doktora zinātniskā grāda iegūšanai
Specialitāte neiroloģija
Darba zinātniskie vadītāji:
Dr. med. asociētais profesors Ardis Platkājis
Dr. med. docents Guntis Karelis
Darba zinātniskā konsultante: Anu Jacob (MD, FRCP)
Promocijas darbs veikts ar ESF projekta “Atbalsts doktorantiem studiju programmas apguvei un zinātniskā grāda ieguvei Rīgas Stradiņa universitātē”
un Lielbritānijas NHS nacionālās NMO programmas atbalstu
Rīga, 2015
2
DARBA ANOTĀCIJA
Promocijas darbs ir veltīts aktuālai, tomēr līdz šim nepietiekami izpētītai slimībai –
optiskajam neiromielītam (NMO) jeb Devika slimībai. NMO ir iekaisīga un demielinizējoša
centrālās nervu sistēmas slimība, kas klīniski izpaužas galvenokārt ar recidivējošu redzes
nervu un muguras smadzeņu bojājumu. Tomēr, neskatoties uz diagnostisko metožu
uzlabošanos, slimība joprojām ir nepietiekami atpazīta un nereti sākotnēji kļūdaini uzskatīta
par multiplo sklerozi (MS). To apgrūtina fakts, ka daudzas klīniskās, laboratoriskās un
radioloģiskās pazīmes abām slimībām ir līdzīgas.
Savlaicīgi neārstēta vai ārstēta ar medikamentiem, kas paredzēti MS ārstēšanai,
Devika slimība ir ar augstu invaliditātes un mirstības risku (Palace, Leite et al. 2010, Barnett,
Prineas et al. 2012, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al. 2012, Min, Kim et
al. 2012, Izaki, Narukawa et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee, Laemmer et al.
2014, Dubey, Kieseier et al. 2015). Randomizēti, placebo kontrolēti pētījumi slimības smagās
norises un augstā invaliditātes riska dēļ būtu neētiski, tādēļ ārstēšanas izvēle balstās uz
atsevišķu gadījumu aprakstiem un klīnicistu iepriekšējo pieredzi (Jacob, McKeon et al. 2013,
Mealy, Wingerchuk et al. 2014).
Daudzas NMO klīniskās un norises īpatnības joprojām nav apzinātas. Pietiekami nav
apzinātas arī NMO terapijā pielietojamo medikamentu priekšrocības un riski pacientiem ar
dažādu klīnisko norisi.
Šī darba mērķis ir izpētīt un raksturot NMO/NMOS klīniskās norises īpatnības un
ārstēšanas efektivitāti, kā arī Latvijas MS reģistrā ievadāmos datus, ar nolūku uzlabot
NMO/NMOS pacientu diagnostiku, ārstēšanu un slimības iznākumu.
Apkopojot promocijas darbā iegūtos rezultātus, raksturotas iepriekš mazāk pazīstamas
NMO klīniskās pazīmes, kas varētu ietekmēt savlaicīgu NMO diagnostiku un līdz ar to agrīnu
terapijas uzsākšanu. Pētījuma rezultātā pirmo reizi izpētīta NMO sezonalitāte rietumu
populācijā un noskaidrots, ka augstāka NMO/NMOS paasinājumu aktivitāte, pretēji MS,
reģistrēta oktobrī un novembrī, bet zemāka – jūnijā un jūlijā (Koziol and Feng 2004, Fonseca,
Costa et al. 2009, Handel, Disanto et al. 2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012). Pirmo
reizi noskaidrots, ka piektdaļai NMO/NMOS slimnieku pirmie simptomi attīstās progresējoši
– 4 un vairāk nedēļu laikā, un apstiprināts, ka sekundāri progresējoša slimības norise attīstās
līdz 4% slimnieku (Wingerchuk, Pittock et al. (2007). Pirmo reizi izpētīts neiropātiskās niezes
(NN) biežums un īpatnības, un noskaidrots, ka NN un toniskas spazmas ir raksturojoši
NMO/NMOS simptomi, kas var izpausties kā paasinājuma pirmā pazīme.
3
Pētījuma rezultātā izpētīts MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips un, pretēji iepriekš
uzskatītajam, secināts, ka MOG-IgG antivielas sastop gan monofāzisku, gan recidivējošu
NMO slimnieku serumā (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014).
Vienlaicīgi pētījuma rezultāti parādīja, ka azatioprīns, līdzīgi kā ziņots iepriekš
(Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010, Costanzi, Matiello et
al. 2011), samazina slimības aktivitāti līdz pat 89% slimnieku (pilnīga klīniska remisija 61%),
tomēr tā efektivitāte ir ievērojami zemāka slimniekiem ar izteiktāku slimības aktivitāti pirms
ārstēšanas etapā (pilnīga klīniska remisija 44%). Noskaidrots, ka blakusefekti ir biežākais
azatioprīna pārtraukšanas iemesls.
Pirmo reizi izpētīts un, pētījuma rezultātā noskaidrots, ka intravenozi imūnglobulīni ir
efektīvi NMO/NMOS paasinājumu agrīnā terapijā.
Savukārt, izanalizējot Latvijas MS reģistrā ievadāmo datu kvalitāti un kvantitāti,
jāsecina, ka tie nav pietiekami, lai retrospektīvi atklātu NMO/NMOS gadījumus.
Darba noslēgumā sniegtas rekomendācijas gan Latvijas MS reģistra uzlabošanā, gan
klīniski praktiskas rekomendācijas NMO/NMOS slimnieku diagnostikas un ārstēšanas
uzlabošanai.
4
ANNOTATION
The doctoral theses “The clinical and treatment characteristics of neuromyelitis
optica” has been dedicated to cover a topic about a condition called neuromyelitis optica
(NMO) or Devic’s disease, which is a disease that is not fully understood yet. NMO is a
relapsing inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, and clinically it
affects predominantly the optic nerves and spinal cord. Despite significant work, which has
been previously made to diagnose NMO, it is still often not recognised, or accidentally
diagnosed as multiple sclerosis. In fact, many clinical, laboratory or radiological
characteristics are common in both NMO and multiple sclerosis.
Devic’s disease, if not treated promptly or accidentally treated as multiple sclerosis, is
a very disabling disease with a high mortality rate (Palace, Leite et al. 2010, Barnett, Prineas
et al. 2012, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al. 2012, Min, Kim et al. 2012,
Izaki, Narukawa et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee, Laemmer et al. 2014, Dubey,
Kieseier et al. 2015). Treatment of the disease is based on anecdotal case reports. Due to
severity and high disability of the disease, randomised placebo controlled treatment trials are
unethical (Jacob, McKeon et al. 2013, Mealy, Wingerchuk et al. 2014).
Many characteristics of NMO have probably not been identified and studied yet.
Criteria to select the best treatment for patients with different phenotypes are also unknown.
The purpose of this work was to analyse and characterise clinical features, efficacy of
treatment of NMO/NMO spectrum, as well as to analyse the data entered into the Latvian MS
register, for the purpose to improve diagnostic accuracy, treatment efficacy, and the outcomes
of patients with NMO/NMOS.
As a result of this work, several previously ignored NMO features have been described
which may lead to earlier identification of the disease and therefore an earlier initiation of
treatment.
This is the first report describing NMO seasonality in western populations. The results,
in contrast to MS, indicated higher NMO relapse activity during October and November but
lower in June and July (Koziol and Feng 2004, Fonseca, Costa et al. 2009, Handel, Disanto
et al. 2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012). For the first time it has been established that
gradual NMO onset over 4 or more weeks represents around one fifth of the cases. The study
also confirmed that secondary progressive disease occurs in 4% of the patients (Wingerchuk,
Pittock et al. 2007).
This is the first report describing the frequency and characteristics of neuropathic
pruritus (NP) in patients with NMO/NMOS. Results showed that NP and also tonic spasms
5
are common representing features of NMO/NMOS and can be the first sign of upcoming
relapse.
This study also looked at clinical phenotype of patients tested positive for MOG-IgG.
In contrast to the previous reports (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014), it
was found that MOG-IgG are present in the sera of both, monophasic and relapsing NMO
patients.
Results confirmed that azathioprine is an effective immunosupresant in up to 89%
(relapse free 61%) of patients (Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et
al. 2010, Costanzi, Matiello et al. 2011), but also showed that its efficacy is significantly
reduced in patients with more active and frequently relapsing disease (relapse free 44%).
Despite its good efficacy, side effects were the most common reason for discontinuation of
azathioprine.
These are the first case series-describing efficacy of intravenous immunoglobulins in
treatment of NMO relapse. IVIG were effective if used early in almost half of the patients.
The analysis of Latvian MS register showed that the quality and quantity of data
entered into the register is not sufficient for retrospective identification of suspected
NMO/NMOS cases.
As the result of work, recommendations to improve the quality of Latvian MS register,
early recognition and treatment of NMO were made.
6
SATURS
SAĪSINĀJUMI ..................................................................................................................................... 10
1. IEVADS ....................................................................................................................................... 13 1.1. Darba mērķis .................................................................................................................... ..14 1.2. Darba uzdevumi .................................................................................................................. 14 1.3. Darba hipotēzes ................................................................................................................... 14 1.4. Darba zinātniskā novitāte un praktiskā nozīmība................................................................ 15 1.5. Personiskais ieguldījums ..................................................................................................... 16 1.6. Ētiskie aspekti ..................................................................................................................... 16 1.7. Darba struktūra un apjoms .................................................................................................. 17
2. LITERATŪRAS APSKATS ........................................................................................................ 18 2.1. Vēsturiskie pamatfakti......................................................................................................... 18 2.2. Diagnostiskie kritēriji .......................................................................................................... 19
2.2.1. Multiplās sklerozes diagnostiskie kritēriji ................................................................ 20 2.2.1.1. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai telpā ................................................. 20 2.2.1.2. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai laikā ................................................. 21
2.2.2. Akūta diseminēta encefalomielīta diagnostiskie kritēriji .......................................... 21 2.2.3. Optiskā neiromielīta diagnostiskie kritēriji ............................................................... 21
2.2.3.1. 2006. gada Vingerčuka NMO diagnostiskie kritēriji ................................. 21 2.2.3.2. NMO spektra diagnostiskie kritēriji .......................................................... 22
2.3. Patoģenēze ........................................................................................................................... 22 2.4. Epidemioloģija .................................................................................................................... 26 2.5. Klīniskās norises raksturojums............................................................................................ 28
2.5.1. Slimības norise un prognostiskie rādītāji .................................................................. 28 2.5.1.1. Klīniski izolēts sindroms ........................................................................... 28 2.5.1.2. Multiplā skleroze ....................................................................................... 29 2.5.1.3. Optiskais neiromielīts ................................................................................ 31
2.5.2. Klīniskie simptomi .................................................................................................... 33 2.5.2.1. MS raksturojošie simptomi ........................................................................ 33 2.5.2.2. NMO raksturojošie simptomi .................................................................... 33 2.5.2.3. Citi NMO simptomi ................................................................................... 34
2.5.3. Iespējamās grūtības saistītas ar optiskā neiromielīta atdiferencēšanu no multiplās sklerozes .................................................................................................... 35
2.6. Ārstēšanas pamatprincipi .................................................................................................... 38 2.6.1. Ārstēšana paasinājumu akūtā periodā ....................................................................... 38 2.6.2. Imūnmodulējoša ārstēšana ........................................................................................ 39
2.7. Multiplās sklerozes un citu demielinizējošo slimību reģistri un datu bāzes........................ 41 2.7.1. Slimību reģistru pamatuzdevumi .............................................................................. 41 2.7.2. Pamata definīcijas ..................................................................................................... 41 2.7.3. Slimību reģistru pamatnosacījumi un kritēriji .......................................................... 42 2.7.4. Esošo demielinizējošo slimību un/vai multiplās sklerozes reģistru
vispārējs raksturojums ............................................................................................... 43 2.7.5. Optiskā neiromielīta reģistri un datu bāzes ............................................................... 48
2.8. Literatūras datu apkopojums un aktuāli jautājumi .............................................................. 49
3. MATERIĀLS UN METODES ..................................................................................................... 53 3.1. Pētījuma vispārējs raksturojums .......................................................................................... 53
3.1.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums................................................. 53
7
3.1.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas efektivitātes raksturojums ...................................... 53 3.1.2.1. IVIG paasinājumu akūtā periodā ............................................................... 53 3.1.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu ............................................................................ 54
3.1.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze .................................... 54 3.2. Pētījuma materiāls ............................................................................................................... 54
3.2.1. Pētījuma populācija un tās atlase .............................................................................. 54 3.2.1.1. Paasinājumu sezonalitāte ........................................................................... 55 3.2.1.2. Pirmā klīniskā epizode............................................................................... 56 3.2.1.3. Sekundāri progresīva norise ...................................................................... 56 3.2.1.4. Neiropātiska nieze un toniskas spazmas .................................................... 56 3.2.1.5. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips ........................................................ 56 3.2.1.6. IVIG paasinājumu akūtā periodā ............................................................... 57 3.2.1.7. NMO ārstēšana ar azatioprīnu ................................................................... 57
3.2.2. Latvijas multiplās sklerozes reģistra dati .................................................................. 58 3.3. Pētījuma metodes ................................................................................................................ 58
3.3.1. Neiroloģiskā stāvokļa novērtējums ........................................................................... 60 3.3.2. Ārstēšanas efektivitātes izvērtējums ......................................................................... 60 3.3.3. Diagnostiskie kritēriji ................................................................................................ 60
3.3.3.1. NMO diagnostiskie kritēriji ....................................................................... 60 3.3.3.2. SPNMO kritēriji ........................................................................................ 61 3.3.3.3. Pētījumā izmantotās definīcijas ................................................................. 61
3.3.4. Laboratoriskie testi .................................................................................................... 62 3.3.5. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu izvērtēšanas metodes .............. 63 3.3.6. Statistiskā apstrāde .................................................................................................... 63
4. REZULTĀTI ................................................................................................................................ 70 4.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums ........................................................... 70
4.1.1. Paasinājumu sezonalitāte .......................................................................................... 70 4.1.1.1. Demogrāfiskie rādītāji un NMO/NMOS gadījumu vispārējs raksturojums ............................................................................................... 70 4.1.1.2. Paasinājumu raksturojums ......................................................................... 70
4.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības .......................................................................... 73 4.1.2.1. AQP4-IgG negatīvi gadījumi (n = 27) ....................................................... 74 4.1.2.2. AQP4-IgG pozitīvi pacienti (n = 94) ......................................................... 74 4.1.2.3. Pacienti ar pakāpenisku saslimšanas sākumu (n = 22) .............................. 75
4.1.3. Sekundāri progresīva norise ...................................................................................... 78 4.1.4. Neiropātiska nieze ..................................................................................................... 81
4.1.4.1. Neiropātiskas niezes slimnieku raksturojums ............................................ 81 4.1.4.2. Neiropātiskas niezes raksturojums ............................................................ 82
4.1.5. Toniskas spazmas...................................................................................................... 84 4.1.5.1. Tonisku spazmu slimnieku raksturojums ............................................... 84 4.1.5.2. Tonisku spazmu raksturojums .................................................................. 85
4.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips ....................................................................... 86 4.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums ..................................................................... 88
4.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā ........................................... 88 4.2.1.1. Pacientu raksturojums................................................................................ 88 4.2.1.2. IVIG indikācijas ........................................................................................ 88 4.2.1.3. Terapijas efektivitāte ................................................................................. 92 4.2.1.4. Blakusefekti ............................................................................................... 92
8
4.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu ............................................................................................ 93 4.2.2.1. Pacientu raksturojums................................................................................ 93 4.2.2.2. Ārstēšanas vispārējs raksturojums ............................................................. 93 4.2.2.3. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: paasinājumu skaits ....................... 94 4.2.2.4. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: invaliditāte jeb funkciju zudums ...................................................................................................... 98 4.2.2.5. Blakusefekti ............................................................................................... 98 4.2.2.6. Ārstēšanas nepārtrauktība .......................................................................... 99
4.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze ............................................. 101 4.3.1. Mērķpopulācija ....................................................................................................... 101 4.3.2. Minimāls standartizētu datu apjoms ....................................................................... 102 4.3.3. Datu moduļu vispārējs raksturojums....................................................................... 102 4.3.4. Reģistra tehniskais nodrošinājums .......................................................................... 103 4.3.5. Datu aizsardzība, konfidencionalitāte ..................................................................... 103 4.3.6. Ētikas pamatprincipu ievērošana ............................................................................ 103 4.3.7. Paziņošanas kārtība un datu kvalitātes kontrole ..................................................... 104 4.3.8. Sistēmas nepārtrauktība .......................................................................................... 104 4.3.9. Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums ........................................... 104 4.3.10.Iespēja atklāt retus slimības variantus/atipiskus gadījumus un simptomus ............ 104
5. DISKUSIJA ............................................................................................................................... 154 5.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums ......................................................... 106
5.1.1. Paasinājumu sezonalitāte ........................................................................................ 106 5.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības ........................................................................ 108 5.1.3. Sekundāri progresīva norise .................................................................................... 109 5.1.4. Neiropātiska nieze ................................................................................................... 110 5.1.5. Toniskas spazmas.................................................................................................... 112 5.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips ..................................................................... 114
5.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums ................................................................... 116 5.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā ......................................... 116 5.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu .......................................................................................... 117
5.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze ............................................. 122
6. SECINĀJUMI ............................................................................................................................ 129
7. REKOMENDĀCIJAS ................................................................................................................ 130 7.1. Klīniski praktiskās rekomendācijas optiskā neiromielīta diagnostikas un ārstēšanas uzlabošanai ................................................................................................... 130 7.2. Rekomendācijas Latvijas multiplās sklerozes reģistra kvalitātes uzlabošanai .................. 131 8. IZMANTOTĀ LITERATŪRA ........................................................................................ 132 9. PUBLIKĀCIJAS UN ZIŅOJUMI PAR PĒTĪJUMA TĒMU .......................................... 149 9.1. Zinātniskie raksti starptautiski citējamos žurnālos saistībā ar darba tēzēm (pirmais autors) .................................................................................................................. 149 9.2. Konferenču tēzes, publicētas starptautiski citējamos žurnālos, saistībā ar darba tēzēm (pirmais autors) ......................................................................................... 149 9.3. Publikācijas (zinātniskie raksti) par pētījuma tēmu .......................................................... 149 9.4. Konferenču tēzes par pētījuma tēmu ................................................................................. 151 9.5. Ziņojumi konferencēs par darba rezultātiem ..................................................................... 152 9.6. Ziņojumi konferencēs par pētījuma tēmu .......................................................................... 152
10. PATEICĪBAS .............................................................................................................................. 154
9
11. PIELIKUMI ................................................................................................................................. 155 11.1. Multiplās sklerozes pacienta karte .................................................................................... 156 11.2. Multiplās sklerozes pacienta kartes aizpildīšanas nolikums ............................................. 165 11.3. Muskuļu spēka novērtējuma skala .................................................................................... 170 11.4. Izvērsta invaliditātes statusa skala (EDSS) ....................................................................... 171 11.5. Redzes asuma skalu salīdzinājums .................................................................................... 172 11.6. Optiskā neiromielīta invaliditātes izvērtējuma skala ......................................................... 173
10
SAĪSINĀJUMI
ADEM – akūts diseminēts encefalomielīts
ANMO – optiskais neiromielīts ar izteiktu slimības aktivitāti jeb bieži recidivējošs NMO
a/p – abpusējs
ASV – Amerikas Savienotās Valstis
AQP4 – akvaporīns 4
AQP4-IgG – antiakvaporīna 4 antivielas
AZA – azatioprīns
BK – Britu Kolumbija,
BUS – Birmingemas Universitātes slimnīca
C – cervikāls
CBA – uz šūnu analīzi balstīts tests (cell based assay) CCL4 – makrofāgu iekaisuma proteīns
CCL11 – eotaksīns
CNS – centrālā nervu sistēma
CSŠ – cerebrospinālais šķidrums
DS – demielinizējoša slimība
EBV – Epšteina Barra vīruss
EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala (Expanded Disability Status Scale) Eo – eozinofilie leikocīti
GAP – gastrīnu atbrīvojošais proteīns
G-CSF – granulocītu kolonnu stimulējošais faktors G
Gd – gadolīnijs
GU – gaismas uztvere
ĢĀ – ģimenes ārsts
HEB – hematoencefāliskā barjera
IgG – imūnglobulīns G
IL-6 – interleikīns 6
IL-17 – interleikīns 17
i/m – intramuskulāri
IMT – imūnmodulējoša terapija
IST – imūnsupresējoša terapija
IT – informācijas tehnoloģijas
i/v – intravenozi
IVIG – intravenozi imūnglobulīni
IVMP – intravenozs metilprednizolons
11
IQR – iekšējais kvartiļu diapazons (intrequartile range) MPO – mieloperoksidāze
KCP – kraniocervikālā pāreja
KIS – klīniski izolēts sindroms
KS – kortikosteroīdi
LJMC – Latvijas Jūras medicīnas centrs
LM – longitudināls mielīts
MAC – membrānas komplekss
MANMO – optiskais neiromielīts ar mazāk izteiktu slimības aktivitāti (mazāk aktīvs NMO)
max – maksimālā vērtība
mg – miligrami
min – minimālā vērtība
MO – iegarenās smadzenes
MOG – mielīna oligodendrocītu glikoproteīns
MRC – medicīnas zinātniskās padomes vērtējuma sistēma (medical research council grading system)
MR – magnētiskā rezonanse
MS – multiplā skleroze
MSFP – multiplās sklerozes pētniecība un projektu izstrāde
NARCOMS – Ziemeļamerikas MS zinātniskā komiteja
NGU – pilnīgs aklums (gaismas uztvere nav iespējama)
NHS – Lielbritānijas Nacionālā veselības aprūpes sistēma (national healthcare system)
NMO – optiskais neiromielīts
NMO-IgG – optiskā neiromielīta IgG
NMOS – optiskā neiromielīta spektra slimības
NN – neiropātiska nieze
NV – novērošanas vizīte
NZ – nav zināms
OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands) ON – redzes nerva neirīts
PKE – pirmā klīniskā epizode (onset attack vai index event) PLEX – plazmaferēze
PML – progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
p/o – perorāli jeb iekšķīgi
PPMS – primāri progresējoša multiplā skleroze
PRES – mugurējā reversiblā encefalopātija (posterior reversible encephalopathy)
12
RAKUS – Rīgas Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, klīnika “Gaiļezers”
RRMS – recidivējoši remitējoša multiplā skleroze
RS – Džona Radklifes slimnīca (John Radcliffe) RSG – vidējais recidīvu skaits gadā
S – sieviete
s/c – zemādā
SD – standarta deviācija
Sm. st. boj. – smadzeņu stumbra bojājums
SP – sekundāri progresīva norise
SPKC – slimību profilakses un kontroles centrs
SPMS – sekundāri progresējoša multiplā skleroze
SPNMO – sekundāri progresīvi noritošs NMO
SSK-10 – starptautiskā slimību klasifikatora 10. redakcija
Th – torakāls
TI – ticamības intervāls
TM – transversāls mielīts (transverse myelitis) TNF-alfa – tumora nekrotizējošais faktors alfa
TPMT – tiopurīna metiltransferāze
TS – toniskas spazmas (tonic spasms) T2 – T2 uzsvērtie attēli magnētiskās rezonanses izmeklējumā
VHA – Veterānu Veselības Administrācija (veteran health administration) V – vīrietis
v/p – vienpusējs
VUS – Velsas Universitātes slimnīca
WEBINO (Wall Eyed Bilateral Internuclear Ophthalmoplegia) – abpusēja šķielējoša intranukleāra oftalmopleģija
VNNC – Valtonas Neiroloģijas un neiroķirurģijas centrs
QoL – dzīves kvalitātes novērtējuma skala
13
1. IEVADS
Centrālās nervu sistēmas demielinizējošās slimības (DS) raksturo mielīna bojājums un
aksonu zudums. Atkarībā no patoloģiskā procesa lokalizācijas tās izpaužas ar raksturīgu
redzes, galvas smadzeņu vai muguras smadzeņu bojājuma sindromu. Multiplā skleroze (MS)
ir visplašāk pazīstamā DS, un ar to pasaulē slimo vairāk nekā 2,5 miljoni slimnieku. Līdz pat
95% MS gadījumu sākotnēji noris ar recidīviem, kuru laikā visbiežāk novēro vieglu līdz
mērenu neiroloģisko funkciju deficītu. Paliekoša invaliditāte šiem slimniekiem saistīta ar
nepilnīgu funkciju atjaunošanos pēc recidīviem un pakāpenisku (pat dekāžu garumā) stāvokļa
pasliktināšanos starp recidīviem jeb remisijas periodā (Trojano, Avolio et al. 1995,
Bergamaschi, Berzuini et al. 2001, Confavreux, Vukusic et al. 2003, Leray, Yaouanq et al.
2010). Ilgus gadus par MS slimības variantu uzskatīja arī optisko neiromielītu (NMO) jeb
Devika slimību. Tā ir salīdzinoši reta DS: augstas MS prevalences valstīs konstatē 1 gadījumu
uz katriem 40-100 MS slimniekiem (Wingerchuk, Lennon et al. 2006, Bichuetti, Rivero et al.
2008, Asgari, Lillevang et al. 2011). Līdzīgi optikospinālai MS tas izpaužas ar izolētu redzes
nervu un muguras smadzeņu bojājumu. Kopš specifisko patoģenētisko antivielu (NMO-IgG)
atklāšanas šiem slimniekiem, optiskais neiromielīts DS grupā ieņem neatkarīgu pozīciju
(Lennon, Wingerchuk et al. 2004).
Atšķirībā no MS slimniekiem, kuriem vidējais laiks līdz nozīmīgam ambulatorās
funkcijas zudumam (pārvietojoties nepieciešams vienpusējs atbalsts) ir 15 līdz 30 gadi un
dzīvildze sasniedz 25 un vairāk gadus, NMO gadījumos novēro izteiktu invaliditāti un augstu
letalitāti jau līdz ar pirmajiem simptomiem (Weinshenker, Bass et al. 1989, Confavreux,
Vukusic et al. 2003, Tremlett, Paty et al. 2006, McLeod, Barnett et al. 2007, Leray, Yaouanq
et al. 2010, Scalfari, Neuhaus et al. 2010, Kister, Chamot et al. 2013), (Pittock, Mayr et al.
2004, Pittock, Mayr et al. 2004, Pittock, McClelland et al. 2004). Daudzas klīniskās,
laboratoriskās un radioloģiskās pazīmes abām slimībām ir līdzīgas, tādēļ NMO nereti
sākotnēji tiek kļūdaini diagnosticēts kā MS. Ārstēšana abos gadījumos atšķiras. Savlaicīgi
neārstēta vai, pielietojot medikamentus, kas paredzēti MS ārstēšanai, Devika slimība recidivē
(Palace, Leite et al. 2010, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Palace, Leite et al. 2012). Savukārt
katrs jauns NMO uzliesmojums var novest līdz izteiktai invaliditātei vai pat beigties letāli.
14
1.1. Darba mērķis
Šī darba mērķis ir padziļināti izpētīt un raksturot NMO/NMOS klīniskās norises
īpatnības un ārstēšanas efektivitāti, kā arī Latvijas MS reģistrā ievadāmos datus, ar nolūku
uzlabot NMO/NMOS pacientu diagnostiku, ārstēšanu un slimības iznākumu.
1.2. Darba uzdevumi
1. Izpētīt un raksturot NMO/NMOS klīniskās norises īpatnības:
NMO paasinājumu sezonalitātes tendences,
progresējošas slimības norises biežumu un īpatnības,
neiropātiskās niezes un tonisku spazmu biežumu un īpatnības,
MOG-IgG antivielu pozitīvu pacientu fenotipu
2. Noskaidrot NMO/NMOS ārstēšanas efektivitāti:
intravenozu imūnglobulīnu (IVIG) efektivitāti NMO paasinājumu ārstēšanā,
azatioprīna (AZA) efektivitāti kā imūnmodulējošam medikamentam
NMO/NMOS slimniekiem ar dažādu slimības aktivitāti
3. Veikt Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitātes un kvantitātes analīzi
NMO/NMOS gadījumu atklāšanā.
1.3. Darba hipotēzes
1. NMO/NMOS paasinājumiem, līdzīgi kā MS, ir sezonāls raksturs, savukārt
progresējoša slimības norise ir reta un nav slimību raksturojoša.
2. Neiropātiska nieze un toniskas spazmas ir bieži un raksturojoši simptomi
NMO/NMOS slimniekiem, un var būt kā paasinājuma indikators.
3. MOG-IgG antivielas novēro slimniekiem ar dažādu klīnisko norisi un
neiroloģisko funkciju zuduma pakāpi.
4. Intravenozi imūnglobulīni un azatioprīns ir efektīvi medikamenti NMO/NMOS
ārstēšanā, tomēr to efektivitāte atšķiras atkarībā no slimības iepriekšējās
aktivitātes un/vai uzsākšanas savlaicīguma.
5. Latvijas MS reģistrā ievadāmo datu kvalitāte un apjoms ir nepietiekams, lai
retrospektīvi atklātu NMO gadījumus.
15
1.4. Darba zinātniskā novitāte un praktiskā nozīmība
NMO ir salīdzinoši reta CNS saslimšana, bet savlaicīgi nediagnosticēta un neārstēta –
ar augstu letalitāti un invaliditātes risku. Lai no tā izvairītos, ir svarīgi atpazīt šīs slimības
klīniskās īpatnības, apzināt potenciālus un efektīvus ārstēšanas līdzekļus. Īpaši nozīmīgi šķita
noskaidrot un raksturot NMO klīniskās īpatnības un to nozīmi slimības diagnostikā, par
kurām pašreizējā literatūrā informācija nav pieejama vai arī tā ir niecīga.
Tādējādi, apkopojot promocijas darbā iegūtos rezultātus, pirmreizēji raksturotas
vairākas NMO klīniskās pazīmes, kas varētu ietekmēt agrīnu NMO gadījumu diagnostiku un
līdz ar to savlaicīgu ārstēšanu:
pirmo reizi pasaulē izpētīta NMO/NMOS paasinājumu sezonalitāte rietumu
populācijā,
atklāts unikāls slimību raksturojošs simptoms – neiropātiska nieze, un izpētīts tās
biežums un īpatnības,
pirmo reizi pasaulē noskaidrots, ka pirmās klīniskās epizodes simptomu attīstība
var noritēt arī progresējoši – vairāku mēnešu garumā, kā arī noskaidrots
progresējoši noritošas pirmās klīniskās epizodes biežums.
pirmo reizi pasaulē raksturota MOG-IgG pozitīvu NMO gadījumu sērija ar
recidivējošu norisi un izteiktu funkciju deficītu.
noskaidrots tonisku spazmu un sekundāri progresīvi noritoša NMO biežums un
īpatnības.
NMO/NMOS ilgtermiņa jeb imūnmodulējošā ārstēšanā izmanto imūnsupresīvus
medikamentus, kuru lietošana balstās uz atsevišķu gadījumu aprakstiem. Randomizēti,
placebo kontrolēti pētījumi slimības smagās norises un augstā invaliditātes riska dēļ būtu
neētiski.
Azatioprīns ir lēts, plaši pazīstams un viens no biežāk lietotiem pirmās līnijas
medikamentiem NMO/NMOS ārstēšanā, tomēr tā lietošanas ilgums un ar to saistītie iemesli,
kā arī efektivitāte slimniekiem ar dažādu slimības aktivitāti nav iepriekš pētīta.
Apkopojot promocijas darba rezultātus, veikts līdz šim pasaulē lielākais pētījums par
azatioprīna efektivitāti NMO/NMOS, t.sk. pētījuma rezultāti balstīti vienīgi uz AQP4-IgG
pozitīviem gadījumiem. Pirmo reizi pasaulē izvērtēts tā lietošanas ilgums un ar medikamenta
pārtraukšanu saistītie faktori, kā arī efektivitāte NMO/NMOS slimniekiem ar dažādu slimības
aktivitāti pirms ārstēšanas etapā.
Kā viens no kritiskiem posmiem NMO/NMOS ārstēšanā ir arī savlaicīga un efektīva
paasinājumu terapija. Tā nereti aprobežojas ar kortikosteroīdu un plazmaferēzes (PLEX)
16
lietošanu, kas ne vienmēr ir efektīvi. Tādu imūnmediētu slimību kā miastēnija, Gijēna-Barrē
sindroma u.c. akūtā ārstēšanā nereti izmanto IVIG. To efektivitāte paasinājumu ārstēšanā un
ar IVIG lietošanu saistītie riski, piemēram, progresīvā reversiblās encefalopātijas sindroma
(PRES) u.c. attīstība, NMO/NMOS slimniekiem iepriekš nav apzināti.
Promocijas darba rezultātā pirmo reizi pasaulē izpētīta un aprakstīta intravenozo
imūnglobulīnu efektivitāte un iespējamie riski NMO/NMOS pacientiem akūtu paasinājumu
ārstēšanā. tādējādi paverot jaunas terapijas iespējas.
Darba rezultātā izstrādātas klīniski praktiskās rekomendācijas NMO/NMOS
diagnostikas un ārstēšanas uzlabošanai.
Atsevišķi autori ziņo par NMO gadījumu retrospektīvu atklāšanu, izmantojot lokālos
DS vai MS reģistrus (Cossburn, Tackley et al. 2012, Pandit, Mustafa et al. 2013). Promocijas
darbā veikta analīze par Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitāti un kvantitāti, lai
noskaidrotu, vai tie ir pietiekami retrospektīvai potenciālu NMO/NMOS gadījumu atklāšanai,
tādējādi aktualizējot jautājumu par MS reģistra pilnveidošanu, kā arī NMO pacientu
atklāšanas iespējām Latvijā. Izstrādātas rekomendācijas Latvijas MS reģistra uzlabošanai.
1.5. Personiskais ieguldījums
Autore pastāvīgi izstrādājusi Valtonas Neiroloģijas un neiroķirurģijas centra
(Liverpūle, Apvienotā Karaliste) NMO pacientu datu bāzi, kā arī vākusi un apkopojusi tajā
iekļaujamos datus par pacientiem ar NMO, NMOS un aizdomu NMO, t.sk. anketu izveidi, kā
arī veikusi medicīniskās dokumentācijas analīzi, pacientu intervijas, objektīvu neiroloģisku
izmeklēšanu. Autore piedalījusies Apvienotās Karalistes nacionālā NMO pētījuma izpildē par
pacientu klīnisko raksturojumu, laboratoriskām izmeklēšanas metodēm un izmantotās
ārstēšanas efektivitāti. Autore ir iniciatore vairākiem apakšpētījumiem (t.sk. multicentru),
piedalījusies pētījuma dizaina izstrādē, kā arī pētījuma ietvaros ieguvusi, sistematizējusi,
apstrādājusi un analizējusi iegūtos datus.
Autore patstāvīgi veikusi Latvijas MS slimnieku reģistra datu analīzi, vākusi,
apkopojusi, sistematizējusi un analizējusi pacientu klīniskos datus, kā arī pati aktīvi
piedalījusies MS un NMO pacientu diagnostikā un ārstēšanā.
1.6. Ētiskie aspekti
Pētījums nav saistīts ar ētiska rakstura problēmām. Pacienti netika pakļauti nekādiem
papildu eksperimentiem vai izmeklējumiem. Darbā tika izmantoti ikdienas prakses ietvaros
veikto izmeklējumu un ārstēšanas rezultātu dati, kā arī izmeklējumu metodes, kas dod papildu
svarīgu informāciju diagnostikas un ārstēšanas rezultātu uzlabošanā. Pētījuma pirmā daļa (par
17
NMO klīniskām pazīmēm un ārstēšanu) veikta Lielbritānijas nacionālā NMO pētījuma
ietvaros, kas 2003. gadā reģistrēts reģionālā ētikas komitejā (MREC02/8/082) Mančestrā,
Lielbritānijā, kā arī VNNC zinātniskās darbības pārraudzības komitejā (Liverpūle,
Lielbritānija). Pētījumā izmantoti tikai to pacientu dati, kas devuši rakstisku pacientu
informēto piekrišanu. Tikai viens pacients atteica dalību pētījumā, un tā dati turpmākā analīzē
netika iekļauti.
Otrā daļa (Latvijas MS reģistra analīze) veikta pētījuma “Demielinizējošo slimību
epidemioloģisko, klīnisko un laboratorisko rādītāju raksturojums Latvijā” ietvaros, kas
reģistrēts Rīgas Stradiņa universitātes Ētikas komitejā 25.10.2012.
1.7. Darba struktūra un apjoms
Darbs uzrakstīts latviešu valodā. Tam ir sekojošas daļas: ievads, darba aktualitāte,
darba mērķis, darba uzdevumi, izmantotais materiāls un metodes, iegūtie rezultāti un to
apspriešana ar literatūras datiem, galvenie izdarītie secinājumi un rekomendācijas. Literatūras
sarakstā ietverti 334 darbu nosaukumi. Kopējais darba apjoms (neskaitot izmantotās
literatūras sarakstu un pielikumus) ir 131 lappuse, darbā ir 33 tabulas un 15 attēli. Par
disertācijas materiālu publicēti 8 darbi, kopējais publikāciju skaits par darba tēmu – 31.
18
2. LITERATŪRAS APSKATS
2.1. Vēsturiskie pamatfakti
Pēdējās desmitgades laikā, strauji progresējot zinātniskiem atklājumiem, izpratne par
centrālās nervu sistēmas DS, t.sk., NMO, ir mainījusies ļoti būtiski. Lai izprastu un pareizi
interpretētu šodien spēkā esošos NMO diagnostiskos un ārstēšanas kritērijus, ir svarīgi
iepazīties ar nozīmīgākajiem vēsturiskiem faktiem par šīs slimības epidemioloģiju.
Visbiežāk NMO, līdzīgi kā vairums citu DS (t.sk. MS), norit hroniski, līdz ar to ir
iespējams izsekot slimības gaitai daudzu gadu garumā. Jau kopš epidemioloģijas
pirmsākumiem uzskatīts, ka DS nerodas nejauši, bet gan pēc kopēja šablona. To
patoģenētiskie pamatprocesi ietver mielīna destrukciju un aksonu deģenerāciju dažādās CNS
daļās, t.i., redzes nervos, smadzeņu stumbrā, smadzenēs, smadzenītēs un muguras smadzenēs.
Devika slimība jeb NMO, kas ilgus gadus tika uzskatīts kā MS variants, pirmoreiz tika
aprakstīts jau 19.gs 70. gados vai pat vēl agrāk. Albuts to aprakstīja kā sindromu, kas klīniski
izpaužas ar redzes nervu (“sympathetic disorder of the eye”) un spinālu bojājumu (Allbutt
1870, Pearce 2005, Jarius and Wildemann 2013).
1894. gadā Deviks ar savu līdzstrādnieku Gaultu slimību aprakstīja kā akūtu vai
subakūtu monofāzisku optikospinālu sindromu; vēlāk viņa vārdā slimība arī nosaukta (Devic
1894, Gault 1894, Jarius and Wildemann 2013).
1999. gadā Vingerčuks kopā ar saviem līdzstrādniekiem kādā vadošā ASV klīnikā,
apkopojot un klasificējot klīniskos un radioloģiskos datus par šiem slimniekiem, definēja
pirmos starptautiskos plaši lietotos kritērijus diagnozes apstiprināšanai. Šajos kritērijos
dominējoša loma piešķirta atradnei magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumos, īpaši
muguras smadzeņu izmeklējumos, tādējādi skaidri iezīmējot noteiktas atšķirības starp NMO
un MS (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999).
Turpinot novērojumus un izpēti par šo slimību, 2004. gadā pētnieku grupai no Maijo
klīnikas ASV izdevās slimnieku serumā identificēt specifisku cirkulējošu antivielu
(NMO-IgG) (Lennon, Wingerchuk et al. 2004). Šo atklājumu uzskata par stūrakmeni
turpmākās izpratnes attīstībai par NMO.
Nedaudz vēlāk tika noskaidrots, ka NMO-IgG saistās ar specifisku astrocītu
starpmembrānu olbaltumvielu – akvaporīnu 4 (AQP4), kas nodrošina ūdens homeostāzi, un
nosauca to par AQP4-IgG (skat. 2.1. attēlu) (Lennon, Kryzer et al. 2005).
19
2.1. attēls. AQP4-IgG antivielas, izmantojot imūnfluorescences metodi Adaptēts (Mader, Lutterotti et al. 2010).
Anti AQP4-IgG (sarkans) jeb NMO-IgG piesaiste akvaporīnam 4 (zaļš) NMO pacientu serumā. NMO-IgG (sarkans) piesaiste dažādām AQP4 izoformām (AQP4-M1 – skat B, zaļš un AQP4 – M23 – skat A, zaļš),
atšķiras – attēlā redzams kā dažādas intensitātes krāsojums. Vājāka piesaiste (mazākas intensitātes krāsojums) vērojama AQP4-M1 izoformai. AQP4 – akvaporīns 4
Pēc specifisko NMO-IgG atklāšanas 2006. gadā tiek modificēti arī 1999. gadā
postulētie NMO diagnostiskie kritēriji (Wingerchuk et al, 2006).
2.2. Diagnostiskie kritēriji
Praksē nereti grūtības sagādā NMO/NMOS atdiferencēšana no MS, bet pie
pirmreizējas klīniskās epizodes – arī no akūta diseminēta encefalomielīta (ADEM). Šo slimību
diagnostiskie kritēriji atšķiras, tādēļ būtiski ar katru no tiem iepazīties atsevišķi (skat. zemāk).
20
2.2.1. Multiplās sklerozes diagnostiskie kritēriji
Pašreiz MS diagnostikā ir aktuāli 2010. gadā modificētie Makdonalda diagnostiskie
kritēriji (2.1. tabula), kas balstīti uz klīniskiem datiem, Barkhofa radioloģiskiem kritērijiem
diseminācijai telpā (3 no 4) un likvora izmeklējumiem. To pielietojums ir vienkāršots ar
uzlabotu sensitivitāti, vienlaikus uzsverot nepieciešamību izslēgt citu slimību, īpaši NMOS
iespējamību raksturīgu klīnisko vai radioloģisko pazīmju gadījumā (Polman, Reingold et al.
2011). 2.1. tabula
2010. gada Makdonalda MS kritēriji
Klīniskā izpausme Nepieciešamie papildus kritēriji 2 paasinājumi ar 1) objektīvu klīnisku pierādījumu par 2 perēkļiem vai 2) objektīvu klīnisku pierādījumu par 1 perēkli ar anamnēzē apstiprinātu paasinājumu
Nav
2 paasinājumi ar objektīvu klīnisku pierādījumu 1 perēklim
1) izplatība telpā atbilstoši radioloģiskiem kritērijiem vai 2) jauns paasinājums ar citu anatomisko lokalizāciju CNS
1 paasinājums ar objektīvu klīnisku pierādījumu par 2 perēkļiem
1) izplatība laikā atbilstoši radioloģiskiem kritērijiem vai 2) jauns klīnisks paasinājums
1 paasinājums ar objektīvu klīnisku pierādījumu 1 perēklim
1) izplatība telpā un laikā atbilstoši radioloģiskiem kritērijiem vai 2) jauns paasinājums ar citu anatomisko lokalizāciju CNS
Progresējoši simptomi kopš saslimšanas sākuma
Retrospektīvi vai prospektīvi fiksēta slimības progresēšana, kas ilgst 1 gadu un 2 papildu kritēriji: 1) 1 MR T2 galvas smadzeņu perēklis lokalizēts periventrikulāri, jukstakortikāli vai infratentoriāli 2) 2 MR T2 muguras smadzeņu perēkļi 3) pozitīvas oligoklonālās ķēdes vai paaugstināts IgG indekss smadzeņu likvorā*
Adaptēta (Polman, Reingold et al. 2011). * Vienlaikus asins serumā nosaka albumīna daudzumu, IgG līmeni un oligoklonālās ķēdes
2.2.1.1. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai telpā
Vismaz 1 perēklis MR T2 uzsvērtā attēlā 2 no 4 CNS daļās:
periventrikulāri,
jukstakortikāli,
infratentoriāli,
spināli.
21
2.2.1.2. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai laikā
Radioloģiskie kritēriji diseminācijai laikā ietver vismaz vienu no sekojošiem
kritērijiem:
jauns perēklis atkārtotā MR izmeklējumā (T2 uzsvērtā attēlā),
jauns gadolīniju krājošs perēklis atkārtotā MR izmeklējumā,
vienlaicīga asimptomātisku gadolīniju krājošu un nekrājošu perēkļu esamība.
2.2.2. Akūta diseminēta encefalomielīta diagnostiskie kritēriji
ADEM diagnostiskie kritēriji apkopoti 2.2. tabulā.
2.2. tabula
ADEM diagnostiskie kritēriji
Slimniekiem jāatbilst vismaz 2 no 3 sekojošiem kritērijiem
1. Viens vai vairāki simptomi netipiski MS
Izteikta miegainība, encefalopātija, kognitīvi traucējumi, hemiplēģija vai tetraplēģija, afāzija, krampju lēkme, iepriekšējs infekciozs prodroms vai vakcinācija
2. Iztrūkst oligoklonālās ķēdes smadzeņu likvorā
3. Pelēkās smadzeņu vielas iesaiste (bazālie gangliji, smadzeņu garoza), ko apstiprina radioloģiski (MR)
Adaptēts (de Seze, Debouverie et al. 2007)
2.2.3. Optiskā neiromielīta diagnostiskie kritēriji
2.2.3.1. 2006. gada Vingerčuka NMO diagnostiskie kritēriji
Vēl joprojām ir aktuāli un zinātniskos pētījumos līdz pat šim plaši izmantoti 2006.
gada Vingerčuka NMO diagnostiskie kritēriji, tomēr drīzumā gaidāma to modifikācija, pie
kuras izstrādes strādā starptautiska ekspertu grupa (Wingerchuk, D.M., Banwell B et al, 2014,
ema.europa.eu 2014). Esošo 2006. gada kritēriju sensitivitāte ir 99% un specifitāte – 90%
(p<0,0001). Kritēriji ietver obligātos nosacījumus un apstiprinošos parametrus (Wingerchuk,
Lennon et al. 2006).
Obligātie nosacījumi:
anamnēzes dati par redzes nerva neirītu,
anamnēzes dati par mielītu,
vismaz 2 no 3 apstiprinošie kritēriji:
22
o longitudināls spināls perēklis MR izmeklējumā 3 vertebrālo segmentu garumā,
o atradne galvas smadzeņu MR neatbilst MS diagnostiskiem kritērijiem,
o pozitīvas NMO-IgG antivielas (jeb AQP4-IgG) serumā vai cerebrospinālā
šķidrumā.
2.2.3.2. NMO spektra diagnostiskie kritēriji
Klīniskais sindroms raksturīgs demielinizējošai/iekaisīgai CNS slimībai, taču, iztrūk-
stot kādam no iepriekš minētajiem kritērijiem, kas nepieciešami, lai apstiprinātu NMO
diagnozi (Wingerchuk, Lennon et al. 2006, Wingerchuk, Lennon et al. 2007).
Obligāts nosacījums: pozitīvas NMO-IgG antivielas (jeb AQP4-IgG) serumā vai
cerebrospinālā šķidrumā.
2.3. Patoģenēze
NMO patoģenēze, kā arī tās potenciālie izraisītājfaktori joprojām nav noskaidroti.
Daudzas teorijas un atklājumi par NMO patoģenēzi nereti balstās uz līdzšinējām zināšanām
par MS. Un tas nebūt nav pārsteidzoši, jo zināms, ka tikai salīdzinoši nesen NMO sāka
uzskatīt par atsevišķu slimību, nevis MS variantu. No otras puses, tā kā NMO ir otra biežākā
(aiz MS) demielinizējošā CNS slimība, un daudzas gan klīniskās, laboratoriskās, gan
radioloģiskās pazīmes abām slimībām ir līdzīgas, varētu sagaidīt, ka arī etiopatoģenētiskajos
procesos ir novērojamas līdzīgas tendences.
MS gadījumā viena no vadošajām teorijām izvirza to kā multifaktoriālu autoimūnu
slimību, kas rodas mijiedarbojoties dažādiem ārējās vides faktoriem indivīdiem ar ģenētisku
predispozīciju (Ebers 2008, Alcina, Ramagopalan et al. 2010, Ebers 2013, International
Multiple Sclerosis Genetics, Beecham et al. 2013). Ārējās vides loma MS u.c. iekaisīgu
slimību patoģenēzē pētīta jau vairākas dekādes.
Ir novērots, ka MS aktivitāte un izplatība pieaug, attālinoties no ekvatora. Pastāv
hipotēze, ka šāda parādība izskaidrojama ar solārās aktivitātes un D vitamīna sintēzes lomu
MS etiopatoģenēzē (Handel, Giovannoni et al. 2010, Handel, Handunnetthi et al. 2010,
Spelman, Gray et al. 2014). Kādā nesenā pētījumā pazemināts D vitamīna līmenis serumā
korelēja ar augstāku invaliditāti un slimības aktivitāti arī NMO pacientiem, iezīmējot ārējās
vides iespējamo lomu slimības etiopatoģenēzē (Min, Waters at el. 2014). Jādomā, ka
NMO/NMOS recidīvi visticamāk ir sekas imūnu reakciju kaskādei, kuras rezultātā rodas CNS
iekaisums ar tam sekojošu klīnisku pasliktināšanos. Vai arī NMO, līdzīgi MS un citām
iekaisīgām CNS slimībām, kuru aktivitātei ir sezonāls raksturs, izpaužas, mijiedarbojoties
ārējās vides un ģenētiskiem faktoriem, joprojām nav noskaidrots. Slimības aktivitātes
23
sezonālās svārstības NMO/NMOS slimniekiem arī nav plaši pētītas. Līdz šim ir bijis tikai
viens ziņojums, bet tā rezultāti nav pārliecinoši (Muto, Mori et al. 2013).
Arī tādi faktori kā saskarsme ar dažādiem vīrusiem bērnībā, diēta, toksīnu iedarbība,
smēķēšana u.c. tiek saistīti ar paaugstinātu MS saslimšanas risku (Ebers 2009, Banwell, Bar-
Or et al. 2011, Berlanga-Taylor, Disanto et al. 2011, Disanto, Handel et al. 2011, Orton,
Wald et al. 2011, Ramagopalan, Handel et al. 2011). Tomēr kādā nesenā pētījumā vīrusu
loma (EBV, HSV1, CMV) NMO patoģenēzē neapstiprinājās (Graves, Grandhe et al, 2014).
Analizējot iedzīvotāju migrāciju starp dažādām valstīm, fiksēts, ka agrā bērnībā
pārceļoties no augsta uz zema riska ģeogrāfisko apgabalu, saslimšanas risks ar MS samazinās,
tādējādi apstiprinot hipotēzi par ārējās vides faktoru lomu slimības izraisīšanā (Cabre 2009,
McLeod, Hammond et al. 2011, Kurtzke 2013). Epidemioloģiskie dati par NMO ir niecīgi, un
ziņojumi par iedzīvotāju migrācijas ietekmi uz slimības attīstības risku literatūrā nav
atrodami.
Pastāv daudzas neskaidrības arī attiecībā uz iespējamo pašu patoģenētisko procesu
kaskādi, kas nosaka NMO attīstību. Tiek uzskatīts, ka pretēji MS, kas ir autoreaktīvu
T limfocītu mediēta slimība, aktivētiem T limfocītiem migrējot caur hematoencefālisko
barjeru (HEB) un aktivējot dažādas imūnās šūnas un faktorus tādus kā citokīnus,
komplementu, antivielu sintēzi u.c. ar sekojošu iekaisuma reakciju, mikroglijas aktivāciju,
daļēju remielinizāciju un oligodendrocītu deģenerāciju CNS baltajā vielā (Lucchinetti, Bruck
et al. 1996, Pittock, McClelland et al. 2005), NMO patoģenēzē dominē B limfocītu aktivitāte.
Vispārzināms ir fakts, ka B limfocītu vadošā loma ir antivielu produkcija. Līdz ar to NMO
uzskata par antivielu mediētu demielinizējošu un iekaisīgu slimību.
Šo hipotēzi apstiprina fakts, ka 2004. gadā NMO slimnieku serumā tika atklātas
specifiskas antivielas, kuras tika nosauktas par NMO-IgG antivielām (NMO-IgG antibodies)
un konstatē līdz pat 80-90% NMO slimnieku (Lennon, Wingerchuk et al. 2004). Ir
noskaidrots, ka šīs antivielas ir patoģenētiskas un saistās ar specifisku astrocītu
starpmembrānu proteīnu – akvaporīnu 4 (AQP4), kas piedalās ūdens homeostāzē (Lennon,
Kryzer et al. 2005). AQP4 galvenokārt tiek ekspresēts 2 formās (M1-AQP4 un M23-AQP4).
To funkcionālās atšķirības šobrīd nav vēl pietiekami izpētītas, tomēr pētījumu dati norāda, ka
vājāka NMO-IgG jeb AQP4-IgG piesaiste vērojama M23-AQP4 izoformai. Ar to
izskaidrojams ir fakts, ka kļūdaini noteiktu kā negatīvu (false – negative) rezultātu skaits ir
augstāks, nosakot antivielas tikai pret M1 izoformu (Mader, Lutterotti et al. 2010).
NMO perēkļi veidojas CNS daļās ar augstu AQP4 densitāti: redzes nervos, muguras
smadzeņu centrālā daļā, ap smadzeņu vēderiņiem, hipotalāmā, hipokampā (Pittock, Lennon
et al. 2006, Cabrera-Gomez, Quevedo-Sotolongo et al. 2007).
24
Tomēr interesants ir fakts, ka, ievadot NMO slimnieku serumu, kas satur NMO-IgG,
eksperimentālam dzīvniekam ar neskartu HEB, astrocītu destrukcija CNS ar sekojošu klīnisku
pasliktināšanos netiek novērota (Bradl, Misu et al. 2009).
Interesanti arī, ka vairākos patoģenētiskos pētījumos multiplās sklerozes slimniekiem
iekaisuma aktivitāte CNS atklāta jau agrīni – pat vairākas dekādes pirms klīnisko simptomu
parādīšanās. Tā korelē ar klīniskās un radioloģiskās aktivitātes periodu, kam seko klīniski
progresējoša slimības norise ar vecumu saistītas kumulatīvas deģenerācijas rezultātā (Charil
and Filippi 2007, Leray, Yaouanq et al. 2010, Hampton, Serio et al. 2013). NMO
slimniekiem šāda parādība līdz šim nav pārliecinoši novērota, lai gan NMO-IgG antivielu
cirkulāciju NMO slimnieku asinsritē nereti konstatē pat 10 un vairāk gadus pirms sākotnējo
klīnisko izpausmju parādīšanās (Nishiyama, Ito et al.2009).
Faktori un apstākļi, kas nepieciešami, lai ierosinātu cirkulējošo NMO-IgG antivielu
piesaisti astrocītiem ar sekojošu CNS audu bojājumu, nav līdz galam noskaidroti. Vairāku
eksperimentu rezultātā, cenšoties ierosināt NMO procesam līdzīgu ainu eksperimentāliem
dzīvniekiem, iegūtas norādes uz iespējamu komplementa un T limfocītu lomu slimības
izraisīšanā. Tiek uzskatīts, ka T limfocīti ir nepieciešami, lai atvērtu HEB un tādējādi
nodrošinātu komplementa un NMO-IgG piekļuvi un piesaisti astrocītiem. Savukārt, lai
izraisītu tālāku astrocītu bojājumu, nepieciešami vēl citi palaidējfaktori un mehānismi. To
lomu, iespējams, pilda citokīni un citi iekaisuma mediatori, kas vienlaikus nodrošina arī
neitrofilo un eozinofilo leikocītu iekļūšanu CNS parenhīmā (Bradl and Lassmann, 2014).
Lielus infiltrējošus granulocītus vienlaicīgi ar eozinofiliem un plazmocītiem, kā arī
tūsku, nekrozi un izteiktu AQP4 zudumu novēro veicot NMO perēkļu histoloģisko analīzi
(Lucchinetti, Mandler et al. 2002, Roemer, Parisi et al. 2007, Lucchinetti, Guo et al. 2014).
Vienlaicīgi, histopatoloģiskos pētījumos konstatēts, ka atšķirīgi no MS, kur primārais
T limfocītu un antivielu mērķis ir mielīns (T limfocītu mediēta slimība), vadošie patoloģiskie
procesi norit astrocītos, bet mielīna destrukcijai notiekot sekundāri (Roemer, Parisi et al.
2007, Wingerchuk 2007).
Dažādu citokīnu u.c. iekaisuma mediatoru lomu (IL-6, IL-17, TNF-alfa, G-CSF utt.)
NMO patoģenēzē, kā arī iespējamās atšķirības starp MS un NMO, ir centušās noskaidrot
vairākas starptautiskas zinātnieku grupas (Uzawa, Mori et al. 2010). Kādā nesenā
pilotpētījumā, izmantojot neakūtā stadijā iegūtus seruma paraugus AQP4-IgG pozitīviem
slimniekiem, arī mums izdevās noskaidrot iespējamās atšķirības atsevišķu mediatoru (IL-17,
G-CSF, MPO, CCL4 un CCL11) sintēzē starp abām slimībām, lai gan hipotēzes
apstiprināšanai ir nepieciešami plašāki pētījumi ar lielāku slimnieku skaitu (Michael, Elsone
et al. 2013).
25
Jāsecina, ka lai gan ir noskaidrota AQP4 un to specifisko bloķējošo antivielu
(AQP4-IgG) loma NMO izraisīšanā, pilnīgas skaidrības par slimības patoģenēzi joprojām
nav. Pilnveidojoties laboratoriskai metodikai šo antivielu noteikšanā, nozīmīgi uzlabojusies
arī veikto analīžu sensitivitāte (no 73 līdz 91%) un specifitāte (tuvu 100%) (Waters and
Vincent 2008, Waters, McKeon et al. 2012).
Tomēr, neskatoties uz to, joprojām ir slimnieku daļa, kas klīniski un radioloģiski
atbilst NMO diagnostiskiem kritērijiem, bet to serumā vai likvorā NMO-IgG netiek
konstatētas. Iespējams, tas saistīts ar nepietiekamu analīžu sensitivitāti (līdz 91%).
Salīdzinoši nesen vairākas neatkarīgas zinātnieku grupas AQP4-IgG negatīviem
pacientiem ar optisku neirītu vai mielītu, kā arī monofāzisku NMO atklājušas kādu citu,
iespējams, patoģenētisku, antivielu klātbūtni (MOG-IgG), kas piesaistās uz mielīna un
oligodendrocītu virsmas ekspresētam proteīnam. Tomēr jāatzīst, ka MOG-IgG loma NMO
patoģenēzē joprojām ir neskaidra (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014).
Iespējamo AQP4-IgG pozitīva NMO patoģenēzes shematisku atspoguļojumu skat.
2.2. attēlā.
2.2. attēls. NMO patoģenēze Adaptēts (Michael, Elsone et al. 2013)
Shematisks atspoguļojums AQP4-IgG antivielu, eozinofilo un neitrofilo leikocītu migrācijai no asinīm uz CNS
parenhīmu, komplementa iniciētai AQP4-IgG antivielu piesaistei astrocītiem, iekaisuma mediatoru aktivācijai un iekaisuma reakcijas formēšanai CNS parenhīmā ar sekojošu demielinizāciju, aksonālu bojājumu un nekrozi.
CSŠ – cerebrospinālais šķidrums, CCL4 – makrofāgu iekaisuma proteīns, CCL1 – eotaksīns. Eo – eozinofilie leikocīti, G-CSF – granulocītu kolonnu stimulējošais faktors, M – mikroglija/monocīti/makrofāgi, MAC – membrānas komplekss, MPO – mieloperoksidāze, N – neitrofilie, B – B limfocīti, IL17a – interleikīns 17a
26
2.4. Epidemioloģija
Lai labāk izprastu NMO īpatnības, būtiski arī epidemioloģiskos datus apskatīt MS
kontekstā. MS sastopama visā pasaulē un viennozīmīgi ir visbiežāk sastopamā demieli-
nizējošā slimība Eiropā un Ziemeļamerikā. Savukārt NMO proporcionāli biežāk novēro tieši
Āzijas un Karību jūras reģiona valstīs (Wingerchuk, Lennon et al. 2007).
Literatūras dati par NMO epidemioloģiskiem rādītājiem ir niecīgi. Slimība ir
salīdzinoši reta un joprojām netiek pietiekami atpazīta. Tā daudzviet bieži tiek kļūdaini
diagnosticēta kā MS, tādēļ NMO prevalence un incidence ir grūti nosakāmas. Sevišķas
grūtības sagādā NMO atdiferencēt no “optikospinālas” MS. Jāatzīmē, ka NMO sāka uzskatīt
par no MS atšķirīgu slimību tikai salīdzinoši nesen. Pēc literatūras datiem augstākā
saslimstība (44 gadījumi uz 1 miljonu iedzīvotāju) fiksēta Eiropā (Dānijā), savukārt
viszemākā (3,2 uz 1 miljonu iedzīvotāju) − Āzijā (Japānā), skat. 2.3. tabulu.
Salīdzināšanai – pēc Pasaules Veselības organizācijas datiem ar MS slimo vairāk nekā
2,5 miljoni cilvēku. Augstākā MS incidence un prevalence (>30 uz 100 000 un dažos reģionos
tādos kā Dienvidskotija, Ziemeļīrija >200 uz 100 000) reģistrēta Skandināvijā,
Ziemeļamerikā, Kanādā, Dienvidaustrālijā, Jaunzēlandē, savukārt, zemākā slimības izplatība
vērojama Āzijā, Dienvidamerikā un Āfrikā (Marrie and Gryba 2013). Tuvākajās kaimiņ-
valstīs prevalences rādītāji svārstās no 80‒122/100 000 Skandināvijā, Polijā, Ungārijā un
aptuveni 60/100 000 Krievijā (Pugliatti, Rosati et al. 2006). Latvijā fiksēta MS prevalence
aptuveni 49 gadījumi uz 100 000 (Metra 2006).
Eiropā vidējie MS incidences rādītāji svārstās no 4‒11,6 jauniem saslimšanas
gadījumiem gadā uz 100 000 iedzīvotāju. Augstākā incidence reģistrēta Somijā (11,6 uz
100 000), Skotijas dienvidaustrumu daļā (9,3 uz 100 000), Norvēģijas austrumos (8,7 uz
100 000) (Pugliatti, Rosati et al. 2006). Vadoties pēc šiem izejas skaitļiem un Latvijā
reģistrēto iedzīvotāju skaitu, prognozējamais jaunu MS gadījumu skaits gadā svārstās robežās
no 80 līdz 250.
Jāatzīmē, ka MS izplatība pieaug attālinoties no ekvatora, respektīvi, ziemeļu-dienvidu
virzienā Ziemeļu puslodē un dienvidu-ziemeļu virzienā Dienvidu puslodē (Compston 2006).
Neatkarīgi no tā, ka slimības izplatība dažādos reģionos ir atšķirīga, pēdējo gadu desmitu
laikā novērojams tās nepārtraukts pieaugums. To bieži vien izskaidro ar informētības par
slimību, diagnostisko kritēriju sensitivitātes uzlabošanos, kā arī gadījumu uzskaites, t.sk.
slimības reģistru, lomu un jaunu efektīvāku ārstēšanas metožu pieejamību.
Tomēr, tā kā līdz šim ir tikai daži ziņojumi par NMO izplatību, šobrīd nav iespējams
noteikt, vai arī šīs slimības izplatībā, līdzīgi kā pie MS, ir novērojamas būtiskas ģeogrāfiskas
atšķirības. Interesants ir fakts, ka pēdējos gados novērojams ne tikai MS, bet arī NMO
27
izplatības pieaugums. To uzskatāmi parāda NMO prevalences rādītāji Japānā, kas apmēram
30 gadu laikā ir trīskāršojusies (no 0,32 uz 0,9 uz 100 000 iedzīvotāju). Iespējams, to var
izskaidrot ar diagnostisko kritēriju jutības un informētības par slimību uzlabošanos.
2.3. tabula
NMO prevalence pasaulē
Valsts, nacionalitāte/izcelsme (autors, publicēšanas gads)
Vispārējā prevalence uz
100000 Gadījumu konstatācijai izmantotie resursi
Japāna, japāņi (Kuroiwa, Igata et al. 1975)
0,32 ‒
Kuba, kaukāziešu (Caucasians) izcelsmes (Cabrera-Gomez, Kurtzke et al. 2009)
0,42 MS datu bāze, medicīniskā dokumentācija, ĢĀ, dažādu specialitāšu ārsti, slimnieku asociācijas, mediji
Kuba, visi NMO (Cabre, Gonzalez-Quevedo et al. 2009, Cabrera-Gomez, Kurtzke et al. 2009)
0,52 MS datu bāze, medicīniskā dokumentācija, ĢĀ, dažādu specialitāšu ārsti, slimnieku asociācijas, mediji
Austrija, visi NMO (Aboul-Enein, Seifert-Held et al. 2013)
0,7 Nacionāls pētījums, visas neiroloģijas nodaļas, laboratorijas dati
Merseisaida, Apvienotā Karaliste, 95% kaukāziešu (Caucasians) izcelsmes (Jacob, Panicker et al. 2013)
0,72 Lokāla datu bāze (nacionālās NMO programmas ietvaros), medicīniskā dokumentācija, laboratorijas dati, neirologi
Kuba, afro-karībieši (Cabrera-Gomez, Kurtzke et al. 2009)
0,79 MS datu bāze, medicīniskā dokumentācija, ĢĀ, dažādu specialitāšu ārsti, slimnieku asociācijas, mediji
Japānas ziemeļu daļa (Houzen, Niino et al. 2012)
0,90 MS centri, ar MS aprūpi saistītas iestādes
Meksika, Mehiko pilsēta (aptver 79% rezidentus) (Rivera, Kurtzke et al. 2008)
1,00 Lokālā medicīniskā dokumentācija
Dienvidvelsa, Lielbritānija, 95.6% kaukāziešu (Caucasians) izcelsmes (Cossburn, Tackley et al. 2012)
1,97 Reģionālā datu bāze, slimnīcu un laboratorijas dokumentācija, neirologi
Gvadalupe&Martinika (Cabre, Gonzalez-Quevedo et al. 2009)
2,30 Administratīvās datu bāzes, dažādu specialitāšu ārsti
Franču Antiļas (Cabrera-Gomez, Bonnan et al. 2009)
3,1 ‒
Franču Martinika, Franču Antiļas (Cabre, Heinzlef et al. 2001)
3,64 ‒
Dānija, vecums 15, 94% dāņi, 6% citas tautības (Asgari 2013)
4,40 Administratīvās datu bāzes, dažādu specialitāšu ārsti
28
2.5. Klīniskās norises raksturojums
NMO un MS klīniskā norise un prognostiskie rādītāji krasi atšķiras. Lai savlaicīgi
atpazītu un spētu atdiferencēt NMO no MS, ir būtiski pārzināt abu slimību raksturojošās
pazīmes, kā arī norises īpatnības (skat. zemāk).
2.5.1. Slimības norise un prognostiskie rādītāji
2.5.1.1. Klīniski izolēts sindroms Ar KIS klīniskā praksē visbiežāk apzīmē MS raksturīgu pirmo klīnisko epizodi. Nereti
slimība saglabājas monofāziska, turpmākiem recidīviem vai pakāpeniskam simptomu
progresam tā arī neattīstoties. Šādi sākotnēji var izpausties ne tikai MS, bet arī idiopātisks
recidivējošs optisks neirīts vai mielīts un NMO.
Lai izvērtētu turpmāko prognozi, būtiski ņemt vērā instrumentālās izmeklēšanas
rezultātus.
Ja pirmreizējā MR izmeklējumā subklīnisku perēkļu klātbūtni nekonstatē, turpmāku
recidīvu risks nepārsniedz 20%. MS attīstības risks paaugstinās līdz pat 60‒80%, ja
pirmreizējā MR izmeklējumā konstatē asimptomātiskus MS lokalizācijai raksturīgus
demielinizējošus perēkļus, kā arī vienlaicīgu kontrastvielu krājošu un nekrājošu perēkļu
klātbūtni; risks ir proporcionāls perēkļu skaitam (Filippi, Horsfield et al. 1994, O'Riordan,
Losseff et al. 1998, O'Riordan, Thompson et al. 1998, Filippi 2001, Miller, Barkhof et al.
2005). Turpmāku recidīvu un MS attīstības risks paaugstinās arī, ja likvora izmeklējumā
konstatē paaugstinātu IgG indeksu vai oligoklonālās ķēdes (Miller, Ormerod et al. 1989,
Tintore, Rovira et al. 2001, Sastre-Garriga, Tintore et al. 2003, Miller, Barkhof et al. 2005,
Miller, Chard et al. 2012). Vienlaicīgi, MS attīstības risks pieaug slimniekiem ar jaunāku
saslimšanas vecumu, ne kaukāziešu etnisko izcelsmi, spināliem, corpus callosum perēkļiem,
kā arī perēkļiem, kas skar kustību ceļus (Mowry, Pesic et al. 2009, Cobo Calvo, Mane
Martinez et al. 2013, Giorgio, Battaglini et al. 2013, Sombekke, Wattjes et al. 2013).
Vairākkārt pētīta dažādu klīnisko sindromu saistība ar turpmāko recidīvu risku. Kādā
nesenā pētījumā 13% MS slimnieku, kuru sākotnējā klīniskā norise raksturojās ar akūtu
izolētu transversālu mielītu, vidēji 2,9 (1‒4,8) gadu novērošanas periodā attīstījās turpmāks
klīnisks paasinājums (Cobo Calvo, Mane Martinez et al. 2013).
AQP4-IgG antivielu klātbūtne pacienta serumā arī liecina par paaugstinātu risku
turpmākiem recidīviem un NMO attīstībai (Weinshenker, Wingerchuk et al. 2006, Matiello,
Lennon et al. 2008, Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008).
29
2.5.1.2. Multiplā skleroze
Apmēram 85‒95% MS sākotnēji izpaužas ar recidīviem (RRMS), kas ilgst no dažām
dienām līdz nedēļām ar pilnīgu vai daļēju funkciju atjaunošanos remisijas periodā, respektīvi,
jaunu simptomu attīstību vai iepriekšējo simptomu pakāpenisku pieaugumu starprecidīvu
periodā nevēro. Svarīgi atzīmēt, ka nepilnīga funkciju atjaunošanās pēc paasinājuma RRMS
fāzē vēl neliecina par sekundāri progresīvu slimības norisi.
Funkcionālo spēju zudumu slimniekiem ar RRMS rada galvenokārt nepilnīga funkciju
atjaunošanās pēc recidīva, pāreja sekundāri progresīvā MS (SPMS) un kognitīvi traucējumi
(Trojano, Avolio et al. 1995, Bergamaschi, Berzuini et al. 2001, Confavreux, Vukusic et al.
2003, Leray, Yaouanq et al. 2010).
Sekundāri progresīva norise attīstās apmēram 65% recidivējoši remitējošas MS
slimnieku (Compston and Coles 2008). Vidēji RRMS pāriet sekundāri progresīvā slimības
norisē 16 gadu periodā, tomēr vairums RRMS (90%) slimnieku sasniedz sekundāri progresīvu
slimības norisi 25 gadu laikā (Leray, Yaouanq et al. 2010, Ebers 2001).
Sekundāri progresīva norise (SPMS) raksturojas ar lēni un pakāpeniski (mēnešu līdz
pat vairāku gadu garumā) noritošu jaunu (citā CNS lokalizācijā) un/vai iepriekš esošo
simptomu pasliktināšanos starp recidīviem. SPMS var noritēt ar/bez recidīviem.
Salīdzinoši nelielai slimnieku grupai (5‒15%) novēro pakāpenisku slimības
pasliktināšanos jau no saslimšanas sākuma (PPMS). Uz norises tipiem balstās arī MS
klasifikācija, un tajā izdala divus galvenos slimības variantus: recidivējoši remitējošu un
progresējošu, kas iedalās tālāk apakštipos (Lublin, Reingold et al. 2014), skat. 2.3. attēlā.
30
2.3. attēls. Multiplās sklerozes klīniskās norises pamatvarianti.
RRMS (recidivējoši remitējoša multiplā skleroze) – slimības klīniskās norises paveids, kas izpaužas ar recidīviem un ar vai bez pilnīgas remisijas periodu starp eksacerbācijām.
SPMS (sekundāri progresējoša multiplā skleroze) – sākotnēji norit recidivējoši remitējoši, bet vēlāk izpaužas ar pakāpenisku simptomu progresu starprecidīvu periodā.
PPMS (primāri progresējoša multiplā skleroze) – pakāpeniski progresējoša slimības norise jau no pirmo simptomu parādīšanās brīža bez turpmāku recidīvu esamības.
PRMS (progresējoši recidivējoša multiplā skleroze) – pakāpeniski progresējoša slimības norise jau no pirmo simptomu parādīšanās brīža bet ar turpmāku recidīvu esamību.
Labvēlīgāku prognozi novēro slimniekiem ar zemāku recidīvu aktivitāti pirmajos
slimības gados, garāku intervālu starp pirmo un otro paasinājumu (Trojano, Avolio et al.
1995, Myhr, Riise et al. 2001, Simone, Carrara et al. 2002, Confavreux, Vukusic et al. 2003,
Binquet, Quantin et al. 2006, Leray, Yaouanq et al. 2010). Prognoze ir labvēlīgāka arī
pacientiem ar agrīnu saslimšanas vecumu un ar redzes traucējumiem pirmā paasinājuma laikā,
kā arī tiem ar garāku laika periodu līdz EDSS 3 vai 4 pakāpei (Simone, Carrara et al. 2002,
Confavreux, Vukusic et al. 2003, Bergamaschi 2006, Binquet, Quantin et al. 2006, Koch,
Mostert et al. 2007, Leray, Yaouanq et al. 2010, Hurwitz 2011). Slimnieka vecums korelē ar
labāku atlabšanu pēc recidīva (Cossburn, Ingram et al. 2012). Interesants ir fakts, ka iepriekš
minēto rādītāju un laika, kas nepieciešams līdz SPMS attīstībai, korelāciju nevēro, ja ir PPMS
vai pēc EDSS 4 sasniegšanas, tādējādi izvirzot hipotēzi, ka MS ir slimība, kuras norisē
31
raksturīgas divas dažādas stadijas (Confavreux, Vukusic et al. 2003, Leray, Yaouanq et al.
2010).
Paasinājumu skaits gadā (kopējais paasinājumu skaits indivīdam izdalīts ar slimības
ilgumu gados) pirms ārstēšanas novērots augstāks (2,8) slimniekiem, kas saslimuši bērnu
vecumā salīdzinoši ar saslimušajiem pieaugušo vecumā (1,78) (Ghezzi, Amato et al. 2005,
Gorman, Healy et al. 2009). Pieaugot slimnieka vecumam, recidīvu skaits samazinās.
Savukārt, risks attīstīties izteiktākam funkcionālo spēju zudumam slimniekiem ar atipisku
klīnisko norisi saslimšanas sākumā, lielāku kopējo recidīvu skaitu un saslimšanas vecumu
pieaug pat par 21% (Confavreux, Vukusic et al. 2003). Vairāki pētnieki ir vienisprātis, ka
laika intervāls no pirmajiem simptomiem līdz SPMS, iespējams, nekorelē ar slimības
sākotnējo aktivitāti, respektīvi, paasinājumu skaitu recidivējoši remitējošā fāzē (Confavreux
and Vukusic 2006, Hurwitz 2011, Scalfari, Neuhaus et al. 2011, Scalfari, Neuhaus et al.
2013).
Laika intervāls no saslimšanas sākuma līdz EDSS 6 (nepieciešams vienpusējs atbalsts,
nereti novēro tikai SPMS stadijā) pēc dažādu pētnieku datiem svārstās vidēji no 15 līdz 20
gadiem Kanādā (London Ontārio), Francijā un līdz pat 30 gadiem Austrālijā, ASV Olmstedas
apvidū un Britu Kolumbijā (Weinshenker, Bass et al. 1989, Confavreux, Vukusic et al. 2003,
Leray, Yaouanq et al. 2010, Scalfari, Neuhaus et al. 2010, Edan, Comi et al. 2011) (Pittock,
Mayr et al. 2004, Pittock, Mayr et al. 2004, Tremlett, Paty et al. 2006, McLeod, Barnett et al.
2007, Kister, Chamot et al. 2013).
Salīdzinot ar datiem par vispārējo populāciju, invaliditāte MS slimniekiem nereti ir
saistīta ar paaugstinātu letalitāti (Bronnum-Hansen, Koch-Henriksen et al. 2004, Bronnum-
Hansen, Hansen et al. 2006, Leray, Morrissey et al. 2007, Grytten Torkildsen, Lie et al. 2008,
Chruzander, Johansson et al. 2013). Tomēr jāatzīmē, ka slimības progresija norit lēnāk nekā
sākotnēji uzskatīts, un līdz pat 70-95% MS slimnieku dzīvildze sasniedz 25 gadus kopš
saslimšanas sākuma, bet nereti pat 40 un vairāk gadus (Weinshenker, Bass et al. 1989,
Bronnum-Hansen, Koch-Henriksen et al. 2004, Leray, Morrissey et al. 2007, Grytten
Torkildsen, Lie et al. 2008).
2.5.1.3. Optiskais neiromielīts
NMO pirmā klīniskā epizode var izpausties gan ar izolētu mielītu, gan izolētu
vienpusēju/abpusēju redzes nerva neirītu, gan vienlaicīgu redzes nervu un muguras smadzeņu
bojājuma rašanos. Pētījumu dati viennozīmīgi parāda, ka monofāziska (monophasic) NMO
norise, par kādu pirmsākumos ziņoja Deviks, un kam raksturīgs vienpusējs vai abpusējs
redzes nervu un vienlaicīgi spināls bojājums, bet bez turpmākiem slimības paasinājumiem,
32
sastop tikai 10-20% gadījumu (Devic, 1894, Wingerchuk, Lennon et al, 2007). Vairumam
NMO slimnieku novēro recidivējošu slimības norisi. Kā jau minēts iepriekš, turpmāku
paasinājumu risks ir augstāks AQP4-IgG pozitīviem pacientiem.
Atšķirībā no MS, kuras gadījumā invaliditāte saistīta galvenokārt ar pakāpenisku
simptomu progresu jeb sekundāri progresējošu slimības norisi, NMO gadījumā izteikta
invaliditāte rodas, paliekošam neiroloģisko funkciju deficītam akumulējoties pēc katra
recidīva. Sekundāri progresējoša norise NMO slimniekiem nav raksturīga, un to novēro tikai
ap 2 % gadījumu (Wingerchuk, Pittock et al. 2007).
Vienā no pirmajiem ziņojumiem izteiktu redzes zudumu vai kustību traucējumus
vairumā NMO gadījumu novēroja jau 5 gadu laikā kopš saslimšanas sākuma, savukārt,
gandrīz trešdaļai attīstījās elpošanas mazspēja, kas nereti beidzās letāli (Wingerchuk and
Weinshenker 2003). Līdz ar to vēl dekādi atpakaļ NMO viennozīmīgi uzskatīja par slimību ar
nelabvēlīgu prognozi un augstu mirstību. NMO prognostiskie rādītāji pēdējo gadu laikā jeb
kopš specifisko AQP4-IgG antivielu un strauji pieaugošu jaunu ārstēšanas metožu atklāšanas
ir nozīmīgi uzlabojušies.
Pēc dažādu autoru datiem vidējais paasinājumu skaits gadā neārstētos gadījumos
svārstās no 1,48-2,8 un ir ar tendenci laika gaitā mazināties (Mandler, Ahmed et al. 1998,
Bakker and Metz 2004, Cree, Lamb et al. 2005, Weinstock-Guttman, Ramanathan et al. 2006,
Capobianco, Malucchi et al. 2007, Jacob, Weinshenker et al. 2008, Imamura, Tanaka et al.
2009, Jacob, Matiello et al. 2009, Miyamoto and Kusunoki 2009, Bichuetti, Lobato de
Oliveira et al. 2010, Bedi, Brown et al. 2011, Costanzi, Matiello et al. 2011, Kim, Kim et al.
2011, Bichuetti, Oliveira et al. 2012, Ayzenberg, Kleiter et al. 2013, Cabre, Olindo et al.
2013, Ip, Lau et al. 2013, Kageyama, Komori et al. 2013, Kim, Huh et al. 2013, Kitley, Elsone
et al. 2013, Elsone, Kitley et al. 2014, Fernandez-Megia, Casanova-Estruch et al. 2014,
Mealy, Wingerchuk et al. 2014, Ramanathan, Malhotra et al. 2014) (Kitley, Leite et al. 2012).
Kādā nesenā pētījumā mēs konstatējām, ka vairāk nekā 90% novēroto slimnieku bija
pārcietuši vidēji 4,5 paasinājumus, un to vidējā dzīvildze pārsniedza 8 gadus (Kitley, Leite et
al. 2012). Līdzīgu atradni fiksējuši arī citi autori, dzīvildzi pat 5, 10, 15 gadus un vairāk
sasniedz 8%, 12% un 23% pacientu (Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004).
Nelabvēlīgs slimības iznākums korelē ar lielāku saslimšanas vecumu un paasinājumu
skaitu, īsāku intervālu starp pirmo un otro paasinājumu, un motoro funkciju atjaunošanās
pakāpi pēc recidīva. Jāatzīmē, ka pēdējos gados ir vērojama tendence NMO prognostiskiem
rādītājiem uzlaboties, tomēr tā joprojām ir izteikti invalidizējoša slimība: līdz pat 20%
pacientu attīstās pastāvīgi redzes traucējumi un 25% kļūst atkarīgi no riteņkrēsla 6 gadu laikā
(Kitley, Leite et al. 2012).
33
2.5.2. Klīniskie simptomi
NMO un MS klīniskie simptomi ir līdzīgi, tomēr novēro arī būtiskas atšķirības, tādēļ
tie aprakstīti katrai slimībai atsevišķi, skat. zemāk.
2.5.2.1. MS raksturojošie simptomi
Attīstoties progresīvai multiplai sklerozei (SPMS, PPMS), tās diagnostika un
atdiferencēšana no NMO vairumā gadījumu grūtības nesagādā, tādēļ atspoguļoti tikai vadošie
RRMS raksturojošie simptomi (skat. 2.4. tabulu).
2.4. tabula
RRMS raksturojošie simptomi
Iesaistītā CNS daļa Klīniskais sindroms Raksturojošie simptomi un pazīmes Redzes nervs Optisks neirīts Sāpes pie acs ābola kustībām,
redzes miglošanās, vienpusējs neizteikts vai mērens redzes asuma pazeminājums vai redzes lauka defekts, krāsu redzes traucējumi, Ūthofa (Uhthoff) fenomens (epizodiska redzes miglošanās
Smadzeņu stumbrs
Intranukleāra oftalmoplēģija; motori vai sensori traucējumi t.sk. sejā; motori vai sensori traucējumi līdzīgi kā pie spināla bojājuma
Abpusēja redzes miglošanās vai dubultošanās, acs ābolu kustību traucējumi, runas traucējumi (dizartrija)
Smadzenītes
Cerebellārs sindroms Nestabilitāte, vertigo, dinamiska vai statiska ataksija, horizontāls vai rotators nistagms
Muguras smadzenes
Muguras smadzeņu daļēja šķērsbojājuma sindroms (piramidālā, spinotalāmiskā trakta un/vai mugurējo ragu bojājums)
Viegla vai mērena mono-, hemi- vai parapa-rēze, vienpusējs vai abpusējs nejūtīgums vai parestēzijas, sensorais līmenis, samazināta sāpju uztvere, vibrācijas sajūta vai dziļās jušanas traucējumi, aizcietējumi, bieža urinā-cija, urīna nesaturēšana, erektīla disfunkcija, Lermita (L’hermitte’s) fenomens (elektriskās strāvas sajūta pie kakla kustībām), gaitas trau-cējumi (galvenokārt slimības vēlīnā posmā)
Galvas smadzeņu puslodes
Motori vai sensori traucējumi t.sk. sejā, kognitīvi traucējumi
Fatigue (izteikts neizskaidrojams nogurums), depresija
Adaptēta (Ian McDonald 2006)
2.5.2.2. NMO raksturojošie simptomi
NMO galvenokārt izpaužas ar redzes nerva neirītam un mielītam raksturīgiem
simptomiem, tomēr pēdējos gados arvien biežāk parādās ziņojumi par smadzeņu stumbra
bojājumu (skat. 2.5. tabulu).
34
2.5. tabula NMO raksturojošie simptomi
Iesaistītā CNS daļa Klīniskais sindroms Raksturojošie simptomi un pazīmes
Redzes nervs Optisks neirīts Sāpes pie acs ābolu kustībām, mēreni izteikts/izteikts vienpusējs vai abpusējs redzes asuma pazeminājums, krāsu redzes traucējumi
Smadzeņu stumbrs
Intranukleāra oftalmoplēģija; motori vai sensori traucējumi t.sk. sejā; motori vai sensori traucējumi līdzīgi kā pie spināla bojājuma; area postrema sindroms
Dubultošanās, žagošanās, vemšana, respiratori traucējumi, rīšanas traucējumi
Muguras smadzenes
Muguras smadzeņu šķērsbojājuma sindroms (piramidālā, spinotalāmiskā trakta un mugurējo ragu bojājums)
Mērena/izteikta paraparēze vai tetraparēze; nejūtīgums, parestēzijas un/vai sāpes ar vibrācijas sajūtas un/vai dziļās jušanas traucējumiem, sensoro līmeni; aizcietējumi, bieža urinācija, urīna nesaturēšana, erektīla disfunkcija; gaitas traucējumi; respiratori traucējumi
2.5.2.3. Citi NMO simptomi
Citi NMO simptomi, kas aprakstīti salīdzinoši nesen, un iespējams, sastopami retāk,
uzskaitīti zemāk:
paroksizmālas sāpes,
izteikta miegainība, simptomātiska narkolepsija (Baba, Nakashima et al. 2009,
Kanbayashi, Shimohata et al. 2009, Sato and Fujihara 2011, Iyer, Elsone et al.
2014),
hipotermija (Suzuki, Nakamura et al. 2012, Nakano, Dei et al. 2014),
centrālas ģenēzes endokrinopātijas (Kira and Kawano 1997, Nakajima, Fujiki et al.
2011, Nakano, Fujimoto et al. 2011, You, Qin et al. 2011, Sakai, Matsui et al.
2014),
pseidokoma jeb “locked-in” sindroms,
mugurējā reversiblā encefalopātija jeb „PRES ” (progressive reversible encephalo-
pathy), (Magana, Matiello et al. 2009),
krampju lēkmes u.c. encefalopātiju sindromi (Nakano, Tanaka et al. 2013),
dzirdes traucējumi (Jarius, Lauda et al. 2013, Kremer, Mealy et al. 2013, Gratton,
Amjad et al. 2014, Takanashi, Misu et al. 2014),
oscilopsijas (Kim, Kim et al. 2012),
WEBINO sindroms (Shinoda, Matsushita et al. 2011),
35
neiropātiska nieze (El Otmani, Dany et al. 2015, Wang, Qi et al. 2015),
toniskas spazmas (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999, Kim, Go et al. 2012,
Usmani, Bedi et al. 2012, Abaroa, Rodriguez-Quiroga et al. 2013).
2.5.3. Iespējamās grūtības saistītas ar optiskā neiromielīta atdiferencēšanu no multiplās sklerozes
Lai gan šķiet, ka lielākoties diagnosticēt klasisku MS vai NMO nesagādā nekādas
grūtības, arvien vairāk parādās ziņojumu par jauniem NMO gadījumiem, kas MS raksturīgo
pazīmju dēļ sākotnēji kļūdaini diagnosticēti kā MS. Visbiežāk dilemma rodas pie pirmās
klīniskās epizodes, kad diferencēt starp abām slimībām ir visgrūtāk. Nereti to tā arī neizdodas
izdarīt, tādēļ ieviests termins – optikospinālas demielinizācijas sindroms. NMO un MS
raksturīgu redzes nervu un muguras smadzeņu bojājumu (MR), kā arī oligoklonālās ķēdes
smadzeņu likvorā skat. 2.4., 2.5. un 2.6. attēlā.
MS, NMO un optikospinālu demielinizāciju raksturojošās pazīmes literatūrā ir plaši
aprakstītas, to apkopojumu skat. 2.6. tabulā (Filippi, Rocca et al. 1999, Wingerchuk,
Hogancamp et al. 1999, Bergamaschi, Tonietti et al. 2004, Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004,
Nociti, Cianfoni et al. 2005, Chang, Lyu et al. 2006, Confavreux and Vukusic 2006,
Fukazawa 2006, Agosta and Filippi 2007, Vukusic and Confavreux 2007, Andes 2008,
Argyriou and Makris 2008, Freedman, Hughes et al. 2008, Rivera, Kurtzke et al. 2008,
Bichuetti, Oliveira et al. 2009, Wingerchuk 2009, Liu, Qi et al. 2010, Palace, Leite et al.
2010, Uzawa, Mori et al. 2010, Wingerchuk 2010, Jarius, Paul et al. 2011, Nagaishi, Takagi
et al. 2011, Sato and Fujihara 2011, Fernandes, Ramos Rde et al. 2012, Jacob, Hutchinson et
al. 2012, Jarius, Ruprecht et al. 2012, Kim, Kim et al. 2012, Kitley, Leite et al. 2012, Abaroa,
Rodriguez-Quiroga et al. 2013, Aboul-Enein, Seifert-Held et al. 2013, Asgari 2013,
Collongues, Marignier et al. 2013, Jacob, McKeon et al. 2013, Kim, Huh et al. 2013, Kister,
Herbert et al. 2013, Kremer, Mealy et al. 2013, Merle, Olindo et al. 2013, 2014, Iyer, Elsone
et al. 2014, Karussis 2014, Lin, Zhu et al. 2014, Marrie, Reider et al. 2014, Flanagan,
Weinshenker et al. 2015)(Nakajima, Hosokawa et al. 2010, Fernandes, Ramos Rde et al.
2012, Storoni, Davagnanam et al. 2013).
36
2.4. attēls. Redzes nerva neirīts*
*Abpusējs redzes nerva diska nobālējums fundus izmeklējumā pēc pārciesta redzes nerva neirīta
2.5. attēls. Transversāls mielīts. Muguras smadzeņu MR T2 uzsvērtie attēli sagitālā plaknē
A: longitudināls mielīts (pārsniedz 3 vertebrālos segmentus),
B: multipli perēkļi muguras smadzeņu kakla daļā, kas nepārsniedz 1 vertebrālo segmentu
37
2.6. attēls. Oligoklonālās ķēdes smadzeņu šķidrumā Adaptēts (Miller 2007)
OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands)
2.6. tabula
NMO, MS un optikospināla demielinizējoša sindroma raksturojošās pazīmes
Pazīmes Klasiska MS NMO
Optikospināla demielinizācija
(neatbilst MS vai NMO kritērijiem)
Redzes nerva neirīts
Parasti vienpusējs ar labu spontānu funkciju atjaunošanos, abpusējs – ļoti reti; galvenokārt – centrāla skotoma; var noritēt subklīniski (konstatē veicot izsauktos redzes potenciālus)
Bieži abpusējs, izteikts redzes zudums ar minimālu/bez funkciju atjaunošanos; bieži altitudināls redzes lauka defekts
Var būt vienpusējs/abpusējs izteikts redzes zudums ar/bez pilnīgu funkciju spontānu atjaunošanos
Transversāls mielīts
Pirmajai klīniskai epizodei seko pilnīga vai gandrīz pilnīga funkciju atjaunošanās
Nereti izteikta para – vai tetraparēze jau pēc pirmās epizodes
Var būt izteikti traucējumi ar/bez pilnīgas funkciju spontānas atjaunošanās
Citu CNS daļu iesaiste
Bieži izpaužas ar smadzenīšu, smadzeņu stumbra bojājumu jau agrīnā slimības stadijā, arī subklīniski
Var tikt skarts smadzeņu stumbrs, īpaši gados jaunākiem slimniekiem; smadzenīšu vai smadzeņu garozas iesaiste – ļoti reti un nav raksturīga; nereti area postrema sindroms, hipotalāma iesaiste
Nav raksturīga
Saslimšanas sākums
Galvenokārt 20‒40 gadu vecumā; vēlīns saslimšanas sākums (>50 gadu vecumā) reti
Galvenokārt 40‒50 gadu vecumā, nereti vēlīns saslimšanas sākums (pat 70, 80 gadu vecumā)
Dažādi
38
2.6. tabulas turpinājums
Pazīmes Klasiska MS NMO
Optikospināla demielinizācija
(neatbilst MS vai NMO kritērijiem)
Atradne muguras smadzeņu MR
Perēkļu garums nepārsniedz 2 vertebrālos segmentus
Perēkļu garums tipiski pārsniedz 3 vertebrālos segmentus; pavadoša tūska; iespējami arī perēkļi, kas nepārsniedz 3 vertebrālos segmentus
NMO-IgG (jeb AQP4-IgG)
Negatīvas Pozitīvas līdz pat 90% Negatīvas
Sistēmisku antivielu noteikšana serumā
Var būt pozitīvas Bieži pozitīvas Var būt pozitīvas
Ārstēšana Ārstēšana ar beta interferoniem, glatiramera acetātu vai natalizumabu; šobrīd pieejami arī perorālie aģenti
Ārstēšana ar imūnsupresīviem medikamentiem; ārstēšana ar beta interferoniem vai natalizumabu var pasliktināt slimības norisi
Ieteicama ārstēšana ar imūnsupresantiem
2.6. Ārstēšanas pamatprincipi
NMO ārstēšanu var iedalīt 3 posmos: akūta jeb paasinājumu ārstēšana, ilgtermiņa –
slimības gaitu modificējoša jeb imūnmodulējoša terapija, lai samazinātu turpmāku
paasinājumu risku, kā arī simptomātiska ārstēšana, balstīta uz simptomu kontroli un
rehabilitāciju.
2.6.1. Ārstēšana paasinājumu akūtā periodā
NMO paasinājumu ārstēšanai, pretēji MS, lai maksimāli samazinātu risku izteiktam
paliekošam CNS bojājumam, jābūt savlaicīgai un agresīvai. Paasinājumu ārstēšanu iesaka
sākt ar lielām (1000 mg) KS pulsa devām intravenozi (i/v) 5‒7 dienu kursa veidā, turpinot ar
perorālu prednizolonu (1 mēnesi 1mg/kg ķermeņa svara, pēc tam 6‒12 mēnešu laikā devu
pakāpeniski mazinot), nepilnīgas efektivitātes gadījumā turpinot ar 5‒7 plazmaferēzes
kursiem (Palace, Leite et al. 2012, Jacob, McKeon et al. 2013).
Salīdzināšanai – MS recidīvu ārstēšanā nereti pielieto kortikosteroīdus (KS),
lielākoties metilprednizolonu 500‒1000 mg intravenozi vai perorāli pulsa veidā 3‒5 dienas
(Barnes, Hughes et al. 1997, Sellebjerg, Barnes et al. 2005, Frohman, Shah et al. 2007,
Ciccone, Beretta et al. 2008, Perumal, Caon et al. 2008, Tumani 2008, Myhr and Mellgren
39
2009, Thrower 2009, Annovazzi, Tomassini et al. 2013). Savukārt, KS pielietošana MS
paasinājumu terapijā, iespējams, samazina simptomu ilgumu, taču neietekmē gala rezultātu,
tādēļ, atšķirībā no NMO, ne vienmēr ir nepieciešama (Perumal, Caon et al. 2008, Nickerson
and Marrie 2013, Krieger, Sorrells et al. 2014). Līdz ar to vieglāku MS paasinājumu
gadījumā pirms KS nozīmēšanas, ir rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un riski saistīti ar
medikamenta lietošanas blaknēm.
2.6.2. Imūnmodulējoša ārstēšana
NMO/NMOS slimnieku invaliditātes attālināšanai vai nozīmīgu funkciju traucējumu
novēršanai, izšķiroša loma ir ne tikai aktīvai terapijai paasinājumu periodā, bet arī savlaicīgas
un ilgstošas imūnmodulējošas ārstēšanas nozīmēšanai. Lai to nodrošinātu, ļoti būtiski ir šos
pacientus atklāt savlaicīgi un piedāvāt tiem efektīvāko un drošāko ārstēšanu. Medikamenta
izvēlei jābūt ļoti rūpīgai. Svarīgi atzīmēt, ka tādi imūnmodulējošie medikamenti kā beta
interferoni, natalizumabs, fingolimods, alemtuzumabs, ko tradicionāli izmanto MS ārstēšanā,
NMO slimniekiem var būt bīstami, izraisot nozīmīgu slimības pasliktināšanos (Palace, Leite
et al. 2010, Barnett, Prineas et al. 2012, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al.
2012, Min, Kim et al. 2012, Izaki, Narukawa et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee,
Laemmer et al. 2014, Dubey, Kieseier et al. 2015).
NMO ilgtermiņa jeb imūnmodulējošā ārstēšanā, kas balstīta uz gadījumu sēriju
aprakstiem, ir iespējams pielietot vairākus imūnsupresīvus medikamentus. Biežāk lietotie no
tiem ir apkopoti 2.7. tabulā. Jāatzīmē, ka šie medikamenti, lietojot ilgtermiņā, ne vienmēr ir
pietiekami efektīvi un droši, tādēļ nākotnē milzīga loma būtu jāpievērš jaunu aģentu atklāšanā
(Jacob, McKeon et al. 2013, Mealy, Wingerchuk et al. 2014). Salīdzinoši nesen parādījās
ziņojumi par tādu jaunās paaudzes medikamentu efektivitāti NMO/NMOS ārstēšanā kā
ekulizumabs un tocilizumabs, tomēr to plašāku lietošanu šobrīd krietni ierobežo medikamentu
nesalīdzināmi augstās izmaksas (Araki, Aranami et al. 2013, Ayzenberg, Kleiter et al. 2013,
Kieseier, Stuve et al. 2013, Paul 2013, Pittock, Lennon et al. 2013, Araki 2014, Araki,
Matsuoka et al. 2014, Lauenstein, Stettner et al. 2014, Yamamura and Araki 2014).
40
2.7. tabula
Biežāk izmantotie imūnmodulējošie medikamenti NMO ārstēšanai
Medikamenta nosaukums
Vidējais recidīvu skaits gadā (RSG) pirms un pēc
ārstēšanas (autors un ziņojuma gads)
Deva un ievades veids Ar medikamenta lietošanu saistītie riski
Prednizolons Vidējā RSG samazinājums no 1,48 uz 0,49 (Watanabe, Misu et al. 2007)
2,5‒20 mg p/o dienā Diabēts, katarakta, paaugstināts ķermeņa svars, infekcijas
Azatioprīns
Vidējā RSG samazinājums no 1,5‒2,20 uz 0−0,82 (Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010, Costanzi, Matiello et al. 2011, Elsone, Kitley et al. 2014)
2,0‒3,0 mg/kg p/o dienā +/- zemas devas prednizolons
Audzēju risks, infekcijas, hematoloģiski traucējumi
Metotreksāts
Vidējā RSG samazinājums no 1,39 uz 0,18 (Minagar 2000, Kitley, Elsone et al. 2013, Ramanathan, Malhotra et al. 2014)
50 mg i/v vai 17,5 mg p/o nedēļā +/‒ zemas devas prednizolons
Teratogenitāte
Mikofenolāta mofetils
Vidējā RSG samazinājums no 1,3 uz 0,09 (Jacob, Matiello et al. 2009, Huh, Kim et al. 2014, Mealy, Wingerchuk et al. 2014)
Vidēji 2000 mg p/o dienā (variē no 750 līdz 3000 mg dienā)
Audzēju risks, teratogenitāte, hipogammaglobulinēmija, bronhektāzes
Rituksimabs
Vidējā RSG samazinājums no 1,7‒2,5 uz 0-0,9 (Cree, Lamb et al. 2005, Jacob, Weinshenker et al. 2008, Bedi, Brown et al. 2011, Pellkofer, Krumbholz et al. 2011, Kim, Huh et al. 2013)
Uzsāk ar/bez 375 mg/m2 vienreiz nedēļā 4 nedēļas vai 1000 mg infūzā 2 reizes ar 2 nedēļu starplaiku, turpinot uzturošu terapiju 1000 mg 2 infūzi (pirmā un 14.dienā) i/v ik pa 6–9 mēnešiem vai vadoties pēc laboratoriskiem rādītājiem (CD19/CD27 skaita)
PML
Mitoksantrona hidrohlorīds (Novantrone)
Vidējā RSG samazinājums no 2,4‒2,8 uz 0,4‒0,7 (Weinstock-Guttman, Ramanathan et al. 2006, Kim, Kim et al. 2011)
12 mg/m2 vienu infūzu mēnesī 6 mēnešus, pēc tam turpinot ar 1 infūzu reizi 3 mēnešos līdz 2 gadiem (maksimālā kumulatīvā deva 100 mg/m2)
Kardiotoksisks, leikēmijas un audzēju risks, teratogenitāte
41
2.7. Multiplās sklerozes un citu demielinizējošo slimību reģistri un datu bāzes
2.7.1. Slimību reģistru pamatuzdevumi
Slimību reģistra izveidošanas uzdevumi nereti atkarīgi no valsts veselības aprūpes
īpatnībām, tomēr jāuzsver, ka to loma medicīnā arvien pieaug. Lai apkopotu medicīnisko
informāciju par kādu slimību, izmeklēšanas vai ārstēšanas metodi, pieaug nepieciešamība pēc
lokālu datu bāžu un nacionālo reģistru izveides. Uzlabojoties diagnostikas un ārstēšanas
procesiem, palielinās arī vajadzība identificēt retākas slimības un to pazīmes, kas bieži ir
dzīvību apdraudošas vai ar augstu risku neatgriezeniskas invaliditātes attīstībai. Šobrīd ar
Eiropas Parlamenta un Padomes 1999. gada 29. aprīļa lēmumu Nr.1295/1999/EK ir pat
noteikta Kopienas valstu rīcības programma reto (prevalence definēta līdz 5 slimniekiem uz
10 000) slimību jomā t.sk. par reģistru izveidi (Rare-diseases 2009).
Pie dzīvību apdraudošām slimībām ar augstu mirstības un invaliditātes risku
pieskaitāms arī NMO. Šī ir salīdzinoši reta slimība, lai gan pēc definīcijas (< 5 uz 10 000)
atsevišķās valstīs vairs neietilpst reto slimību grupā. Pēc esošiem datiem NMO prevalence
svārstās no 3,2 Japānā līdz 44 uz 10 000 Dānijā (Jacob, Panicker et al. 2013).
DS/MS reģistru dati nereti kalpo par galveno materiālu NMO pētījumos (Collongues,
Marignier et al. 2010, Cossburn, Tackley et al. 2012, Simon, Schmidt et al. 2014). Atsevišķās
valstīs ir izveidoti pat NMO reģistri (Marrie and Gryba 2013).
Biežāk definētie slimību, t.sk. DS/MS, reģistru uzdevumi uzskaitīti zemāk:
kontrolēt slimības prevalenci un incidenci,
raksturot slimības norises gaitu,
kontrolēt pacientu drošības rādītājus (t.sk. medikamentu “postmārketinga” moni-
torings),
noteikt ārstēšanas klīnisko efektivitāti,
aprūpes kvalitātes mērījumi, turpmākās aprūpes plānošana,
noskaidrot atipiskas slimības pazīmes un variantus,
veikt zinātniskās aktivitātes.
2.7.2. Pamata definīcijas
Datu kopa – datu sērija, kas satur informāciju par konkrētiem saslimšanas gadījumiem,
slimību un to simptomu raksturojumu, izmeklējumu rezultātiem, pielietotās ārstēšanas
metodēm un efektivitāti utt.
42
Datu bāze – integrēta sistēma, kas apkopo un uzglabā datus (elektroniski vai uz citiem
datu nesējiem) par gadījumiem ar kādu konkrētu slimību, slimības pazīmi vai saņemto
ārstēšanu utt. ar iespēju manipulēt ar saglabātajiem datiem.
Reģistrs – integrēta sistēma, kas apkopo un uzglabā datus par visiem ar konkrēto
slimību slimojošiem gadījumiem ar iespēju manipulēt ar saglabātajiem datiem un noskaidrot
incidenci un prevalenci konkrētajā populācijā, kā arī ar iespēju apsekot noteikto indivīdu
grupu ilgākā laika periodā (M.Pugliatti 2010).
2.7.3. Slimību reģistru pamatnosacījumi un kritēriji
Lai reģistrs darbotos veiksmīgi, jānodrošina tā atbilstību vispārpieņemtiem
standartiem, kā arī dažādām starptautiski vispārpieņemtām normām un reglamentējumiem
normatīvos aktos. Pamatkritēriji, kas nepieciešami veiksmīgai reģistra darbībai uzskaitīti
2.8. tabulā.
2.8. tabula
Pamatkritēriji veiksmīgai slimību reģistra darbībai
Kritērijs Nepieciešamie nosacījumi/metodes kritērija darbības nodrošināšanai Piezīmes, iespējamie papildus nosacījumi
Mērķpopulācija (datu ieguve kādā noteiktā ģeogrāfiskā apvidū)
Visaptverošas iedzīvotāju aptaujas, specializēti slimību centri, dažādi speciālisti, ģimenes ārsti, slimību asociācijas; datu sasaiste ar citiem reģistriem un datu sistēmām, piemēram, diagnožu kodiem, medikamentu sarakstiem, izmeklējumu sarakstiem, slimības vēsturēm utt.
Rezultātā iespējams noteikt slimības incidenci un prevalenci
Reģistra tehniskais nodrošinājums
Mūsdienīgu IT sistēmu pielietojums; profesionālu un iepriekš sagatavotu datu ievades operatoru nepārtraukta pieejamība
Ērts un viegli saprotams sistēmas pielietojums; nodrošina sistēmas regulāru atjaunošanu atbilstoši tagadnes iespējām; nodrošina adekvātu piekļuvi datu sistēmai
Minimāls standartizētu datu apjoms
Kvalificētu speciālistu vadībā izstrādātas datu ievades formas/anketas papīra un/vai elektroniskā formātā, kas satur moduļus (veidoti izmantojot standartizētus parametrus, starptautisku nomenklatūru, definīcijas, diagnostiskos kritērijus) ar minimāli ievadāmajiem datiem (ar iespēju pievienot papildus datus)
Sistēmā iestrādāti lauki, kas neļauj pabeigt datu ievadi pirms visu minimālo lauku ievade pabeigta; visbiežāk iekļaujamie moduļi: sociodemogrāfiskie rādītāji, klīniskie dati, diagnostiskās metodes, to veikšanas datums un rezultāti, ģimenes saslimšanu un blakus saslimšanu anamnēze, saņemtā ārstēšana, laika posms un rezultāts, socioekonomiskie dati, dzīves kvalitātes rādītāji, riska faktori; nosakot minimālo datu ievades apjomu, būtiski ņemt vērā motivāciju un resursus, kas pieejami datu ieguvei un ievadei, kā arī datu potenciālo vērtību un nozīmīgumu
43
2.8. tabulas turpinājums
Kritērijs Nepieciešamie nosacījumi/metodes kritērija darbības nodrošināšanai Piezīmes, iespējamie papildus nosacījumi
Datu aizsardzība, konfidencionali-tātes un ētikas pamatprincipu ievērošanas nodrošināšana
Pacientu informēta piekrišana (atbilstoši valsts likumdošanai); stingra uzskaite un kontrole par personu skaitu, kam nodrošināta piekļuve datiem, kādā apmērā; Individualizēta drošības piekļuves sistēma atbilstoši katras personas funkcijām; pastāv vairāki datu iegūšanas veidi: anonīmi kolekcionēti dati, anonimizēti dati, netieši identificējami, tieši identificējami; ētikas prasības reglamentē Helsinku deklarācija, kā arī katras valsts likumdošana
Nodrošina personas datu drošību atbilstoši vispārpieņemtām normām, likumdošanai; nodrošina drošu datu eksportēšanu vai sasaisti ar citām sistēmām; vēlams izstrādāt instrukciju konfidencionalitātes nodrošināšanai un datu piekļuvei
Paziņošanas kārtība un datu kvalitāte
Personu apmācība; papīra vai elektroniska anketa, ko nosūta centrālajam birojam, kur datus pārskata; dati ievadāmi tiešsaistes sistēmā (manuāli/automātiski)
Ja reģistrs kalpo par pamatu ilgtermiņa datu iegūšanai, svarīgi paredzēt, kādā veidā notiks jaunu gadījumu un informācijas maiņas identificēšana un paziņošana, kā arī datu regulāras atjaunošanas kontrole
Sistēmas nepārtrauktība
Stabils nepārtraukts finansējums Datu ieguve ilgtermiņā, esošo datu papildināšana, atjaunošana, t.sk. jaunu gadījumu iekļaušana;
Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums
Aktuālu datu/moduļu ieguves formu izveide, esošo pilnveidošana kvalificētu un pieredzējušu speciālistu vadībā
Nodrošina datu lietderīgu turpmāku pielietojumu un/vai analīzi atbilstoši vispārējiem starptautiskas prakses principiem/piemēriem; būtiski definēt datu īpašnieku un tiesības veikt datu analīzi, kā arī datu publiskošanas nosacījumus
Adaptēta (M.Pugliatti 2010).
2.7.4. Esošo demielinizējošo slimību un/vai multiplās sklerozes reģistru vispārējs raksturojums
Atsevišķās valstīs tādās kā Dānija, Zviedrija, Francija, ASV DS/MS reģistri sākti
veidot jau vairākus gadu desmitus atpakaļ. Darbojas arī vairāki starptautiski reģistri, kurus
iespējams izmantot dažādu valstu vai atsevišķu centru lokālām vajadzībām. Pie tiem
pieskaitāmi iMed, MSbase, EUREMS u.c., taču tie šajā darbā netiks detalizētāk apskatīti.
Vadošo nacionālo MS reģistru vispārējs raksturojums atspoguļots 2.9., 2.10. un 2.11. tabulā.
Šie MS reģistri nereti kalpojuši par piemēru reģistru izveidei un pilnveidošanai arī citās
valstīs. Literatūrā dati par citu valstu DS/MS reģistriem plašākai publikai nav pieejami.
Pēc Eiropas MS savienības (European MS platform) veiktā “Barometra” pētījuma
datiem nacionālie MS reģistri darbojas arī tādās Eiropas valstīs kā: Zviedrija, Grieķija,
Krievija, Horvātija, Francija, Islande, Norvēģija, Dānija, Slovākija, Malta, Slovēnija, Vācija,
44
Lielbritānija, Bosnija-Hercegovina un Austrija, lai gan pēdējās četrās no tām reģistrs aptver
datus tikai par 1‒24% pacientiem slimojošiem ar MS. Pētījumā norādīts, ka Maltā, Dānijā,
Zviedrijā, Islandē, Krievijā, Norvēģijā, Grieķijā, Slovēnijā, Vācijā, Bosnijā-Hercegovinā,
Lielbritānijā un Austrijā MS reģistrs kalpo arī par pamatu nacionālo aprūpes vadlīniju
izstrādei pacientiem slimojošiem ar MS (Barometer 2013). Atsevišķas valstis, t.sk. Latvija,
šajā pētījumā nepiedalījās, tādēļ dati par tām nav pieejami.
2.9. tabula
Eiropas MS reģistru vispārējs raksturojums 1. daļa
Kritērijs/reģistrs (gads, kad izveidots)
Mērķpopulācija (iekļauto pacientu skaits) Minimāls standartizētu datu apjoms
Dānijas MS reģistrs (1956, sākts 1948. gadā)
Nacionāls; visi Dānijas pilsoņi ar MS vai aizdomu MS diagnozi, ko apstiprinājis neirologs
(>19163)
Sociodemogrāfiskie dati, slimību anamnēze, paasinājumi ( to datums, simptomi, invaliditāte), laboratoriskie un MR rezultāti, dati par saņemto ārstēšanu, neatgriezenisku funkciju zudumu, neiroloģiskās izmeklēšanas dati, pašreizējais stāvoklis, komentāri u.c.
Zviedrijas MS reģistrs (1995 Stokholma)* 2001
Nacionāls; visi Zviedrijas iedzīvotāji ar MS diagnozi, aizdomu MS, KIS
(>10937)
Sociodemogrāfiskie dati, ģimenes anamnēze, klīniskie dati dinamikā (paasinājumi, simptomi, saslimšanas sākums, slimības norise, SP datums, invaliditāte), izmeklējumu rezultāti, saņemtās ārstēšanas monitorēšana; QoL
Norvēģijas MS reģistrs (1998)
Nacionāls; visi Norvēģijas iedzīvotāji ar MS diagnozi
(>4680)
Sociodemogrāfiskie dati, ģimenes un slimību anamnēze, klīniskie dati (simptomi, saslimšanas sākums, slimības norise, invaliditāte), izmeklējumu rezultāti, saņemtā ārstēšana; dati dinamikā pacientiem ar IMT
Itālijas MS datu bāze (2001)
Nacionāls; visi Itālijas iedzīvotāji ar MS diagnozi, aizdomu MS, KIS
(> 15836)
Demogrāfiskie, medicīniskā anamnēze, klīniskie dati t.sk. slimības norise, recidīvi, neiroloģiskais izvērtējums dinamikā (EDSS), izmeklējumu dati, saņemtā ārstēšana
Katalānas MS reģistrs (2008)
Lokāls; visi reģiona iedzīvotāji ar MS diagnozi, KIS
(> 240)
Sociodemogrāfiskie, klīniskie dati
Toskānas MS reģistrs (2006)
Lokāls; visi reģiona iedzīvotāji ar MS diagnozi, KIS
(NZ)
Demogrāfiskie, klīniskie dati
EDMUS* (Veidots, balstoties uz Lionas MS datu bāzi) (1976)
Nacionāls ar starptautiska reģistra funkciju; MS un aizdomu MS, NMO un citas demielinizējošas saslimšanas
(> 5500)
Demogrāfiskie, medicīniskā anamnēze, klīniskie dati (simptomi, slimības norise, recidīvi, neiroloģiskais izvērtējums dinamikā (EDSS), izmeklējumu dati, saņemtā ārstēšana
45
2.9. tabulas turpinājums
Kritērijs/reģistrs (gads, kad izveidots)
Mērķpopulācija (iekļauto pacientu skaits) Minimāls standartizētu datu apjoms
Vācijas MS reģistrs (2001), šobrīd arī EDMUS sastāvā; līdz 2002. gadam dažādas lokālas datu bāzes
Nacionāls; visi Vācijas iedzīvotāji ar MS diagnozi, KIS
(> 28323)
Demogrāfiskie, klīniskie dati (pirmreizējās klīniskās epizodes simptomi, diagnozes, slimības norise, invaliditāte), klīniskā izvērtējuma skalas, saņemtā IMT un simptomātiskā ārstēšana
Apvienotās Karalistes MS reģistrs^ (2011)
Nacionāls (šobrīd darbojas kā MS reģistra prototips 5 MS centriem); visi Apvienotās Karalistes iedzīvotāji ar MS diagnozi (dalība brīvprātīga)
(> 10865)
Demogrāfiskie dati, pamatinformācija par MS, socioekonomiskie rādītāji, ārstēšana, QoL u.c. izvērtējuma skalas
MS – multiplā skleroze, QoL – dzīves kvalitātes novērtējuma skala, IMT – imūnmodulējoša terapija, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala (expanded disability status scale), KIS – klīniski izolēts sindroms, NZ – nav zināms, NMO – optiskais neiromielīts
2.10. tabula
Eiropas MS reģistru vispārējs raksturojums 2.daļa
Kritērijs/reģistrs (gads, kad izveidots)
Reģistra tehniskais nodrošinājums/
paziņošanas kārtība/ datu kvalitāte un tās kontrole
Datu aizsardzība, konfidencionalitātes un ētikas pamatprincipu
ievērošanas nodrošināšana
Iespēja operēt ar iegūtajiem
datiem, datu lietderīgums
Dānijas MS reģistrs (1956, sākts 1948. gadā)
Medicīniskās dokumentācijas kopijas nosūta uz reģistru; datus iegūst no neirologiem, MS rehabilitācijas centriem, MS slimnieku asociācijas, ģimenes ārstiem, publiskiem reģistriem u.c.; visus gadījumus pārskata 1 no 3 MS neirologiem
Reģistra personālam nodrošināta neierobežota piekļuve datiem
Multiplas zinātniskas publikācijas
Zviedrijas MS reģistrs (1995 Stokholma)* 2001
Kopš 2004. gada datu ievade centralizēti tiešsaistes režīmā
Saistīts ar nacionālo iedzīvotāju reģistru, mirušo reģistru; individuāla pieeja ar divpakāpju autorizāciju; parole un piekļuves kods ar tā pirmreizēju verifikāciju; katram centram ir individuāla piekļuve centra pacientu datiem; nepieciešama pacientu mutiska piekrišana (dokumentēts medicīniskos pierakstos)
Multiplas zinātniskas publikācijas
Norvēģijas MS reģistrs (1998)
Nosūtot pacientu kartes uz reģistru jeb datus ievadot centralizēti tiešsaistes režīmā; datus iegūst no neirologiem
Minimāls personu skaits ar piekļuvi vispārējiem datiem; katram neirologam ir individualizēta piekļuve savu pacientu datiem; nepieciešama pacientu rakstiska piekrišana
Multiplas zinātniskas publikācijas
46
2.10. tabulas turpinājums
Kritērijs/reģistrs (gads, kad izveidots)
Reģistra tehniskais nodrošinājums/ paziņošanas kārtība/ datu kvalitāte un tās
kontrole
Datu aizsardzība, konfidencionalitātes un
ētikas pamatprincipu ievērošanas nodrošināšana
Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums
Itālijas MS datu bāze (2001)
Centralizēti tiešsaistes režīmā caur iMed sistēmu; datus nosūta no jebkuras neiroloģijas nodaļas; apmācība par datu ievadi, terminoloģiju, ieslēgšanas kritērijiem u.c.; lokāli – monitorējošs neirologs, kas atbildīgs par datu kvalitāti, nepārtrauktību; izstrādāti vienoti kritēriji, lai diagnostika, ārstēšana, funkcionālā deficīta izvērtēšana dažādos centros neatšķirtos
Ierobežota piekļuve tikai datu bāzes locekļiem; anonimizētus datus no perifēriem centriem nosūta uz centrālo sistēmu
Multiplas zinātniskas publikācijas
Katalānas MS reģistrs (2008)
Centralizēti tiešsaistes režīmā; automatizēta kvalitātes kontrole
Personificētiem datiem var piekļūt tikai reģistra personāls; slimnīcām katrai atsevišķi individualizēta pieeja saviem datiem
Multiplas zinātniskas publikācijas
Toskānas MS reģistrs (2006)
Centralizēti tiešsaistes režīmā; Centralizēta piekļuve tiešsaistes režīmā ar īpašu paroli
Nav zināms
EDMUS* (Veidots, balstoties uz Lionas MS datu bāzi) (1976)
Centralizēti tiešsaistes režīmā; automatizēta kvalitātes kontrole
Dažāds piekļuves līmenis Multiplas zinātniskas publikācijas
Vācijas MS reģistrs (2001), šobrīd arī EDMUS sastāvā; līdz 2002. gadam dažādas lokālas datu bāzes
Pseidonimizētus datus neirologi (t.sk. privātprakses), rehabilitologi nosūta uz reģistru caur MSFP; datu ievades asistenti, datus analizē un pārskata apmācīti MS neirologi, nepilnīgus datus sūta atpakaļ papildināšanai
Caur MSFP; Nepieciešama rakstiska pacientu piekrišana
Multiplas zinātniskas publikācijas
Apvienotās Karalistes MS reģistrs^ (2011)
Datu kolekcionēšana tiešsaistes režīmā; katrā no 5 centriem ir 1 atbildīgais neirologs, kurš atbild par datu kvalitāti, nepārtrauktību
Nepieciešama rakstiska pacientu piekrišana; datus iegūst pa tiešo no slimniekiem, no neirologiem, pacientu aprūpes sistēmām, ikdienas administratīvo datu resursiem (slimnīcas, ĢĀ prakses u.c. iespējama datu anonimizēšana
Nav zināms
Adaptēta (M.Pugliatti 2010). SP – sekundāri progresīva norise, QoL – dzīves kvalitātes novērtējuma skala, IMT – imūnmodulējoša terapija, MSFP – multiplās sklerozes pētniecība un projektu izstrāde, ĢĀ – ģimenes ārsts ^ līdz šim funkcionē vairākas lokālas datu bāzes, centralizēta datu pārsūtīšana uz reģistru nenotiek
47
2.11. tabula
Ziemeļamerikas MS reģistru un datu bāžu vispārējs raksturojums
Kritērijs/ reģistrs
(gads, kad izveidots)
Mērķpopu-lācija
(iekļauto pacientu skaits)
Minimāls standartizētu datu
apjoms
Reģistra tehniskais
nodrošinājums/ paziņošanas kārtība/datu
kvalitāte un tās kontrole
Datu aizsardzība, konfidenciona-litātes un ētikas pamatprincipu
ievērošanas nodrošināšana
Iespēja operēt ar iegūtajiem
datiem, datu lietderīgums
Londonas Ontārio MS datu bāze, Kanāda (1972)
Pacienti ar MS (> 5000)
Demogrāfiskie, klīniskie dati, EDSS u.c.
Nav zināms Nav zināms Multiplas zinātniskas publikācijas
Britu Kolumbijas MS datu bāze, Kanāda (1980)
Apvieno MS slimniekus no 4 MS centriem BK (> 8000)
Demogrāfiskie dati, diagnozes datums, MS apakštips, paasinājumi, EDSS, ambulatorais indekss, IMT
1980-2004. gadam datus apkopojuši 5 MS neirologi
Iespējams sasaistīt ar citiem vispārējiem reģistriem
Multiplas zinātniskas publikācijas
Ņujorkas MS reģistrs, ASV (1996)
Pacienti ar MS (> 9000)
Demogrāfiskie, klīniskie (sākotnēji zinātniskām vajadzībām), reproduktīvie dati, socio-ekonomiskie rādītāji, ģimenes anamnēze, funkcionalitāte, QoL, ar MS saistīta klīniskā informācija, IMT, funkcionālā stāvokļa izvērtējuma skalas u.c.
Informāciju sniedz gan pacienti, gan neirologi
Nav zināms Multiplas zinātniskas publikācijas
Kara veterānureģistrs, ASV (NZ)
Pacienti ar MS u.c. (> 17470)
Nav pieejami dati par saslimšanas sākumu, EDSS, slimības subtipa datiem
Izveidots pēc noteiktiem kritērijiem noskrīnējot VHA datu bāzi; informāciju dokumentējuši MS neirologi
Dati iegūti, noskrīnējot vispārējo VHA reģistru, tādēļ savietojami ar vispārējo medicīnisko informāciju
Multiplas zinātniskas publikācijas
48
2.11. tabulas turpinājums
Kritērijs/ reģistrs
(gads, kad izveidots)
Mērķpopu-lācija
(iekļauto pacientu skaits)
Minimāls standartizētu datu
apjoms
Reģistra tehniskais
nodrošinājums/ paziņošanas kārtība/datu
kvalitāte un tās kontrole
Datu aizsardzība,
konfidencionalitātes un
ētikas pamatprincipu
ievērošanas nodrošināšana
Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu
lietderīgums
NARCOMS reģistrs, ASV (1993)
Pacienti ar MS; Brīvprātī-ga dalība (> 36000)
Demogrāfiskie rādītāji, slimības vēsture (diagnoze, recidīvi, sākotnējie simptomi), funkcionalitāte, QoL, citas slimības, saņemtā ārstēšana
Pacienti sniedz informāciju centralizēti tiešsaistes režīmā; ziņo ārsti, pacienti; veikta datu pārbaude nelielam pacientu skaitam, un rezultāti apstiprināja diagnozes precizitāti 98,9%
Nepiecieša-ma pacientu rakstiska piekrišana
Multiplas zinātniskas publikācijas
NARCOMS – Ziemeļamerikas MS zinātniskā komiteja, BK – Britu Kolumbija, VHA – Veterānu Veselības Administrācija, IMT – imūnmodulējoša terapija, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala, QoL – dzīves kvalitāte 2.7.5. Optiskā neiromielīta reģistri un datu bāzes
Zināmie NMO reģistri apkopoti 2.12. tabulā. Sīkāks detalizēts raksturojums par tiem
pagaidām nav pieejams.
2.12. tabula
NMO reģistri
Reģistra nosaukums Valsts, kur reģistrs darbojas
Gatī-Džeksones NMO repozitorijs ASV NMO Klīniskais konsorcijs ASV (3 centri) Apvienotās Karalistes NMO reģistrs Apvienotā Karaliste (nacionāls) Optiskā neiromielīta pacientu reģistrs Vācija EDMUS–NMOADUMS Francija (nacionāls) Korejas Multiplās Sklerozes reģistrs * Koreja (nacionāls) Āzijas un Klusā okeāna piekrastes valstu Iekaisīgi demielinizējošo slimību reģistrs *
Āzija un Klusā okeāna piekrastes valstis (internacionāls)
Brazīlijas NMO datu bāze Brazīlija Mangalores DS reģistrs* Indija Adaptēta (Marrie and Gryba 2013) *uzskaita arī NMO gadījumus
49
2.8. Literatūras datu apkopojums un aktuāli jautājumi
NMO ir salīdzinoši reta, tomēr otra biežākā no demielinizējošām CNS slimībām.
Epidemioloģiskie dati par NMO ir niecīgi. Reģistrētā slimības prevalence svārstās no 3,2
(Japānā) līdz 44 (Dānijā) uz 1 000 000 iedzīvotāju (Jacob, Panicker et al. 2013). Vidēji
novēro 1 NMO slimnieku uz katriem 40-100 MS gadījumiem (Wingerchuk, Lennon et al.
2006, Bichuetti, Rivero et al. 2008, Asgari, Lillevang et al. 2011).
Ilgus gadus NMO tika uzskatīts par MS variantu. Tikai 1999. gadā tiek skaidri
noteiktas atšķirības starp abām slimībām, un tiek definēti pirmie plašāk lietotie slimības
diagnostiskie kritēriji (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999). Kopš tā laika strauji pieaug
slimības atpazīstamība.
Sākotnējie NMO diagnostiskie kritēriji 2006. gadā tiek modificēti – t.s. Vingerčuka
2006. gada diagnostiskie kritēriji, un tiek starptautiski plaši atzīti un praksē pielietoti vēl
šobrīd (Wingerchuk, Lennon et al. 2006). Jāatzīst, ka pēdējo gadu atklājumi ir strauji
mainījuši līdzšinējo izpratni par NMO, tādēļ arī šos kritērijus būtu nepieciešams pārskatīt.
Svarīgs pavērsiena punkts NMO diagnostikā – 2004. gads, kad vairumam
slimnieku (līdz pat 70‒90%) serumā konstatē specifiskas antivielas, kuras tiek nosauktas par
NMO-IgG (Lennon, Wingerchuk et al. 2004). Tās izrādās patoģenētiskas un saistās ar
specifisku astrocītu starp-membrānu proteīnu – akvaporīnu 4 (AQP4), tādēļ tiek nosauktas par
AQP4-IgG (Lennon, Kryzer et al. 2005). Tomēr jāatzīst, ka, neskatoties uz AQP4-IgG
atklāšanu, par NMO patoģenēzi joprojām ir ļoti daudz neatbildētu jautājumu. Viens no tiem –
vai AQP4-IgG negatīvs NMO ir NMO?
Salīdzinoši nesen daļai AQP4-IgG negatīvu slimnieku ar izolētu redzes nerva
neirītu, mielītu un optikospinālu sindromu, serumā tika konstatētas antivielas kas piesaistās uz
mielīna un oligodendrocītu virsmas ekspresētam proteīnam – MOG-IgG. AQP4-IgG
pozitīviem slimniekiem MOG-IgG antivielas nevēro. Atsevišķas pētnieku grupas pat
izteikušas varbūtību, ka MOG-IgG visticamāk reprezentē vieglāku slimības gaitu un
monofāzisku jeb ADEM tipa norisi (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014,
Saadoun, Waters et al. 2014)). Likumsakarīgi, ka tā rezultātā rodas jautājums, vai MOG-IgG
līdzīgi kā AQP4-IgG var tikt izmantots kā biomarķieris slimības turpmākās prognozes
noteikšanai?
Visaugstākā AQP4 densitāte novērota redzes nervos, muguras smadzeņu centrālā
daļā, ap smadzeņu vēderiņiem, hipotalāmā, hipokampā (Pittock, Lennon et al. 2006, Cabrera-
Gomez, Quevedo-Sotolongo et al. 2007). Ar to izskaidro arī faktu, ka NMO raksturīgus
50
perēkļus MR izmeklējumā visbiežāk konstatē tieši šajās CNS daļās. Interesants ir fakts, ka arī
AQP4-IgG negatīviem NMO pacientiem novēro līdzīgu radioloģisko atradni.
Klīniski NMO galvenokārt izpaužas ar optikospinālu sindromu. Redzes nervu un
spināls bojājums ir raksturīgs arī MS, tādēļ NMO joprojām (īpaši slimības sākotnējā fāzē)
nereti tiek kļūdaini diagnosticēts kā MS. Izteiktas grūtības sagādā AQP4-IgG negatīvu NMO
gadījumu atdiferencēšana no optikospinālas MS. Lai nodrošinātu agrīnu NMO diagnostiku,
svarīgi ir izpētīt un noskaidrot NMO norises īpatnības un raksturīgus unikālus simptomus.
Vairumā NMO gadījumu slimība ir ar recidivējošu norisi jeb izpaužas ar
atkārtotiem paasinājumiem (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999). Vidējais paasinājumu
skaits gadā ir 0,82, tomēr var būt arī daudz augstāks (Kitley, Leite et al. 2012). Slimniekiem
ar pozitīvām AQP4-IgG antivielām paasinājumu risks ir paaugstināts (Matiello, Lennon et al.
2008, Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008, Akman-Demir, Tuzun et al. 2011)Matiello et al,
Weinstock-Guttman et al).
MS slimnieku slimības aktivitātē vērojamas sezonālas svārstības, nereti ar
stacionēto slimnieku skaita pieaugumu tieši gada „siltajos” mēnešos (Bamford, Sibley et al.
1983, Jin, de Pedro-Cuesta et al. 2000, Koziol and Feng 2004, Ogawa, Mochizuki et al. 2004,
Abella-Corral, Prieto et al. 2005, Fonseca, Costa et al. 2009, Balashov, Pal et al. 2010,
Meier, Balashov et al. 2010, Salvi, Bartolomei et al. 2010, Handel, Disanto et al. 2011,
Damasceno, Von Glehn et al. 2012, Iuliano 2012, Hart and Gorman 2013, Muto, Mori et al.
2013, Spelman, Gray et al. 2014). Par NMO sezonalitātes tendencēm līdz šim ir tikai viens
ziņojums, tomēr tā rezultāti ir vērtējami pretrunīgi (Muto, Mori et al. 2013).
NMO paasinājumu laikā novēro raksturīgu izteiktu vienpusēju/abpusēju redzes
nervu bojājumu, izteiktu para – vai tetraparēzi, elpošanas un mazā iegurņa darbības
traucējumus. Pēdējos gados ir daudz ziņojumu arī par smadzeņu stumbra bojājumu (bieži area
postrema bojājumu), kas nereti izpaužas ar profūzu vemšanu un žagošanos (Kremer, Mealy et
al. 2013). Ir ziņojumi arī par izteiktu miegainību, narkolepsiju, hipotermiju, dzirdes
traucējumiem, kā arī izteiktu sāpju sindromu un toniskām spazmām, neiropātisku niezi u.c.
simptomiem NMO slimniekiem ar mielītu un/vai smadzeņu stumbra bojājumu (Baba,
Nakashima et al. 2009, Kanbayashi, Shimohata et al. 2009, Sato and Fujihara 2011, Iyer,
Elsone et al. 2014), (Suzuki, Nakamura et al. 2012, Nakano, Dei et al. 2014,Jarius, Lauda
et al. 2013, Kremer, Mealy et al. 2013, Gratton, Amjad et al. 2014, Takanashi, Misu et al.
2014, El Otmani, Dany et al. 2015, Wang, Qi et al. 2015, Wingerchuk, Hogancamp et al.
1999, Kim, Go et al. 2012, Usmani, Bedi et al. 2012, Abaroa, Rodriguez-Quiroga et al. 2013).
Tomēr ne visu šo minēto simptomu gadījumos (t.sk. neiropātiskas niezes, tonisko spazmu) ir
51
noskaidrots, vai tie ir NMO slimību raksturojoši; nereti ziņojumi aprobežojas tikai ar viena
atsevišķa klīniskā gadījuma aprakstu.
Visbiežāk funkciju atjaunošanās pēc NMO paasinājuma ir nepilnīga, izteiktai
invaliditātei akumulējoties ar katru recidīvu, tādēļ savlaicīga NMO simptomu atpazīšana un
ārstēšanas uzsākšana ir vitāli svarīga (Palace, Leite et al. 2010, Jacob, Hutchinson et al. 2012,
Palace, Leite et al. 2012).
Savukārt tiek pieņemts uzskatīt, ka progresējoša slimības norise, kas ir viens no
noteicošajiem faktoriem invaliditātes attīstībā MS slimniekiem, nav NMO raksturīga
(Trojano, Avolio et al. 1995, Bergamaschi, Berzuini et al. 2001, Confavreux, Vukusic et al.
2003, Leray, Yaouanq et al. 2010). Līdz šim ir tikai viens pētījums (pirms 8 gadiem) par
sekundāri progresējošas norises biežumu NMO slimniekiem; tā novērota tikai 2% gadījumu
(Wingerchuk, Pittock et al. 2007). Arī progresējošs saslimšanas sākums (pirmā paasinājuma
simptomu attīstība vairāku mēnešu garumā) līdz šim ir aprakstīts tikai vienā klīniskā gadījumā
(Woo, Chiu et al. 2014).
Vidējā NMO slimnieku dzīvildze ir 8 gadi; dzīvildze 5, 10,15 un vairāk gadu
sasniedz 8%, 12% un 23% slimnieku. 5‒6 gadu laikā pastāvīgi redzes traucējumi attīstās līdz
pat 20% slimnieku, savukārt, 25% kļūst atkarīgi no riteņkrēsla, bet apmēram vienai trešdaļai
attīstās elpošanas mazspēja (Wingerchuk and Weinshenker 2003, Kitley, Leite et al. 2012,
Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004).
Ārstēšana NMO un MS gadījumos atšķiras. Nereti, NMO slimnieku ārstēšanā
pielietojot imūnmodulējošos medikamentus (beta interferonu, natalizumabu, fingolimodu,
alemtuzumabu), ko klasiski izmanto MS terapijā, novēro slimības izteiktu pasliktināšanos, kas
var beigties arī letāli (Palace, Leite et al. 2010, Barnett, Prineas et al. 2012, Jacob,
Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al. 2012, Min, Kim et al. 2012, Izaki, Narukawa
et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee, Laemmer et al. 2014, Dubey, Kieseier et al.
2015).
NMO paasinājumu ārstēšanai jābūt savlaicīgai un agresīvai. To tipiski uzsāk ar
augstām intravenoza metilprednizolona devām, pēc tam ilgstoši turpinot ar prednizolonu
perorāli. Nepietiekamas steroīdu efektivitātes gadījumā rekomendē pielietot plazmaferēzi,
tomēr arī tā ne vienmēr ir efektīva (Palace, Leite et al. 2012, Jacob, McKeon et al. 2013).
Citu iekaisīgu un antivielu mediētu slimību (piemēram, miastēnijas, GBS u.c.) ārstēšanā
efektīvi tiek pielietoti arī IVIG, kas teorētiski varētu būt alternatīvs ārstēšanas līdzeklis arī
paasinājumu akūtā terapijā NMO slimniekiem (Jacob, McKeon et al. 2013, Mealy,
Wingerchuk et al. 2014). Līdz šim ir bijuši ziņojumi par IVIG lietošanu NMO slimniekiem
tikai starprecidīvu periodā, lai samazinātu turpmāku paasinājumu risku (Bakker and Metz
52
2004, Okada, Tsuji et al. 2007, Magraner, Coret et al. 2013, Wingerchuk 2013). Vai IVIG ir
efektīvi un droši, pielietojot NMO paasinājumu akūtā terapijā?
NMO slimības gaitas modificēšanai praksē tiek pielietoti dažādi imūnsupresīvi
medikamenti (galvenokārt – azatioprīns, metotreksāts, mikofenolāta mofetils, mitoksantrona
hidrohlorīds, rituksimabs, ciklofosfamīds) (Palace, Leite et al. 2010, Jacob, Hutchinson et al.
2012, Palace, Leite et al. 2012). Parādās ziņojumi arī par tādu medikamentu kā ekulizumaba
un tocilizumaba efektivitāti NMO slimniekiem, tomēr to izmaksas ir ļoti augstas (Araki,
Aranami et al. 2013, Ayzenberg, Kleiter et al. 2013, Kieseier, Stuve et al. 2013, Paul 2013,
Pittock, Lennon et al. 2013, Araki 2014, Araki, Matsuoka et al. 2014, Lauenstein, Stettner
et al. 2014, Yamamura and Araki 2014). NMO terapijā pielietoto medikamentu izvēle balstās
uz atsevišķu gadījumu aprakstiem un klīnicistu iepriekšējo pieredzi. Randomizēti, placebo
kontrolēti pētījumi, būtu neētiski slimības smagās norises un augstās invaliditātes un
letalitātes dēļ.
Azatioprīns ir lēts, plaši pieejams un tādēļ viens no plašāk lietotajiem
imūnsupresīviem medikamentiem NMO slimības ārstēšanā ar jau iepriekš pierādītu
efektivitāti Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010, Costanzi,
Matiello et al. 2011). Tomēr tā pārtraukšanas iemesli un lietošanas ilgums NMO slimniekiem
iepriekš nav pētīti. Pārliecinošu datu par to, vai azatioprīna lietošana galvenokārt tiek
pārtraukta samazinātas efektivitātes vai arī blakņu profila un nepanesamības dēļ, literatūrā nav
pieejami.
Atsevišķi autori ziņo par NMO gadījumu retrospektīvu atklāšanu, izmantojot
lokālos DS vai MS reģistrus (Cossburn, Tackley et al. 2012, Pandit, Mustafa et al. 2013).
Nereti MS un/vai NMO reģistru dati kalpo par materiālu NMO pētījumos (Collongues,
Marignier et al. 2010, Cossburn, Tackley et al. 2012, Simon, Schmidt et al. 2014). Arī Latvijā
darbojas MS reģistrs. Vai, izmantojot tā datus, iespējams atklāt NMO gadījumus arī Latvijā?
53
3. MATERIĀLS UN METODES
3.1. Pētījuma vispārējs raksturojums
Šis pētījums veikts divās daļās. Pirmā daļa, kas raksturo NMO klīnisko norisi un
ārstēšanas efektivitāti, veikta nacionālās NMO programmas ietvaros Valtonas Neiroloģijas un
neiroķirurģijas centrā (VNNC) Liverpūlē Lielbritānijā laika periodā no 2011.−2014. gadam,
darbojoties šajā centrā kā klīniskajam-zinātniskajam līdzstrādniekam. VNNC ir terciārs
veselības aprūpes pakalpojumu sniedzējs un NHS ietvaros pilda nacionālā NMO centra
funkcijas. Uz centru nosūta pacientus no Lielbritānijas ziemeļu un rietumu daļas, Velsas
ziemeļu daļas, kā arī no Skotijas. NMO pacientu aprūpi pārējā Lielbritānijas daļā nodrošina
Džona Radklifes slimnīca Oksfordā. Velsas dienvidos aprūpi šiem slimniekiem piedāvā arī
Velsas Universitātes slimnīca Kārdifā.
Otrā pētījuma daļā ietilpst analīze par Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitāti
un kvantitāti un to izmantošanu potenciālu NMO/NMOS gadījumu retrospektīvai atklāšanai.
Šis pētījums veikts projekta “Demielinizējošo slimību epidemioloģisko, klīnisko un labora-
torisko rādītāju raksturojums Latvijā” ietvaros.
3.1.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums
Pētījumā (izņemot sadaļā par NMO sezonalitāti) dati apkopoti (retrospektīvi un
prospektīvi) tikai par pacientiem, kas tikuši nosūtīti uz VNNC vai arī reģistrēti Liverpūles
NMO/NMOS pacientu datu bāzē. Šis pētījums raksturo:
paasinājumu sezonalitāti,
pirmās klīniskās epizodes īpatnības,
neiropātiskas niezes īpatnības,
tonisku spazmu īpatnības,
sekundāri progresējošas norises īpatnības,
MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotipu.
3.1.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas efektivitātes raksturojums 3.1.2.1. IVIG paasinājumu akūtā periodā
Pētījumā retrospektīvi apkopoti dati par NMO/NMOS pacientiem, kas ārstējušies
VNNC laika periodā no 2003. gada augustam līdz 2012. gada 1. decembrim un ārstēšanā
saņēmuši IVIG. Šī pētījuma ietvaros veikta retrospektīva analīze par IVIG efektivitāti un
lietošanas riskiem, pielietojot akūto paasinājumu ārstēšanā NMO/NMOS slimniekiem.
54
3.1.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu
Šis ir retrospektīvs pētījums par azatioprīna pielietošanu NMO/NMOS ilgtermiņa
imūnmodulējošai ārstēšanai, lai samazinātu//novērstu turpmāku paasinājumu risku. Pētījumā
iekļauti slimnieku dati, kas iegūti no 4 vadošiem terciārās aprūpes medicīniskiem centriem
Lielbritānijā, t.sk. abiem nacionālajiem NMO centriem Lielbritānijā (Liverpūlē, Oksfordā) un
vienīgā NMO centra Velsā, kā arī Birmingemas universitātes slimnīcas neiroloģijas centra.
3.1.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze
Šis ir aprakstošs pētījums, kurā veikta analīze par Latvijas MS pacientu reģistrā
iekļaujamiem datiem un to potenciālu izmantošanu, lai retrospektīvi atklātu NMO/NMOS u.c.
reto DS gadījumus. Vienlaicīgi izvērtēta reģistra funkcionalitāte salīdzinājumā ar vadošiem
MS reģistriem pasaulē.
3.2. Pētījuma materiāls
3.2.1. Pētījuma populācija un tās atlase
Pētījuma pirmajā daļā iekļauti un analizēti slimnieki, kas reģistrēti kādā no lokālajām
NMO datu bāzēm (Liverpūles, Oksfordas vai Kārdifas) un kuriem, atbilstoši vispār-
pieņemtajiem kritērijiem (Wingerchuk, Lennon et al. 2006), apstiprināta NMO/NMOS
diagnoze (skat. 2.2. nodaļu). Slimnieku atlases nosacījumi katra pētījuma uzdevuma izpildei ir
atšķirīgi, detalizētāku aprakstu skat. atsevišķi.
55
Pacientu plūsmas vispārēju shematisku atspoguļojumu skat. 3.1. attēlā.
3.1. attēls. Pacientu plūsmas shematisks atspoguļojums
NMO – optiskais neiromielīts, NMOS – optiskā neiromielīta spektra slimības, N – gadījumu skaits, RS – Džona
Radklifes slimnīca, VUS –Velsas Universitātes slimnīca, BUS – Birmingemas universitātes slimnīca, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, AQP4-IgG – anti akvaporīna 4 antivielas
3.2.1.1. Paasinājumu sezonalitāte
Pētījumā iekļauti 165 pacienti (t.sk. 69 no VNNC), kas regulāri novēroti un reģistrēti
NMO datu bāzē kādā no 3 terciāriem medicīniskās aprūpes neiroloģijas centriem Lielbritānijā
(VNNC Liverpūlē, Džona Radklifes slimnīca Oksfordā, Velsas Universitātes slimnīca
Kārdifā).
Pacientu atlases kritēriji:
apstiprināta NMO/NMOS diagnoze (atbilstoši Wingerchuk et al, 2006 kritērijiem),
pozitīvs AQP4-IgG (serumā),
regulāri novēroti laika posmā no 2010. gada 1. jūnijam līdz 2012. gada 31. martam.
Citos medicīniskos centros (RS, VUS) atlasīto pētījuma slimnieku dati, kā arī pacientu
neiroloģiskā izmeklēšana veikta katrā lokālā medicīnas centrā atsevišķi; centru iesniegtā
informācija atkārtoti detalizēti nav izvērtēta.
56
Lai izvairītos no iespējamām diagnostikas kļūdām, AQP4-IgG negatīvi pacienti
pētījumā netika iekļauti.
3.2.1.2. Pirmā klīniskā epizode
Pētījumā iekļauti visi (n = 123) NMO/NMOS slimnieki, kas reģistrēti Liverpūles
NMO/NMOS pacientu datu bāzē laika posmā līdz 2014. gada 1. augustam.
Pētījuma slimnieki sadalīti vairākās apakšgrupās:
AQP4-IgG pozitīvi (n = 94),
AQP4-IgG negatīvi (n = 27),
pacienti ar pakāpenisku slimības sākumu (n = 22), definīciju skat. zemāk.
3.2.1.3. Sekundāri progresīva norise
Pētījumā iekļauti visi (n = 123) NMO/NMOS slimnieki, kas reģistrēti Liverpūles
NMO/NMOS pacientu datu bāzē laika posmā līdz 2014. gada 1. augustam.
3.2.1.4. Neiropātiska nieze un toniskas spazmas
Pētījumā iekļauti visi (n = 44) Liverpūles NMO/NMOS pacientu datu bāzē reģistrētie
pacienti, kas atbilda zemāk minētajiem ieslēgšanas kritērijiem.
Pacientu atlases kritēriji:
AQP4-IgG pozitīvs NMO/NMOS,
anamnēzē konstatēts mielīts un/vai smadzeņu stumbra bojājums,
apmeklējuši VNNC laika posmā no 2011. gada 1. janvāra līdz 2012. gada 1.
martam,
parakstījuši pacienta informēto piekrišanu.
Lai izvairītos no iespējamām diagnostikas kļūdām, AQP4-IgG negatīvi pacienti
pētījumā netika iekļauti.
3.2.1.5. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips
Pētījumā iekļauti visi (n = 98) Liverpūles NMO/NMOS pacientu datu bāzē reģistrētie
pacienti, kas atbilda zemāk minētajiem ieslēgšanas kritērijiem.
57
Pacientu atlases kritēriji:
AQP4-IgG negatīvs NMO vai aizdomu NMOS (izolēts redzes nerva neirīts,
smadzeņu stumbra bojājums, mielīts vai optikospināla demielinizācija, kas neatbilst
NMO un MS kritērijiem),
apmeklējuši VNNC laika posmā līdz 2014. gada maijam,
parakstījuši pacienta informēto piekrišanu,
noteikts MOG-IgG statuss (asinīs).
3.2.1.6. IVIG paasinājumu akūtā periodā
Pētījumā iekļauti visi (n = 93) NMO/NMOS pacienti, kas ārstējušies VNNC laika
periodā no 2003. gada augusta līdz 2012. gada 1. decembrim, lai atlasītu pacientus, kas
ārstēšanā saņēmuši IVIG.
3.2.1.7. NMO ārstēšana ar azatioprīnu
Pētījumā iekļauti visi (n = 103) NMO/NMOS slimnieki, kas ārstējušies kādā no 4
terciārās aprūpes neiroloģijas centriem Lielbritānijā (Liverpūle, Oksforda, Kārdifa,
Birmingema) un atbilda iekļaušanas kritērijiem..
Pacientu atlases kritēriji:
AQP4-IgG pozitīvs NMO/NMOS,
slimības laikā saņēmuši azatioprīnu,
laika posmā līdz 2014. gada maijam apmeklējuši kādu no iepriekš minētajiem
aprūpes centriem.
Lai izvērtētu ārstēšanas efektivitāti slimniekiem ar dažādu slimības aktivitāti un
funkcionālo spēju zudumu pirms ārstēšanas etapā, kā arī dažādu novērošanas ilgumu, pacienti
sadalīti vairākās apakšgrupās:
1. apakšgrupa (n = 72): slimnieki ar novērošanas ilgumu ≥ 6 mēneši,
2. apakšgrupa (n = 36): slimnieki ar izteiktāku slimības aktivitāti jeb vismaz
2 paasinājumiem pēdējo 6 mēnešu vai vismaz 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu
laikā pirms AZA uzsākšanas. Šim sadalījumam par pamatu ņemti pacientu atlases
kritēriji, kas izmantoti ekulizumaba (eculizumab jeb medikaments ar līdz šim
augstāko uzrādīto efektivitāti NMO/NMOS ārstēšanā) pētījumā (Pittock, Lennon
et al. 2013).
58
3. apakšgrupa (n = 67): slimnieki ar mazāk nekā 2 paasinājumiem pēdējo 6 mēnešu
laikā vai 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā jeb slimnieki, kas neietilpst
2. apakšgrupā,
4. apakšgrupa (n = 62): slimnieki ar izteiktu funkciju deficītu 6 mēnešu laikā pirms
AZA terapijas uzsākšanas: mielīta gadījumā maksimālais vai reziduālais
neiroloģisko funkciju deficīts vērtējams ar EDSS pakāpi 6 (pārvietojas ar
vienpusēju atbalstu) un redzes nerva neirīta gadījumā – ar EDSS pakāpi 3
(vizuālā skala 4 ar maksimālo redzes asumu 6/36-6/60 sliktākajā acī).
Citos medicīniskos centros (RS, VUS, BUS) atlasīto pētījuma slimnieku dati, kā arī
pacientu neiroloģiskā izmeklēšana veikta katrā lokālā medicīnas centrā atsevišķi; centru
iesniegtā informācija atkārtoti detalizēti nav izvērtēta.
Paasinājumu risks slimniekiem ar pozitīvu AQP4-IgG ir paaugstināts, tādēļ pētījumā
iekļauti tikai AQP4-IgG pozitīvi pacienti (Weinshenker, Wingerchuk et al. 2006, Matiello,
Lennon et al. 2008, Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008).
3.2.2. Latvijas multiplās sklerozes reģistra dati
Latvijas MS reģistra analīzei izmantota Latvijas MS pacienta kartē iekļaujamā
informācija (Ministru Kabineta 2008. gada 15. septembra noteikumi Nr. 746; 13. pielikums),
kas ir par pamatu datu ievadei reģistrā, kā arī autores personīgā pieredze, strādājot kā
neirologam Latvijas Jūras medicīnas centrā (līdz šim vienīgais MS datu operators) laika
posmā no 2003. līdz 2010. gadam.
3.3. Pētījuma metodes
Datu ieguve , neiropātisku niezi, toniskām spazmām,
niezes raksturojums, t.sk. dati par blakus saslimšanām (lai izslēgtu gadījumus, kad
nieze saistīta ar dermatoloģiskām problēmām vai sistēmisku saslimšanu), jautājumi
par niezes īpatnībām un pavadošām pazīmēm, niezes intensitāti (izvērtēta niezes
saistība ar citām neiroloģiskām pazīmēm un MR atradni. Niezes intensitāte no-
teikta, izmantojot numeroloģisko sāpju skalu, respektīvi, izsakot vērtējumu 0‒10).
tonisku spazmu raksturojums, t.sk., datums, kad TS attīstījās, spazmu lokalizācija,
TS biežums un ilgums, raksturojums, pavadošās pazīmes, intensitāte diennakts
laikā, izraisītājfaktori, saņemtā ārstēšana, saistība ar citiem mielīta simptomiem
(izvērtēta TS savstarpējā saistība ar neiroloģiskām pazīmēm un MR atradni),
IVIG efektivitāte un panesamība, uzsākšanas datums,
59
AZA efektivitāte, panesamība, lietošanas ilgums, pārtraukšanas iemesli,
1. Laboratorisko izmeklējumu dati (t.sk. AQP4-IgG un MOG-IgG statuss, likvora
izmeklējumi, hematoloģiskie rādītāji ārstēšanas periodā u.c.)
2. Radioloģisko izmeklējumu dati (radioloģiskie izmeklējumi izvērtēti kopā ar
neiroradiologu VNNC radioloģijas nodaļā).
Visu pētījumā iekļauto pacientu dati (demogrāfiskie un klīniskie rādītāji, izmeklējumu
rezultāti, kā arī dati par saņemto ārstēšanu) iegūti retrospektīvi vai prospektīvi, iztaujājot
pacientus pēc iepriekš izstrādātām datu anketām.
Iegūtā informācija salīdzināta ar ierakstiem medicīniskā dokumentācijā un ievadīta
Liverpūles NMO pacientu datu bāzē. Nepieciešamības gadījumā informācija precizēta, un
papildus dati iegūti no pacientu aprūpē iesaistītiem ģimenes ārstiem, neirologiem u.c.
speciālistiem vai veicot pacientu intervijas kārtējās pieņemšanas, mājas vizītes apmeklējuma
laikā vai telefoniski.
Citos medicīniskos centros (RS, VUS, BUS) atlasīto pētījuma slimnieku dati, kā arī
pacientu neiroloģiskā izmeklēšana (paasinājumu sezonalitātes un azatioprīna efektivitātes
pētījumam) veikta katrā lokālā medicīnas centrā atsevišķi, Iesniegtā informācija apkopota un
analizēta VNNC.
Pētījuma datu ieguves metožu vispārēju atspoguļojumu skat. 3.2. attēlā.
3.2. attēls. Pētījuma datu ieguves metožu vispārējs atspoguļojums
60
3.3.1. Neiroloģiskā stāvokļa novērtējums
EDSS izvērtējums dinamikā: 0‒10 (0 – nav invaliditātes pazīmju, 10 – miris); skat.
11.4. pielikumu,
muskuļu spēka izvērtējums dinamikā pēc MRC klasifikācijas: 0‒5 (5 – normāls
muskuļu spēks, 0 – pilnīga pleģija); skat. 11.3 pielikumu.
3.3.2. Ārstēšanas efektivitātes izvērtējums
Ārstēšanas efektivitāte izvērtēta, ņemot vērā parametrus/rādītājus, kas izmantoti citos
NMO pētījumos:
vidējais recidīvu skaits gadā (RSG) – kopējais paasinājumu skaits slimības laikā
izdalīts ar slimības ilgumu gados (pirms un pēc ārstēšanas uzsākšanas),
slimnieku skaits (%), kas sasnieguši slimības remisiju,
laika intervāls no ārstēšanas uzsākšanas brīža līdz nākamajam recidīvam,
neiroloģiskā stāvokļa izmaiņas (t.sk. EDSS dinamikā – uzsākot ārstēšanu un pēdējā
novērošanas vizītē jeb ārstēšanas beigās),
ārstēšanu pārtraukušo slimnieku skaits (%).
3.3.3. Diagnostiskie kritēriji
3.3.3.1. NMO diagnostiskie kritēriji
Pacientu atlasei un sistematizācijai izmantoti starptautiskā praksē vispārpieņemtie
NMO/NMOS diagnostiskie kritēriji, kas izstrādāti Maijo klīnikā (ASV) 2006. gadā
(Wingerchuk, Lennon et al. 2006). Šie kritēriji attiecas uz visām darba nodaļām.
Obligātie nosacījumi:
anamnēzes dati par redzes nerva neirītu,
anamnēzes dati par mielītu,
vismaz 2 no 3 apstiprinošie kritēriji:
o longitudināls spināls perēklis MR izmeklējumā 3 vertebrālo segmentu garumā,
o atradne galvas smadzeņu MR neatbilst MS diagnostiskiem kritērijiem,
o pozitīvas NMO-IgG antivielas (jeb AQP4-IgG) serumā.
Kritēriji NMO spektra apstiprināšanai: redzes nerva neirīts VAI longitudināls mielīts
UN pozitīvas akvaporīna 4 antivielas.
Aizdomu NMO/NMOS: idiopātisks monofāzisks vai recidivējošs redzes nerva neirīts,
smadzeņu stumbra bojājums vai mielīts, kas neatbilst NMO vai MS diagnostiskiem
kritērijiem.
61
3.3.3.2. SPNMO kritēriji
Par sekundāri progresīvu NMO norisi līdz šim ir tikai viens ziņojums. (Wingerchuk,
Pittock et al. 2007). Iepriekšējā ziņojumā pielietotie SPNMO kritēriji pielietoti arī šajā darbā
un ir sekojoši:
Pakāpeniska nepārtraukta stāvokļa pasliktināšanās (vizuālā, motorā vai sensorā
funkcija) > 6 mēnešus ilgi un vismaz 1 no sekojošiem rādītājiem, kas apstiprina progresiju:
1) redzes asuma samazinājums par ≥ 2 punktiem (0 – normāls, 7 – pilnīgs aklums;
skat. 11.5. un 11.6. pielikumu),
2) muskuļu spēka samazinājums ≥ 1 loceklī par 2 punktiem (0 – pleģija, 5 – nor-
māls), izvērtējot pēc MRC skalas (skat. 11.3. pielikumu) ≥ 2 antigravitātes
muskuļos (augšējā ekstremitāte: deltveida, tricepss, pirkstu atliecēji, apakšējā
ekstremitātē: augšstilba saliecējs, augšstilba mugurējie muskuļi, pēdas dorsālie
saliecēji),
3) EDSS pieaugums par ≥ 2 punktiem, salīdzinot ar pēdējo stabilo izvērtējumu pirms
progresijas.
3.3.3.3. Pētījumā izmantotās definīcijas
Paasinājums (recidīvs) – klīniskā epizode, kurai raksturīga simptomu akūta attīstība
vai iepriekšējo simptomu pasliktināšanās, kas ilgst vismaz 24 stundas bez aktīvas
infekcijas vai drudža pazīmēm ar vismaz 1 mēneša intervālu starp epizodēm, un ko
apstiprinājis neirologs. Epizodes, kas attīstījās ar mazāk nekā 30 dienu starplaiku,
vērtētas kā viens paasinājums.
Pirmā klīniskā epizode jeb pirmais paasinājums (PKE) – pirmreizējs redzes nervu,
smadzeņu stumbra vai muguras smadzeņu bojājumu raksturojošs simptomu
komplekss, kas ilgts vismaz 24 stundas un ko apstiprinājis neirologs. Tādi izolēti
nespecifiski simptomi kā slikta dūša, reibonis vai vemšana, nesekojot citām
pavadošām NMO raksturīgām klīniskām pazīmēm tuvāko dienu vai nedēļu laikā,
netika vērtēti kā saslimšanas sākums.
Klīniska remisija – laika posms starp recidīviem, kurā neiroloģiskā stāvokļa
pasliktināšanās nav novērojama (izņemot gadījumus, kad neiroloģiskā stāvokļa
pasliktināšanās saistīta ar infekcijas un/vai drudža klātbūtni u.tml.).
Pakāpeniski jeb lēni noritošs NMO/NMOS saslimšanas sākums – pirmā
paasinājuma simptomu attīstības laika periods, kas ilgst vismaz 1 mēnesi (4 nedēļas
jeb 28 dienas).
62
Pēdējais paasinājums pirms SP norises sākuma – pēdējais (akūts vai subakūts –
dažu nedēļu laikā) iepriekšējo simptomu nozīmīgs pieaugums vai jaunu simptomu
attīstība nesaistīti ar steroīdu devas samazināšanu vai nesenu infekciju.
SP norises sākums – retrospektīvi noteikts laika punkts, kad saistīti vai nesaistīti ar
pēdējo klīnisko paasinājumu, neskatoties uz saņemto ārstēšanu, novērota pakāpe-
niski progresējoša neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās, kas turpinās atbilstoši
SPNMO kritērijiem.
Medikamenta lietošanas ilgums – laika periods, kurā pacients turpina saņemt
medikamentu un atspoguļo tā efektivitāti un panesamību.
3.3.4. Laboratoriskie testi
Asins paraugi akvaporīna-4 (AQP4-IgG) un anti-MOG (MOG-IgG) antivielu
noteikšanai ņemti VNNC kārtējo klīnisko vizīšu apmeklējumu laikā un analizēti Oksfordas
Radklifes slimnīcā neiroimunoloģijas laboratorijā, izmantojot metodi, kas ir ar augstāko
specifitāti un sensitivitāti jeb imūnfluorescences metodi (CBA) pēc iepriekš aprakstītas
metodikas (Waters and Vincent 2008, Kitley, Woodhall et al. 2012, Woodhall, Coban et al.
2013, Kitley, Waters et al. 2014).
AQP4-IgG noteiktas visiem Liverpūles NMO/NMOS pacientu datu bāzē reģis-
trētajiem slimniekiem.
MOG-IgG noteiktas tikai AQP4-IgG negatīviem pacientiem, kas apmeklēja VCNN
klīnisko pieņemšanu laika periodā no 2012. gada janvāra līdz 2014. gada maijam. MOG-IgG
noteiktas 98 slimniekiem:
21 no 24 datu bāzē reģistrētiem AQP4-IgG negatīviem NMO pacientiem,
77 pacientiem ar aizdomu NMOS (AQP4-IgG negatīvs monofāzisks vai
recidivējošs redzes nerva neirīts, mielīts, smadzeņu stumbra bojājums vai
optikospinālas demielinizācijas sindroms, kas neatbilst NMO vai MS
diagnostiskiem kritērijiem).
Visi MOG-IgG pozitīvi gadījumi (NMO, redzes nerva neirīts, mielīts, smadzeņu
stumbra bojājums) tika testēti atkārtoti, pielietojot modificētu analīžu metodiku, respektīvi,
nosakot MOG-IgG1 subtipu. Gala rezultātā tikai gadījumi ar pozitīvu MOG-IgG1 tika vērtēti
kā pozitīvi.
63
3.3.5. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu izvērtēšanas metodes
Pētījumā izvērtēta reģistrā iekļaujamo datu kvalitāte un kvantitāte, balstoties uz
iespējamību pēc tiem, norādot konkrētu NMO/NMOS raksturojošu pazīmi, retrospektīvi
atlasīt potenciālus NMO/NMOS gadījumus:
anamnēzes dati par blakus saslimšanām (citām autoimūnām slimībām);
klīnisko simptomu jeb paasinājumu vēsture (t.sk. izteiktības pakāpe, funkciju
atjaunošanās);
laboratorisko izmeklējumu rezultāti;
radioloģisko izmeklējumu rezultāti;
saņemtās specifiskās terapijas efektivitāte.
Pētījumā vērtēta arī reģistra datu atbilstība parametriem, kas izmantoti veidojot citu
valstu reģistrus:
mērķpopulācija;
minimāls standartizētu datu apjoms;
reģistra tehniskais nodrošinājums;
datu aizsardzība, konfidencionalitātes un ētikas pamatprincipu nodrošināšana;
paziņošanas kārtība un datu kvalitāte;
sistēmas nepārtrauktība;
iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums.
Pētījuma rezultātā veiktas rekomendācijas pēc sekojošiem kritērijiem:
nozīme pacientu ikdienas aprūpes nodrošināšanā konkrētā populācijā;
nacionālās prioritātes;
starptautiskās rekomendācijas;
potenciālā ietekme Latvijas MS diagnostisko un ārstēšanas vadlīniju sastādīšanā;
nozīmīgums MS u.c. DS pacientu Latvijā turpmākās veselības aprūpes plānošanā;
ētiskie aspekti;
tehniskais nodrošinājums.
3.3.6. Statistiskā apstrāde
Pētījuma datu apstrāde un statistiskā analīze veikta pēc vispārējām medicīniskās
statistikas metodēm, izmantojot aprakstošo un analītisko statistiku.
Visi paasinājumi tika kategorizēti pa grupām atkarībā no to reģistrēšanas datuma
precizitātes (precizitāte pa dienām, nedēļām, mēnešiem, gadiem, dekādes). Tikai epizodes ar
64
precizitāti 0−30 dienas iekļautas pētījumā. Paasinājumi, kas attīstījās ar mazāk nekā 30 dienu
starplaiku, vērtētas kā viena kopīga epizode.
Grupu raksturošanai tika pielietotas aprakstošās statistikas metodes. Atkarībā no
mainīgā lieluma veida tika aprēķināti centrālās tendences rādītāji: mediānais lielums (median)
vai vidējais aritmētiskais (mean), mazākā (min) un lielākā (max) aritmētiskā vērtība.
Vairums pētījuma datu ir izteikti asimetriski un normālam sadalījumam neatbilstoši,
tādēļ par grupas centrālās tendences rādītāju pārsvarā izmantota mediāna (median), izkliedi
atspoguļojot kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība vai atsevišķos gadījumos kā iekšējo
kvartiļu diapazons - IQR (interquartile range) jeb intervāls starp sadalījuma 25. un 75. per-
centili (1.un 3. kvartili). Savukārt, kā centrālās tendences rādītāju nosakot vidējo aritmētisko,
norādīta izkliede vienas standartnovirzes (SD) apmērā. Pazīmes relatīvā izteiktība noteikta,
pazīmes vērtību summu izdalot ar pazīmes biežumu (gadījumu skaitu), un izteikta procentuāli.
Salīdzināšanai vienas grupas ietvaros (piemēram, paasinājumu biežumu gadā un EDSS
pakāpi pirms un pēc ārstēšanas) izmantots Vilkoksona tests (Wilcoxon matched-pairs signed
rank test), bet salīdzināšanai starp divām neatkarīgām izlasēm – Manna–Vitnija
(Mann-Whitney) U tests.
Lai spriestu par varbūtību, ka pacienti turpinās saņemt medikamentu (AZA) laika
gaitā, izmantota Kaplana-Maijera analīze. Salīdzinot starp multipliem parametriem, korekcijas
netika veiktas.
Mirušie pacienti vērtēti kā galamērķi nesasnieguši (right censored). Dublikāta
gadījumi analīzē netika iekļauti.
Savukārt, veicot statistiskos aprēķinus, lai noskaidrotu paasinājumu sezonalitātes
tendences, statistiskā apstrāde veikta 2 daļās, izmantojot R versiju 2.14.1. Pirmkārt, dati
analizēti, izmantojot vienkāršotu analīzi (sadalot kopējo paasinājumu skaitu ar 12 jeb mēnešu
skaitu gadā), kā arī Puasona regresiju (koriģējot pēc mēnešu garuma), kas noteica kopējā
paasinājumu skaita variācijas pa mēnešiem. Pēc tam veikta papildus analīze par paasinā-
jumiem, kas fiksēti laika posmā no 2002. gada 1. janvāra līdz 2011. gada 31. decembrim.
Pētījuma noslēgumā, izmantojot loģistisko regresiju, noteiktas asociācijas starp paasinājumu
risku katrā gada mēnesī atsevišķi (koriģējot pēc saslimšanas vecuma un slimības ilguma).
Pētījumā par statistiski ticamām pieņemtas p vērtības, kas ir mazākas par 0,05, t.i.
p < 0,05.
Kopsavilkums par pētījuma materiālu un izmantotām metodēm atspoguļots 3.1. tabulā
(skat. tālāk).
65
3.1. tabula
Pētījumā izmantotās metodikas kopsavilkums
Pētījuma nosaukums un
veids
Pētāmo cilvēku grupa un tās lielums
Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes
metodes
Paasinājumu sezonalitāte
165 AQP4-IgG pozitīvi NMO/NMOS pacienti, kas pastāvīgi novēroti un reģistrēti NMO datu bāzē kādā no centriem (VNNC, RS, VUS) laika posmā no 2010. gada 1. jūnijam līdz 2012. gada 31. martam
Demogrāfiskie dati, visi klīniskie paasinājumi pēc to datuma (pa mēnešiem). Analīzē iekļauti tikai paasinājumi ar vismaz 1 mēneša (0-30 dienas) precizitāti
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, nestrukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas); datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude; dublikātu izslēgšana
R versija 2.14.1; vienkāršota analīze (sadalot kopējo paasinājumu skaitu ar 12 jeb mēnešu skaitu gadā; Puasona regresija (koriģējot pēc mēnešu garuma), kas noteica kopējā paasinājumu skaita variācijas pa mēnešiem; papildus analīze par paasinājumiem, kas fiksēti tikai laika posmā no 2002. gada 1. janvāra līdz 2011. gada 31. decembrim; loģistiskā regresija (nosakot asociācijas starp paasinājumu risku katrā gada mēnesī atsevišķi un koriģējot pēc saslimšanas vecuma un slimības ilguma); vispārējās aprakstošās statistikas metodes
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
Pirmās klīniskās epizodes īpatnības
Visi (n = 123) NMO/ NMOS slimnieki, kas reģistrēti VNNC datu bāzē laika posmā līdz 2014. gada 1. augustam
Demogrāfiskie dati, PKE simptomu raksturojums, t.sk. laika intervāls līdz simptomu kulminācijai, neiroloģiskā deficīta pakāpe simptomu kulminācijas laikā un pēc ārstēšanas, saņemtā ārstēšana; MR atradne
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, nestrukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas); neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude
Vispārējās aprakstošās statistikas metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
66
3.1. tabulas turpinājums
Pētījuma nosaukums
un veids
Pētāmo cilvēku grupa un tās lielums
Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes
metodes
Neiropātiska nieze
Visi (n = 44) AQP4-IgG pozitīvi NMO/ NMOS slimnieki, kas apmeklēja VNNC laika posmā no 2011. gada 1. janvāra līdz 2012. gada 1. martam
Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, t.sk. paasinājumu raksturojums, MR atradne; niezes raksturojums; niezes saistība ar neiroloģisko atradni un MR izmeklējumu rezultātiem
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas pēc iepriekš izveidotas anketas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas); numeroloģiska niezes intensitātes izvērtēšana pēc sāpju skalas (0-10); neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude
Vispārējās aprakstošās statistikas metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
Toniskas spazmas
Visi (n = 44) AQP4-IgG pozitīvi NMO/ NMOS slimnieki, kas apmeklēja VNNC laika posmā no 2011. gada 1. janvāra līdz 2012. gada 1. martam
Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, t.sk. paasinājumu raksturojums, MR atradne; tonisku spazmu raksturojums; tonisku spazmu saistība ar neiroloģisko atradni un MR izmeklējumu rezultātiem
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas; neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude
Vispārējās statistiskās aprakstošās metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
67
3.1. tabulas turpinājums
Pētījuma nosaukums un
veids
Pētāmo cilvēku grupa un tās lielums
Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes
metodes
Sekundāri progresējoša norise
Visi (n = 123) NMO/ NMOS slimnieki, kas reģistrēti VNNC datu bāzē līdz 2014. gada 1. augustam
Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, MR atradne, saņemtā ārstēšana, SP norises raksturojums, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums dinamikā, (EDSS)
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējā pieņemšanas vizīte, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS, MRC skala, ambulatorais indekss), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude; pacientu izvērtēšana atbilstoši SPNMO kritērijiem
Vispārējās statistiskās aprakstošās metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā vidējais aritmētiskais (mean), un izkliede atspoguļota vienas standartnovirzes diapazonā
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips
Visi (n = 98) VNNC slimnieki, kam līdz 2014. gada maijam noteiktas MOG-IgG antivielas
Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, t.sk. paasinājumu fenotips, MR atradne, laboratoriskie dati, saņemtā ārstēšana, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS); laboratorisko datu skrīnings, visu MOG-IgG pozitīvu pacientu un AQP4-IgG negatīvu NMO atkārtota testēšana, nosakot MOG-IgG1 subtipu; EDSS skala neiroloģiskā deficīta noteikšanai; datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude
Vispārējās statistiskās aprakstošās metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
68
3.1. tabulas turpinājums
Pētījuma nosaukums
un veids
Pētāmo cilvēku grupa un tās lielums
Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes
metodes
Ārstēšana ar IVIG
Visi (n = 93) NMO/NMOS slimnieki, kas ārstējušies VNNC laika periodā no 2003. gada augusta līdz 2012. gada 1.decembrim
Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums dinamikā, (EDSS), IVIG efektivitātes un panesamības izvērtējums; slimnieki, kam IVIG pielietots slimības stabilizēšanai vai terapijas periodā nenovēroja akūtu paasinājumu, turpmākā analīzē netika iekļauti
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude
Vispārējās statistiskās aprakstošās metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība
Retrospektīvs novērojuma pētījums
Ārstēšana ar azatioprīnu
Visi (n = 103) NMO/NMOS slimnieki, kas ārstējušies kādā no 4 centriem (VNNC, RS, VUS, BUS) un slimības periodā (līdz 2013. gada maijam) saņēmuši azatioprīnu; 72 slimnieki ar novērošanas ilgumu 6 mēneši, 36 slimnieki ar ANMO, 62 pacienti ar izteiktiem neiroloģisko funkciju traucējumiem
Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums dinamikā, (EDSS), AZA efektivitātes, lietošanas ilguma un panesamības izvērtējums
Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude; dublikātu izslēgšana
Vispārējās aprakstošās un analītiskās statistikas metodes; apakšgrupu analīze; katras grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība vai iekšējo kvartiļu diapazons (IQR); Vilkoksona ranga zīmju tests (Wilcoxon Signed Ranks Test) salīdzināšanai vienas grupas ietvaros, Manna–Vitnija (Mann–Whitney) U tests- salīdzināšanai starp divām neatkarīgām izlasēm; Kaplana-Maijera analīze; Mirušie pacienti vērtēti kā gala punktu nesasnieguši (right censored).
Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu
69
3.1.tabulas turpinājums
Pētījuma nosaukums
un veids
Pētāmo cilvēku
grupa un tās lielums
Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes metodes
Latvijas MS reģistrā ievadāmo datu analīze
Latvijas MS pacienta karte (2008. gada 10. septembra Ministru kabineta noteikumu Nr. 746‒13. pielikums)
Anamnēzes dati par blakus saslimšanām (citām autoimūnām slimībām), klīnisko simptomu jeb paasinājumu vēsture (t.sk. izteiktības pakāpe, funkciju atjaunošanās), laboratorisko un radioloģisko izmeklējumu rezultāti, saņemtās specifiskās ārstēšanas efektivitāte; vispārējie reģistru raksturojošie parametri: mērķpopulācija, minimālais standartizētu datu apjoms un moduļi, tehniskais nodrošinājums, datu aizsardzība un konfidencionalitāte, paziņošanas kārtība un datu kvalitatīva kontrole, sistēmas nepārtrauktība, iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums
Latvijas MS pacienta kartes datu kvalitatīva un kvantitatīva analīze; MS reģistra potenciālās lomas izvērtēšana retrospektīvai NMO/NMOS gadījumu atklāšanai; reģistra funkcionalitātes salīdzinājums ar literatūras datiem par vadošajiem DS/MS reģistriem
Vispārējās aprakstošās statistiskas metodes
Aprakstošs pētījums
VNNC – Valtonas centrs, RS – Džona Radklifes slimnīca, VUS – Velsas Universitātes slimnīca, BUS – Birmingemas universitātes slimnīca, ANMO – optiskais neiromielīts ar izteiktāku slimības aktivitāti, SPNMO – sekundāri progresīvs optiskais neiromielīts, AZA – azatioprīns, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, MRC – muskuļu spēka izvērtējuma skala, MOG-IgG – antivielas pret mielīna oligodendrocītu proteīnu, PKE – pirmā klīniskā epizode
70
4. REZULTĀTI
4.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums
4.1.1. Paasinājumu sezonalitāte
Kopā 3 centros atlasīti un sākotnēji analizēti dati par 165 AQP4-IgG pozitīviem
pacientiem, kas atbilda NMO/NMOS diagnostiskiem kritērijiem. Pēc dublikātu, kā arī
pacientu ar neprecīzu paasinājumu vēsturi (piemēram, zināmi dati tikai par pirmo klīnisko
epizodi) izslēgšanas, turpmāk aplūkoti un padziļināti analizēti dati par 150 pacientiem. To
vispārējais raksturojums atspoguļots 4.1. tabulā.
4.1. tabula Populācijas raksturojums
Pacientu skaits Kopā 150 Sievietes (%) 130 86,7% Vīrieši (%) 20 13,3%
Vecums saslimšanas sākumā, gadi (vidējais, SD) 41,3 17,12 Slimības ilgums, gadi (vidējais, SD) 8,6 7,27 Mediānais paasinājumu skaits uz pacientu (min, max) 4 1-28
SD-standarta deviācija 4.1.1.1. Demogrāfiskie rādītāji un NMO/NMOS gadījumu vispārējs raksturojums
Vidējais slimības ilgums šiem pacientiem bija 8,6 (0,3‒37) gadi. Šajā periodā reģistrēti
772 paasinājumi, mediāni 4 (1‒28) paasinājumi uz vienu pacientu ar vidējo recidīvu skaitu
gadā (RSG) ‒ 0,59. 11% (17/150) pacientu novēroja tikai vienu slimības recidīvu, savukārt,
77% (115/150) reģistrēti 3 un vairāk paasinājumu.
4.1.1.2. Paasinājumu raksturojums
Kopumā bija pieejami dati par 772 paasinājumiem. Izslēdzot 80 (10%) recidīvus,
kuriem precīzs simptomu attīstības sākums nebija zināms, respektīvi, kā minimums līdz
mēneša precizitātei (zināms tikai aptuvenais gads), turpmākai analīzei iekļauti 692
paasinājumi 150 pacientiem. Veicot vienkāršotu analīzi un kopējo paasinājumu skaitu (100%)
izdalot ar 12 (mēnešu skaitu gadā), vidējais paredzamais paasinājumu skaits mēnesī būtu 57,6
(8,33%). Reālais kopējais paasinājumu skaita sadalījums pa mēnešiem bija samērā vienmērīgs
un svārstās no 46 jeb 6,6% (jūnijā) līdz 69 jeb 9,8% (janvārī) (skat. 4.2. tabulu). Būtiskas
atšķirības starp abiem dzimumiem, kā arī, analizējot datus tikai par pirmo klīnisko epizodi,
nebija novērojamas.
71
4.2. tabula
Kopējais paasinājumu sadalījums pa mēnešiem
Tālākiem aprēķiniem izmantota Puasona regresija, veicot korekcijas pēc mēnešu garuma.
Rezultāti atspoguļoti kā koeficienti un p vērtība (skat. 4.3. tabulu).
4.3. tabula
Puasona regresija, koeficienti un p vērtības. Paasinājumi pa mēnešiem
Mēnesis Paasinājumu biežuma proporcija (95% ticamības intervāls) P vērtība
Janvāris Atsauces mēnesis Atsauces mēnesis
Februāris 1,05 (0,70‒1,59) 0,81
Marts 0,89 (0,59‒1,36) 0,59
Aprīlis 0,94 (0,62‒1,43) 0,78
Maijs 1,04 (0,70‒1,56) 0,84
Jūnijs 0,74 (0,47‒1,16) 0,19
Jūlijs 0,87 (0,57‒1,33) 0,52
Augusts 1,02 (0,68‒1,53) 0,92
Septembris 1,12 (0,75‒1,68) 0,57
Oktobris 1,02 (0,68‒1,53) 0,92
Novembris 1,06 (0,70‒1,59) 0,79
Decembris 1,07 (0,71‒1,59) 0,76
Puasona regresijas rezultāti bija līdzīgi kā vienkāršotā analīzē, viszemāko aktivitāti
uzrādot jūnijā, tomēr statistiski nozīmīgas paasinājumu skaita atšķirības, salīdzinot gada
mēnešus, netika novērotas. Analizējot paasinājumus tikai par laika periodu no 2002. gada
Mēnesis Paasinājumu skaits (%)
Janvāris 69 (9,8) Februāris 54 (7,8) Marts 57 (8,2) Aprīlis 56 (8,1)
Maijs 68 (9,8) Jūnijs 46 (6,6)
Jūlijs 53 (7,7) Augusts 57 (8,2)
Septembris 58 (8,4) Oktobris 58 (8,4) Novembris 59 (8,5) Decembris 57 (8,2)
72
1. janvāra līdz 2011. gada 31. decembrim, rezultāti bija līdzīgi, un ir atspoguļoti 4.1. un
4.2. attēlā, kur pārtrauktā līnija reprezentē janvāri jeb atsauces (references) mēnesi.
4.1. attēls. Paasinājumu attēlojums pa mēnešiem laika periodā no 2002. līdz 2011. gadam,
izmantojot joslu histogrammu
Rec. skaits – recidīvu skaits
4.2 attēls. Puasona regresijas rezultāti
Lai noteiktu, vai gada mēnesis ir riska faktors paasinājumam, izmantota loģistiskā
regresija (koriģējot pēc vecuma saslimšanas sākumā un slimības ilguma). Šajā aprēķinā ņemti
vērā gan pacienti ar lielu paasinājumu skaitu, gan pacienti ar novērošanas jeb slimības
periodu, kas bija īsāks par pētījuma kopējo laika periodu (2002. ‒2011. gadam), tādējādi, ja to
saslimšanas sākums bija tikai 2005. gadā, viņu dati tika iekļauti analīzē tikai par laika periodu
no 2005. -2011. gadam, bet ne agrāk. Šīs analīzes rezultāti norādīja uz nedaudz lielāku
varbūtību, ka paasinājumi attīstīsies novembrī (p = 0,007) vai oktobrī (p = 0,04) salīdzinājumā
ar janvāri (skat. 4.4. tabulu).
73
4.4. tabula
Loģistiskā regresija
Mēnesis Rezultāti p vērtība
Janvāris Atsauces mēnesis Atsauces mēnesis Februāris 1,5×10-18 0,92 Marts 2,0×10-18 0,90 Aprīlis 1,5×10-18 0,93
Maijs 2,6×10-18 0,87
Jūnijs 2,4×10-18 0,89 Jūlijs 2,1×10-18 0,90 Augusts 1,8×10-18 0,91
Septembris 3,3×10-18 0,83 Oktobris 3,3×10-18 0,04 Novembris 4,4×10-17 0,007 Decembris 1,0×10-18 0,95
Slimības ilgums 8,6×10-19 0,06 Saslimšanas vecums -1×10-19 0,28
4.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības
Pētījumam tika atlasīti 123 slimnieki. Diviem slimniekiem klīniskā informācija
attiecībā uz pirmo paasinājumu nebija pietiekama, tādēļ tie turpmākā analīzē netika iekļauti.
Tā rezultātā – padziļināti analizēti un turpmāk atspoguļoti dati par 121 slimniekiem, starp
kuriem bija 93 sievietes un 94 bija AQP4-IgG pozitīvi. Atsevišķos gadījumos nebija
iespējams precizēt dienu skaitu līdz simptomu maksimumam, EDSS pakāpi, bojājuma precīzu
lokalizāciju MR, PKE laikā saņemto ārstēšanu vai funkciju atjaunošanās pakāpi. Slimnieku
mediānais saslimšanas vecums bija 40 (5‒79) un slimības ilgums – 6,8 (0,2‒10,8) gadi. PKE
izpaudās ar vienpusēju ON ‒ 24% (n = 29), abpusēju ON – 18,3% (n = 10), TM – 49,6%
(n = 60), vienpusēju ON un TM – 5,8% (n = 7), abpusēju ON un TM ‒ 5% (n = 6). Laika
intervāls no simptomu sākuma līdz to kulminācijai PKE laikā (zināms 93 slimniekiem) bija
mediāni 9 dienas: dienas laikā – 13% (n = 12), dažu dienu (nesasniedzot 1 nedēļu) laikā –
27% (n = 25), vairāku nedēļu laikā (nesasniedzot 1 mēnesi) ‒ 36,6% (n = 34) vai vairāku
mēnešu (1‒18) laikā – 23,7% (n = 22).
Pacientu vispārēju raksturojumu skat. 4.5. tabulā, tomēr galvenokārt dati atspoguļoti
katrai analizējamai grupai (AQP4-IgG negatīvi un AQP4-IgG pozitīvi pacienti) atsevišķi.
74
4.1.2.1. AQP4-IgG negatīvi gadījumi (n = 27)
Starp AQP4-IgG negatīviem pacientiem bija 15 sievietes un 12 vīrieši. To mediānais
saslimšanas vecums bija 37,92 (5,08‒61,33) un slimības ilgums – 6,58 (0,17‒26,58) gadi.
15% (n = 4) pacientu pirmā klīniskā epizode izpaudās ar vienpusēju ON, 15% (n = 4) –
abpusējiem redzes traucējumiem, 40,7% (n = 11) – transversālu mielītu, 18,5% (n = 5) –
vienpusēju ON un mielītu un 11% (n = 3) – ar abpusēju ON un mielītu. Visiem pacientiem
novēroja atkārtotus paasinājumus, un mediānais laiks līdz pirmajam recidīvam bija 5 (1‒299)
mēneši. Laika intervāls no simptomu sākuma līdz to kulminācijai PKE laikā nebija zināms
8 pacientiem. Pārējos gadījumos (n = 19) līdz simptomu izteiktības maksimumam bija
mediāni 12,5 (1‒168) dienas. Simptomu kulminācija PKE tika sasniegta dienas laikā tikai
1 pacientam (5,3%), pārējos gadījumos simptomu izteiktības pakāpes maksimumu novēroja
dažu dienu (nesasniedzot 1 nedēļu) laikā – 15,8% (n = 3), vairāku nedēļu laikā (nesasniedzot
1 mēnesi) – 42,1% (n = 8) vai vairāku mēnešu (1‒18) laikā – 36,8% (n = 7).
Paasinājuma simptomu kulminācijā mediānā EDSS pakāpe (zināma 74% jeb 20/27
pacientiem) bija 5,75 (1,5‒8). 80% (16/20) novēroja izteiktu funkciju deficītu (EDSS 3
pacientiem ar ON un EDSS 6 pacientiem ar mielītu). Terapiju paasinājumu akūtā periodā
saņēma 22 pacienti: 86,4% (n = 19) – steroīdus, 9,1% (n = 2) – steroīdus kombinācijā ar
plazmaferēzi –, 4,5% (n = 1) – ciklofosfamīdu.
Nozīmīgu neiroloģisko funkciju atjaunošanos (zināma 24/27 pacientiem) novēroja
33% (n = 8). Pārējos gadījumos, neskatoties uz nozīmīgu funkciju uzlabošanos, saglabājās
izteikts funkciju deficīts (n = 12) vai arī stāvokļa uzlabošanās bija nenozīmīga (n = 4).
4.1.2.2. AQP4-IgG pozitīvi pacienti (n = 94)
Starp AQP4-IgG pozitīviem pacientiem bija 78 sievietes un 16 vīrieši. To mediānais
slimības ilgums bija 6,58 (0,5‒38,3) un saslimšanas vecums 40,6 (7,2‒78,6) gadi. 26,6%
(n = 25) pirmā klīniskā epizode izpaudās ar vienpusēju ON, 6,4% (n = 6) abpusēju ON, 52,1%
(n = 49) TM, 2% (n = 2) vienpusēju ON un TM, 3,2% (n = 3) abpusēju ON un TM, 9,6%
(n = 9) cita veida klīnisko sindromu. Līdz simptomu izteiktības maksimumam jeb kulmi-
nācijai (zināms 74 slimniekiem) bija mediāni 7 (1‒126) dienas. 15,7% (N = 11) to novēroja 24
stundu laikā; 29,7% (n = 22) dažu dienu, bet mazāk nekā nedēļas laikā; 35,1% (n = 26) vienas
līdz 4 nedēļu laikā; 20,3% (n = 15) mēnešu (1) laikā. Mediānais EDSS (zināms 67/94
pacientiem) bija 4 (1‒8). 77,6% (n = 52) no šiem pacientiem novēroja izteiktus neiroloģiskos
traucējumus (EDSS 3 pacientiem ar ON un EDSS 6 pacientiem ar mielītu).
75
Terapiju paasinājumu akūtā periodā saņēma 61 (65%) pacients (steroīdus – 56,
steroīdus kombinācijā ar plazmaferēzi – 3, plazmaferēzi – 1, citu – 1), ārstēšanu nesaņēma 23
(24,5%), savukārt, 10 gadījumos dati par ārstēšanu nebija pieejami. 15,5% (n = 14) slimnieku
funkciju atjaunošanās pēc PKE (zināms 90/94 slimniekiem) bija nenozīmīga un 52,2%
(n = 47) laba. Savukārt, atlikušai trešdaļai (n = 29), neskatoties uz funkciju uzlabošanos,
saglabājās nozīmīgs neiroloģisks deficīts. 91,4% (n = 86) gadījumu, mediāni pēc 8 (1‒278)
mēnešiem, attīstījās jauns slimības recidīvs.
4.5. tabula
Pacientu vispārējs raksturojums
Pacientu raksturojums/AQP4-IgG statuss Negatīvi (N = 27) Pozitīvi (N = 94) Kopā (N = 121)
Mediānais saslimšanas vecums, gadi 37,92 (5,08‒61,33) 40,6 (7,2‒78,6) 40 (5‒79) Slimības ilgums, gadi 6,58 (0,17‒26,58) 6,58 (0,5‒38,3) 6,8 (0,2‒10,8) Klīniskais fenotips: vienpusējs ON 4 (15%) 25 (26,6%) 29 (24%)
abpusējs ON 4 (15%) 6 (6,4%) 10 (8,3%) TM 11 (40,7%) 49 (52,1%) 60 (49,6%) vienpusējs ON + TM 5 (18,5%) 2 (2%) 7 (5,8%) abpusējs ON + TM 3 (11%) 3 (3,2%) 6 (5%) cits ‒ 9 (9,6%) 9 (7,4%)
Mediānais t līdz simptomu maksimumam: 12,5 dienas 7 dienas 9 dienas dienas laikā 1 (5,3%) 11 (15,7%) 12/93* (13%) >1 diena, <1 nedēļa 3 (15,8%) 22 (29,7%) 25/93* (27%) > 1 nedēļa, <1 mēnesis 8 (42,1%) 26 (35,1%) 34/93* (36,6%) >1 mēnesis (1-18) 7 (36,8%) 15 (20,3%) 22/93* (23,7%)
EDSS kulminācijā 5,75 (1,5‒8) 4 (1‒8) ‒ Izteikts f-ju deficīts simptomu kulminācijā 16/20* (80%) 52/67* (77,6%) 68/87* (78,2%) Nozīmīga neiroloģisko f-u atjaunošanās 8/24* (33%) 47/90* (52,2%) 55/114* (48,2%)
* dati zināmi tikai daļai pacientu ON – redzes nerva neirīts, TM – transversāls mielīts, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala, N – pacientu skaits, f-ju – funkciju, t – laika intervāls
4.1.2.3. Pacienti ar pakāpenisku saslimšanas sākumu (n = 22)
Dati par laika periodu līdz simptomu izteiktības maksimumam pirmās klīniskās
epizodes laikā bija zināmi 93 no 121 analizētajos gadījumos. PKE simptomi savu izteiktības
maksimumu sasniedza 7 dienu laikā 56 jeb 60,2% gadījumos un 39% (22/56) no tiem –
subakūti jeb progresējoši, respektīvi, 4 un vairāk nedēļu laikā (mediāni 2,3 (1‒18) mēnešos),
kas sastāda 23,7% no visiem NMO/NMOS slimniekiem.
Pacientu ar progresējošu slimības sākumu vispārēju raksturojumu skat. 4.6. tabulā.
76
4.6. tabula Pacientu ar progresējošu slimības sākumu vispārējs raksturojums
Raksturlielums Rezultāts
Mediānais saslimšanas vecums, gadi 42,5 (18,2‒67,5)
AQP4-IgG statuss: pozitīvs negatīvs
15/22 (68,2%) 7/22 (31,8%)
Klīniskais fenotips: vienpusējs redzes nerva neirīts abpusējs redzes nerva neirīts mielīts vienpusējs redzes nerva neirīts un mielīts abpusējs redzes nerva neirīts un mielīts cits
2 (9,1%) 1 (4,5%) 12 (54,5%) 1 (4,5%) 3 (13,6%) 3 (13,6%)
Laika intervāls līdz simptomu maksimumam: mediānais, mēneši > 4 nedēļu laikā
2,3 (1-18) 22/93 (23,7%)
Mediānā EDSS pakāpe simptomu kulminācijā 4 (1‒8) Nozīmīga neiroloģisko funkciju atjaunošanās 9/22 (41%)
Pacientu demogrāfiskie rādītāji un paasinājumu vispārējs raksturojums apkopoti
4.7. un 4.8. tabulā. AQP4-IgG antivielas bija pozitīvas 68,2% (15/22). Mediānais saslimšanas
vecums bija 42,5 (18,2‒67,5), bet mediānais slimības ilgums – 5,4 (0,17‒28,6) gadi.
Turpmākus slimības recidīvus novēroja 82% (18/22) slimnieku. Mediānais laiks līdz
pirmajam slimības recidīvam bija 5 (2‒299) mēneši. 3/4 slimnieku ar monofāzisku slimības
norisi slimības ilgums nepārsniedza 1 gadu, bet 1 atlikušajā gadījumā tas bija 5,1 gadi.
4.7. tabula
Demogrāfiskie un klīniskie rādītāji pacientiem ar progresējošu saslimšanas sākumu
Nr. Dzimums
Vecums saslimšanas
sākumā, gadi
Novērošanas ilgums, gadi AQP4-IgG Diagnoze
Atradne muguras smadzeņu MR izmeklējumā
1 S 42 1,9 + NMOS Multipli C, Th ar tūsku 2 S 34 7,9 ‒ NMO C5‒7 3 S 45 0,2 ‒ NMO LM 4 S 52 3,3 + NMO C2‒4 ar tūsku, Th8‒9 5 S 45 5 + NMO C7‒Th6 6 S 39 15,8 + NMO C1‒7 7 V 63 5,3 + NMOS ‒ 8 S 52 6,7 + NMOS C6‒Th6 9 S 53 10,2 + NMOS Th2‒10 10 S 49 1 + NMOS Th5‒8 11 S 67 5,1 + NMOS C4‒Th9 12 V 55 10,7 ‒ NMO C3‒Th2 13 S 22 28,6 + NMO C2‒5 14 V 42 5,4 ‒ NMO LM
77
4.7. tabulas turpinājums
Nr. Dzimums
Vecums saslimšanas
sākumā, gadi
Novērošanas ilgums, gadi AQP4-IgG Diagnoze
Atradne muguras smadzeņu MR izmeklējumā
15 V 51 1 + NMOS C4‒7 ar tūsku 16 S 29 26,6 ‒ NMO LM 17 S 18 1,5 ‒ NMO LM 18 V 40 5,3 + NMOS C7‒conus medullaris 19 S 21 13,3 + NMO MO‒KCP, C1‒Th12 20 S 24 8,7 + NMO C2‒6 21 S 40 0,25 ‒ NMO LM 22 S 35 12,3 + NMO KCP–C4, Th4, Th6‒7
LM – longitudināls mielīts, precīza perēkļa lokalizācija nav zināma, MR – magnētiskās rezonanses izmeklējums, S – sieviete, V – vīrietis, C – muguras smadzeņu cervikālā daļa, Th – muguras smadzeņu torakālā daļa, MO – iegarenās smadzenes, KCP – kraniocervikālā pāreja
4.8. tabula
Pirmās klīniskās epizodes raksturojums pacientiem ar progresējošu slimības sākumu
Nr. Subtips
Ilgums līdz simptomu
maksimumam, mēneši
Smaguma pakāpe, EDSS
Saņemtā terapija
Funkciju atjaunošanās
Laika intervāls līdz
1.recidīvam, mēneši
1 TM 4,5 6,5 ‒ Nepilnīga 8 2 TM 3 6 Steroīdi Nepilnīga 5 3 a/p ON un
TM 1,5 NZ Steroīdi NZ 2
4 a/p ON 2 2 ‒ Laba 2 5 Sm.st. boj. 2,5 6,5 Steroīdi Laba 5 6 Sm.st.boj. 2 NZ Steroīdi Nepilnīga 3 7 v/p ON 4 3 Steroīdi Nav 13 8 TM 2,5 6 Steroīdi Nav 5 9 TM 3 5,5 Steroīdi Laba 51 10 TM 1,5 6 Steroīdi, PLEX Laba ‒ 11 TM 2,1 7 PLEX Nepilnīga ‒ 12 TM 18 5,5 Steroīdi Nav 33 13 v/p ON 12 4 ‒ Nav 278 14 TM 1,5 6,5 Steroīdi Nepilnīga 2 15 TM 2 8 Steroīdi Nepilnīga ‒ 16 v/p ON un
TM 1 NZ Steroīdi Nav 299
17 TM 6 4 Steroīdi Laba 13 18 TM 1 1 Steroīdi Laba 2 19 Sm. st. boj. 2 NZ NZ Laba 2 20 a/p ON un
TM 2,5 4 Steroīdi Laba 2
21 a/p ON un TM
1 3 Steroīdi Nepilnīga ‒
22 TM 3 8 Steroīdi, ciklofosfamīds
Laba 22
ON – optisks neirīts, TM – transversāls mielīts, NZ – nav zināms, v/p – vienpusējs, a/p – abpusējs, sm. st. boj. – smadzeņu stumbra bojājums, PLEX – plazmaferēze, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala
78
4.1.3. Sekundāri progresīva norise
Pētījumā analizēti dati par 123 slimniekiem (starp tiem – 95 sievietes un 96 AQP4-IgG
pozitīvi). To mediānais saslimšanas vecums bija 40 (5‒79) un slimības ilgums 6,8 (0,2‒38,3)
gadi. No visiem analizētajiem slimniekiem 5/123 atbilda SPNMO kritērijiem. Tas sastāda 4%
no visiem NMO/NMOS gadījumiem. Visi, izņemot vienu, bija AQP4-IgG pozitīvi. SPNMO
slimnieku demogrāfiskie rādītāji un to slimības vispārējs raksturojums apkopots 4.9. un 4.10.
tabulā. Simptomu attīstība dinamikā šiem slimniekiem aprakstīta zemāk.
4.9. tabula
SPNMO slimnieku demogrāfiskie rādītāji un vispārējs raksturojums
Nr., dzimums
Pacienta vecums
saslimša-nas
sākumā (SP
sākumā)
Dg AQP4-IgG
Atradne muguras
smadzeņu MR
izmeklē-jumā
Atradne galvas
smadzeņu sākotnējā
MR izmeklējumā
OCB Saņemtā ārstēšana
1. V 69 (71) NMO + Cervikāls LM
Normāla ‒ Metotreksāts, prednizolons, IVIG
2. V 55 (58) NMO ‒ Kakla un krūšu LM
Normāla ‒ Azatioprīns
3. V 32 (52) NMO + Cervikāls mielīts
Normāla + Azatioprīns, prednizolons
4. S 74 (76) NMOS + Torakāls LM
Normāla Nav zināms
Azatioprīns, prednizolons
5. S 32 (50) NMO + Cervikāls mielīts
Nespecifiskas baltās vielas izmaiņas
Nav zināms
Azatioprīns, metotreksāts
Vidējais 52,4 (61,4)
‒ AQP4-IgG (+) 80%
‒ ‒ ‒ ‒
V – vīrietis, S – sieviete, SP – sekundāri progresīva norise, MR – magnētiskā rezonanse, OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands), ‘+’pozitīvs, ‘‒ ‘negatīvs, LM – longitudināls mielīts, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, Dg – diagnoze
79
4.10. tabula
SPNMO slimnieku neiroloģiskā deficīta raksturojums
Nr.
Kopējais slimības ilgums
(laiks no slimības sākuma līdz SP),
gados
Progr. neirol.
def. ilgums, gados
Kopē-jais
R.sk. (R sk. pirms SP)*
EDSS pirms
SP
EDSS pēdējā
NV
Atbilstība SP NMO kritērijiem
Pakā-penis-
ka simp-tomu
progre-sija >6
mēn. ilgi
Redzes asuma samaz. par ≥ 2
punktiem (0-nor-māls, 7 –
pilnīgs aklums)
Muskuļu spēka samaz.
≥ 1 loceklī par 2
punktiem, izvērtējot pēc MRC skalas ≥ 2 antigravi-
tātes muskuļos
EDSS pieaug. par ≥ 2 pun-
ktiem, salīdzi-not ar pēdējo izvērtē-jumu
pirms SP
1 6,7 (2,7) 4 5 (5*) 6,5 8,5 ir nav ir ir
2 9,2 (3,9) 5 2 (2*) 4,0 6 ir nav ir ir
3 30,4 (19) 3,4 2 (2*) 4,0 6 ir nav nav ir
4 8,6 (1,5) 7 3 (3*) 6,0/6,5 8 ir nav nav dokumen-
tēts
ir
5 12 (7) 5 1 (1) 4,0 7,5 ir nav nav dokumen-
tēts
ir
Vidējais 13,38 (6,82)
4,88 2,6 (2,6*)
5 7 ‒ ‒ ‒ ‒
pēdējais uzskaitītais paasinājums iespējams vērtējams kā SP norises sākums nevis paasinājums
NV – novērošanas vizīte, SP – sekundāra progresija, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala, MRC – skala muskuļu spēka noteikšanai, progr. neirol.def – progresējošs neiroloģiskais deficīts, R.sk – recidīvu skaits, samaz. – samazinājums, pieaug. – pieaugums, mēn. – mēneši
Pacients Nr. 1
69 gadus vecam vīrietim 1997. gada aprīlī attīstījās pēkšņs kreisās redzes zudums bez
pavadošām sāpēm, kas ilga apmēram 5 dienas. Septiņus mēnešus vēlāk viņam attīstījās sāpes
sprandā ar pavadošu tetraparēzi un gaitas traucējumiem. Līdzīgi traucējumi atkārtojās 5 un
12 mēnešus vēlāk, kas uzlabojās pēc kortikosteroīdu terapijas kursa. 1999. gada novembrī
attīstījās atkārtots muskuļu vājuma pieaugums rokās un kājās, taču bez uzlabošanās no
kortikosteroīdu terapijas. Turpmāko mēnešu laikā novēroja pakāpeniski pieaugošu labās
rokas neveiklību, nejūtīgumu, elpas trūkumu un gaitas traucējumus. 2000. gada augustā
pacients spēja pastāvīgi pārvietoties apmēram 5‒10 metrus (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS
6/6,5), taču 2003. gada novembrī jau bija gulošs un kopjams (muskuļu spēks MRC 2‒3/5,
EDSS 8,5).
80
Pacients Nr. 2
55 gadus vecam vīrietim 2003. gada aprīlī attīstījās progresējošs vājums kājās un
jušanas traucējumi pēdās, kas vairāku dienu laikā ascendēja līdz pat kakla līmenim,
pievienojās gaitas traucējumi. Pēc ārstēšanas ar kortikosteroīdiem vēroja neiroloģisko
funkciju uzlabošanos, un ambulatorā funkcija bija saglabāta. 2006. gada novembrī viņam
attīstījās abpusējs redzes nerva neirīts un tika nozīmēta kortikosteroīdu terapija, pēc kuras
sekoja pilnīga redzes atjaunošanās. Kopš 2005. gada novembra viņš novēroja pakāpeniski
pieaugošas dizestēzijas, vājumu, stīvumu kājās un pārvietošanās traucējumus. Trīs mēnešus
vēlāk viņš joprojām spēja brīvi bez atbalsta pārvietoties vairāk nekā 500 metrus (muskuļu
spēks MRC 5/5, EDSS 4,0), taču jau 2007. gada februārī bez apstājas spēja noiet 100 metrus
(EDSS 5,5) un tā paša gada novembrī vairs tikai 50 metrus (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS
6,0). Traucējumi turpināja lēnām progresēt. 2012. gada februārī neiroloģiskā izmeklēšanā
muskuļu spēks bija jūtami samazināts (MRC 3‒4/5, EDSS 6,0); attālums, ko viņš varēja
iepriekš bez apstājas noiet, bija saglabājies, bet laiks, kas nepieciešams noteiktās distances
veikšanai, bija būtiski pagarinājies.
Pacients Nr. 3
32 gadus vecam vīrietim 1981. gada sākumā attīstījās redzes traucējumi kreisajā acī,
kas ilga vairākas nedēļas, tomēr ar pakāpenisku redzes atjaunošanos. 2000. gadā, 53 gadu
vecumā pievienojās kreisās pēdas vājums un gaitas nestabilitāte. Sākotnēji viņš spēja
pārvietoties neierobežotus attālumus, taču pakāpeniski turpmāko gadu garumā traucējumi
turpināja pastiprināties. 2010. gada novembrī viņš vairs nespēja noiet pa taisni (muskuļu
spēks MRC 4/5, EDSS 4,0), bet 2013. gada aprīlī pārvietojoties jau bija nepieciešams
vienpusējs atbalsts (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS 6,0).
Pacients Nr. 4
74 gadus vecai sievietei 2004. gada novembrī attīstījās jušanas traucējumi kājās. Pēc
dažām nedēļām viņai parādījās neiropātiskas sāpes un vājums kājās, urīna un fēču
nesaturēšana un kļuva guloša. Pēc kortikosteroīdu terapijas mazā iegurņa orgānu darbība
atjaunojās, un viņa atkal spēja pārvietoties ar abpusēju atbalstu (EDSS 6/6,5). 2005. gada
decembrī (13 mēnešus vēlāk) viņai atkārtoti parādījās ascendējoši jušanas traucējumi un
vājums kājās, taču ar funkciju atjaunošanos pēc ārstēšanas. Apmēram vēl pēc gada vājums
locekļos un gaita pakāpeniski pasliktinājās, un dažu mēnešu laikā viņa spēja noiet vairs tikai
81
dažus soļus (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS 6,5). Traucējumi pakāpeniski turpināja
progresēt, un apmēram 2011. gada septembrī viņa jau atkal bija guļoša (EDSS 8,0).
Pacients Nr. 5
32 gadus vecai sievietei 2001. gadā attīstījās nejūtīgums kājās ar spontānu remisiju.
Kopš 2008. gada viņai novēro pakāpeniski pieaugošu vājumu kājās, gaitas traucējumus
(EDSS 4,0). 2010. gadā viņa sāka pārvietoties ar vienpusēju atbalstu (EDSS 6,0), bet no 2012.
gada – ar abpusēju atbalstu (EDSS 6,5). Kopš 2013. gada viņa pārvietojas sēdkrēslā ar citu
palīdzību (EDSS 7,5).
4.1.4. Neiropātiska nieze
Pētījumā tika iekļauti 44 slimnieki, kas tika padziļināti intervēti vidēji 64 (4‒444)
mēnešus pēc NMO saslimšanas sākuma. Niezi anamnēzē (kopš pirmo NMO simptomu
parādīšanās) atzīmēja 15/44 slimnieku. Neiropātisku niezi (NN) jeb niezi bez izsitumiem vai
citiem pavadošiem sistēmiskiem simptomiem atzīmēja 27,3% (12/44 ) no visiem
NMO/NMOS pacientiem. 3/44 gadījumos tā bija saistīta ar sistēmisku reakciju (alerģiska
reakcija, hiperbilirubinēmija vai nieze kā izolēts simptoms bez citiem pavadošiem
neiroloģiskiem simptomiem). NN slimnieku vispārējs raksturojums un tās raksturojošās
pazīmes apkopotas 4.9. tabulā un detalizētāk aprakstītas sekojošās apakšnodaļās.
4.1.4.1. Neiropātiskas niezes slimnieku raksturojums
Starp 12 NN slimniekiem bija 2 (16,7%) vīrieši un 10 (83,3%) sievietes. Vidējais
saslimšanas vecums bija 45 (33–77) gadi un vidējais vecums saslimšanas sākumā – 38
(21‒69) gadi. Mielīts vai stumbra bojājums anamnēzē, kas apstiprināts MR, bija konstatēts
visiem 12 slimniekiem. Longitudināls, centrāli lokalizēts mielīts bija visos, izņemot vienā
gadījumā (11/12), kurā konstatēti 2 īsi perēkļi muguras smadzeņu MR T2 uzsvērtos attēlos
(skat. 4.11. tabulu).
25% (3/12) gadījumu nieze izpaudās kā pirmais mielīta simptoms. Citi mielīta
simptomi (ietverot NN skartos segmentus) šiem pacientiem attīstījās mediāni 5 (2‒28) dienas
vēlāk. Vienā no šiem gadījumiem NN bija pirmā NMO paasinājuma pirmais simptoms.
Tomēr vairums slimnieku (9/12) NN atzīmēja mediāni 7 (1‒120) dienas pēc mielītam
raksturīgo sensorimotoro simptomu parādīšanās. Niezes skartie segmenti atbilda pārējo
sensorimotoro simptomu lokalizācijai.
82
4.1.4.2. Neiropātiskas niezes raksturojums
Visbiežāk NN skartās ķermeņa daļas bija: ekstremitātes (75%), rumpis (67%) un
pakauša apvidus (25%). 91,7% (11/12) pacientu ziņoja par NN pavadošiem citiem jušanas
traucējumiem: parestēzijas (n = 2), hiperestēzija (n = 1), nejūtīgums (n = 7), sāpes (n = 7), kas
attīstījās mediāni 8,5 dienu laikā. 50% (6/12) gadījumu nieze izpaudās paroksizmu veidā,
mediāni 1‒5 reizes dienā ar mediāno paroksizma ilgumu 240 (10‒600) sekundes. Savukārt
41,67% (5/12) NN atzīmēja kā pastāvīgu – mediāni 3 (1‒104) nedēļu garumā, bet vienā
gadījumā tā ilga apmēram 60 minūtes. Mediānā NN izteiktības pakāpe bija 6/10 (2‒9) un
apmēram pusē gadījumu pieskārieni, karsts ūdens vai sāpes to pastiprināja. Trijos gadījumos
skartās vietas kasīšana sniedza īslaicīgu atvieglojuma sajūtu, taču vienā gadījumā tā niezi
pastiprināja.
Viena slimniece niezes skartās vietas kasīšanai izmantoja pat palīgierīci (skat.
4.3. attēlu). Citas fokālas pazīmes tādas kā pastiprinātu ādas svīšanu, apsārtumu vai
hipertermiju niezes rajonā norādīja 2 slimnieki.
4.3. attēls. Palīgierīce niezošās vietas pakasīšanai
(skat. gadījumu 8 tabulā 4.11.)
83
4.11. tabula
Neiropātiskas niezes slimnieku vispārējs raksturojums
Nr., dzi-mums, vecums
TM epizo-de, kas
izpaužas ar NN
Laika intervāls starp NN un mielīta
simptomiem
MR atradne
NN lokalizācija
NN inten-sitāte
Vidējais (kopējais) NN epizodes
ilgums un biežums
1. S, 77 1, 4, 9 5 dienas pirms nejūtīguma labajā rokā
C1‒7 Labais plecs 4 3 min (dažas dienas)
2. S, 54 1 4 dienas pēc sāpēm, hiperestēzijas, parestēzijām labajā rokā
C2‒4, Th2, Th8‒9
Labā roka, pakauša rajons
5 3 min katrs, uznākot un pārejot visas dienas garumā (10 dienas)
3.V, 74 1 4 mēnešus pēc sāpēm, nejūtīguma, vājuma labās puses locekļos
C4, C7 Spranda, krūšu daļa, labais plecs, labais cirksnis
5 10 min, maksimums 1−2 reizes dienā (nav zināms)
4. S, 43 2 1 nedēļu pēc nejūtīguma kreisajā rokā un sānā
KCP‒C7 Muguras augšpuse, vēdera rajons, abas rokas, kreisā auss, kakls
5 5 min, 5 reizes dienā (1 mēnesi)
5. S, 39 2 10 dienas pēc sāpēm, parestēzijām krūšu daļā
KCP – Th7
Krūšu augšdaļa
8 4 min katrs, uznākot un pārejot visas dienas garumā, (6 mēneši)
6. V, 34 1 5 nedēļas pēc nejūtīguma (tam sākot izzust) augšstilbos
Th1‒12 Abi augšstilbi
7 3 min, 1−2 reizes dienā, (1 gadu)
7. S, 33 2, 4 2 epizodes saistītas ar 2 atsevišķiem paasinājumiem: 1.) 2 nedēļas pēc TM; 2.) 4 nedēļas pirms TM
MO‒Th12
Visi 4 locekļi un rumpis
8 Nepārtraukti (1 mēnesi)
8. S, 50 1 2 dienas pēc žagošanās, vemšanas, tetraparēzes
MO – conus medullaris
Abas rokas 8 Nepārtraukti (1 mēnesi)
9. S, 54 1,3 Dažas stundas pēc dubultošanās, vemšanas, sāpēm labajā plecā
MO-C1 Labais plecs, roka, rumpja augšdaļa
7 Nepārtraukti (dažas nedēļas)
S – sieviete, V – vīrietis, LM – longitudināls mielīts, TM – transversāls mielīts, NN – neiropātiska nieze, MR – magnētiskā rezonanse, KCP – kraniocervikālā pāreja, MO – iegarenās smadzenes, C – muguras smadzeņu kakla daļas segmenti, Th – muguras smadzeņu krūšu daļas segmenti, conus medullaris – muguras smadzeņu konusa daļa
84
4.11.tabulas turpinājums
Nr, dzi-mums, vecums
TM epizode, kas izpaužas
ar NN
Laika intervāls starp NN un
mielīta simptomiem
MR atradne
NN lokalizācija
NN inten-sitāte
Vidējais (kopējais) NN epizodes ilgums
un biežums
10. S, 45
1 2 dienas pirms labās puses locekļu vājuma, parestēzijām, sāpēm, nejūtīguma
C3‒C5 Virs labās lāpstiņas
9 Nepārtraukti (2 nedēļas)
11. S, 45
1 2 nedēļu laikā kopš vājuma, nejūtīguma locekļos
C2‒5 Pakauša rajons, kakls, labais augšdelms
5 Nepārtraukti (1 nedēļu)
12. S, 36
1 2 dienas pēc sāpēm, vājuma, spazmām labās puses locekļos
Sākot no iegare-nām smadze-nēm līdz muguras smadze-ņu krūšu daļas vidum
Labā plauksta, sprandas kreisā puse
2 1 stundu katrs, 5 reizes dienā (1 nedēļu)
S – sieviete, V – vīrietis, LM – longitudināls mielīts, TM – transversāls mielīts, NN – neiropātiska nieze, MR – magnētiskā rezonanse, KCP – kraniocervikālā pāreja, MO – iegarenās smadzenes, C – muguras smadzeņu kakla daļas segmenti, Th – muguras smadzeņu krūšu daļas segmenti, conus medullaris – muguras smadzeņu konusa daļa
4.1.5. Toniskas spazmas
No 44 pētījumā iekļautajiem AQP4-IgG pozitīviem pacientiem par TS anamnēzē
ziņoja 55% (24/44). Divos gadījumos klīniskie dati bija nepilnīgi, tādēļ tie padziļināti netika
analizēti. Padziļināti tika intervēti 22 pacienti, mediāni 64 (4‒444) mēnešus pēc NMO
saslimšanas sākuma.
4.1.5.1. Tonisku spazmu slimnieku raksturojums
Starp TS slimniekiem bija 20 sievietes un 2 vīrieši. Intervijas laikā slimnieku
mediānais vecums bija 50 (14−76), bet saslimšanas sākumā 43 (7−69) gadi. 58% (14/22) no
TS pacientiem bija diagnosticēts NMO, bet pārējiem 8 – NMOS. Mediānais slimības ilgums
bija 79 (11−443), bet laiks no saslimšanas sākuma līdz pēdējam TM, pēc kura novēroja
TS – 14 (0‒300) mēneši.
85
4.1.5.2. Tonisku spazmu raksturojums
54,5% gadījumu TS parādījās pēc PKE jeb tās laikā. Vairumam slimnieku TS attīstījās
pēc citu sensori – motoru simptomu parādīšanās: 40,1% (n = 9) mēneša laikā, bet mediāni 2
(0,5‒8) mēnešu laikā – 59,9% (n = 13). Vienam pacientam (4,5%) TS izpaudās kā NMO
paasinājuma pirmais simptoms, citiem sensori-motoriem traucējumiem attīstoties 2 nedēļas
vēlāk.
Vairums pacientu (63,6%) ziņoja par TS pavadošu izteiktu sāpju sajūtu. TS biežums
variēja robežās no 1 paroksizma dienā līdz pat spazmu epizodei ik pa 10 minūtēm. Mediānais
katras TS epizodes ilgums bija 40 (10‒240) sekundes. Pacienti ziņoja par TS attīstību jebkurā
diennakts laikā, 54% pacientu spazmas novēroja vienīgi rīta vai vakara stundās. Atsevišķiem
slimniekiem spazmu dēļ bija traucēts miegs.
57% pacientu spazmi bija ierobežoti tikai kājās un 4% tikai rokās, bet atlikušajiem
39% spazmas novēroja gan rokās, gan kājās. TS lokalizācija atspoguļota 4.4. attēlā.
4.4. attēls. Tonisku spazmu skartās ķermeņa daļas Spazmas provocējošus faktorus atzīmēja 63,6% (n = 14) pacientu: mehānisks
spiediens jeb pieskāriens – 4,5% (n = 1), ķermeņa stāvokļa maiņa, kustība jeb fiziska
aktivitāte – 50% (n = 11), stress – 4,5% (n = 1), aukstums – 4,5% (n = 1). Longitudināls
mielīts MR izmeklējumos bija konstatēts 95,4% gadījumu.
Saņemtā ārstēšana TS kupēšanai bija zināma 17 pacientiem. 12/17 pacienti saņēma
karbamazepīnu, un 9 (75%) no tiem ar mērenu vai labu efektivitāti. Baklofēnu saņēma
6 pacienti, taču neviens no tiem neuzrādīja nozīmīgu uzlabojumu. Spazmu terapijā ar nelielu
86
simptomu uzlabojumu tika pielietots arī klonazepāms, pregabalīns, gabapentīns, fenitoīns,
lamotridžīns.
4.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips
Kārtējo klīnisko vizīšu ietvaros līdz 2014. gada maijam MOG-IgG1 antivielas bija
noteiktas 98 pacientiem ar sekojošām diagnozēm: 21 no 24 AQP4-IgG negatīvi NMO,
77 aizdomu NMOS saslimšana (AQP4-IgG negatīvs monofāzisks vai recidivējošs redzes
nerva neirīts, mielīts vai stumbra bojājums, kas neatbilst NMO vai MS diagnostiskiem
kritērijiem).
MOG-IgG1 bija pozitīvas 11 no 98 testētajiem slimniekiem (5 sievietes un 6 vīrieši).
Starp MOG-IgG1 pozitīviem pacientiem bija: 8 AQP4-IgG negatīvi NMO (sastāda
38% jeb 8 no 21 AQP4-IgG negatīviem NMO), 1 monofāziska optikospināla demielinizācija,
1 monofāzisks mielīts, 1 recidivējošs mielīts ar smadzeņu stumbra bojājumu.
Recidivējošu slimības norisi novēroja 64% (7/11). Vidējais recidivējošo pacientu
vecums saslimšanas sākumā bija 20 9 un vidējais saslimšanas ilgums 7,9 5 gadi. Savukārt,
vidējais monofāzisku pacientu vecums saslimšanas sākumā bija 29,5 12 un vidējais
saslimšanas ilgums 1,3 0,7 gadi. Slimnieku klīniskā raksturojuma, izmeklējumu rezultātu un
saņemtās ārstēšanas kopsavilkums atspoguļots 4.12. tabulā.
4.12. tabula MOG-IgG pozitīvu gadījumu raksturojums
Nr., dzimums/vecums pēdējā
apmeklē-jumā
Slimī-bas il-gums, gados
(kopējais R
skaits)
Klīnis-kais
fenotips (noti-kumu skaits)
Periods starp pirmo un otro R (intervāls
starp pirmo ON un
pirmo TM)
Atradne muguras
smadzeņu MR (perēkļa
lokalizācija)
Likvors: OCB
(citoze)
F-ju atjauno-
šanās pēc
pirmās klīniskās epizodes
EDSS (redzes traucē-jumi) pēdējā apmek-lējumā
Pašreizējā ārstēšana
1.S, 26
12,6 (13)
ON (13) un TM (1)
4 gadi (7 gadi)
KCP‒C7, Th2‒8
Negatī-vas (nav zināms)
Pilnīga 4 (6) IVIG pulsa veidā ik pa 6 nedēļām un p/o prednizolons
2.V, 19
3,9 (7)
ON (> 7) un TM (2)
2 mēneši (vienlai-cīgi)
Th4‒11 Nav zināms (14)
Gandrīz pilnīga
3 (5) Rituksimabs, IVIG pulsa veidā ik pa 6 nedēļām un p/o prednizolons
87
4.12. tabulas turpinājums
Nr., dzimums/ vecums pēdējā
apmeklē-jumā
Slimības ilgums, gados
(kopējais P skaits)
Klīniskais fenotips
(notikumu skaits)
Periods starp pirmo un otro P (intervāls
starp pirmo ON un
pirmo TM)
Atradne muguras
smadzeņu MR (perēkļa
lokalizācija)
Likvors: OCB
(citoze)
F-ju atjauno-
šanās pēc
pirmās klīniskās epizodes
EDSS (redzes
traucējumi) pēdējā
apmeklē-jumā
Pašreizējā ārstēšana
3.V, 26 7,4 (3) ON (2) un TM (1)
6 gadi (6 gadi)
C6‒ conus medullaris
Nav zināms (272)
Daļēja 4 (1) Mikofe-nolāta mofetils
4.S, 20 15,6 (2)
ON (1) un TM (1)
4 gadi (4 gadi)
MO‒C7 Neg. (13)
Nav 9 (1) Azatioprīns un p/o prednizo-lons
5.S, 21 13,6 (3)
ON (2), TM (2), cerebrāls (1)
1 gads (1 gads)
Perēklis visā muguras smadzeņu garumā
Neg, (264)
Gandrīz pilnīga
6 (0) Azatioprīns un p/o prednizo-lons
6.V, 22 6,1 (2) ON (1), TM (1), cerebrāls (1)
3 mēneši (3 mēneši)
Th3 – 7, Th9‒11
Neg. (nav zināms)
Gandrīz pilnīga
1 (1) Azatioprīns un p/o prednizo-lons
7.V, 42 2,3 (1) ON (1) un TM (1)
Tikai 1 P (vienlaicīgi)
C2‒7, Th6, Th9 – conus medullaris
Neg. (161)
Gandrīz pilnīga
2 (1) Nav
8.S, 41 8.S, 41 ON (1) un TM (1)
Tikai 1 P (vienlaicīgi)
Th8‒12 Neg. (189)
Daļēja 5,5 (2) Nav
9.V, 20 1 (1) ON (1) un TM (1)
Tikai 1 P (vienlaicīgi)
Īsi, nesaplūstoši plankumveida (visā muguras smadzeņu garumā)
Neg. (140)
Gandrīz pilnīga
1,5 (1) Nav
10.V, 40 1,8 (2) TM (1) un sm.st. boj. (1)
2 mēneši (optisks neirīts nav bijis)
Longitudināls perēklis (precīza lokalizācija nav zināma)
Neg. (35)
Pilnīga 6 (0) Azatioprīns un p/o prednizo-lons
11.S, 19 0,8 (1) TM (1) Tikai 1 P (tikai TM)
C2‒Th12 Nav zināms
Daļēja 6,5 (0) Mikofeno-lāta mofetils, prednizo-lons
S – sieviete, V – vīrietis, MR – magnētiskā rezonanse, C – cervikāls, Th – torakāls, MO – iegarenās smadzenes, KCP – kraniocervikālā pāreja, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, p/o – perorāli, ON – redzes nerva neirīts, TM – transversāls mielīts, OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands), f-ju – funkciju, P. – paasinājums, neg. – negatīvas, sm,st.boj. – smadzeņu stumbra bojājums
88
4.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums
4.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā
4.2.1.1. Pacientu raksturojums
Izanalizējot datus par 93 slimniekiem, pētījumā identificēti 15 NMO slimnieki, kas
saņēmuši IVIG akūtu paasinājumu ārstēšanā. 5 gadījumos iegūt pilnvērtīgu klīnisko
informāciju nebija iespējams, tādēļ turpmākajā analīzē iekļauti dati par 10 pacientiem, tie
apkopoti 4.13. tabulā. Starp šiem pacientiem bija 8 sievietes un 2 vīrieši. AQP4-IgG antivielas
bija pozitīvas 8 gadījumos. Deviņos gadījumos novērots NMO klīniskais fenotips (optisks
neirīts un mielīts), bet vienā – AQP4-IgG pozitīvs izolēts mielīts (NMO spektrs). Ārstēšanas
brīdī mediānais pacientu vecums bija 41,9 (7,4‒79,0) un mediānais slimības ilgums – 3,3
(0,5‒16,6) gadi.
4.2.1.2. IVIG indikācijas
IVIG kursu saņēma 10 NMO/NMOS pacienti 11 paasinājumu kupēšanai. Septiņas no
tām izpaudās ar LM un 4 ar abpusēju ON. Desmit gadījumos pirms IVIG bija saņemti
kortikosteroīdi 3-5 dienu intravenoza kursa veidā un 5 gadījumos arī PLEX. Visos šajos
gadījumos funkciju atjaunošanās, neskatoties uz saņemto terapiju, bija nepilnīga un tika
uzsākti IVIG. Vienam NMO pacientam IVIG uzsāka kā pirmās līnijas terapiju, jo sākotnēji
bija kļūdaini noteikta GBS diagnoze (GBS ārstēšanu nereti uzsāk ar IVIG). Vienā gadījumā
PLEX netika uzsākta iespējamu blakusefektu dēļ; pārējos gadījumos iemesli, kādēļ priekšroka
dota IVIG, nevis PLEX, nav zināmi.
IVIG tika nozīmēts 2g uz kg ķermeņa svara 5 dienu kursa veidā. Pēc akūtā terapijas
kursa pabeigšanas IVIG tika nozīmēts preventīvai ārstēšanai atkārtotu kursu veidā ik pa
6‒8 nedēļām vienam slimniekam, savukārt, 9 gadījumos pacienti turpināja saņemt kortiko-
steroīdus perorāli.
89
4.13. tabula
Pacientu, kas saņēmuši IVIG terapiju, raksturojums
Nr.p.k, vecums, dzimums
Diagnoze (ar IVIG ārstētā
recidīva klīniskais fenotips)
AQP4-IgG
Funkcionālie atlieku traucējumi
pēc iepriekšējā paasinājuma (pirms esošā paasinājuma) pēc EDSS skalas
Imūnsupresīva ārstēšana pirms IVIG (ārstēšana,
kas saņemta pirms IVIG esošā paasinājuma
terapijai)
IVIG indikācija
Saņemtā ārstēšana
pēc IVIG
EDSS pirms IVIG
EDSS pēc IVIG (mēnešu skaits pēc ārstēšanas
un pirms nākamā
paasinājuma)
Funkciju uzlaboša-nās objek-tīvā neiro-
loģiskā izmeklē-
šanā
Blaknes
1. 43, S
NMO (cervikāls LM, arefleksija, elpošanas mazspēja)
+ 3 (kreisajā acī pilnīgs redzes zudums − bez gaismas uztveres (NGU))
Nav Kļūdaini diagnosticēts kā Gijēna-Barrē sindroms
p/o prednizo-lons
9 6,5 (2) Jā Nav
2. 38, S
NMO (abpusējs ON (GU))
+ 3 (precīzs redzes asums nav zināms, spēj lasīt lielu druku)
Metotreksāts kopā ar KS p/o (PLEX, p/o prednizolons)
Nav uzlabošanās no PLEX un prednizolona
p/o prednizo-lons
4 4 (0,5) Nē Nav
3. 49, S
NMO (torakāls LM, muskuļu spēks kājās MRC 2-3/5)
+ Precīzs EDSS nav zināms (spēj staigāt)
Rituksimabs, ciklofosfamīds (IVMP)
Nav uzlabošanās no IVMP, kļūdaini diagno-sticēts kā sistēmas sarkanā vilkēde
Nav zināms
7 7 (5) Nē Nav
4. 40, S
NMO (cervikāls LM, elpošanas mazspēja, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 2-4/5)
+ 6,5 (pārvietojas ar 2 kruķu atbalstu; atjaunošanās fāzē pēc nesena paasinājuma)
Nav (IVMP turpinot ar p/o prednizolonu)
Nav uzlabošanās no IVMP un prednizolona
p/o prednizo-lons
8,5 4,5 (3) Jā Nav
5. 79, S
NMO (cervikāls LM, tetraparēze, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 1-3/5)
+ 7 (paraplēģija, pārvietojas, sēd krēslā)
Prednizolons kopā ar azatioprīnu (IVMP turpinot ar p/o prednizolonu)
Nav uzlabošanās no IVMP un prednizolona; PLEX nav ieteicama
p/o prednizo-lons
8 8 (1) Nē Miokarda infarkts (seru-mā paaug-stināts T troponīna līmenis), pneimonija
90
4.13. tabulas turpinājums
Nr.p.k, vecums, dzimums
Diagnoze (ar IVIG ārstētā
recidīva klīniskais fenotips)
AQP4-IgG
Funkcionālie atlieku traucējumi pēc
iepriekšējā paasinājuma (pirms esošā paasinājuma) pēc EDSS skalas
Imūnsupresīva ārstēšana pirms IVIG (ārstēšana,
kas saņemta pirms IVIG esošā
paasinājuma terapijā)
IVIG indikācija
Saņemtā ārstēšana
pēc IVIG
EDSS pirms IVIG
EDSS pēc IVIG (mēnešu skaits pēc ārstēšanas
un pirms nākamā
paasinājuma)
Funkciju uzlabošanās
objektīvā neiroloģiskā izmeklēšanā
Blaknes
6. 57, V
NMO (cervikāls un torakāls LM, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 0-3/5)
+ 6,5 (pārvietojas ar 2 kruķu atbalstu)
Azatioprīns (IVMP)
Nav uzlabošanās no IVMP
Nav zināms
7 6,5 (12) Jā Nav
7. 38, S NMOS (cervikāls LM, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 1-2/5)
+ 7,5 (tetraparēze, atjaunošanās fāzē pēc nesena recidīva)
Nav (IVMP, PLEX turpinot ar p/o prednizolonu)
Nav uzlabošanās no IVMP, PLEX un prednizolona
p/o predni-zolons
8,5 7,5 (3) Jā Nav
8. 55, V NMO (abpusējs ON, 1/60)
+ 7 (pārvietojas, sēd krēslā)
Prednizolons p/o, metotreksāts (p/o prednizolons)
Nav uzlabošanās no prednizolona
p/o predni-zolons
7 7 (0,5) Nē Nav
9. 24, S NMO (abpusējs ON, GU)
‒ 3 (labajā acī GU, kreisajā 6/18)
Mitoksantrons, p/o steroīdi (IVMP, PLEX)
Nav uzlabošanās no IVMP un PLEX
p/o predni-zolons
4 3 (4) Jā Izteiktas galvassāpes ar pavadošu vemšanu, bezmiegu un spontānu remisiju dažu stundu laikā
91
4.13. tabulas turpinājums
Nr.p.k, vecums, dzimums
Diagnoze (ar IVIG ārstētā
recidīva klīniskais fenotips)
AQP4-IgG
Funkcionālie atlieku traucējumi
pēc iepriekšējā paasinājuma (pirms esošā paasinājuma) pēc EDSS skalas
Imūnsupresīva ārstēšana pirms
IVIG (ārstēšana, kas saņemta pirms IVIG esošā paasinājuma
terapijā)
IVIG indikācija
Saņemtā ārstēšana
pēc IVIG
EDSS pirms IVIG
EDSS pēc IVIG (mēnešu
skaits pēc ārstēšanas un pirms nākamā paasinājuma)
Funkciju uzlabošanās
objektīvā neiroloģiskā izmeklēšanā
Blaknes
10.1* 7, S
NMO (abpusējs ON, GU)
‒ Nav (pirmā klīniskā epizode)
PLEX ik pa 2 nedēļām hemolītiski urēmiskā sindroma ārstēšanai (IVMP turpinot ar p/o prednizolonu)
Nav uzlabošanās no IVMP un PLEX
p/o prednizo-lons
4 4 (1) Nē Nav
10.2* 7, S
NMO (cervikāls LM, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 0/5)
‒
4 (GU abpusēji) Nav uzlabošanās no IVMP un PLEX
p/o prednizo-lons
9 9 (1) Nē Nav
IVIG – intravenozi imūnglobulīni, GU – gaismas uztvere, NGU – pilnīgs aklums, gaismas uztvere nav iespējama, p/o – perorāli, PLEX – plazmaferēze, IVMP – metilprednizolons intravenozi, NMO – optiskais neiromielīts, LM – longitudināls mielīts, S – sieviete, V – vīrietis, ON – optisks neirīts, KS – kortikosteroīdi, MRC – skala muskuļu spēka izvērtēšanai
92
4.2.1.3. Terapijas efektivitāte
IVIG ārstēšanu uzsāka mediāni 0,5 (0‒6) mēnešus pēc paasinājuma simptomu sākuma.
Izteikts funkciju zudums pirms ārstēšanas bija vērojams visos gadījumos. Savukārt, mediāni
2 (0−12) mēnešus pēc ārstēšanas kursa beigām, bija vērojams EDSS skalas uzlabojums par
0,5 punktiem, respektīvi, mediāni no EDSS 7,0 (4‒7,5) uz EDSS 6,5 (3‒9).
Kopumā funkciju uzlabošanās bija reģistrēta 45,5% (5/11). Vienā no šiem 5 gadī-
jumiem – slimniecei (skat. 4.13. tabulā gadījumu Nr. 1) ar sākotnēju, kļūdaini noteiktu, GBS
diagnozi un izteiktu neiroloģisko funkciju zudumu (guloša, sekundāra elpošanas mazspēja,
EDSS 9) IVIG uzsāka agrīni. Pēc pozitīvu AQP4-IgG rezultātu saņemšanas viņa uzsāka arī
kortikosteroīdus perorāli; 2 mēnešus pēc IVIG terapijas kursa bija vērojams izteikts stāvokļa
uzlabojums (EDSS 6,5).
Arī kādai citai guļošai (EDSS 8,5) slimniecei ar sekundāru elpošanas mazspēju (skat.
4.13. tabulā gadījumu Nr. 4), kam IVIG uzsāka 14 dienas pēc recidīva sākuma (4 mēnešus pēc
iepriekšējā mielīta un izteiktiem reziduāliem kustību traucējumiem, EDSS 6,5) fiksēts
nozīmīgs neiroloģisko funkciju uzlabojums. Iepriekšējai ārstēšanai ar kortikosteroīdiem nebija
klīniski nozīmīga efekta, taču 3 mēnešus pēc IVIG terapijas kursa viņa jau spēja pārvietoties
bez atbalsta (EDSS 4,5).
Līdzīgi bija arī 3 citos gadījumos (skat. 4.13. tabulā gadījumus Nr. 6,7,9), kad, uzsākot
ārstēšanu ar IVIG 7‒9 dienu laikā kopš recidīva sākuma (pēc kortikosteroīdu neefektivitātes),
novēroja ievērojamu neiroloģiskā deficīta samazinājumu.
Nozīmīga redzes uzlabošanās (EDSS 3) fiksēta arī kādai AQP4-IgG negatīvai
slimniecei (Skat. 4.13. tabulā gadījumu Nr. 9) ar izteiktu abpusēju redzes zudumu (EDSS 4).
Interesants ir fakts, ka, ārstējot iepriekšējos paasinājumus, viņa vairākkārt bija saņēmusi
plazmaferēzi, taču bez klīniski nozīmīga efekta.
4.2.1.4. Blakusefekti
Blakusefekti, kas varētu būt saistīti ar IVIG, reģistrēti 2 gadījumos. Pirmajā gadījumā,
79 gadus vecai pacientei (skat. 4.13. tabulā gadījumu Nr. 5) 7 dienas pēc pēdējā IVIG infūza
attīstījās pneimonija un miokarda infarkts (paaugstināts T troponīns serumā). Lai gan
sākotnēji tika novērota stāvokļa uzlabošanās un paciente izrakstīta no stacionāra turpmākai
sociālai aprūpei, 3 nedēļas vēlāk iestājās exitus letalis; kā nāves cēlonis minēta pneimonija.
Jāuzsver, ka pirms IVIG uzsākšanas šī slimniece bija ar izteiktu invaliditāti (tetrapleģija), kam
ārstēšana ar steroīdiem izrādījās neefektīva, savukārt, PLEX sakarā ar pacientes lielo vecumu
un paaugstinātu trombotisku komplikāciju risku šķita kontrindicēta.
93
Savukārt, kādā citā gadījumā pēc pirmā IVIG infūza attīstījās vienreizējas izteiktas
galvassāpes ar pavadošu vemšanu, bezmiegu un spontānu remisiju dažu stundu laikā (skat.
4.13. tabulā gadījumu Nr. 9).
4.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu
4.2.2.1. Pacientu raksturojums
AZA saņēma 103 slimnieki. To demogrāfiskie rādītāji un vispārējs klīniskais
raksturojums atspoguļots 4.14. tabulā.
4.14. tabula
Pacientu demogrāfiskie rādītāji un vispārējs klīniskais raksturojums
Raksturojums Rezultāti Kopējais pacientu skaits 103 Klīniskais fenotips: NMO NMOS
60 43
24 Recidivējošs LM 8 Recidivējošs ON 2 Monofāzisks ON 9 Monofāzisks LM
Dzimums: Sievietes (%) Vīrieši (%) Sievietes: vīrieši
91 (88) 12 (12) 7,6:1
Mediānais (diapazons) vecums (gados): Saslimšanas sākumā Uzsākot AZA Pēdējā novērošanas vizītē
42,4 (2,8‒76,8) 45,8 (3,7‒79,0) 50 (5‒80)
Uzsākot AZA, pacientu mediānais vecums bija 45,8 (3,7‒79,0) gadi; 8 pacienti bija
jaunāki par 16 gadiem un 11 – vecāki par 65 gadiem. Mediānais NMO slimības ilgums pēdējā
novērošanas vizītē bija 6 (0,42‒32,5) gadi. AZA tika uzsākts mediāni 2 (0-31) gadus pēc
saslimšanas sākuma un pēc 3 (0‒22) paasinājumiem. Divos gadījumos AZA tika uzsākts vēl
pirms NMO simptomu sākuma: pacientam ar sistēmisko vilkēdi (1 mēnesi pirms) un
pacientam ar miastēniju (2,5 gadus agrāk).
4.2.2.2. Ārstēšanas vispārējs raksturojums
AZA kā pirmās līnijas medikamentu ar vai bez prednizolona uzsāka 88% (91/103)
slimnieku; 9 gadījumos AZA uzsāka citu imūnsupresantu neefektivitātes dēļ pēc mediāni 5
(3‒10) paasinājumiem. Trīs pacientiem sākotnēji bija kļūdaini noteikta MS diagnoze un
saņēma beta interferonu, glatiramera acetātu vai natalizumabu. Visi šie medikamenti, izņemot
94
prednizolonu, pirms AZA uzsākšanas tika pilnībā pārtraukti. Trijos gadījumos AZA terapija
bija iniciēta ar vienu ciklofosfamīda intravenozu injekciju.
Mediānais ārstēšanas ilgums ar AZA bija 18 (0,01‒256) mēneši. Pēdējā NV mediānā
AZA deva bija 125 (25‒275) mg; 63% (65/103) pacientu papildus saņēma prednizolonu
perorāli mediāni 4,5 (1,25‒45) mg dienā.
4.2.2.3. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: paasinājumu skaits Visi pacienti (n=103) ar vidējo novērošanas periodu 18 mēneši
89% (92/103) pacientu novēroja RSG samazinājumu, no mediāni 1,5 (IQR, 0,6‒4,0)
pirms ārstēšanas uz 0 (IQR, 0‒0,27, p<0,00005) pēc ārstēšanas. Pilnīgu remisiju sasniedza
61% (63/103) gadījumu. Atlikušie 39% (40/103) pacientu turpināja recidivēt. Trešdaļai
(n=12) no tiem jaunu paasinājumu novēroja jau pirmo trīs mēnešu laikā. Pārējās divās
trešdaļās nākamo recidīvu novēroja mediāni pēc 21 (4‒83) mēnešu ārstēšanas perioda, tomēr,
neskatoties uz to, fiksēts nozīmīgs RSG samazinājums (mediāni no 1,65 uz 0,27). 65%
(26/40) recidivējušo pacientu un 62% (39/63) pacientu ar klīnisku remisiju ārstēšanā saņēma
arī prednizolonu, respektīvi, mediānā prednizolona deva bija 4 (1,5‒30) mg pirmajā un 5
(1,25‒45) mg otrajā gadījumā.
Slimniekiem, kuriem iepriekšējā imūnsupresija bija neefektīva, ārstēšanas rezultātā ar
AZA arī fiksēts RSG samazinājums: mediāni no 1,7 (0,9‒3,6) uz 0,27 (0‒1,14).
Pacienti ar dažādu slimības aktivitāti, novērošanas ilgumu vai funkcionālo spēju
zuduma pakāpi apskatīti arī atsevišķi.
Pacienti ar vismaz 6 mēnešu novērošanas periodu (n=72)
24 pacienti AZA pārtrauca pirmo sešu mēnešu laikā, un 7 pacienti saņēma mazāk par
6 mēnešiem. Pārējos 72 (70%) gadījumos ārstēšanas kurss ar AZA ilga vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanas rezultātā mediānais RSG (n = 72) samazinājās no 1,6 (IQR 0,6‒4) uz 0,1 (IQR
0‒0,5), p < 0,00005. Pilnīgu remisiju novēroja 49% (n = 35) pacientu.
Pacienti ar ≥ 2 pēdējo 6 mēnešu vai ≥ 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā (n=36)
36 no 103 gadījumos novēroja izteiktu slimības aktivitāti jeb vismaz 2 paasinājumus
pēdējo 6 mēnešu vai vismaz 3 paasinājumus pēdējo 12 mēnešu laikā pirms AZA uzsāk-
šanas (ANMO). Pacientu demogrāfiskie rādītāji un vispārējs slimības raksturojums apkopots
4.13. tabulā.
95
Kopējais mediānais paasinājumu skaits šiem pacientiem pirms AZA uzsākšanas bija 4
(2-12) paasinājumi. Mediānais RSG pirms ārstēšanas, rēķinot uz visu slimības periodu
kopumā, bija 3,8 (0,28-12), bet pēdējo 12 mēnešu periodā pirms AZA uzsākšanas – 3
(0,6‒6,9). Mediānais novērošanas periods šiem pacientiem bija 22 (0,03‒256) mēneši. 23/36
pacientiem novērošanas periods bija ilgāks par 1 gadu, respektīvi, mediāni 37 (14‒166)
mēneši.
Visā šajā apakšgrupā kopumā RSG samazinājās 86% (31/36) pacientu no mediāni 3,8
(0,28‒12) uz 0,21 (0‒6,67, IQR 0‒0,85) un 87% (20/23) slimnieku ar novērošanas periodu
ilgāku par 1 gadu no mediāni 3,6 (0,28-8) uz 0,27 (0‒156; IQR 0‒0,84).
Visā šajā grupā kopumā pilnīgu remisiju novēroja 44% (16/36) pacientu un 30,4%
(7/23) ANMO pacientu ar minimālo novērošanas ilgumu 12 mēneši. Uz pārējiem 20 ANMO
slimniekiem kopā (56%) novēroja 69 recidīvus; 35% (7/20) recidivēja pirmo 4 mēnešu laikā.
Mediānais laika periods līdz pirmajam recidīvam bija 24 (IQR 5‒83) mēneši. AZA pēc pirmā
paasinājuma tika turpināts visos, izņemot vienā, gadījumos, un 63% (12/19) pacientu mediāni
pēc 84 (IQR 30‒88) mēnešiem recidivēja atkārtoti (skat. 4.16. tabulu un 4.5. attēlu).
Pacienti ar ≤ 2 pēdējo 6 mēnešu vai 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā (n=67)
Mazāk nekā 2 paasinājumus pēdējo 6 mēnešu laikā vai 3 paasinājumus pēdējo 12
mēnešu laikā novēroja 67 pētījuma slimniekiem (mazāk aktīva slimības norise jeb MANMO).
To mediānais slimības novērošanas ilgums bija 17 (0,01‒254) mēneši. Pacientu
demogrāfiskie rādītāji un vispārējais slimības raksturojums apkopoti 4.15. tabulā.
4.15. tabula
Pacientu vispārējs raksturojums pa grupām
Rādītāji ANMO N = 36
MANMO N = 67
Dzimums: Sievietes Vīrieši
33 (92%) 3 (8%)
58 (87%) 9 (13%)
Mediānais vecums, uzsākot AZA, gadi 39,9 (3,7‒75,8) 50,1 (17,2‒79) Mediānais vecums pēdējā novērošanas vizītē, gadi 45 (5‒77) 52 (18‒80) Mediānais slimības ilgums, uzsākot AZA, gadi 1 (0,08‒14,42) 43 (0‒31,47*) mēneši AZA kā pirmās līnijas medikaments 27/36 (75%) 63/67 (94%) Mediānais AZA lietošanas ilgums (mēneši) 22 (0,03‒256) 17 (0,01‒254) Mediānā AZA deva, mg dienā 100 (25‒250) 150 (25‒275) Mediānā prednizolona deva (mg) 5 (3,75‒40) 2,5 (1,25‒45) Mediānais kopējais paasinājumu skaits pirms AZA 4 (2‒12) 2 (0‒22)* Mediānais paasinājumu skaits 12 mēnešus pirms AZA 3 (2‒5) 1 (0‒12)*
*2 pacienti sāka AZA pirms NMO sākuma IST – imūnsupresīva terapija, AZA – azatioprīns, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala, ANMO – NMO ar izteiktāku slimības aktivitāti, MANMO – NMO ar mazāk izteiktu aktivitāti
96
70% pacientu ar MANMO slimības norisi novēroja klīnisku remisiju, bet mediānais
RSG samazinājās no 1 (0‒12) uz 0 (0‒2,27; IQR 0‒0,17) un bija nozīmīgāks nekā ANMO
pacientiem (0,0025), skat. 4.16. tabulu. Arī mediānais laika periods līdz pirmajam un otrajam
recidīvam šiem pacientiem, salīdzinot ar ANMO, bija statistiski nozīmīgi ilgāks (p = 0,03 un
p = 0,0097), respektīvi, 52 (30,.) un 176 (62,.) mēneši attiecībā pret 24 un 84 mēnešiem
(skat. 4.5. attēlu).
4.16. tabula
Ārstēšanas efektivitātes salīdzinājums
Iznākums ANMO (N = 36)
MANMO (N = 67)
Mediānais RSG Pirms AZA, kopējais 12 mēnešus pirms AZA Saņemot AZA
3,8 (0,28‒12) 3 (0,6‒6,9) 0,21 (0‒6,67)
1 (0,06‒25) 1 (0,2‒12) 0 (0‒2,27)
Mediānais EDSS Pirms AZA Pēc AZA Neiroloģiskās funkcijas stabilizācija vai uzlabošanās, %
5,5 4,5 (p = 0,35) 86
6 6 (p = 0,59) 75 (50/67)
Klīniska remisija, % 44 70 Mediānais laiks līdz pirmajam recidīvam, mēneši 24 52 Mediānais laiks līdz otrajam recidīvam, mēneši 84 176
97
4.5. attēls. Kaplana-Maijera līkne. Varbūtība, ka pacientiem, kas saņem AZA, attīstīsies pirmais
un otrais paasinājums laika gaitā
ANMO – NMO ar izteiktāku slimības aktivitāti, MANMO – mazāk izteikta NMO aktivitāte
Pacienti ar izteiktiem funkciju traucējumiem pirms ārstēšanas periodā (n = 62)
Izteiktu funkciju deficītu 6 mēnešu laikā pirms AZA terapijas uzsākšanas jeb
maksimālo vai reziduālo neiroloģisko funkciju deficītu, kas vērtējams ar EDSS pakāpi 6
(pārvietojas ar vienpusēju atbalstu) mielīta gadījumā un/vai EDSS pakāpi 3 (vizuālā skala 4
ar maksimālo redzes asumu 6/36‒6/60 sliktākajā acī) redzes nerva neirīta gadījumā, novēroja
62 pētījuma slimniekiem.
98
To mediānais slimības ilgums bija 20 mēneši. 35 (56%) pacienti klīniski atbilda NMO
fenotipam, pārējiem novēroja izolētu TM vai ON (vairumam recidivējošu): 15 (23,8%)
recidivējošs TM, 4 (6,3%) recidivējošs ON un 8 (12,7%) monofāzisks TM.
Mediānais AZA ārstēšanas ilgums bija 17,5 (0,02‒256) mēneši. Mediānā AZA deva
bija 150 (25‒275) mg dienā. 39/62 (62%) papildus saņēma prednizolonu ar mediāno devu 5
(1,25‒45) mg dienā.
Ārstēšanas rezultātā 66% (41/62) novēroja klīnisku remisiju. Mediānais RSG
samazinājās no 1,7 uz 0 (IQR 0‒0,2). Rezultāti šajā grupā bija bez statistiski būtiskas
atšķirības, salīdzinot ar pacientiem, kam neiroloģisko funkciju deficīts bija mazāk izteikts
(p = 0,26). Atlikušajiem 21 pacientam kopā reģistrēti 66 paasinājumi. 15% (10/66) no visiem
paasinājumiem (9 pacientiem) izpaudās ārstēšanas pirmo 6 mēnešu laikā. Mediānais laiks līdz
pirmajam paasinājumam bija 67 (IQR 17,.) mēneši.
Neviens no 21 pacientiem ārstēšanu pēc pirmā recidīva nepārtrauca un 71% novēroja
atkārtotu recidīvu mediāni 5 (2‒172) mēnešus vēlāk. Neiroloģiskā funkcija (pēc EDSS)
saglabājās relatīvi nemainīga.
4.2.2.4. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: invaliditāte jeb funkciju zudums
Neiroloģisko funkciju (pēc EDSS) bija iespējams izvērtēt 96/103 pacientu. 61%
(59/96) tā saglabājās nemainīga. 23% (22/96) gadījumu bija vērojams funkciju uzlabojums
par mediāni 2 (1‒4,5) EDSS punktiem (p = 0,02), bet 16% (15/96) ‒ pasliktinājums. Kopumā
bija fiksēts EDSS uzlabojums, mediāni no 6 (IQR 3,5‒6,5) uz 5 (IQR 3,5‒6,5). Pēc mirušo
(n = 9, EDSS = 10) pacientu izslēgšanas no aprēķina, vēroja EDSS samazinājumu no 5,5
(IQR 3,5‒6,5) uz 4,0 (IQR 3,5‒6,0), p = 0,03. Visiem pacientiem, izņemot 2, (tiem novēroja
izteiktu funkciju pasliktinājumu), kas iepriekš bija saņēmuši citu imūnsupresīvu terapiju,
EDSS vērtība saglabājās nemainīga.
EDSS stabilizāciju vai funkciju uzlabošanos reģistrēja arī 86% (31/36) NMO
slimnieku ar izteiktu slimības aktivitāti jeb vismaz 2 paasinājumiem pēdējo 6 mēnešu vai
vismaz 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā pirms AZA uzsākšanas.
4.2.2.5. Blakusefekti
Blakusefekti, ko novēroja 60% (62/103) pacientu, bija vadošais (62%, 29/47) iemesls
AZA pārtraukšanai. Blaknes ir apkopotas 4.17. tabulā.
99
4.17. tabula
AZA blakusefekti
Blakusefekti Procentuālais
pacientu daudzums (pacientu skaits)
Procentuālais pacientu daudzums (pacientu skaits), kas pārtrauca
AZA blakņu dēļ
Kopā 60 (62) 47 (29) Gastrointestināli traucējumi 24,3 (25) 72 (18)
Slikta dūša un/vai vemšana 19 (12) 83 (10) Dzelte/hiperbilirubinēmija 3,9 (4) 50 (2) Sāpes vēderā 1,9 (2) 100 (2) Aknu enzīmu izmaiņas 13,3 (14) 71 (10) Paaugstināta amilāze 0,9 (1) 100 (1)
Hematoloģiski traucējumi 23,3 (24) 33 (8) Pancitopēnija 6,8 (7) 71,4 (5) Anēmija 12,6 (13) 0 Leikopēnija 3,9 (4) 0 Neitropēnija 3,9 (4) 25 (1) Limfopēnija 13,5 (14) 7 (1) Makrocitoze 8,7 (9) 0 Leikocitoze 0,9 (1) 0 Neitrofīlija 2,9 (3) 0
Kardiorespiratorie traucējumi 5,8 (6) 0 Elpošanas ceļu infekcija 2,9 (3) 0 Aspirācijas pneimonija 0,9 (1) 0 Sirds labās puses mazspēja, plaušu embolisms
0,9 (1) 0
Miokarda infarkts (paaugstināts troponīns)
0,9 (1) 0
Infekcijas 2,9 (3) 33 (1) Jostas roze 0,9 (1) 0 Drudzis 0,9 (1) 100 (1) Sepse 0,9 (1) 0
Citi 7,8 (8) 75 (6) Slikta panesamība (konkrēts iemesls nav uzrādīts)
2,9 (3) 100 (3)
Miaļģija 1,9 (2) 100 (2) Matu izkrišana 1,9 (2) 50 (1) Nogurums 0,9 (1) 0 Artraļģija 0,9 (1) 100 (1)
4.2.2.6. Ārstēšanas nepārtrauktība
Uzskaitot visus gadījumus, mediānais ārstēšanas ilgums ar AZA bija 18 (0,01−256)
mēneši. Pēdējā NV medikamenta lietošanu turpināja 54% (56/103) slimnieku. 23% (n = 24)
pacientu ārstēšanu pārtrauca pirmo 6 mēnešu laikā. Pārējie pacienti (n = 72) turpināja AZA
mediāni 31,5 (7−256) mēnešus. Ārstēšana tika pārtraukta: 62% (n = 29) blakņu, 19% (n = 9)
exitus letalis, 15% (n = 7) paasinājumu, 2% (n = 1) grūtniecības dēļ. Pārtraukšanas iemesls
nebija precizēts vienā gadījumā (2%). AZA lietošanu blakņu dēļ pārtrauca mediāni
100
2 mēnešos, kas bija daudz agrāk, salīdzinot ar 16 mēnešiem (mediāni pēc 3 paasinājumiem)
slimības aktivitātes dēļ.
Izvērtējot AZA pārtraukšanas laiku dažādās apakšgrupās (ANMO, MANMO,
slimnieki ar izteiktu neiroloģisko funkciju deficītu), statistiski nozīmīgas atšķirības starp
grupām, kā arī to dažādām kombinācijām netika novērotas (p = 0,48, p = 0,956).
Analizējot mirušos pacientus (skat. 4.18. tabulu), nozīmīgi funkcionāli traucējumi jau
pirms terapijas sākuma (mediānais EDSS 7,5 (6−8)) bija fiksēti visiem pacientiem. Mediānais
AZA lietošanas ilgums tiem bija 31 (2−256) mēneši un slimības ilgums 6,25 (0,47−32,5)
gadi.
4.18. tabula
Mirušo pacientu klīniskais raksturojums
Nr. Vecums, dzimums
RSG pirms AZA
Recidīvu skaits AZA
laikā (RSG)
EDSS pirms AZA
AZA deva (mg)
AZA lietošanas
ilgums (mēneši)
Nāves cēlonis
1 43, S 0,78 0 (0) 8 150 31 sepse
2 55, S 6,0 0 (0) 8 nav zināms
3 sirds mazspēja, plaušu embolisms
3 65, S 6,0 5 (0,55) 6 100 109 nav zināms
4 18, S 0,5 1 (0,6) 7,5 125 20 aspirācijas pneimonija
5 59, S 12,0 1 (0,22) 6 100 55 nav zināms
6 62, S 12,0 4 (0,19) 6 200 256 pneimonija
7 59, S 2,5 0 (0) 7,5 150 45 nav zināms
8 50, S 0,26 0 (0) 8 150 25 nav zināms
9 79, S 0,24 0 (0) 8 50 2 pneimonija, miokarda infarkts
Starp pacientiem, kas AZA saņēma vismaz 6 mēnešus (izslēdzot pacientus, kas AZA
pārtrauca agrīni vai līdz iekļaušanai pētījumā saņēma medikamentu mazāk nekā 6 mēnešus),
mediānais ārstēšanas ilgums bija 31,5 (7‒256) mēneši.
Pēc Kaplana-Maijera analīzes tika novērtēta varbūtība turpināt AZA laika gaitā
(4.6. attēls). Pētījumā rezultātā aprēķināts, ka varbūtība, ka pacienti turpinās lietot AZA
vismaz 1 gadu ir 73% (95% TI: 63,81), vismaz 3 gadus – 58% (95% TI: 47,68), vismaz
5 gadus – 47% (95% TI: 34,59) un vismaz 10 gadus – 33% (95% TI: 19,48).
101
4.6. attēls. Kaplana-Maijera līkne. Varbūtība, ka pacienti turpinās saņemt AZA (ar 95% ticamības intervāliem)
4.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze
4.3.1. Mērķpopulācija
Latvijas MS reģistrs ir veidots kā nacionāls slimības reģistrs ar mērķi ilgtermiņā
apkopot visus gadījumus ar MS un aizdomu MS. Reģistrs, izveidots jau 1997. gadā; sākotnēji
tas darbojās kā MS datu bāze, kurai piekļuve tika nodrošināta tikai LJMC ietvaros. Līdz pat
2011. gadam visus pacientus, kuriem bija aizdomas par MS, tika paredzēts nosūtīt uz LJMC
(valsts apmaksāta programma). LJMC neirologi, apstiprinot MS diagnozi, aizpildīja slimnieka
karti, pēc kuras datu ievadīja reģistrā. Kopš 2012. gada datus iegūst 3 specializētos MS
centros (papildus arī P.Stradiņa klīniskā universitātes slimnīcā un Rīgas Austrumu klīniskā
universitātes slimnīcā, klīnika “Gaiļezers”), uz kurieni slimniekus nosūta speciālisti vai
ģimenes ārsti, savukārt akūta paasinājuma gadījumā arī ātrās medicīniskās palīdzības dienests.
Valstī aktīvi darbojas MS slimnieku asociācija, tai nav līdzdarbojoša loma datu
ieguvē. Reģistrs darbojas patstāvīgi un nesaistīti ar citiem slimību reģistriem vai datu bāzēm.
102
4.3.2. Minimāls standartizētu datu apjoms
Minimālu standartizētu datu apjomu nodrošina, aizpildot LJMC speciālistu vadībā
izstrādātu datu ievades formu jeb MS slimnieka karti. Tā izstrādāta jau centra darbības
pirmsākumos. Pārskatāmākai datu ievadei IT sistēmā 2008. gadā veikts anketas tehnisks
pilnveidojums (Ministru Kabineta 2008. gada 15. septembra noteikumi Nr. 746, 13.
pielikums). Datu ievades formas izstrādē izmantoti standartizēti parametri, starptautiska
nomenklatūra.
4.3.3. Datu moduļu vispārējs raksturojums
Datu ievades forma sastāv no 6 moduļiem; pie atsevišķiem moduļiem iespējams
pievienot papildus datus brīvā tekstā (skat. 11.1. pielikumu). Iekļauti šādi moduļi: personas
dati jeb demogrāfiskie rādītāji, ģimenes anamnēze, dzīves anamnēze, MS anamnēze,
neiroloģisko funkcionālo traucējumu dinamika, ziņas par pēdējo apmeklējumu.
Personas datu modulis ietver atzīmi par invaliditātes esamību, kā arī tautību un
nodarbošanos, atzīmējot ar kodu atbilstoši profesiju klasifikatoram.
Ģimenes anamnēzē iekļauta kolagenožu, alerģisku slimību un citu hronisku slimību un
MS (atbilstoši SSK10) esamība mātei, tēvam, brāļiem, māsām vai bērniem.
Dzīves anamnēze ietver ziņas par veikto vakcināciju, uzskaita pārslimotās infekcijas
slimības (masaliņas, masalas, vējbakas, epidēmiskais parotīts, pēdējā herpes infekcija, vīrusu
hepatīti). Šis modulis sniedz ziņas arī par endokrīno slimību esamību, ginekoloģisko
anamnēzi.
MS anamnēze ietver ziņas par pirmā, otrā un pēdējā paasinājuma simptomiem (brīvā
tekstā) un to sākuma datumu, saslimšanas vietu.
Modulī par neiroloģisko funkciju traucējumu dinamiku uzskaita dažādu simptomu
nepastāvīgu un pastāvīgu esamību, norādot gadu, kad simptomi novēroti. Ietvertas dažādas
simptomu grupas ar detalizētāku to raksturojumu: redzes traucējumi (t.sk. dubultošanās),
smadzeņu stumbra funkcijas traucējumi, jušanas traucējumi tādi kā tirpoņa, sāpes, elektriskās
strāvas sajūta, dedzināšana, salšanas sajūta, grūtība sajust pamatu zem kājām vai priekšmetus
rokās. Uzskaitāmi arī zarnu un urīnpūšļa darbības traucējumi, kustību traucējumi,
ambulatorais indekss, kustību koordinācijas traucējumi, augstākās nervu sistēmas darbības
traucējumi, seksuālo funkciju traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas traucējumi. Šajā
modulī nepieciešams norādīt arī diagnozes kodu un noteikšanas datumu.
Pēdējā modulī sniedz ziņas par pēdējo apmeklējumu (jānorāda apmeklējuma datums)
un sūdzībām (līdzīgi kā iepriekšējā modelī – pa simptomu grupām), datus par atradni
103
objektīvā neiroloģiskā izmeklēšanā atbilstoši Kurtzkes jeb EDSS izvērtējuma skalai (norādot
piramidālo funkciju, smadzenīšu funkciju, smadzeņu stumbra funkciju, zarnu un urīnpūšļa
simptomus, vizuālo funkciju, mentālo funkciju, sensoro funkciju, kā arī datus par citiem
neiroloģiskiem traucējumiem), skalas kopvērtējumu.
Jānorāda arī slimības norise, forma atbilstoši slimības anatomiskai lokalizācijai,
slimības fāze, MR izmeklējumu veikšanas datumi, uzskaites grupa (A – apstiprināta MS,
B – aizdomu jeb iespējama MS, C – apstiprināta cita saslimšana), imunoloģisko analīžu
veikšanas datums un vispārējā atradne, kartes aizpildīšanas datums.
4.3.4. Reģistra tehniskais nodrošinājums
Lai nodrošinātu sākotnējās MS datu bāzes transformēšanu par MS reģistru ar piekļuvi
datiem tiešsaistē, veikts būtisks IT sistēmas uzlabojums. Datus, kas iegūti kādā no MS
centriem, ir paredzēts ievadīt sistēmā tiešsaistē vai nosūtot aizpildītu datu anketu LJMC
(vienīgais datu operators) vai slimību profilakses un kontroles centram (SPKC).
4.3.5. Datu aizsardzība, konfidencionalitāte
Par MS reģistru atbildīgā institūcija ir SPKC, tā normatīvo pamatojumu nodrošina
15.09.2008. MK noteikumi Nr.746 “Ar noteiktām slimībām slimojošu pacientu reģistra
izveides, papildināšanas un uzturēšanas kārtība’’. Personu datu operators joprojām ir LJMC.
Iespēja ievadīt datus par jauniem slimības gadījumiem var tikt piešķirta MS speciālistiem no
visiem 3 specializētiem MS centriem uz iepriekšēja iesnieguma pamata, tomēr piekļuve
iepriekš ievadīto slimnieku datiem ir stingri ierobežota. Piekļuve ir aizsargāta ar
individualizētu piekļuves paroli. Konfidencionalitāte nodrošināta atbilstoši likumdošanā
noteiktām normām (Fizisko personu datu aizsardzības likums).
Lai iegūtu pilnvērtīgu visaptverošu informāciju (par kopējo slimnieku skaitu vai to
grupām pēc noteiktiem rādītājiem), jāsazinās ar atbildīgo institūciju – SPKC.
Atbilstoši MK noteikumu prasībām, dati jāspēj sasaistīt ar citām sistēmām, t.sk.,
mirušo datu bāzi u.c.
4.3.6. Ētikas pamatprincipu ievērošana
Lai gan MS reģistra dati satur pacientu identificējamu informāciju, tiek nodrošināta
stingra uzskaite un kontrole par personu skaitu, kam nodrošināta piekļuve datiem un kādā
apmērā. Tiek nodrošināta individualizēta drošības piekļuves sistēma, kā arī piekļuves datu
apjoms atbilstoši katras personas funkcijām.
104
Jāatzīmē, ka nepieciešamie dati ievadei MS reģistrā galvenokārt tiek iegūti kārtējā
pacienta klīniskās pieņemšanas laikā, līdz ar to vairums datu tiek iegūti ikdienas medicīnas
vajadzībām. MS pacienta karti iespējams aizpildīt vienlaicīgi ar slimības vēstures un
ambulatorās kartes aizpildīšanu vai vēlāk; kartes datus pēc tam ievada elektroniskā datu
sistēmā.
Nav dotas konkrētas instrukcijas attiecībā uz pacientu informēšanu par to datu
reģistrēšanu MS reģistrā, arī jautājums par pacientu informēto piekrišanu nav atrunāts vai
pieminēts.
4.3.7. Paziņošanas kārtība un datu kvalitātes kontrole
Personu apmācība par datu ievadi notiek pašmācības ceļā, iepazīstoties ar MS pacientu
kartes datu ievades instrukciju (skat. 11.2. pielikumu).
Paredzēts, ka dati par visiem jaunas saslimšanas gadījumiem pēc to apkopošanas MS
pacienta kartē tiek ievadīti MS reģistrā.
Datu reģistrēšana sistēmā notiek pēc godprātības principa. Kontroles mehānismi
praksē nedarbojas.
4.3.8. Sistēmas nepārtrauktība Reģistra darbību nodrošina stabils nepārtraukts finansējums.
4.3.9. Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums
Tieša piekļuve datiem šobrīd ir nodrošināta SPKC atbildīgiem darbiniekiem, kā arī
datu operatoram-LJMC. Par datu īpašnieku un kārtība, kādā pieteikties datu izmantošanai
zinātniskiem mērķiem, nav konkrēti atrunāts, un informācija publiski nav pieejama.
Šobrīd ir spēkā esoša MS pacienta datu karte, kas apstiprināta MK noteikumos 2008.
gadā un kuras pamatizstrāde veikta jau tālajā 1997. gadā. Ievadāmo datu moduļu pārskatīšana
un aktualizēšana atbilstoši mūsdienu aktualitātēm nav veikta. 4.3.10. Iespēja atklāt retus slimības variantus/atipiskus gadījumus un simptomus
Datu modulis par MS anamnēzi nodrošina slimības simptomu detalizētu uzskaitījumu.
Tas ietver arī klasifikāciju pēc slimības formas (cerebrālā, cerebrospinālā, spinālā) un norises
(recidivējoši remitējoša, labvēlīgi recidivējoši-remitējoša, sekundāri progresīva ar recidīviem,
progresīvi noritoša, primāri progresīva, progresīvi recidivējoša MS).
105
Sākotnējā MS pacientu datu bāze (LJMC), kā arī datu karte paredzēja apkopot datus
par citiem DS (ne MS) gadījumiem, respektīvi B grupu (aizdomu MS) un C grupu
(apstiprināta cita ticamāka saslimšana), tomēr praksē tas tā nenotiek. Latvijas MS reģistra
analīzes kopsavilkums attiecībā uz potenciālu NMO gadījumu retrospektīvu atklāšanu pēc
klīniskiem anamnēzes datiem, laboratoriskiem un MR rezultātiem atspoguļots 4.19. tabulā.
4.19. tabula
Latvijas MS reģistra analīzes kopsavilkums
Vadošie parametri Raksturojošā pazīme Atradne
Klīniskie anamnēzes dati Saslimšanas vecums Ir nosakāms Recidīvu raksturojums:
- anatomiskā lokalizācija - izteiktības pakāpe - iznākums
Daļēji nosakāms nav nosakāms nav nosakāms
Specifisku klīnisko simptomu esamība/neesamība
Ir iespēja uzskaitīt
Saņemtās ārstēšanas efektivitāte (slimības stabilizācija/ pasliktināšanās/bez izmaiņām)
Nav nosakāms
Laboratoriskie dati Blakus saslimšanu anamnēze (citas autoimūnas saslimšanas)
Ir iespēja uzskaitīt
MR atradne Perēkļu lokalizācija galvas smadzenēs
Nav nosakāms
Perēkļu lokalizācija muguras smadzenēs
Nav nosakāms
Perēkļu raksturojums muguras smadzenēs (vai ir iespējams noteikt perēkļu garumu?)
Nav nosakāms
106
5. DISKUSIJA 5.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums
5.1.1. Paasinājumu sezonalitāte
Vairumā gadījumu NMO izpaužas ar recidīviem, radot izteiktu neatgriezenisku
neiroloģisko funkciju zudumu. Vidējais paasinājumu skaits gadā ir 0,82 (Kitley, Leite et al.
2012). Slimniekiem, kam asins serumā konstatē pozitīvas AQP4-IgG antivielas (līdz pat
90%), recidīvu risks ir paaugstināts (Matiello, Lennon et al. 2008, Weinstock-Guttman, Miller
et al. 2008, Akman-Demir, Tuzun et al. 2011)Matiello et al, Weinstock-Guttman et al). AQP4-
IgG pozitīviem pacientiem ar klīniski ierobežotu NMO formu (izolēts mielīts vai redzes nerva
neirīts) turpmāku recidīvu pirmā gada laikā novēro apmēram pusei, un tikai vienai trešdaļai
slimnieku saglabājas klīniska remisija pirmo divu gadu periodā (Kitley, Leite et al. 2012).
Lai gan izraisošie faktori joprojām nav noskaidroti, NMO/NMOS recidīvi visticamāk
ir sekas imūnu reakciju kaskādei, kuras rezultātā rodas CNS iekaisums ar tam sekojošu
klīnisku pasliktināšanos. Ārējās vides loma MS u.c. iekaisīgu saslimšanu patoģenēzē pētīta
jau vairākas dekādes. Ir novērots, ka MS aktivitāte un izplatība pieaug, attālinoties no
ekvatora. Pastāv hipotēze, ka šāda parādība izskaidrojama ar solārās aktivitātes un D vitamīna
sintēzes lomu MS etiopatoģenēzē (Handel, Giovannoni et al. 2010, Handel, Handunnetthi et
al. 2010, Spelman, Gray et al. 2014). Interesants ir fakts, ka pretēji hipotēzei par ultravioleto
staru imūnsupresīvu darbību Ziemeļu puslodes indivīdiem ar MS vai ON augstāko saslimstību
un slimības aktivitāti novēroja “siltajos” mēnešos, lai gan ar dažām variācijām atšķirīgos
gados. Atsevišķi autori ziņo par vairākiem aktivitātes pīķiem vienlaicīgi gan “aukstajos”, gan
“siltajos” mēnešos (Bamford, Sibley et al. 1983, Jin, de Pedro-Cuesta et al. 2000, Koziol and
Feng 2004, Ogawa, Mochizuki et al. 2004, Abella-Corral, Prieto et al. 2005, Fonseca, Costa
et al. 2009, Balashov, Pal et al. 2010, Meier, Balashov et al. 2010, Salvi, Bartolomei et al.
2010, Handel, Disanto et al. 2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012, Iuliano 2012, Hart
and Gorman 2013, Muto, Mori et al. 2013, Spelman, Gray et al. 2014).
Joprojām nav noskaidrots, vai arī NMO, līdzīgi MS un citām iekaisīgām CNS
saslimšanām, kuru aktivitātei ir sezonāls raksturs, izpaužas, mijiedarbojoties ārējās vides un
ģenētiskiem faktoriem.
Pašreizējā literatūrā ziņojumi par paasinājumu sezonalitāti NMO slimniekiem rietumu
populācijā nav atrodami. Salīdzinoši nesenā pētījumā no Japānas slimības aktivitātē sezonāls
raksturs netika novērots (Muto, Mori et al. 2013). Tomēr jāatzīmē, ka tajā pētījumā bija
iekļauti arī AQP4-IgG negatīvi slimnieki, kas varēja ietekmēt pētījuma negatīvu rezultātu. Kā
107
zināms, tad Āzijas valstīs prevalējoši dominē optikospināla MS, kuras atdiferencēšana no
NMO ne vienmēr ir vienprātīga.
Šis ir pirmais pētījums, kurš ziņo par NMO sezonalitāti rietumu populācijā un
reprezentē datus no Apvienotās Karalistes. Lai izvairītos no diagnostiskām kļūdām, pētījumā
iekļauti dati tikai par AQP4-IgG pozitīviem pacientiem.
Sākotnējā vienkāršotajā analīzē, izdalot paasinājumu skaitu ar 12 jeb mēnešu skaitu
gadā, tika noskaidrots, ka salīdzinoši mazāk paasinājumu bija jūnija mēnesī (6,6% pret
prognozētajiem 8,33%, paasinājumu proporcijas koeficients 0,74) un, iespējams, jūlijā (7,7%,
paasinājumu proporcijas koeficients 0,87), taču bez statistiski nozīmīgas atšķirības (p = 0,19
un 0,52). Tas, iespējams, izskaidrojams ar to, ka blakus esošajos mēnešos (maijā un augustā)
vērojamais paasinājumu skaits bija nedaudz augstāks.
Savukārt, izmantojot loģistisko regresiju, nedaudz statistiski ticami augstāks bija
paasinājumu skaits oktobra (p = 0,04) un novembra (p = 0,007) mēnešos.
Interesants ir fakts, ka šī pētījuma rezultāti, demonstrējot paaugstinātu slimības
aktivitāti tieši “aukstajos mēnešos”, uzrāda pretēju tendenci kāda novērota MS slimniekiem
rietumu populācijā (Koziol and Feng 2004, Fonseca, Costa et al. 2009, Handel, Disanto et al.
2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012). Tomēr jāatzīst, ka, lai gan p vērtība uzrāda
statistiski ticamus rezultātus, analizētā pacientu grupa ir salīdzinoši neliela, tādēļ rezultāti
jāvērtē piesardzīgi. Vienlaikus jāpatur prātā, ka dati no Japānas neuzrādīja NMO paasinājumu
sezonālu raksturu. Tas, savukārt, veicina domāt, ka ārējo faktoru loma, ja vien tāda ir vispār,
NMO gadījumā ir atšķirīga no MS. Iespējams, ka NMO fāzē, kad slimība jau ir pilnībā
attīstījusies, patoģenētiskie mehānismi nav sensitīvi pret sezonālām vai ārējo faktoru
svārstībām. Šī pētījuma rezultāti, līdzīgi kā citu pētījumu rezultāti par klīniskām,
laboratoriskām (citokīni utt.) un radioloģiskām īpatnībām, apstiprina hipotēzi, ka NMO un
MS ir divas atšķirīgas slimības.
Pētījuma rezultātu interpretāciju ietekmē ne tikai nelielais pētāmo objektu skaits, bet
arī citi faktori. Katrs no pētījumā iesaistītiem centriem pārstāv lokālo terciārās veselības
aprūpes centru, uz kuru nosūtāmi pacienti ar NMO, tomēr šis nav uz visu valsts populāciju
balstīts pētījums, tādējādi pastāv iespēja, ka tiek nosūti iepriekš selektīvi atlasīti pacienti, kuri
neatspoguļo visu NMO slimnieku populāciju valstī. Iespējams arī, ka retrospektīvs pētījuma
dizains ir ietekmējis rezultātu akurātumu. Jāpiebilst, ka iekļautie paasinājumi tika apstiprināti
galvenokārt klīniski, radioloģisks apstiprinājums netika pieprasīts. Paasinājuma datumu (līdz
mēneša precizitātei) precizēt nebija iespējams 10% gadījumu. Vienlaicīgi, nelielā pacientu
skaita dēļ netika nodalīti un atsevišķi vērtēti paasinājumi pirms un pēc imūnsupresīvas
terapijas uzsākšanas, kuras ietekmē kopējais paasinājumu skaits ir mainījies vairumam
108
pacientu. Iespējams arī, ka kāds no paasinājumiem netika ieskaitīts, jo gadījumos, kad jaunu
simptomu vai iepriekšējo simptomu būtiska pasliktināšanās bija vērojama tikai ar 30‒60 dienu
starpību, tie tika uzskatīti par vienu paasinājumu, respektīvi, kā iepriekšējā paasinājuma
turpinājums nevis 2 atšķirīgi.
Ņemot vērā NMO recidīvu potenciālo komplikāciju smagumu, ir nepieciešami
turpmāki prospektīvi pētījumi, kas, iespējams, palīdzētu noskaidrot potenciālos mehānismus,
kas ir paasinājumu rašanās pamatā, tādējādi ietekmējot jaunu terapijas virzienu attīstību.
5.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības
Vairākus gadu desmitus NMO uzskatīja par akūtu monofāzisku optikospinālas
demielinizācijas sindromu. Vēl salīdzinoši nesen literatūrā bija aprakstīti tikai daži šīs
slimības gadījumi. Zināšanas un izpratne par to krasi mainījās 1999. gadā, kad Vingerčuks
pirmo reizi definēja NMO diagnostiskos kritērijus (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999) un
sniedza plašāku gadījumu raksturojumu, un atkārtoti – 2004. gadā, kad vairāku šo pacientu
serumā identificēja specifiskas antivielas – NMO-IgG (Lennon, Wingerchuk et al. 2004), kas
izrādījās unikālas tieši NMO slimniekiem. Kopš tā laika parādījās arī citi ziņojumi par NMO
kā recidivējošu slimību un prezentējošiem simptomiem, kas raksturīgi ne tikai redzes nerva
vai muguras smadzeņu bojājumam, bet arī smadzeņu stumbra (Kremer, Mealy et al. 2013) un
galvas smadzeņu pusložu iesaistei u.c. Vidējais MS saslimšanas sākums ir 20‒40 gadu
vecumā. NMO simptomi sāk izpausties vidēji tikai 40-50 gadu vecumā, nereti pat pārsniedzot
50 gadu slieksni (Collongues, Marignier et al. 2013).
Sākotnējā ziņojumā, kur analizētas NMO klīniskās īpatnības 71 pacientam, PKE laikā
novēroja: vienpusēju ON – 26% slimnieku ar monofāzisku un 48% slimnieku ar recidivējošu
slimības norisi, abpusēju ON – 17% ar monofāzisku un 8% ar recidivējošu NMO, bet TM –
22% ar monofāzisku un 48% ar recidivējošu NMO (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999).
Šajā pētījumā raksturotais NMO/NMOS slimnieku skaits ir viens no lielākajiem, kāds
sastopams literatūrā. PKE fenotips, kas vairumam pacientu manifestējās kā mielīts, un tās
izteiktības pakāpe neatšķīrās no citu autoru ziņojumiem (Wingerchuk, Hogancamp et al.
1999, Bichuetti, Oliveira et al. 2009, Bizzoco, Lolli et al. 2009, Collongues, Marignier et al.
2010, Asgari, Lillevang et al. 2011). Vienlaicīgs redzes un muguras smadzeņu bojājums,
līdzīgi kā iepriekšējos ziņojumos, biežāk bija novērojams AQP4-IgG negatīviem pacientiem
(29% salīdzinot ar 5%) (Jarius, Ruprecht et al. 2012). Arī novērotais laika intervāls līdz
pirmajam recidīvam bija līdzīgs kā ziņots iepriekš (Bichuetti, Oliveira et al. 2009, Cabrera-
Gomez, Bonnan et al. 2009, Collongues, Marignier et al. 2010, Jarius, Ruprecht et al. 2012).
109
Līdz šim pieņemts uzskatīt, ka NMO, pretēji MS, stāvokļa pasliktināšanās vienmēr ir
akūti, dažu stundu, līdz dienu laikā, tomēr ir zināms, ka 2% NMO gadījumu novēro sekundāri
progresīvu slimības norisi (Wingerchuk, Pittock et al. 2007) ar neiroloģisko funkciju
pasliktināšanos pakāpeniski, deficītam progresējot vairāku gadu garumā starprecidīvu
periodā. Praksē ir redzams, ka simptomu attīstību subakūti jeb progresējoši – vairāku nedēļu
līdz pat mēnešu garumā var novērot arī saslimšanas sākumā. Literatūrā ir aprakstīts kāds
klīniskais gadījums, kad AQP4-IgG pozitīvam slimniekam sākotnējie simptomi (mielīts)
attīstījās progresējoši vairāku mēnešu garumā (Woo, Chiu et al. 2014). Progresējoši noritošu
sākotnējo simptomu biežums nav zināms.
Šis ir pirmais pētījums, kurā raksturots laika intervāls no PKE pirmo simptomu
sākuma līdz to izteiktības maksimumam. Pētījuma rezultātā noskaidrots, ka akūtu simptomu
attīstību dažu stundu līdz dienu laikā novēro tikai apmēram pusei pacientu, pārējos gadījumos
tā var ieilgt pat vairāku nedēļu vai mēnešu garumā, raksturojot progresējošu (subakūtu vai
hroniski noritošu) NMO sākumu. Vienā gadījumā sākotnējo simptomu attīstība noritēja
progresējoši aptuveni 18 mēnešu garumā (skat. 4.6. tabulā gadījumu Nr. 12). Ņemot vērā to,
ka AQP4-IgG antivielas šim slimniekam ir negatīvas, MS diagnoze joprojām ir iespējama,
tomēr jāatzīmē, ka, pēc klīniskām un radioloģiskām pazīmēm viņš atbilda NMO
diagnostiskiem kritērijiem (Wingerchuk, Lennon et al. 2006).
Iespējams, progresējošu NMO/NMOS sastop daudz biežāk, un daudzi līdzīgi gadījumi
joprojām slēpjas aiz progresējošas mielopātijas, MS u.c. diagnozēm. Patoģenētiskos procesus
šādiem progresējošiem gadījumiem ir grūti izskaidrot, taču, iespējams, arī NMO patoģenēzē,
līdzīgi kā MS, vienlīdz nozīmīgu lomu spēlē gan iekaisīgi, gan deģeneratīvi procesi.
Varētu argumentēt un uzskatīt, ka šie progresējošie gadījumi nav NMO, tomēr
AQP4-IgG antivielas, kas ir ļoti specifisks NMO biomarķieris, bija nosakāmas 68% (15/22)
gadījumu.
Šī pētījuma rezultātu interpretēšanu ierobežo galvenokārt tā retrospektīvs dizains;
nereti informācija iegūta vairākus gadus pēc saslimšanas sākuma. Tos ietekmē arī citi
ierobežojošie faktori, kas ir raksturīgi novērošanas pētījumam, kur darba materiāls ir
gadījumu sērija ar nelielu slimnieku skaitu: gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu uzskaite,
pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav salīdzinošās kontroles
grupas.
5.1.3. Sekundāri progresīva norise
80-90% NMO ir raksturīga recidivējoši remitējoša norise. Slimības iznākums ir
atkarīgs no paasinājumu skaita un biežuma, neiroloģisko funkciju deficītam akumulējoties ar
110
katru nākamo recidīvu (respektīvi, starp recidīviem simptomu progresiju nevēro). Tikai
10‒20% slimnieku novēro monofāzisku norisi un turpmāku klīnisku remisiju.
65% RRMS gadījumu vidēji 16 gadu laikā pāriet sekundāri progresējošā slimības
norisē, kam raksturīgs pakāpenisks funkciju zudums periodā starp paasinājumiem un
pieaugoša invaliditāte (Leray, Yaouanq et al. 2010). Savukārt, slimības aktivitāte recidīvu
periodā gala rezultātu var arī neietekmēt (Scalfari, Neuhaus et al. 2011).
Par sekundāri progresīvu norisi NMO slimniekiem ir tikai viens ziņojums pirms 8
gadiem, kurā SPNMO novēroja 2% (2 no 95) gadījumu (Wingerchuk, Pittock et al. 2007).
Šajā pētījumā reģistrētais SPNMO slimnieku skaits bija līdzīgs (4%). Niecīgais procentuālais
NMO slimnieku skaits ar SP norisi ir, iespējams, saistīts ar lielāku vidējo saslimšanas vecumu
un sliktākiem dzīvildzes rādītājiem, kas nereti ir krietni īsāka par vidējo laika periodu līdz SP
norises sākumam slimniekiem ar MS. Interesants ir fakts, ka SP norise NMO slimniekiem,
salīdzinot ar MS, neskatoties uz biežākiem paasinājumiem un izteiktāku audu bojājumu jeb
aksonu zudumu, ir reta parādība. Pētījumā iekļauto pacientu saslimšanas vecums bija samērā
atšķirīgs un svārstās no 32 līdz 74 gadiem, bet SP norise visos gadījumos viennozīmīgi bija
novērojama pēc 50 gadu sliekšņa sasniegšanas. Gados jaunākiem pacientiem (32 gadi) laiks
no saslimšanas sākuma līdz SP norises sākumam bija salīdzinoši garāks (19 un 7 gadi),
salīdzinot ar 69, 55 un 74 gadus veciem slimniekiem (2,7; 3,9 un 1,5 gadi). Iespējams,
NMO/NMOS patoģenēzes procesi līdzīgi kā MS gadījumā ietver divas fāzes – iekaisuma un
deģeneratīvo, un jāpiekrīt apgalvojumam, ka SP norise iestājas neatkarīgi no aksonu zuduma
pakāpes jeb iepriekšējās paasinājumu aktivitātes (Wingerchuk, Pittock et al. 2007)
(Confavreux, Vukusic et al. 2000, Scalfari, Neuhaus et al. 2011)(Confavreux, Vukusic et al.
2000, Leray, Yaouanq et al. 2010). Novērotajiem NMO/NMOS slimniekiem periods no
slimības sākuma līdz SP norisei bija īsāks (vidēji 6,8 7gadi) nekā MS gadījumā (vidēji
16 gadi).
Pētījumu ierobežojošie faktori: retrospektīvs dizains, gadījumu sērija nav pilnīga
gadījumu uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav
pielīdzinātas salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa jeb
literatūras dati, kas, iespējams, ir atšķirīga.
5.1.4. Neiropātiska nieze
Nieze (pruritus) ir “nepatīkama ādas sajūta, kas rada nepārvaramu vēlmi pakasīt” un ir
raksturīgs dažādu dermatoloģisku saslimšanu simptoms, taču var izpausties arī sistēmisku,
t.sk. neiroloģisku, slimību gadījumā. NN ir rets, bet skaidri definēts neiroloģisks simptoms,
111
kas rodas sinaptiskās vadīšanas traucējumu dēļ centrālajā vai perifērā nervu sistēmā bez ādas
kairinātāja jeb bojājuma (pruritogēna) klātbūtnes (Twycross, Greaves et al. 2003, Oaklander
2011, Oaklander 2014). NN var izpausties gan pēcherpētiskas neiralģijas, mono – un poli –
neiropātiju, trigeminālas neiralģijas, traumatiska nervu bojājuma, kompleksa reģionāla sāpju
sindroma, multiplās sklerozes, Kreicfelda-Jakoba slimības, insulta un pat NMO gadījumos
(Osterman 1976, Osterman 1979, Yamamoto, Yabuki et al. 1981, Yamamoto, Kawazawa et al.
1989, Koeppel, Bramont et al. 1993, Binder, Koroschetz et al. 2008, Alai, Skinner et al. 2010)
(Oaklander 2012). NN nav reta NMO/NMOS pacientu problēma, tomēr aprakstīta tikai kā
atsevišķi gadījumi (El Otmani, Dany et al. 2015, Wang,
Qi et al. 2015). Tās biežums un īpatnības līdz pat šim nebija plašāk atspoguļotas.
Pruritoceptīvās niezes patoģenētisko mehānismu pamatā ir primārs ādas kairinājums
pruritogēnu ietekmē, kas izraisa nervu C šķiedru kairinājumu, kas tālāk tiek aizvadīts uz
ganglija šūnām pa muguras smadzeņu mugurējo saknīti. Tās, savukārt, satur gastrīnu
atbrīvojošo proteīnu (GAP) u.c., kas iesaistās niezes izraisīšanā. Tiek uzskatīts, ka muguras
smadzenēs niezes fizioloģiskos procesos iesaistās gan histamīnerģiski, gan ne-histamīnerģiski
neironi (Oaklander 2011, Oaklander 2014). Muguras smadzeņu mugurējie ragi, savukārt,
satur neironus, uz kuru virsmas izvietoti GAP, neiromedīna B u.c. receptori, kuru funkcija ir
niezes pārvade (Sun and Chen 2007, Sun, Zhao et al. 2009, Su and Ko 2011). Tālāk aferentie
impulsi no šiem neironiem pa spinotalāmisko ceļu caur talāmu nokļūst smadzeņu garozas
somatosensorā zonā. Līdzīgi procesi novērojami arī trigeminālā sensorā sistēmā. Tiek
uzskatīts, ka sāpju ceļiem ir modulējoša ietekme uz niezi, t.i., sāpes niezi nomāc, t.sk.
niezošās vietas kasīšana sniedz atvieglojumu. Lai gan neiropātiskas niezes fizioloģiskie
procesi joprojām nav pilnībā noskaidroti, pētnieki uzskata, ka niezi var izraisīt bojājums
jebkurā šo sensoro ceļu posmā nervu sistēmā (Binder, Koroschetz et al. 2008, Jeffry, Kim et
al. 2011, Oaklander 2011, Mochizuki and Kakigi 2014, Mochizuki, Papoiu et al. 2014,
Oaklander 2014).
MS slimniekiem niezi var izraisīt gan muguras, gan galvas smadzeņu bojājums
(Ostermann and Westerberg 1975, Yamamoto, Yabuki et al. 1981, Yamamoto, Kawazawa et
al. 1989, Sandyk 1994, Oaklander 2012). NMO mielīta gadījumā NN, visticamāk, izraisa
iekaisuma un demielinizācijas process, kas skar niezes neironus muguras smadzeņu
mugurējos ragos, savukārt smadzeņu stumbra bojājuma gadījumā – trigeminālā nerva spinālo
kodolu vai pelēko vielu ap III un IV smadzeņu vēderiņiem (Mochizuki, Tashiro et al. 2003,
Liu, Berta et al. 2012, Mochizuki, Papoiu et al. 2014). Interesanti, ka NMO slimniekiem
(27,3%) salīdzinot ar MS (4,5%) NN bija novērojama daudz biežāk. NN kā pirmo
112
neiroloģisko simptomu var novērot 6% MS slimnieku (1 no 17 jeb 6% gadījumi starp 377 MS
slimniekiem) (Matthews 1975).
Šajā pētījumā NN kā sākotnējais mielīta simptoms novērota 25% (3/12) NMO/NMOS
gadījumu.
Iespējams, ka NN salīdzinoši augstā sastopamība NMO slimniekiem saistīta ar
atšķirīgu spinālo perēkļu novietojumu. NMO slimniekiem muguras smadzeņu perēkļi ir
pārsvarā lokalizēti centrāli, savukārt MS gadījumos – perifērijā. Kā zināms, tad muguras
smadzeņu mugurējie ragi satur daudz GAP, kā arī neiromedīna B receptorus, kas pilda
starpnieka funkciju niezes fizioloģiskos procesos (Su and Ko 2011). Iespējams, ka nervaudi,
kas iesaistīti niezes patoģenēzē, ir bagāti ar AQP4, kuru loma NMO patoģenēzē ir
vispārzināma. Lai to apstiprinātu, ir nepieciešami plašāki salīdzinoši pētījumi.
Literatūrā aprakstītajiem MS pacientiem nieze sākās pēkšņi, ilga no dažām sekundēm
līdz dažām minūtēm un izpaudās labi norobežotā ādas apvidū ar pavadošiem jušanas
traucējumiem vai sāpēm (Matthews 1975, Yamamoto, Yabuki et al. 1981). Līdzīgi
paroksizmāla nieze izpaudās arī mūsu novērotajiem NMO slimniekiem.
Jāatzīst, ka šim pētījumam ir savi ierobežojumi. Kā viens no būtiskākajiem ir
retrospektīvs dizains (dati iegūti mediāni 64 (4-444) mēnešus pēc NN). Iespējams arī, ka NN
kā neiroloģisks simptoms ir nepietiekami atpazīta; ar lielāko varbūtību vairums neirologu
savus slimniekus par tās esamību neizvaicā. Tomēr fakts, ka liela daļa NMO slimnieku paši
ziņo par NN esamību, liek domāt par NN un NMO savstarpējo saistību.
Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu uzskaite, pacientu
atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav pielīdzinātas salīdzinošās
kontroles grupas.
Jāuzsver, ka NMO, savlaicīgi neārstēts, ir strauji noritoša slimība ar augstu
invaliditātes un mirstības risku, tādēļ jebkura pazīme, kas spētu norādīt par agrīnu slimības
aktivitāti, ir ar potenciālu šo risku samazināt. Būtiski atcerēties, ka neizskaidrojama nieze
atsevišķos gadījumos var būt kā pirmais brīdinājuma signāls par NMO paasinājuma sākumu.
5.1.5. Toniskas spazmas
TS, dažreiz aprakstīti arī kā paroksizmāla distonija, ir pēkšņas, nekontrolētas,
paroksizmālas, īsas un stereotipas kustības, kuru rezultātā locekļos rodas distoniskas,
visbiežāk vienpusējas, pozas izmaiņas, bet bez paliekošiem funkcionāliem traucējumiem.
TS var izpausties dažādu DS gadījumos arī kā to pirmā klīniskā pazīme (Matthews
1958, Zhao, Mutch et al. 2014, Muto, Mori et al. 2015). TS var veicināt apzināta kustība,
113
emocijas vai hiperventilācija. CNS bojājuma rezultātā TS nereti pavada sensori vai motorie
traucējumi locekļos vai ķermenī.
TS sastopamība MS slimniekiem ir aptuveni 4‒17% (Matthews 1958, Kuroiwa and
Araki 1963, Shibasaki and Kuroiwa 1974, Matthews 1975). NMO/NMOS pacientiem TS
novēro daudz biežāk (14‒95%) (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999, Kim, Go et al. 2012,
Usmani, Bedi et al. 2012, Abaroa, Rodriguez-Quiroga et al. 2013).
TS rodas, ja ir bojāti kustību ceļi (jebkurā CNS līmenī), bet visbiežāk – muguras
smadzeņu bojājuma rezultātā. Tiek uzskatīts, ka TS, līdzīgi kā citi DS raksturīgi paroksizmāli
stāvokļi, rodas pastiprinātas ektopisku impulsu darbības dēļ pārmērīgas aksonu uzbudinā-
mības rezultātā (Matthews 1958) (Ostermann and Westerberg 1975).
Pacientam TS var būt ļoti mokoši un sāpīgi, bet nereti viegli koriģējami ar membrānu
stabilizējošiem medikamentiem, tādiem kā karbamazepīnu. Lai uzlabotu dzīves kvalitāti šiem
slimniekiem, ir ļoti svarīgi šo klīnisko sindromu atpazīt savlaicīgi.
Šī pētījuma rezultāti apstiprina, ka TS ir ļoti biežs (> 55%) invalidizējošs atlieku
simptoms pēc pārciesta mielīta slimniekiem ar NMO/NMOS. Ir uzskatāmi, ka TS novēroja
biežāk pētījumos ar prospektīvu (pacientu intervijas) ne retrospektīvu (medicīniskās
dokumentācijas analīze) dizainu (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999, Kim, Go et al. 2012,
Usmani, Bedi et al. 2012, Abaroa, Rodriguez-Quiroga et al. 2013).
TS ievērojami biežāk (38% salīdzinot ar 5%) novēro AQP4-IgG pozitīviem
slimniekiem (Iorio, Damato et al. 2013). Šī un iepriekšējo pētījumu dati liek domāt, ka TS ir
NMO/NMOS slimniekus raksturojoša klīniskā pazīme.
Retos gadījumos (šajā pētījumā – 4,5%) TS var izpausties kā mielīta pirmais
simptoms, tomēr vairumam slimnieku tie attīstās atveseļošanās fāzē pēc pirmā TM. Tas,
savukārt, vedina domāt par daļējas remielinizācijas lomu TS attīstībā (Kim, Go et al. 2012),
un, ja vien spazmi nav mielīta pirmā klīniskā izpausme, ārstēšana ar kortikosteroīdiem
visticamāk būs neefektīva. Līdzīgi kā citu autoru ziņojumos, arī šajā pētījumā iesaistītie
pacienti TS terapijā saņēma karbamazepīnu, gabapentīnu, fenitoīnu. Vispārliecinošāko
efektivitāti uzrādīja karbamazepīns. Karbamazepīnu nomainot uz gabapentīnu, var novērot TS
pieaugumu (Kim, Go et al. 2012). Tas, savukārt, liek domāt par pārejošu jonu kanālu
disfunkciju kā primāro patoģenētisko mehānismu TS pacientiem ar aktīvu demielinizāciju
(Waubant, Alize et al. 2001).
Šī pētījuma rezultātu interpretāciju ietekmē vairāki faktori. Viens no tiem –
retrospektīvs pētījuma dizains. Nesenā literatūrā TS biežums MS slimniekiem nav
atspoguļots, un, lai precīzi izvērtētu atšķirības starp abām slimībām, nepieciešams veikt
salīdzinošu prospektīvu pētījumu. Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav pilnīga
114
gadījumu uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav
pielīdzinātas salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa jeb
literatūras dati, kas, iespējams, ir atšķirīga.
5.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips
Ir zināms, ka NMO slimniekiem, kuru serumā (līdz 90%) konstatē AQP4 – IgG
antivielas, ir paaugstināts turpmāku paasinājumu risks (Matiello, Lennon et al. 2008,
Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008, Akman-Demir, Tuzun et al. 2011, Etemadifar,
Mollabashi et al. 2012). Lai tos pasargātu no turpmākiem recidīviem un invaliditātes,
nepieciešams savlaicīgi uzsākt ilgstošu imūnsupresīvu terapiju. Daļa seronegatīvu NMO
gadījumu norit monofāziski, turpmākiem recidīviem tā arī neattīstoties, tādēļ seronegatīvi
slimnieki, kas sastāda ap 10‒30% no visiem NMO gadījumiem, gan klīnicistiem, gan
pētniekiem nereti ir kā mistērija.
Relatīvi nesen, testējot AQP4-IgG negatīvu ON, TM un NMO slimnieku serumu, daļai
no tiem izdevās noteikt anti-MOG antivielas (MOG-IgG), kas saistās ar specifisku mielīna
oligodendrocītu olbaltumvielu. Analīžu sensitivitāte un specifitāte atkarīga no pielietotās
metodoloģijas.
Kādā nesenā pētījumā vairumam (3/4) MOG-IgG pozitīvu (AQP4-IgG negatīvu)
NMO slimnieku novēroja monofāzisku slimības norisi, kas raksturojās ar mazāk izteiktu
neiroloģisko funkciju zudumu. Tā rezultātā pētnieki secināja, ka MOG-IgG antivielas
reprezentē ADEM tipa saslimšanu un relatīvi labvēlīgu iznākumu (Kitley, Woodhall et al.
2012, Kitley, Waters et al. 2014). Kādā citā laboratoriskā pētījumā ar pelēm novēroja MOG-
IgG mediētu demielinizāciju (ar sekojošu remielinizāciju), bet bez AQP4-IgG pozitīvam
NMO raksturīgā astrocītu bojājuma, komplementa aktivācijas vai izteiktas iekaisuma
reakcijas, un klīniski izpaužoties bez izteikta funkciju deficīta (Saadoun, Waters et al. 2014),
tādējādi apstiprinot iepriekšējās pētnieku grupas izvirzīto hipotēzi. Tomēr, neskatoties uz
iepriekšējiem ziņojumiem, arvien biežāk tiek ziņots par MOG-IgG seropozitivitāti
slimniekiem ar recidivējošu norisi (Rostasy, Mader et al. 2012, Ramanathan, Reddel et al.
2014, Tsuburaya, Miki et al. 2015).
Šis pētījums apgāž hipotēzi par to, ka MOG-IgG raksturo ADEM tipa jeb monofāzisku
NMO ar mazāk izteiktu neiroloģisko funkciju deficītu, un raksturo 6 MOG-IgG (MOG-IgG1
subtips) pozitīvus (AQP4-IgG negatīvus) recidivējošus NMO gadījumus. Kopumā šajā darbā
aprakstīti 11 MOG-IgG1 pozitīvi NMO vai aizdomu NMOS gadījumi (8 AQP4-IgG negatīvi
NMO un 3 pacienti ar klīniski limitētu formu).
115
Pētījuma rezultātā jāsecina, ka MOG-IgG antivielas nav unikāls biomarķieris
monofāziskai slimības norisei vai klīniski neizteiktam funkciju zudumam, un ir sastopamas
arī recidivējošos NMO gadījumos ar izteiktu invaliditāti. Šajā pētījumā pēdējās novērošanas
vizītes laikā izteikti redzes vai motori traucējumi tika reģistrēti vairāk nekā pusei slimnieku.
Turklāt, neskatoties uz to, ka funkciju atjaunošanās pēc PKE bija relatīvi laba.
Nesen aprakstīti arī MOG-IgG pozitīvi recidivējoša redzes nerva neirīta gadījumi, taču
neviens no tiem neatbilda NMO diagnostiskiem kritērijiem. Interesants ir fakts, ka šo
slimnieku mediānais gada paasinājumu skaits (0,5) būtiski neatšķīrās no AQP4-IgG
pozitīviem (0,7) vai AQP4-IgG negatīviem (0,9) NMO pacientiem (Sato, Callegaro et al.
2014). Līdzīgi arī šajā pētījumā – nozīmīgs paasinājumu skaits bija fiksēts 4/11 pacientiem,
kuru novērošanas ilgums bija vairāk nekā 3 gadi. Četriem pacientiem, kam reģistrēts tikai 1
paasinājums, slimības ilgums bija mazāk nekā 2 gadi. Jāuzsver, ka šajā pētījumā apkopoti dati
tikai par recidīviem, kas apstiprināti pēc neiroloģiskas pacientu izvērtēšanas un/vai
radioloģiski. Divos gadījumos (skat. 4.10. tabulā gadījumus Nr. 2 un 9) tika novēroti pārejoši
traucējumi, kas izpaudās, samazinot steroīdu devu vai saistībā ar infekciju, tādēļ tie netika
ieskaitīti kā paasinājumi.
Redzes nerva neirīts un mielīts vienlaicīgi, sekojot prodroma periodam, novērots gan
monofāziska, gan recidivējoša NMO gadījumos.
Interesants ir fakts, ka vidējais saslimšanas vecums bija lielāks slimniekiem ar
monofāzisku norisi (29,5 12 salīdzinot ar 20 9).
Pēc literatūras datiem vairumam NMO slimnieku, atšķirībā no MS, oligoklonālās
ķēdes ir negatīvas, bet citoze nereti ir augstāka par 50. Līdzīgi rezultāti bija arī šajā pētījumā:
oligoklonālās ķēdes bija negatīvas 8/8 gadījumos, savukārt pleocitoze > 100 konstatēta 71%
(5/7) gadījumu.
Lai izvairītos no viltus pozitīviem gadījumiem, MOG-IgG pozitīvie paraugi tika testēti
atkārtoti, izmantojot pašreiz labāko pieejamo metodiku un nosakot MOG-IgG1.
Ir būtiski ārstēt recidivējošus NMO (t.sk. AQP4-IgG negatīvus) slimniekus jau
preventīvi, pielietojot imūnsupresīvus medikamentus (Jacob, McKeon et al. 2013).
Neskatoties uz iepriekšējiem ziņojumiem, šī pētījuma rezultātā neradās pārliecība, ka MOG-
IgG pozitīvos gadījumos neiroloģisko funkciju zudums ir viegls vai antivielu klātbūtne norāda
uz monofāzisku slimību. Kādā ziņojumā imūnsupresīva terapija – p/o steroīdi (9) kopā ar/bez
azatioprīnu (4) vai mitoksantrons (1) tika uzsākta vairāk nekā pusei (10/16) pacientu, no
kuriem 70% (7/10) pēc tam novēroja klīnisku remisiju (Sato, Callegaro et al. 2014).
116
Jāatzīmē, ka MOG-IgG loma joprojām nav pilnībā noskaidrota, un vadīties tikai pēc
MOG-IgG analīžu rezultātiem, lai izteiktu prognostiskos minējumus un izdarītu ārstēšanas
izvēli šiem pacientiem, nebūtu ētiski.
Citi ierobežojošie faktori: retrospektīvs dizains, gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu
uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav pielīdzinātas
salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa jeb literatūras
dati, kas, iespējams, ir atšķirīga. Dažādos pētījumos, MOG-IgG antivielu noteikšanai, nereti
izmantota arī atšķirīga metodika ar nevienlīdzīgu sensitivitāti un specifitāti.
5.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums
5.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā
NMO/NMOS slimniekiem funkciju deficīts akumulējas ar katru recidīvu, radot
neatgriezenisku invaliditāti, tādēļ agresīva un savlaicīga paasinājumu ārstēšana ir vitāli
svarīga. Lai arī NMO ārstēšanā ir pieejami vairāki medikamenti, tiem galvenokārt ir tikai
preventīva ietekme, paasinājumu kupēšanai aprobežojoties ar kortikosteroīdu lietošanu vai to
nepilnīgas efektivitātes gadījumā – ar plazmaferēzi (PLEX). Intravenozos imūnglobulīnus
(IVIG) praksē lieto dažādu imūnsistēmas mediētu akūtu stāvokļu, piemēram, miastēnijas un
Gijēna Barrē sindroma (GBS) gadījumos, kā arī NMO recidīvu preventīvai terapijai (Bakker
and Metz 2004, Okada, Tsuji et al. 2007, Magraner, Coret et al. 2013, Wingerchuk 2013).
To potenciāls NMO paasinājumu akūtā periodā nav līdz galam apzināts.
Šis ir pirmais ziņojums par IVIG pielietojumu NMO paasinājumu ārstēšanā.
Lai gan ir gandrīz neiespējami norobežot IVIG terapijas efektu no iepriekš saņemto
steroīdu un PLEX potenciālā vēlīnā efekta, šajā pētījumā nozīmīga neiroloģisko funkciju
uzlabošanās pēc IVIG kursa bija novērojama gandrīz pusei (5/11 jeb 45,5%) slimnieku.
Vairums slimnieku (4/5), kas uzrādīja nozīmīgu klīnisku efektivitāti, bija AQP4-IgG pozitīvi.
Jāatzīmē, ka atlikušajos gadījumos (6/11) bija vērojama stāvokļa stabilizācija. Šādi
rezultāti bija sagaidāmi, jo IVIG efektivitāte jau ir pierādīta citu imūnmediētu stāvokļu
ārstēšanā.
Iespējams, ka funkciju uzlabojums saistīts ar KS pielietojumu (tipiskā gadījumā
vairāku mēnešu garumā pēc akūta terapijas kursa), tomēr jāatzīmē, ka nozīmīga neiroloģisko
funkciju atjaunošanās ir vērojama tajos gadījumos, kad IVIG ārstēšana uzsākta agrīnāk:
mediānais laiks – 1 (0‒2) nedēļas kopš simptomu sākuma salīdzinājumā ar mediāno laiku –
3,5 (0,5‒6) mēneši pārējos gadījumos. Visiem slimniekiem (izņemot vienā gadījumā), kam
117
nozīmīgs funkciju uzlabojums netika novērots, jau bija izteikti neatgriezeniski atlieku
traucējumi pēc iepriekšējiem paasinājumiem, tādēļ nozīmīgs uzlabojums nebija sagaidāms.
Pētījuma rezultātā jāsecina, ka nopietnu blakņu risks, pielietojot intravenozos
imūnglobulīnus NMO akūto paasinājumu ārstēšanā, ir relatīvi zems. Vienā no gadījumiem
pēc IVIG kursa attīstījās miokarda infarkts un pneimonija, visticamāk multifaktoriālas
etioloģijas. Jāpiebilst, ka šai pacientei jau bija paaugstināts miokarda infarkta un pneimonijas
risks lielā vecuma un izteiktā funkciju deficīta (tetraparēze, sekundāra hipoventilācija) dēļ, kā
arī IVIG tika uzsākts vienlaicīgi ar azatioprīnu.
Būtiskākais šī pētījuma ierobežojošais faktors ir tā retrospektīvs dizains. Arī neliels
slimnieku skaits un izteikta intervālu atšķirība starp saņemto ārstēšanu un funkciju izvērtēšanu
(0−12 mēneši), kā arī citu medikamentu pielietošana liek būt piesardzīgiem, izdarot galējos
secinājumus par IVIG efektivitāti NMO paasinājumu ārstēšanā.
Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu uzskaite, pacientu
atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav salīdzinošās kontroles grupas.
Lai būtu skaidra pārliecība par klīniski nozīmīgu IVIG efektivitāti, pētījuma rezultātus
nepieciešams apstiprināt randomizētā pētījumā ar lielāku slimnieku skaitu.
5.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu
Randomizēti pētījumi par NMO ārstēšanu līdz šim nav veikti, tādēļ terapijas izvēle ir
empīriska un balstīta uz gadījumu sēriju aprakstiem. Vairums imūnsupresantu, ko izmanto
NMO/NMOS ārstēšanā, pēc vairāku autoru datiem samazina vidējo gada recidīvu skaitu no
1,48‒2,8 uz 0‒0,93, slimības remisiju nodrošinot 37‒74% pacientu (Mandler, Ahmed et al.
1998, Cree, Lamb et al. 2005, Weinstock-Guttman, Ramanathan et al. 2006, Watanabe, Misu
et al. 2007, Jacob, Weinshenker et al. 2008, Jacob, Matiello et al. 2009, Bichuetti, Lobato de
Oliveira et al. 2010, Bedi, Brown et al. 2011, Costanzi, Matiello et al. 2011, Kim, Kim et al.
2011, Pellkofer, Krumbholz et al. 2011, Cabre, Olindo et al. 2013, Ip, Lau et al. 2013, Kim,
Huh et al. 2013, Kitley, Elsone et al. 2013, Pittock, Lennon et al. 2013, Elsone, Kitley et al.
2014, Huh, Kim et al. 2014). Salīdzinājumā ar citiem medikamentiem azatioprīns (AZA) tā
pieejamības, zemo izmaksu un blakņu profila dēļ ir viens no plašāk lietotiem imūn-
supresantiem NMO ārstēšanā. AZA ir tiopurīns, un tā imūnsupresējošais efekts izpaužas kā
endogēno purīnu, kas ir DNS, RNS un atsevišķu enzīmu sastāvā, antagonistam
(Sahasranaman, Howard et al. 2008). AZA tiek metabolizēts ar tiopurīna metiltransferāzes
(TPMT) palīdzību, tādējādi pacientiem, kuriem ir iedzimts TPMT deficīts vai samazināta tās
aktivitāte (apmēram 11% populācijas), ir paaugstināts AZA toksicitātes risks, t.sk.
mielotoksicitātes. AZA sākotnējā deva NMO gadījumos parasti ir 25 mg p/o dienā, vairāku
118
nedēļu laikā pakāpeniski paaugstinot līdz 2,5−3mg/kg/dienā. Nereti to uzsāk vienlaicīgi ar
prednizolonu 0,5−1mg/kg/dienā, kas, sasniedzot AZA terapeitisko devu, tiek lēnām
samazināts līdz minimālai devai (galvenokārt 6 mēnešu laikā) (Palace, Leite et al. 2012,
Jacob, McKeon et al. 2013). Neskatoties uz terapeitisko efektivitāti, AZA lietošanu nereti
pārtrauc izteiktās nepanesamības vai turpmāko recidīvu dēļ. AZA efektivitāte bieži
recidivējoša un/vai klīniski smagi noritoša NMO/NMOS ārstēšanā, kā arī tā pārtraukšanas
riski un pielietojums ilgtermiņā pacientiem ar NMO/NMOS nav iepriekš pētīti.
Šis ir līdz šim plašākais pētījums par AQP4-IgG pozitīvu NMO slimnieku ārstēšanu,
savukārt pirmais ziņojums par AZA efektivitāti slimniekiem ar bieži recidivējošu NMO.
Pētījumā, lai izvairītos no iespējamām diagnostikas kļūdām, iekļauti tikai AQP4-IgG pozitīvi
gadījumi. Pētījuma slimnieki AZA terapiju uzsāka mediāni 2 gadus pēc saslimšanas sākuma
un 3 slimības paasinājumiem.
Pētījuma rezultāti parādīja, ka 89% no visiem slimniekiem novēroja paasinājumu
skaita samazinājumu (mediānais RSG samazinājums no 1,6 līdz 0,1), kas ir līdzīgi kā
iepriekšējos ziņojumos par AZA efektivitāti NMO slimniekiem (Costanzi et al − 76%,
Bichuetti et al − 70%, Mandler − 100%), skat. 5.1. tabulu un 5.1. attēlu.
5.1. tabula
Azatioprīna lietošana NMO ārstēšanā, publicēto pētījumu kopsavilkums
Publikā-cijas
autors, gads
Pētī-juma
dizains
Kopējais pacientu skaits (% AQP4-
IgG pozitīvi)
Mediā-nais*
novēro-šanas
ilgums (mēneši)
Mediānā deva,
mg/dienā
Mediā-nais* RSG
visiem pacientiem
Pacien-ti klī-niskā remi-
sijā, %
EDSS stabilizā-cija vai uzlabo-šanās (%)
AZA pārtraukšana (%)
Pacien-tu
skaits Iemesls
Elsone, 2013 (esošais pētījums)
Retro-spek-tīvs
103 (100)
18 125 Samazinā-jums no 1,6 uz 0,1a
61 78 46 62 blaknes, 21 ex letalis, 15 paasi-nājums, 2 grūtniecība
(Costanzi, Matiello et al. 2011)
Retro-spek-tīvs
70 (64c)
22 Nav zināms, 48 pacienti saņēma >2,0 mg/kg un 22 <2,0 mg/kg
Samazinā-jums no 2,18 uz 0,64b
34 31 54 58 blaknes, 34 paasi-nājumi, 8 limfoma
(Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010)
Retro-spek-tīvs
29 (nav zināms)
28* 125* Samazinā-jums no 2,1 uz 0,6*
55 69 Nav zināms
119
Publikā-cijas
autors, gads
Pētī-juma
dizains
Kopējais pacientu skaits (% AQP4-
IgG pozitīvi)
Mediā-nais*
novēro-šanas
ilgums (mēneši)
Mediānā deva,
mg/dienā
Mediā-nais* RSG
visiem pacientiem
Pacien-ti klī-niskā remi-
sijā, %
EDSS stabilizā-cija vai uzlabo-šanās (%)
AZA pārtraukšana (%)
Pacien- tu skaits Iemesls
(Sahraian, Moinfar et al. 2010)
Retro-spek-tīvs
28 (31) 18,82* 200 Samazinā-jums no 0,99 uz 0,4
57 Nav zināms
Nav zināms
(McKeon, Lennon et al. 2008)
Retro-spek-tīvs
10 (nav zināms)
42 Nav zināms
Nav zināms
50 Nav zināms
Nav zināms
(Mandler, Ahmed et al. 1998)
Retro-spek-tīvs
7 (nav zināms)
18 75-100 Nav zināms
100 100 Nav zināms
AZA – azatioprīns, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala * daži autori ziņo par vidējiem (mean) nevis mediāniem rādītājiem a novēroti vismaz 6 mēnešus b novēroti vismaz 12 mēnešus c 64 no 99 bija AQP4-IgG pozitīvi, tikai 70 no visiem iekļauti analīzē
5.1. attēls. Azatioprīna efektivitātes kopsavilkums
Šajā attēlā atspoguļoti pētījumu rezultāti par azatioprīna efektivitāti NMO/NMOS slimnieku ārstēšanā. Tajā norādīts gada recidīvu skaits (RSG) pirms un pēc ārstēšanas ar azatioprīnu un katra pētījuma kopējais iekļauto
pacientu skaits. Iekavās norādīts pacientu novērošanas ilgums (mēneši).
ANMO: NMO ar izteiktāku slimības aktivitāti *Atsevišķi autori norādījuši vidējos ne mediānos lielumus.
¹minimālais novērošanas ilgums 12 mēneši; 2minimālais novērošanas ilgums 6 mēneši
Nozīmīgs recidīvu skaita samazinājums vērojams arī 86% ANMO gadījumos
(mediānais RSG samazinājums no 3,8 līdz 0,21). Pilnīgu klīnisku remisiju novēroja 61% no
visiem pētījumā iekļautiem pacientiem un 44% pacientu ar ANMO, savukārt, neiroloģisko
funkciju uzlabojumu vai stabilizāciju – 78% no visiem pacientiem. Analizējot tikai pacientus
ar novērošanas periodu ilgāku par 6 mēnešiem (izslēdzot tos, kas AZA uzsākuši salīdzinoši
120
nesen vai pārtraukuši agrīni), pacientu skaits, kam novēroja pilnīgu klīnisku remisiju,
samazinājās līdz 49%. Vienlaicīgi rezultāti norāda uz AZA efektivitātes proporcionālu
samazinājumu slimniekiem ar pirms ārstēšanas periodā paaugstinātu slimības aktivitāti un
garāku novērošanas periodu. Svarīgi ir atzīmēt, ka, neskatoties uz nozīmīgu RSG sama-
zinājumu un to, ka vairumam slimnieku novēroja slimības remisiju, šis pētījums viennozīmīgi
demonstrē, ka AZA pacientiem ar ANMO ir salīdzinoši mazāk efektīvs kā pacientiem ar
zemāku slimības aktivitāti.
Interesants ir fakts, ka gandrīz trešdaļai (12/40 jeb 30% kopējā grupā un 7/20 jeb 35%
ANMO) recidivējošo slimnieku jauns paasinājums attīstījās pirmo 3‒4 mēnešu laikā, kas,
iespējams, saistīts ar lēnu medikamenta titrēšanu, tādējādi paildzinot nepieciešamo laiku
pilnīgas efektivitātes sasniegšanai. Lai gan, jāpiebilst, ka slimniekiem ar ANMO laiks līdz
nākamajam paasinājumam bija īsāks (24 salīdzinot ar 52 mēnešiem). Iespējams to daļēji
ietekmēja zemāka medikamenta deva pacientiem ar ANMO. Būtiski ir atzīmēt, ka terapiju pēc
pirmā recidīva pārtrauca tikai vienam no slimniekiem ar ANMO un 12 no 19 gadījumos
novēroja atkārtotus klīniskus recidīvus. Mediānais laiks līdz otrajam paasinājumam (176
mēneši attiecībā pret 84 mēnešiem) arī bija garāks pacientiem ar zemāku slimības aktivitāti
pirms ārstēšanas etapā.
Jāatzīmē, ka nozīmīgam slimnieku skaitam AZA lietošanas laikā reģistrēta vismaz
viena medikamenta blakne, kuru dēļ ārstēšanu pārtrauca 47% (29/62) slimnieku. AZA
blakusefekti izrādījās arī biežākais medikamenta pārtraukšanas iemesls – 62% (n = 29/47),
salīdzinot ar 15% (7/47) paasinājumu, 2% (1/47) grūtniecības un 2% (1/47) neprecizētu
iemeslu dēļ. Vēl 9 gadījumos medikaments pārtraukts, iestājoties exitus letalis, kas bija
saistīts drīzāk ar slimības terminālu stāvokli kā medikamenta lietošanu (visos gadījumos bija
vērojama nozīmīga invaliditāte jau pirms medikamenta uzsākšanas). Interesants ir fakts, ka
blakņu dēļ ārstēšanu pārtrauca arī 38% (24/63) pacientu, kam vēroja klīnisku remisiju. Blakņu
dēļ pārtraukušo slimnieku skaits (58%) bija līdzīgs arī citos ziņojumos par NMO, tomēr
procentuāli augstāks nekā citu slimību gadījumos (salīdzinoši līdz 22%) (Pinto, Chebli et al.
2009, Prefontaine, Macdonald et al. 2010, Costanzi, Matiello et al. 2011, Timmer, McDonald
et al. 2012, Chaparro, Ordas et al. 2013, Oglesby, Shaul et al. 2013) .
Viens no būtiskākiem blakus efektiem, kuru dēļ tika pārtraukts AZA (trešdaļa
gadījumu) bija hematoloģiski traucējumi (limfopēnija, neitropēnija vai pancitopēnija).
Mērķtiecīgu limfopēniju un makrocitozi ar saglabātu neitrofīlo skaitu nereti izmanto kā
marķieri medikamenta efektivitātes izvērtēšanai, tādēļ medikamenta pastāvīgu pārtraukšanu
daudzos gadījumos var novērst ar devas īslaicīgu korekciju. Līdzīgi ir ar aknu enzīmu
paaugstinājumu, kas nereti ir tikai pārejošs un izzūd, īslaicīgi samazinot vai pārtraucot
121
medikamenta lietošanu. Medikamenta pārtraukšana vai turpināšana šādos apstākļos nereti
saistīta ar klīnicista pieredzi medikamenta lietošanā.
Tomēr ir neiespējami noteikt un nodalīt, vai blaknes bija saistītas vienīgi ar AZA
lietošanu. Visi pētījuma slimnieki blakus terapijā saņēma arī citus medikamentus, piemēram,
steroīdus, pretsāpju, urīnpūšla disfunkcijas, spazmu u.c. simptomu korekcijai. No visiem
blakus efektiem, kas pētījumā tika atklāti, visticamāk ar AZA lietošanu saistāmi
hematoloģiskie un gastrointestinālie traucējumi. Hematoloģisku izmaiņu dēļ AZA pārtrauca
8% (8/103) un gastrointestinālu traucējumu dēļ − 18% (18/103) pētījuma slimnieku. Rezultāti
ir līdzīgi kā citā ziņojumā ar nākamo lielāko NMO/NMOS pacientu skaitu, kas bija ārstēti ar
AZA: 9% (6/70) un vismaz 14% (10/70) (Costanzi, Matiello et al. 2011). Lielākos
randomizēti kontrolētos pētījumos, kur AZA saņēma citu saslimšanu terapijā, hematoloģiskas
blaknes bija konstatētas 6-50%, bet gastrointestinālas – 3 līdz 21% pacientu, savukārt,
infekcijas ārstēšanas laikā attīstījas 42% gadījumu (Chaparro, Ordas et al. 2013).
Pētījuma rezultāti apstiprina, ka AZA kopā ar zemas devas prednizolonu ir efektīvs
būtiskam NMO/NMOS slimnieku skaitam. Salīdzinot ar pārējiem nelicenzētiem
medikamentiem, ko izmanto NMO/NMOS ārstēšanā, AZA lietošanas izmaksas ir zemas
(salīdzināšanai ekulizumaba izmaksas mērāmas pāris simptos tūkstošu eiro). Jāpiekrīt gan
apgalvojumam, ka pie tādām slimībām kā NMO, kas neārstētos gadījumos rada izteiktu
neatgriezenisku invaliditāti, ārstēšanas izmaksas nedrīkst būt vadošais noteicējs medikamenta
izvēlē. Vienlaicīgi jāatzīst, ka šobrīd NMO ilgtermiņa ārstēšanai vēl nav pieejami
medikamenti ar 100% efektivitāti un bez nopietnu blakņu riska, tādējādi atsverot visas
ārstēšanas izmaksas. Kamēr šāda terapija nav iespējama, AZA atvēlētā vieta kā pirmās līnijas
medikamentam NMO slimniekiem ar mazāk izteiktu slimības aktivitāti, to nomainot uz
izmaksu ziņā dārgāku medikamentu tikai turpmāka slimības recidīva gadījumā, šķiet
adekvāta. To pašu gan nevar teikt par slimniekiem ar ANMO, kad jau ārstēšanas sākumā būtu
svarīgi izvēlēties medikamentu ar potenciaļi augstāko efektivitāti.
Jāatzīmē, ka arī šī pētījuma rezultātu interpretēšanu ietekmē vairāki faktori. Viens no
tiem ir pētījuma retrospektīvs dizains. Pastāv arī iespējamība, ka mazāk izteiktas blaknes
nebija dokumentētas. Vienlaicīgi, nebija zināms katra individuālā pacienta ķermeņa svars
ārstēšanas periodā, tādēļ AZA devu atbilstoši ķermeņa masai nebija iespējams aprēķināt.
Pētījumā nebija zināmas arī precīzas medikamentu devas un MCV (vidējais eritrocītu tilpums)
recidīvu laikā, ko nereti izmanto kā biomarķieri AZA efektivitātes izvērtēšanā (Costanzi,
Matiello et al. 2011). Nebija zināms arī augstas devas kortikosteroīdu lietošanas ilgums
pacientiem, kam attīstījās jauni paasinājumi. Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav
pilnīga gadījumu uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja,
122
nav pielīdzinātas salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa
jeb literatūras dati, kas, iespējams, ir atšķirīga.
5.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze
Latvijā līdz pat 2012. gadam bija izveidojusies situācija, kad nacionālā mērogā
darbojās tikai viens specializēts MS centrs (lokalizēts LJMC), kur nodrošināt mērķtiecīgu ar
MS un citām DS slimojošo aprūpi. Tādējādi visus šos slimniekus diagnozes apstiprināšanai un
ārstēšanas plāna izveidei bija plānots nosūtīt uz LJMC. Arī pacientus, kam diagnosticēta
aizdomu vai apstiprināta MS kādā no universitātes slimnīcām (P.Stradiņa klīniskā
universitātes slimnīca un Rīgas Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, klīnika ‘Gaiļezers’)
turpmākai diagnostikai un ārstēšanai sākotnēji nosūtīja uz LJMC.
LJMC, diagnostisko neskaidrību (t.sk. atipisko variantu un NMO) gadījumos un,
izlemjot jautājumu par specifisku imūnmodulējošu ārstēšanu, slimniekus izvērtēja MS speciā-
listu konsīlijs, kura sastāvā bija neirologi, neiroimunologs, neiroradiologi, neirooftalmologs.
Līdz 2009. gada decembrim Latvijas MS reģistrā bija iekļauti vairāk nekā 1600
gadījumi ar apstiprinātu MS diagnozi (A grupa) un vismaz vēl tikpat ar aizdomu MS diagnozi
vai citu neprecizētu DS (B grupa).
Ir zināms, ka NMO gadījumi nereti tiek sākotnēji kļūdaini diagnosticēti kā MS. Ja
pieņem, ka katrs 40‒100 MS slimnieks ir neatpazīts NMO, tad Latvijā kopumā būtu jābūt
reģistrētiem vismaz 40-160 slimniekiem ar apstiprinātu NMO diagnozi (Wingerchuk, Lennon
et al. 2006, Asgari, Lillevang et al. 2011). Vadoties pēc literatūras datiem par NMO
prevalenci, kas svārstās no 0,32 līdz 4,40 gadījumiem uz 100 tūkstošiem iedzīvotāju (skat.
2.3. tabulu 30. lpp), minimālais Latvijā sagaidāmais NMO gadījumu skaits (pēc statistikas
pārvaldes datiem kopējais reģistrētais iedzīvotāju skaits 2014. gada sākumā bija 2001500)
ir 6 līdz 88.
Interesants ir fakts, ka, lai gan slimniekus uz MS centru LJMC nosūtīja no visas
Latvijas, laika periodā no 2003. gada septembra līdz 2009. gada decembrim ieskaitot, NMO
diagnoze netika apstiprināta nevienam slimniekam, bet diviem tika izteiktas aizdomas par
NMO. Iespējams, tas izskaidrojams ar nepietiekamu slimības atpazīstamību, kā arī to, ka
Latvijā uz vietas specifisku antivielu (AQP4-IgG jeb NMO-IgG) noteikšana šajā periodā
nebija pieejama, bet analīžu veikšana ārpus valsts robežām bija izpildāma vienīgi kā maksas
pakalpojums.
Starptautiskā praksē ir vispārpieņemts, ka MS speciālistiem jāorientējas un jāspēj
atšķirt un piedāvāt adekvātu ārstēšanu ne tikai slimniekiem ar MS, bet arī citām centrālās
123
nervu sistēmas DS. Ņemot vērā DS un to aprūpes specifiskumu, tajā skaitā nereti augstās
ārstēšanas izmaksas, Latvijas MS reģistrā ievadītai informācijai būtu jāspēj kalpot arī par
informācijas avotu nepārtrauktas un pilnvērtīgas šo slimnieku aprūpes nodrošināšanai, t.sk.
ārstēšanas efektivitātes, slimības norises un invaliditātes monitorēšanai, dažādu MS subtipu
un citu centrālās nervu sistēmas DS (t.sk. NMO) identificēšanai.
Latvijas MS pacienta apsekošanas karte aptver lielu daļu biežāk starptautiskā praksē
lietotos moduļus un datus, kas nepieciešami MS prevalences un incidences aprēķiniem.
Iespējams pievienot arī datus par B (aizdomu MS) un C (apstiprināta cita slimība, kas
izskaidro simptomus) grupu pacientiem t.sk. klīniski izolētu sindromu, aizdomu MS, NMO
u.c. demielinizējošām slimībām, līdzīgi kā tas ir, piemēram, Dānijas, Zviedrijas, Itālijas,
Lionas (EDMUS) u.c. MS reģistros vai datu bāzēs. Tomēr Latvijas MS reģistrā mērķtiecīgi
dati tiek ievadīti tikai par pacientiem ar apstiprinātu MS diagnozi.
Vairākās valstīs, tādās kā Dānija, Francija, Koreja, Indija u.c., kur MS vai aizdomu
MS slimnieku datus ievada DS/MS reģistrā, pēc dažādām klīniskām un radioloģiskām
pazīmēm izdevies retrospektīvi atlasīt pacientus ar iespējamu NMO diagnozi un nosūtīt
laboratoriskai izmeklēšanai un diagnozes precizēšanai (Cossburn, Tackley et al. 2012, Pandit,
Mustafa et al. 2013, Viswanathan, Arip et al. 2014).
Kā viena no raksturīgām pazīmēm NMO slimniekiem ir longitudināls (vairāk nekā 3
vertebrālo segmentu garumā) spināls perēklis un negatīvas oligoklonālās ķēdes, savukārt, MS
gadījumā muguras smadzeņu perēkļi tipiski nepārsniedz viena segmenta garumu, bet
oligoklonālās ķēdes ir pozitīvas.
Jāatzīmē, ka Latvijas MS pacienta kartē dati par veiktiem izmeklējumiem ir ļoti
virspusīgi. Piemēram, tiek pieminēts tikai MR izmeklējuma datums, bet pilnībā neatspoguļo
izmeklējumu rezultātus un neparedz iekļaut datus par likvora izmeklējumiem, t.sk.
oligoklonālām ķēdēm. Tas automātiski izslēdz iespēju pārskatīt un kontrolēt reģistrēto MS
gadījumu atbilstību slimības diagnostiskiem kritērijiem, kā arī iespēju retrospektīvi atklāt citu
slimību, t.sk. NMO.
Ņemot vērā, ka Latvijas veselības aprūpe un tās izmaksas būtiski atšķiras no citu, īpaši
attīstītāko valstu prakses un iespējām, socioekonomisko datu iekļaušana varētu sniegt
informatīvu lomu turpmāko finanšu resursu plānošanai.
Datus reģistram nodrošina tikai specializēto MS centru ārstniecības personas, bet to
iepriekšēja apmācība praksē ir ļoti ierobežota. Arī datu pārskatīšana par atbilstību prasībām,
starptautiskiem kritērijiem, definīcijām utt. pēc to apkopošanas anketā vai ievades reģistrā
netiek veikta, tādējādi ievadāmo datu kļūdas varbūtība ir paaugstināta.
124
Cik zināms, tad citos reģistros, piemēram, EDMUS vai Kataloniešu, ir iestrādātas
formulas, kas automatizēti pārbauda datu kvalitāti, t.sk. to atbilstību diagnostiskiem
kritērijiem, EDSS novērtējumu u.c. Daudzās valstīs datu kvalitāti kontrolē arī neliels skaits
kvalificētu „MS neirologu”, t.sk. apjoma ziņā lielākā un vecākā jeb Dānijas MS reģistra datus.
Atgriežoties pie Latvijas MS pacienta kartes un tātad reģistrā iekļaujamās
informācijas, novērojamas arī daudzas būtiskas neprecizitātes neiroloģiskās izvērtēšanas
(neiroloģiskās anamnēzes, objektīvā atradne un izmeklējumi, kas to apstiprina), diagnostikas
un ārstēšanas sadaļās. Turpmāk uzskaitītas un analizētas tikai būtiskākās nepilnības, pamatā
balstoties uz lietojuma vienkāršotību un starptautisko pieredzi.
Attiecībā uz invaliditāti, norādot tās konstatēšanas gadu ne tikai esamības vai
neesamības faktu, rastos iespēja aprēķināt vidējo laiku līdz būtiskam funkciju zudumam
konkrētajā populācijā.
Pie NMO slimnieku būtiskākajām raksturojošajām pazīmēm jāatzīmē: redzes nerva
neirīts ar vienpusēju vai abpusēju izteiktu redzes zudumu un mielīts ar izteiktiem kustību,
jušanas un mazā iegurņa orgānu darbības traucējumiem. Tos nereti pavada vemšana, slikta
dūša, ilgstoša žagošanās, nieze, sāpes vai toniskas spazmas. MS anamnēzes sadaļa šajā kartē
ir detalizēta, tai pašā laikā šķiet nepārdomāta, respektīvi, iekļaujot tikai daļu, pēc nezināmiem
kritērijiem atlasītus, varbūtējos MS simptomus, vienlaikus nepieminot daudzus raksturīgākos,
arī nenorādot to smaguma pakāpi. Lai identificētu NMO un citas DS (nereti tiek sākotnēji
kļūdaini diagnosticēti kā MS), šajā modulī būtu nepieciešamas būtiskas izmaiņas. Tajā skaitā,
lai atvieglotu klīnicistu un datu operatoru darbu, simptomus iespējams klasificēt, piemēram,
piramidāls bojājums, virspusējās jušanas traucējumi, dziļās jušanas traucējumi, parestēzijas,
sāpes, urīnpūšļa darbības traucējumi un tamlīdzīgi, paredzot iespēju atzīmēt atipiskus vai retus
simptomus, un norādīt to izteiktības pakāpi (viegls, mērens, izteikts) atbilstoši EDSS
funkcionālo skalu izvērtējumam. Šāds risinājums sniegtu iespēju automatizēti aprēķināt EDSS
vērtību. Pēc līdzīga principa darbojas arī daudzi starptautiskie reģistri, piemēram, EDMUS,
Imed.
Būtiski minēt gadus ne tikai pirmajam un otrajam recidīvam, kā tas ir pašreizējā kartē,
bet arī turpmākajiem, lai spētu aprēķināt recidīvu biežumu, aprūpes efektivitāti utt., izvēlēties
turpmāko ārstēšanas metodi.
Lai spriestu par servisa pieejamību, svarīgi kartē norādīt, kad slimnieks pirmo reizi
nokļuvis MS centrā, kā arī datumu un ārstniecības iestādi, kurā noteikta diagnoze. Lai
izvērtētu vidējos slimības norises rādītājus, prognozi populācijā, svarīgi noteikt datumu, kad
mainās slimības forma un norise, piemēram KIS pāreja par RRMS un SPMS. Esošajās kartēs
125
netiek norādīti arī tādi slimības subtipi kā optikospināla, maligna MS u.c., kam starptautiskā
praksē pievērsta strauji pieaugoša uzmanība.
Analizējot moduli par neiroloģisko traucējumu dinamiku, svarīgi atzīmēt, ka esošā
kartes variantā paredzēts tikai fiksēt datumu (gadu), kad radušies kustību traucējumi. Tomēr,
tā kā tas ir viens no svarīgākajiem iemesliem invaliditātei, svarīgi minēt arī ambulatoro
funkciju, īpaši norādot katras zuduma pakāpes (pārvietojas ar vienpusēju vai abpusēju
atbalstu, sēdkrēslā, gulošs u.tml.) konstatēšanas laiku. Svarīgi norādīt EDSS pakāpi dinamikā,
piemēram, diagnozes noteikšanas brīdī, kartes aizpildīšanas brīdī, uzsākot specifisku
ārstēšanu, pēdējā apmeklējuma laikā utt., tādējādi būtiski paaugstinot datu vērtību, liet-
derīgumu un pielietojumu klīniskā praksē, t.sk., lai novērtētu slimības aktivitātes tendences,
izvēlētos turpmāko ārstēšanu.
Klīniskā praksē pilnam un detalizētam EDSS izvērtējumam nav nozīmes un tas būtiski
apgrūtina pašreizējās kartes aizpildīšanu; ir pietiekami, ja tiek uzskaitīts katras funkcionālās
sistēmas kopējais vērtējums.
Specifisku ārstēšanu MS slimniekiem Latvijā nozīmē MS neirologi vai MS speciālistu
konsīlijs. Datu aktualizēšana reģistrā vai pārējo MS centru centralizēta informēšana šajos
gadījumos nenotiek. Preventīvi, lai savlaicīgi novērstu neatgriezeniskas neadekvātas
ārstēšanas (dubultārstēšanas, blaknes utt.) sekas, svarīgi kartēs un reģistrā iekļaut un regulāri
aktualizēt informāciju par saņemto specifisko ārstēšanu un tās laika posmu, kā arī atzīmēt,
kurš MS centrs šo specifisko ārstēšanu nozīmējis vai pārtraucis, lai jautājumu gadījumā
zinātu, ar ko kontaktēt.
Valstiski nav stingri atrunāts, kādā veidā notiks jaunu gadījumu un informācijas
maiņas identificēšana un paziņošana, kā arī nav skaidras informācijas par datu regulāras
atjaunošanas kontroli. Tas paaugstina risku, ka nozīmīgs slimnieku skaits netiek reģistrēts.
Fizisko personu datu aizsardzības likums paredz, ka personu datiem jābūt drošībā,
neizmantojot tos bez viņu pašu brīvas gribas jeb piekrišanas.
Iegūstot datus ikdienas medicīnas vajadzībām, kā tas visbiežāk ir arī saistībā ar
informācijas ieguvi MS pacientiem, vairumā gadījumu pacientu datu iegūšana notiek bez
iepriekš skaidri definēta mērķa medicīniskos datus nākotnē izmantot zinātniskiem
pētījumiem. Tādēļ nākas saskarties ar to, ka pacienti nav informēti par to sniegtās
informācijas iespējamu izmantošanu pētījumos, nav devuši tam rakstisku piekrišanu.
Latvijas MS reģistrā informācija apkopota par vairākiem gadu desmitiem, vairāk nekā
1600 pacientu. Sakontaktēt visus pacientus un iegūt to piekrišanas datu turpmākai
izmantošanai būtu sarežģīti vai pat neiespējami.
126
Izmantojot šādus iepriekš zinātniskiem nolūkiem neparedzētus reģistrētus pacientu
datus, jāsaskaras ar dažādiem ētiskiem aspektiem. Viens no tiem, vai datus, kas iegūti
ikdienas medicīnas vajadzībām, ieskaitot bioloģiskos paraugus, ir ētiski vēlāk izmantot
citiem, iepriekš neparedzētiem, mērķiem tādiem kā zinātniskie pētījumi (Regidor 2004).
Daudzās valstīs pacientu reģistri un datu bāzes gan fiziskā, gan elektroniskā formā ar
daudzu gadu desmitu laikā uzkrātu liela apjoma informāciju ir veidotas un veiksmīgi
funkcionē ar iespēju iegūto informāciju izmantot pētījumiem.
Teorētiski riski, izmantojot iepriekš iegūtu informāciju – noglabātus un „fiksētus”
pacientu medicīniskos datus salīdzinājumā ar zāļu pētījumiem vai jaunu pētāmo instrumentālu
izmeklēšanas metožu ieviešanu, nav augsti jeb ir nenozīmīgi un maz ticami, ja vien ievēro
konfidencialitāti, personu privātumu. Salīdzinoši ļoti zemi riski ir pētījumos ar anonimizētiem
neidentificējamiem pacientu datiem, par risku uzskatot iespējamu kaitējumu jeb nevēlamu
gala rezultātu; šādu iespēju ir būtiski paredzēt jau reģistra izstrādes procesā. Daudzās valstīs
pētījumu veikšanai, izmantojot medicīniskos datus, pastāv atvieglojumi. Pacientu datu
izmantošana zema riska medicīniskiem pētījumiem ar identificējamu pacientu informāciju bez
piekrišanas tiek atļautas, ja metodes konfidencialitātes nodrošināšanai ir skaidri norādītas,
nodrošinot identificējamās informācijas agrīnu iznīcināšanu (Kass, Natowicz et al. 2003).
Savukārt, atsevišķās valstīs, tādās kā Lielbritānija, datiem pirms to izmantošanas
medicīniskiem pētījumiem, jābūt anonimizētiem (UK Guidelines ).
Lai samazinātu identificēšanas iespēju, daudzās valstīs piekopj praksi nereģistrēt
personu identificējamu informāciju (personas vārdu, adresi) datu bāzēs vai reģistros, bet tā
vietā piešķirot unikālu zinātnisko kodu. Pēc šī koda, kura atšifrējums nav pieejams pētnieku
grupai vai citām neparedzētām personām, nepieciešamības gadījumā būtu iespējams pacientu
perspektīvā identificēt. Tas nodrošina konfidencionalitāti, vienlaikus saglabājot iespēju
pievienot jaunu informāciju.
Reģistru dati nereti tiek izmantoti arī ikdienas vajadzībām, un tie var saturēt personu
identificējošu informāciju. Nereti, pielietojot vienkāršas metodes, ir iespējams zinātnieku
grupai nodot tālāk pētīšanai jau anonimizētus datus. Daudzās valstīs, ja riski ir pielīdzināti
nullei, piemēram, izmantojot anonimizētus datus no pacientu reģistriem vai datu bāzēm ar
lielu indivīdu grupu, veikt pētījumus ar medicīnisko dokumentāciju var arī bez personas
piekrišanas. Tādos gadījumos, ja vien dati nav iegūti reģionā ar ļoti niecīgu iedzīvotāju skaitu,
kur viens otru spēj atpazīt vien norādot personas vecumu, dzimumu vai dzimšanas datumu,
identificēt konkrēto indivīdu praktiski nav iespējams. No tā izriet, ka, gadījumos, ja nav
iespējams iegūt pacientu piekrišanas, bet pētījuma mērķis ir sniegt būtisku ieguldījumu
127
sabiedrības interesēs un risks ir minimāls, ētikas komitejas kompetencē ir sniegt vai noraidīt
atļauju šādu pētījumu veikšanai.
Pēc atsevišķu autoru domām pacientu vēlēšanās piedalīties medicīniskos pētījumos
pieaug, ja datu bāzē iekļaujamo informāciju paredzēts anonimizēt. Anonimitātes nodrošinā-
šanai būtiski veikt dažādus preventīvus pasākumus, piemēram, jau reģistru veidošanas stadijā
pacientu identificējošu informāciju aizstājot ar zinātniskiem kodiem, kuri būtu pieejami tikai
atsevišķai indivīdu grupai, kas izgājuši iepriekšēju kontroli (nav bijuši iepriekš krimināli
sodīti utt.) (Kass, Natowicz et al. 2003, Robling, Hood et al. 2004, Miller 2008).
Izmantojot identificējamus datus, risku ievērojami var samazināt, samazinot personu
skaitu, kuriem ir piekļuve datiem pirms to anonimizēšanas, līdz minimumam. Tiek uzskatīts,
ka, ja šo personu skaits ir minimāls, risks ir niecīgs. Līdzīgu praksi ievēro Latvijas MS
reģistra gadījumā.
Fizisko personu datu aizsardzības likums arī nodrošina personai tiesības atļaut vai
aizliegt izmantot datus pētījumu vajadzībām, kā arī pieprasīt tos izdzēst no jebkādiem
reģistriem. Tas liek šķietami noticēt, ka dati un to pārvaldības kontrole joprojām pieder
personai. Tā kā dati fiziski atrodas ārstniecības iestādes pārziņā, tad, neskatoties uz to, ka
zinātnieku grupa no citas institūcijas ir ieguvusi ētikas atļauju un pacientu piekrišanu datu
izmantošanai pētījumā, tās piekļuve šai informācijai varētu būt apgrūtināta. Tas, savukārt,
ierobežo personas tiesības pārvaldībā par saviem datiem un to nodošanu pētnieku grupai.
Latvijas likumdošanā šādas situācijas nav atrunātas.
Likums paredz personas datu apstrādi tikai, ja likumā nav noteikts citādi un ja ir
vismaz viens no šādiem nosacījumiem:
1) ir datu subjekta piekrišana;
2) datu apstrāde izriet no datu subjekta līgumsaistībām vai, ievērojot datu subjekta
lūgumu, datu apstrāde nepieciešama, lai noslēgtu attiecīgu līgumu;
3) datu apstrāde nepieciešama pārzinim likumā noteikto pienākumu veikšanai;
4) datu apstrāde nepieciešama, lai aizsargātu datu subjekta vitāli svarīgas intereses,
tajā skaitā dzīvību un veselību;
5) datu apstrāde nepieciešama, lai nodrošinātu sabiedrības interešu ievērošanu vai
realizētu publiskās varas uzdevumus, kuru veikšanai personas dati ir nodoti pārzinim vai
pārraidīti trešajai personai;
6) datu apstrāde ir nepieciešama, lai, ievērojot datu subjekta pamattiesības un brīvības,
realizētu pārziņa vai tās trešās personas likumiskās intereses, kurai personas dati atklāti
(Fizisko personu datu aizsardzības likums, 2000).
128
Dažādas tiesiskās normas un ētiskie regulējumi paredz indivīda informēšanu par
iespējamu viņa datu izmantošanu apstrādei, pētījumiem. Taču Pacientu tiesību aizsardzības
likums paredz neinformēt subjektu par datu apstrādi, ja to veic zinātniskiem, vēsturiskiem un
statistiskiem pētījumiem vai nacionālā dokumentārā mantojuma veidošanai, vai arī datu
subjektu informēšana prasa nesamērīgas pūles un ir neiespējama.
Šim pētījumam ir savi ierobežojošie faktori: pētījuma analīzei nebija pieejams pats
reģistrs, bet tikai MS pacienta karte, pēc kuras dati ievadāmi, tādēļ iespējams, ka kartē minētie
dati ir ar mazāku apjomu un precīzi neatbilst reģistrā potenciāli ievadāmo datu apjomam.
Vienlaicīgi, literatūras dati par citu valstu DS/MS reģistriem ir ierobežota, kas ierobežo datu
salīdzināšanas iespējas. Citu medicīnisko resursu, tādu kā stacionāro vai ambulatoro karšu
ieraksti šajā pētījumā netika veikti.
129
6. SECINĀJUMI
1. Salīdzinot gada mēnešus, paasinājumu aktivitāte NMO/NMOS, pretēji MS, bija
nedaudz zemāka jūnija, bet paaugstināta – oktobra un novembra mēnešos, taču, lai
pārliecinoši izteiktos par NMO/NMOS paasinājumu sezonālu raksturu, ir nepieciešami
plašāki, prospektīvi pētījumi.
2. Nozīmīgai pacientu daļai (18%) novēro progresējošu saslimšanas sākumu, respektīvi –
simptomu kulmināciju pirmā paasinājuma laikā sasniedzot pakāpeniski 4 un vairāk
nedēļu laikā. Šāds saslimšanas sākums AQP4-IgG negatīviem pacientiem ir novē-
rojams biežāk nekā AQP4-IgG pozitīviem pacientiem. Savukārt, sekundāri progresīva
norise NMO/NMOS nav raksturīga (novēro tikai līdz 4% gadījumu).
3. Neiropātiskā nieze ir bieža un raksturojoša NMO klīniskā pazīme, kuru novēro vismaz
trešdaļai NMO/NMOS slimnieku ar transversālu mielītu, bet ceturtdaļai slimnieku tā
var izpausties kā pirmais paasinājuma simptoms. Toniskas spazmas ir biežs (līdz pat
55%) un raksturojošs NMO/NMOS simptoms pacientiem ar transversālu mielītu, un to
galvenokārt novēro atveseļošanās fāzē. Tikai nelielai daļai (4,5%) TS izpaužas kā
mielīta pirmā izpausme.
4. Pretēji iepriekš uzskatītajam, NMO/NMOS pacientiem ar pozitīvām MOG-IgG
antivielām var novērot ne tikai monofāzisku, bet arī recidivējošu norisi, savukārt,
neiroloģisko funkciju deficīts var būt ar dažādu izteiktības pakāpi.
5. Intravenozi imūnglobulīni ir efektīvi agrīnā NMO/NMOS paasinājumu terapijā
gandrīz pusei slimnieku.
6. Azatioprīns ir efektīvs medikaments NMO/NMOS recidīvu preventīvai ārstēšanai,
samazinot vidējo gada paasinājumu skaitu līdz pat 89% slimnieku un nodrošinot
pilnīgu klīnisku remisiju līdz pat 61%, tomēr tā efektivitāte slimniekiem ar izteiktāku
slimības aktivitāti (biežiem recidīviem) ir ievērojami zemāka.
7. Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitāte un kvantitāte nav pietiekama, lai
retrospektīvi atklātu NMO/NMOS gadījumus.
130
7. REKOMENDĀCIJAS 7.1. Klīniski praktiskās rekomendācijas optiskā neiromielīta diagnostikas un
ārstēšanas uzlabošanai
1. Visos gadījumos ar raksturīgu klīnisko sindromu (ON, TM), pat ja slimība norit
progresējoši (saslimšanas sākumā vai vēlāk), nepieciešams apsvērt NMO/NMOS
varbūtību un nosūtīt atbilstošai izmeklēšanai.
2. Neizskaidrojama nieze atsevišķos gadījumos var būt kā pirmais brīdinājuma signāls
par NMO paasinājuma sākumu. Ja slimniekam ar demielinizējošai slimībai raksturīgu
sindromu anamnēzē attīstās neizskaidrojama nieze, lokalizēta dermatomu robežām
raksturīgā apvidū, svarīgi pievērst uzmanību, vai neattīstīsies citi neiroloģiski simp-
tomi, un pie atbilstoša nosacījuma uzsākt savlaicīgu ārstēšanu ar kortikosteroīdiem.
3. TS ir biežs atlieku simptoms pēc pārciesta mielīta NMO/NMOS slimniekiem. Izteikto
muskuļu kontrakciju un to pavadošo sāpju dēļ slimniekiem TS var būt ļoti mokoši. TS
koriģēšanu ieteicams uzsākt savlaicīgi. TS kupēšanā kā pirmās līnijas medikamentu
ieteicams izmantot karbamazepīnu (membrānu stabilizējošs medikaments) un tikai tā
neefektivitātes vai nepanesamības gadījumā pāriet uz citu izvēli.
4. MOG-IgG antivielas konstatē gan monofāzisku, gan recidivējošu NMO/NMOS
slimnieku serumā, un to loma NMO patoģenēzē joprojām ir neskaidra, tādēļ MOG-
IgG pozitīvos gadījumos rekomendējams vadīties pēc vispārējiem NMO/NMOS
terapijas principiem, respektīvi, recidivējošos gadījumos uzsākt agrīnu imunoterapiju.
5. NMO/NMOS paasinājumu ārstēšanai, izteiktā invaliditātes riska dēļ, jābūt savlaicīgai
un agresīvai. Kortikosteroīdu un plazmaferēzes neefektivitātes gadījumā NMO/NMOS
paasinājuma ārstēšanai vēlams nozīmēt papildus IVIG terapijas kursu.
6. Azatioprīns ir efektīvs pirmās līnijas medikaments vairumam slimnieku ar mazāk
aktīvu slimības norisi. Slimniekiem ar izteiktu slimības aktivitāti jeb biežiem
paasinājumiem, kā arī turpmāku recidīvu gadījumā, ārstēšanu ieteicams nomainīt ar
citu, efektīvāku medikamentu.
7. Ņemot vērā, ka proporcionāli nozīmīgam pacientu skaitam pirmais paasinājums,
uzsākot AZA terapiju, attīstījās pirmo 3‒4 mēnešu laikā, AZA devas titrēšanu iespēju
robežās ieteicams paātrināt jeb turpināt lietot fonā augstas devas kortikosteroīdus līdz
pat brīdim, kad AZA titrēšana ir pabeigta.
131
7.2. Rekomendācijas Latvijas multiplās sklerozes reģistra kvalitātes uzlabošanai
Būtiski pārstrādāt esošajās MS kartēs ievadāmo informāciju, vadoties pēc klīniskā,
zinātniskā un finanšu resursu plānošanas lietderīguma. Lai to nodrošinātu, nepieciešams
vienkāršot lielākajā daļā moduļu iekļautos datus. Tiem jābūt viegli saprotamiem, ērti lieto-
jamiem, kā arī ar turpmāku vērtību.
Izmantojot klasifikāciju (simptomu, slimības norises, formu u.t.t.), nepieciešams
balstīties uz starptautiskā praksē pielietotu klasifikāciju. Vienlaicīgi rekomendējams ietverot
tos pilnā apmērā ne tikai daļu. Simptomus ir vērts uzskaitīt atbilstoši EDSS skalā norādītajām
funkcionālām sistēmām jeb vienkāršot un norādīt vienīgi klīnisko sindromu un tā pakāpi,
piemēram, redzes traucējumi, kustību, mazā iegurņa orgānu darbības traucējumi u.t.t. Šajā
sakarā būtu būtiski norādīt arī citas slimības formas un norises variantus, t.sk. optikospinālu,
malignu, kā arī norādīt slimības norises un diagnozes maiņas gadus.
Būtiski norādīt visus paasinājumus un to izteiktības pakāpi, kā arī diagnostikas etapā
veikto radioloģisko un likvora izmeklējumu rezultātus.
No ētiskā viedokļa, būtu rekomendējams izstrādāt un ieviest praksē arī pacientu
informētās piekrišanas par to datu ievietošanu MS reģistrā un potenciālu izmantošanu
pētījumos.
132
8. IZMANTOTĀ LITERATŪRA 1. Abaroa, L., S. A. Rodriguez-Quiroga, L. Melamud, T. Arakaki, N. S. Garretto and A. M. Villa
(2013). "Tonic spasms are a common clinical manifestation in patients with neuromyelitis optica." Arq Neuropsiquiatr 71(5): 280–283.
2. Abella-Corral, J., J. M. Prieto, D. Dapena-Bolano, S. Iglesias-Gomez, M. Noya-Garcia and M. Lema (2005). "[Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis]." Rev Neurol 40(7): 394–396.
3. Aboul-Enein, F., T. Seifert-Held, S. Mader, B. Kuenz, A. Lutterotti, H. Rauschka, P. Rommer, F. Leutmezer, K. Vass, A. Flamm-Horak, R. Stepansky, W. Lang, E. Fertl, T. Schlager, T. Heller, C. Eggers, G. Safoschnik, S. Fuchs, J. Kraus, H. Assar, S. Guggenberger, M. Reisz, P. Schnabl, M. Komposch, P. Simschitz, A. Skrobal, A. Moser, M. Jeschow, D. Stadlbauer, M. Freimuller, M. Guger, S. Schmidegg, C. Franta, V. Weiser, S. Koppi, M. Niederkorn-Duft, B. Raber, I. Schmeissner, J. Jecel, A. Tinchon, M. K. Storch, M. Reindl, T. Berger and W. Kristoferitsch (2013). "Neuromyelitis optica in Austria in 2011: to bridge the gap between neuroepidemiological research and practice in a study population of 8.4 million people." PLoS One 8(11): e79649.
4. Agosta, F. and M. Filippi (2007). "MRI of spinal cord in multiple sclerosis." J Neuroimaging 17 Suppl 1: 46S–49S.
5. Akman–Demir, G., E. Tuzun, P. Waters, S. Icoz, M. Kurtuncu, S. Jarius, Z. Yapici, M. Mutlu, N. Yesilot, A. Vincent and M. Eraksoy (2011). "Prognostic implications of aquaporin–4 antibody status in neuromyelitis optica patients." J Neurol 258(3): 464–470.
6. Alai, N. N., H. B. Skinner, S. T. Nabili, E. Jeffes, S. Shahrokni and A. M. Saemi (2010). "Notalgia paresthetica associated with cervical spinal stenosis and cervicothoracic disk disease at C4 through C7." Cutis 85(2): 77–81.
7. Alcina, A., S. V. Ramagopalan, O. Fernandez, A. Catala-Rabasa, M. Fedetz, D. Ndagire, L. Leyva, C. Arnal, C. Delgado, M. Lucas, G. Izquierdo, G. C. Ebers and F. Matesanz (2010). "Hexose-6-phosphate dehydrogenase: a new risk gene for multiple sclerosis." Eur J Hum Genet 18(5): 618–620.
8. Allbutt TC (1870). „On the opthalmoscopic signs of spinal disease.” Lancet 95:76–78. 9. Andes, R. J. (2008). "The uninvited guest. An overview of multiple sclerosis." Adv Nurse Pract
16(1): 37–40; quiz 41. 10. Annovazzi, P., V. Tomassini, B. Bodini, L. Boffa, M. Calabrese, E. Cocco, C. Cordioli, G. De
Luca, G. Frisullo, A. Gallo, S. Malucchi, D. Paolicelli, I. Pesci, M. Radaelli, P. Ragonese, L. Roccatagliata, C. Tortorella, M. Vercellino, V. Zipoli, C. Gasperini, M. Rodegher and C. Solaro (2013). "A cross-sectional, multicentre study of the therapeutic management of multiple sclerosis relapses in Italy." Neurol Sci 34(2): 197–203.
11. Araki, M. (2014). "[Recent advances in the treatment of neuromyelitis optica]." Nihon Rinsho 72(11): 2038–2044.
12. Araki, M., T. Aranami, T. Matsuoka, M. Nakamura, S. Miyake and T. Yamamura (2013). "Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab." Mod Rheumatol 23(4): 827–831.
13. Araki, M., T. Matsuoka, K. Miyamoto, S. Kusunoki, T. Okamoto, M. Murata, S. Miyake, T. Aranami and T. Yamamura (2014). "Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica: a pilot study." Neurology 82(15): 1302–1306.
14. Argyriou, A. A. and N. Makris (2008). "Neuromyelitis optica: a distinct demyelinating disease of the central nervous system." Acta Neurol Scand 118(4): 209–217.
15. Asgari, N. (2013). "Epidemiological, clinical and immunological aspects of neuromyelitis optica (NMO)." Dan Med J 60(10): B4730.
16. Asgari, N., S. T. Lillevang, H. P. Skejoe, M. Falah, E. Stenager and K. O. Kyvik (2011). "A population–based study of neuromyelitis optica in Caucasians." Neurology 76(18): 1589–1595.
17. Ayzenberg, I., I. Kleiter, A. Schroder, K. Hellwig, A. Chan, T. Yamamura and R. Gold (2013). "Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy." JAMA Neurol 70(3): 394–397.
18. Baba, T., I. Nakashima, T. Kanbayashi, M. Konno, T. Takahashi, K. Fujihara, T. Misu, A. Takeda, Y. Shiga, H. Ogawa and Y. Itoyama (2009). "Narcolepsy as an initial manifestation of neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody." J Neurol 256(2): 287–288.
133
19. Bakker, J. and L. Metz (2004). "Devic's neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (IVIG)." Can J Neurol Sci 31(2): 265–267.
20. Balashov, K. E., G. Pal and M. L. Rosenberg (2010). "Optic neuritis incidence is increased in spring months in patients with asymptomatic demyelinating lesions." Mult Scler 16(2): 252–254.
21. Bamford, C. R., W. A. Sibley and C. Thies (1983). "Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona." Neurology 33(6): 697–701.
22. Banwell, B., A. Bar–Or, D. L. Arnold, D. Sadovnick, S. Narayanan, M. McGowan, J. O'Mahony, S. Magalhaes, H. Hanwell, R. Vieth, R. Tellier, T. Vincent, G. Disanto, G. Ebers, K. Wambera, M. B. Connolly, J. Yager, J. K. Mah, F. Booth, G. Sebire, D. Callen, B. Meaney, M. E. Dilenge, A. Lortie, D. Pohl, A. Doja, S. Venketaswaran, S. Levin, E. A. Macdonald, D. Meek, E. Wood, N. Lowry, D. Buckley, C. Yim, M. Awuku, P. Cooper, F. Grand'maison, J. B. Baird, V. Bhan and R. A. Marrie (2011). "Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study." Lancet Neurol 10(5): 436–445.
23. Barnes, D., R. A. Hughes, R. W. Morris, O. Wade–Jones, P. Brown, T. Britton, D. A. Francis, G. D. Perkin, P. Rudge, M. Swash, H. Katifi, S. Farmer and J. Frankel (1997). "Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis." Lancet 349(9056): 902–906.
24. Barnett, M. H., J. W. Prineas, M. E. Buckland, J. D. Parratt and J. D. Pollard (2012). "Massive astrocyte destruction in neuromyelitis optica despite natalizumab therapy." Mult Scler 18(1): 108–112.
25. Barometer (2013). Retrieved 26.01.2015., from http://www.emsp.org/tmp/ms_barometer_2013_May_2014.pdf.
26. Bedi, G. S., A. D. Brown, S. R. Delgado, N. Usmani, B. L. Lam and W. A. Sheremata (2011). "Impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica." Mult Scler 17(10): 1225–1230.
27. Bergamaschi, R. (2006). "Prognosis of multiple sclerosis: clinical factors predicting the late evolution for an early treatment decision." Expert Rev Neurother 6(3): 357–364.
28. Bergamaschi, R., C. Berzuini, A. Romani and V. Cosi (2001). "Predicting secondary progression in relapsing remitting multiple sclerosis: a Bayesian analysis." J Neurol Sci 189(1–2): 13–21.
29. Bergamaschi, R., S. Tonietti, D. Franciotta, E. Candeloro, E. Tavazzi, G. Piccolo, A. Romani and V. Cosi (2004). "Oligoclonal bands in Devic's neuromyelitis optica and multiple sclerosis: differences in repeated cerebrospinal fluid examinations." Mult Scler 10(1): 2–4.
30. Berlanga-Taylor, A. J., G. Disanto, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2011). "Vitamin D-gene interactions in multiple sclerosis." J Neurol Sci 311(1–2): 32–36.
31. Bichuetti, D. B., E. M. Lobato de Oliveira, D. M. Oliveira, N. Amorin de Souza and A. A. Gabbai (2010). "Neuromyelitis optica treatment: analysis of 36 patients." Arch Neurol 67(9): 1131–1136.
32. Bichuetti, D. B., E. M. Oliveira, C. Boulos Fde and A. A. Gabbai (2012). "Lack of response to pulse cyclophosphamide in neuromyelitis optica: evaluation of 7 patients." Arch Neurol 69(7): 938–939.
33. Bichuetti, D. B., E. M. Oliveira, N. A. Souza, R. L. Rivero and A. A. Gabbai (2009). "Neuromyelitis optica in Brazil: a study on clinical and prognostic factors." Mult Scler 15(5): 613–619.
34. Bichuetti, D. B., R. L. Rivero, D. M. Oliveira, N. A. Souza, N. Abdala, E. M. Oliveira and A. A. Gabbai (2008). "Neuromyelitis optica: brain abnormalities in a Brazilian cohort." Arq Neuropsiquiatr 66(1): 1–4.
35. Binder, A., J. Koroschetz and R. Baron (2008). "Disease mechanisms in neuropathic itch." Nat Clin Pract Neurol 4(6): 329–337.
36. Binquet, C., C. Quantin, G. Le Teuff, J. F. Pagliano, M. Abrahamowicz and T. Moreau (2006). "The prognostic value of initial relapses on the evolution of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis." Neuroepidemiology 27(1): 45–54.
37. Bizzoco, E., F. Lolli, A. M. Repice, B. Hakiki, M. Falcini, A. Barilaro, R. Taiuti, G. Siracusa, M. P. Amato, T. Biagioli, S. Lori, M. Moretti, A. Vinattieri, P. Nencini, L. Massacesi and S.
134
Mata (2009). "Prevalence of neuromyelitis optica spectrum disorder and phenotype distribution." J Neurol 256(11): 1891–1898.
38. Bradl M, Lassmann H. (2014). “Experimental models of neuromyelitis optica.” Brain pathology 24: 74–82).
39. Bradl M, Misu T, Takahashi T, Watanabe M, Mader S, Reindl M et al. (2009). “Neuromyelitis optica: pathogenicity of patient immunoglobulin in vivo.” Ann Neurol 66:630–643.
40. Bronnum–Hansen, H., T. Hansen, N. Koch-Henriksen and E. Stenager (2006). "Fatal accidents among Danes with multiple sclerosis." Mult Scler 12(3): 329–332.
41. Bronnum–Hansen, H., N. Koch-Henriksen and E. Stenager (2004). "Trends in survival and cause of death in Danish patients with multiple sclerosis." Brain 127(Pt 4): 844–850.
42. Butzkueven, H., J. Chapman, E. Cristiano, F. Grand'Maison, M. Hoffmann, G. Izquierdo, D. Jolley, L. Kappos, T. Leist, D. Pohlau, V. Rivera, M. Trojano, F. Verheul and J. P. Malkowski (2006). "MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis." Mult Scler 12(6): 769–774.
43. Cabre, P. (2009). "Environmental changes and epidemiology of multiple sclerosis in the French West Indies." J Neurol Sci 286(1–2): 58–61.
44. Cabre, P., A. Gonzalez–Quevedo, M. Bonnan, A. Saiz, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, L. Thomas and J. A. Cabrera–Gomez (2009). "Relapsing neuromyelitis optica: long term history and clinical predictors of death." J Neurol Neurosurg Psychiatry 80(10): 1162–1164.
45. Cabre, P., A. Gonzalez-Quevedo, A. Lannuzel, M. Bonnan, H. Merle, S. Olindo, N. Chausson, R. Lara-Rodriguez, D. Smadja and J. Cabrera-Gomez (2009). "[Descriptive epidemiology of neuromyelitis optica in the Caribbean basin]." Rev Neurol (Paris) 165(8–9): 676–683.
46. Cabre, P., O. Heinzlef, H. Merle, G. G. Buisson, O. Bera, R. Bellance, J. C. Vernant and D. Smadja (2001). "MS and neuromyelitis optica in Martinique (French West Indies)." Neurology 56(4): 507–514.
47. Cabre, P., S. Olindo, R. Marignier, S. Jeannin, H. Merle, D. Smadja and S. Aegis of French National Observatory of Multiple (2013). "Efficacy of mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum: clinical and neuroradiological study." J Neurol Neurosurg Psychiatry 84(5): 511–516.
48. Cabrera-Gomez, J. A., M. Bonnan, A. Gonzalez-Quevedo, A. Saiz-Hinarejos, R. Marignier, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, L. Thomas, A. Gomez-Garcia and P. Cabre (2009). "Neuromyelitis optica positive antibodies confer a worse course in relapsing-neuromyelitis optica in Cuba and French West Indies." Mult Scler 15(7): 828–833.
49. Cabrera-Gomez, J. A., J. F. Kurtzke, A. Gonzalez-Quevedo and R. Lara-Rodriguez (2009). "An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba." J Neurol 256(1): 35–44.
50. Cabrera-Gomez, J. A., L. Quevedo-Sotolongo, A. Gonzalez-Quevedo, S. Lima, Y. Real-Gonzalez, M. Cristofol-Corominas, K. Romero-Garcia, C. Ugarte-Sanchez, J. Jordan-Gonzalez, J. E. de la Nuez, J. G. Lahera, R. Tellez, I. Pedroso-Ibanez, R. R. Roca and A. Y. Cabrera-Nunez (2007). "Brain magnetic resonance imaging findings in relapsing neuromyelitis optica." Mult Scler 13(2): 186–192.
51. Capobianco, M., S. Malucchi, A. di Sapio, F. Gilli, A. Sala, R. Bottero, F. Marnetto, C. Doriguzzi Bozzo and A. Bertolotto (2007). "Variable responses to rituximab treatment in neuromyelitis optica (Devic's disease)." Neurol Sci 28(4): 209–211.
52. Chang, K. H., R. K. Lyu, C. M. Chen, W. C. Hsu, Y. R. Wu, S. T. Chen and L. S. Ro (2006). "Clinical characteristics of multiple sclerosis in Taiwan: a cross-sectional study." Mult Scler 12(4): 501–506.
53. Chaparro, M., I. Ordas, E. Cabre, V. Garcia-Sanchez, G. Bastida, M. Penalva, F. Gomollon, E. Garcia-Planella, O. Merino, A. Gutierrez, M. Esteve, L. Marquez, M. Garcia-Sepulcre, J. Hinojosa, I. Vera, F. Munoz, J. L. Mendoza, J. L. Cabriada, M. A. Montoro, M. Barreiro-de Acosta, G. Cena, C. Saro, X. Aldeguer, J. Barrio, J. Mate and J. P. Gisbert (2013). "Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 3931 patients." Inflamm Bowel Dis 19(7): 1404–1410.
54. Charil, A. and M. Filippi (2007). "Inflammatory demyelination and neurodegeneration in early multiple sclerosis." J Neurol Sci 259(1–2): 7–15.
55. Chruzander, C., S. Johansson, K. Gottberg, U. Einarsson, S. Fredrikson, L. W. Holmqvist and C. Ytterberg (2013). "A 10-year follow-up of a population-based study of people with multiple sclerosis in Stockholm, Sweden: changes in disability and the value of different factors in predicting disability and mortality." J Neurol Sci 332(1–2): 121–127.
135
56. Ciccone, A., S. Beretta, F. Brusaferri, I. Galea, A. Protti and C. Spreafico (2008). "Corticosteroids for the long-term treatment in multiple sclerosis." Cochrane Database Syst Rev(1): CD006264.
57. Cobo Calvo, A., M. A. Mane Martinez, A. Alentorn-Palau, J. Bruna Escuer, L. Romero Pinel and S. Martinez-Yelamos (2013). "Idiopathic acute transverse myelitis: outcome and conversion to multiple sclerosis in a large series." BMC Neurol 13: 135.
58. Collongues, N., R. Marignier, A. Jacob, M. Leite, A. Siva, F. Paul, H. Zephir, G. Akman-Demir, L. Elsone, S. Jarius, C. Papeix, K. Mutch, S. Saip, B. Wildemann, J. Kitley, R. Karabudak, O. Aktas, D. Kuscu, A. Altintas, J. Palace, C. Confavreux and J. De Seze (2013). "Characterization of neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorder patients with a late onset." Mult Scler 20(8): 1086–1094.
59. Collongues, N., R. Marignier, H. Zephir, C. Papeix, F. Blanc, C. Ritleng, M. Tchikviladze, O. Outteryck, S. Vukusic, M. Fleury, B. Fontaine, D. Brassat, M. Clanet, M. Milh, J. Pelletier, B. Audoin, A. Ruet, C. Lebrun-Frenay, E. Thouvenot, W. Camu, M. Debouverie, A. Creange, T. Moreau, P. Labauge, G. Castelnovo, G. Edan, E. Le Page, G. Defer, B. Barroso, O. Heinzlef, O. Gout, D. Rodriguez, S. Wiertlewski, D. Laplaud, F. Borgel, P. Tourniaire, J. Grimaud, B. Brochet, P. Vermersch, C. Confavreux and J. de Seze (2010). "Neuromyelitis optica in France: a multicenter study of 125 patients." Neurology 74(9): 736–742.
60. Compston, A. (2006). "Making progress on the natural history of multiple sclerosis." Brain 129(Pt 3): 561–563.
61. Compston, A. and A. Coles (2008). "Multiple sclerosis." Lancet 372(9648): 1502–1517. 62. Confavreux, C. and S. Vukusic (2006). "Accumulation of irreversible disability in multiple
sclerosis: from epidemiology to treatment." Clin Neurol Neurosurg 108(3): 327–332. 63. Confavreux, C. and S. Vukusic (2006). "Age at disability milestones in multiple sclerosis."
Brain 129(Pt 3): 595–605. 64. Confavreux, C., S. Vukusic and P. Adeleine (2003). "Early clinical predictors and progression
of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process." Brain 126(Pt 4): 770–782. 65. Confavreux, C., S. Vukusic, T. Moreau and P. Adeleine (2000). "Relapses and progression of
disability in multiple sclerosis." N Engl J Med 343(20): 1430–1438. 66. Cossburn, M., G. Ingram, C. Hirst, Y. Ben–Shlomo, T. P. Pickersgill and N. P. Robertson
(2012). "Age at onset as a determinant of presenting phenotype and initial relapse recovery in multiple sclerosis." Mult Scler 18(1): 45–54.
67. Cossburn, M., G. Tackley, K. Baker, G. Ingram, M. Burtonwood, G. Malik, T. Pickersgill, J. te Water Naude and N. Robertson (2012). "The prevalence of neuromyelitis optica in South East Wales." Eur J Neurol 19(4): 655–659.
68. Costanzi, C., M. Matiello, C. F. Lucchinetti, B. G. Weinshenker, S. J. Pittock, J. Mandrekar, P. Thapa and A. McKeon (2011). "Azathioprine: tolerability, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica." Neurology 77(7): 659–666.
69. Cree, B. A., S. Lamb, K. Morgan, A. Chen, E. Waubant and C. Genain (2005). "An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica." Neurology 64(7): 1270–1272.
70. Cree (2008). "Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients." Arch Neurol 65(11): 1443–1448.
71. Damasceno, A., F. Von Glehn, L. de Deus–Silva and B. P. Damasceno (2012). "Monthly variation of multiple sclerosis activity in the southern hemisphere: analysis from 996 relapses in Brazil." Eur J Neurol 19(4): 660–662.
72. de Seze, J., M. Debouverie, H. Zephir, C. Lebrun, F. Blanc, V. Bourg, S. Wiertlewski, S. Pittion, D. Laplaud, E. Le Page, R. Deschamps, P. Cabre, J. Pelletier, I. Malikova, P. Clavelou, V. Jaillon, G. Defer, P. Labauge, O. Gout, C. Boulay, G. Edan and P. Vermersch (2007). "Acute fulminant demyelinating disease: a descriptive study of 60 patients." Arch Neurol 64(10): 1426–1432.
73. Devic E. (1894). „Myelite aigue compliquee de nevrite optique.” Bull Med (Paris) 8:1033–34. 74. Disanto, G., A. E. Handel, J. M. Morahan, G. C. Deluca, S. M. Kimball, E. Hypponen, G.
Giovannoni, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2011). "Vitamin D and multiple sclerosis hospital admissions in Scotland." QJM 104(11): 1001–1003.
75. Dubey, D., B. C. Kieseier, H. P. Hartung, B. Hemmer, W. A. Miller–Little and O. Stuve (2015). "Clinical management of multiple sclerosis and neuromyelitis optica with therapeutic
136
monoclonal antibodies: approved therapies and emerging candidates." Expert Rev Clin Immunol 11(1): 93–108.
76. Ebers GC (2001). “Natural history of multiple sclerosis.” J Neurol Neurosurg Psychiatry 17:16–9.
77. Ebers, G. (2013). "Interactions of environment and genes in multiple sclerosis." J Neurol Sci 334(1–2): 161–163.
78. Ebers, G. C. (2008). "Environmental factors and multiple sclerosis." Lancet Neurol 7(3): 268–277.
79. Ebers, G. C. (2009). "Editorial regarding "Explaining multiple sclerosis prevalence by ultraviolet exposure: a geospatial analysis," by Beretich and Beretich." Mult Scler 15(8): 889–890.
80. Edan, G., G. Comi, E. Le Page, E. Leray, M. A. Rocca, M. Filippi and G. French-Italian Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial (2011). "Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial." J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(12): 1344–1350.
81. El Otmani, H., F. Dany, B. El Moutawakil, M. Abdoh–Rafai and I. Slassi (2015). "Intractable hiccup and vomiting, neuropathic pruritus and tonic spasms in a case of neuromyelitis optica spectrum disorder." Acta Neurol Belg.
82. Elsone, L., J. Kitley, S. Luppe, D. Lythgoe, K. Mutch, S. Jacob, R. Brown, K. Moss, B. McNeillis, Y. Y. Goh, M. I. Leite, N. Robertson, J. Palace and A. Jacob (2014). "Long-term efficacy, tolerability and retention rate of azathioprine in 103 aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder patients: a multicentre retrospective observational study from the UK." Mult Scler 20(11): 1533–1540.
83. Ema.europa.eu(2014).New diagnostic criteria for NMO, presented at AAN http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2014/10/WC500176304.pdf
84. Etemadifar, M., M. Mollabashi, A. Chitsaz, O. Behnamfar, E. Bahrami, A. Minagar and A. H. Maghzi (2012). "Seroprevalence of NMO-IgG among patients with neuromyelitis optica and opticospinal multiple sclerosis." Clin Neurol Neurosurg 114(1): 17–20.
85. Fernandes, D. B., I. Ramos Rde, C. Falcochio, S. Apostolos-Pereira, D. Callegaro and M. L. Monteiro (2012). "Comparison of visual acuity and automated perimetry findings in patients with neuromyelitis optica or multiple sclerosis after single or multiple attacks of optic neuritis." J Neuroophthalmol 32(2): 102–106.
86. Fernandez-Megia, M. J., B. Casanova-Estruch, F. Perez-Miralles, J. Ruiz-Ramos, C. Alcala-Vicente and J. L. Poveda-Andres (2014). "Clinical evaluation of rituximab treatment for neuromyelitis optica." Neurologia.
87. Filippi, M. (2001). "Magnetic resonance imaging findings predicting subsequent disease course in patients at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis." Neurol Sci 22 Suppl 2: S49–51.
88. Filippi, M., M. A. Horsfield, S. P. Morrissey, D. G. MacManus, P. Rudge, W. I. McDonald and D. H. Miller (1994). "Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis." Neurology 44(4): 635–641.
89. Filippi, M., M. A. Rocca, L. Moiola, V. Martinelli, A. Ghezzi, R. Capra, F. Salvi and G. Comi (1999). "MRI and magnetization transfer imaging changes in the brain and cervical cord of patients with Devic's neuromyelitis optica." Neurology 53(8): 1705–1710.
90. Flanagan, E. P., B. G. Weinshenker, K. N. Krecke, V. A. Lennon, C. F. Lucchinetti, A. McKeon, D. M. Wingerchuk, E. A. Shuster, Y. Jiao, E. S. Horta and S. J. Pittock (2015). "Short Myelitis Lesions in Aquaporin-4-IgG-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders." JAMA Neurol 72(1): 81–87.
91. Fonseca, A. C., J. Costa, C. Cordeiro, R. Geraldes and J. de Sa (2009). "Influence of climatic factors in the incidence of multiple sclerosis relapses in a Portuguese population." Eur J Neurol 16(4): 537–539.
92. Freedman, M. S., B. Hughes, D. D. Mikol, R. Bennett, B. Cuffel, V. Divan, N. LaVallee and A. Al-Sabbagh (2008). "Efficacy of disease-modifying therapies in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic comparison." Eur Neurol 60(1): 1–11.
137
93. Frohman, E. M., A. Shah, E. Eggenberger, L. Metz, R. Zivadinov and O. Stuve (2007). "Corticosteroids for multiple sclerosis: I. Application for treating exacerbations." Neurotherapeutics 4(4): 618–626.
94. Fukazawa, T. (2006). "[What are the unique characteristics of optico–spinal MS in Japanese and neuromyelitis optica in western populations]." Rinsho Shinkeigaku 46(11): 863–865.
95. Gault F (1894). „De la neuromyelite optique aigue. Lyon”. 96. Ghezzi, A., M. P. Amato, M. Capobianco, P. Gallo, G. Marrosu, V. Martinelli, N. Milani, C.
Milanese, L. Moiola, F. Patti, V. Pilato, C. Pozzilli, M. Trojano, M. Zaffaroni, G. Comi and M. S. G. Immunomodulatory Treatment of Early onset (2005). "Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study." Mult Scler 11(4): 420–424.
97. Ghezzi, A., R. Bergamaschi, V. Martinelli, M. Trojano, M. R. Tola, E. Merelli, L. Mancardi, P. Gallo, M. Filippi, M. Zaffaroni, G. Comi and G. Italian Devic's Study (2004). "Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic's Neuromyelitis Optica." J Neurol 251(1): 47–52.
98. Giorgio, A., M. Battaglini, M. A. Rocca, A. De Leucio, M. Absinta, R. van Schijndel, A. Rovira, M. Tintore, D. Chard, O. Ciccarelli, C. Enzinger, C. Gasperini, J. Frederiksen, M. Filippi, F. Barkhof, N. De Stefano and M. S. Group (2013). "Location of brain lesions predicts conversion of clinically isolated syndromes to multiple sclerosis." Neurology 80(3): 234–241.
99. Gorman, M. P., B. C. Healy, M. Polgar-Turcsanyi and T. Chitnis (2009). "Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis." Arch Neurol 66(1): 54–59.
100. Gratton, S., F. Amjad, F. Ghavami, B. Osborne, C. Tornatore and C. Mora (2014). "Bilateral hearing loss as a manifestation of neuromyelitis optica." Neurology 82(23): 2145–2146.
101. Graves J, Grandhe S, Weinfurtner K, Krupp L, Belman A, Chitnis T, Ness J, Weinstock-Guttman B, Gorman M, Patterson M, Rodriguez M, Lotze T, Aaen G, Mowry EM, Rose JW, Simmons T, Casper TC, James J, Waubant E; US Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers (2014).” Protective environmental factors for neuromyelitis optica.” Neurology. Nov 18;83(21):1923–9. doi: 10.1212/WNL.0000000000001001. Epub 2014 Oct 22.
102. Grytten Torkildsen, N., S. A. Lie, J. H. Aarseth, H. Nyland and K. M. Myhr (2008). "Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway." Mult Scler 14(9): 1191–1198.
103. Guidelines (2015). "UK good clinical practice guidelines." Retrieved 26.1.2015., from http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodClinicalPractice/
104. Hampton, D. W., A. Serio, G. Pryce, S. Al–Izki, R. J. Franklin, G. Giovannoni, D. Baker and S. Chandran (2013). "Neurodegeneration progresses despite complete elimination of clinical relapses in a mouse model of multiple sclerosis." Acta Neuropathol Commun 1(1): 84.
105. Handel, A. E., G. Disanto, L. Jarvis, R. McLaughlin, A. Fries, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2011). "Seasonality of admissions with multiple sclerosis in Scotland." Eur J Neurol 18(8): 1109–1111.
106. Handel, A. E., G. Giovannoni, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2010). "Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis." Nat Rev Neurol 6(3): 156–166.
107. Handel, A. E., L. Handunnetthi, G. Giovannoni, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2010). "Genetic and environmental factors and the distribution of multiple sclerosis in Europe." Eur J Neurol 17(9): 1210–1214.
108. Hart, P. H. and S. Gorman (2013). "Exposure to UV Wavelengths in Sunlight Suppresses Immunity. To What Extent is UV-induced Vitamin D3 the Mediator Responsible?" Clin Biochem Rev 34(1): 3–13.
109. Houzen, H., M. Niino, M. Hirotani, T. Fukazawa, S. Kikuchi, K. Tanaka and H. Sasaki (2012). "Increased prevalence, incidence, and female predominance of multiple sclerosis in northern Japan." J Neurol Sci 323(1–2): 117–122.
110. Huh, S. Y., S. H. Kim, J. W. Hyun, A. R. Joung, M. S. Park, B. J. Kim and H. J. Kim (2014). "Mycophenolate mofetil in the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder." JAMA Neurol 71(11): 1372–1378.
111. Hurwitz, B. J. (2011). "Registry studies of long–term multiple sclerosis outcomes: description of key registries." Neurology 76(1 Suppl 1): S3–6.
138
112. Ian McDonald, A. C. (2006). The symptoms and signs of multiple sclerosis. McAlpines Multiple Sclerosis.: 347–388.
113. Imamura, H., M. Tanaka, N. Kitagawa, M. Tahara, M. Oono, K. Tanaka and T. Konishi (2009). "[Trial of rituximab in three patients with neuromyelitis optica]." Rinsho Shinkeigaku 49(8): 457–462.
114. International Multiple Sclerosis Genetics, C., A. H. Beecham, N. A. Patsopoulos, D. K. Xifara, M. F. Davis, et al (2013). "Analysis of immune–related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis." Nat Genet 45(11): 1353–1360.
115. Iorio, R., V. Damato, M. Mirabella, A. Evoli, A. Marti, D. Plantone, G. Frisullo and A. P. Batocchi (2013). "Distinctive clinical and neuroimaging characteristics of longitudinally extensive transverse myelitis associated with aquaporin-4 autoantibodies." J Neurol 260(9): 2396–2402.
116. Ip, V. H., A. Y. Lau, L. W. Au, F. S. Fan, A. Y. Chan, V. C. Mok and K. S. Wong (2013). "Rituximab reduces attacks in Chinese patients with neuromyelitis optica spectrum disorders." J Neurol Sci 324(1–2): 38–39.
117. Iuliano, G. (2012). "Multiple sclerosis: long time modifications of seasonal differences in the frequency of clinical attacks." Neurol Sci 33(5): 999–1003.
118. Iyer, A., L. Elsone, R. Appleton and A. Jacob (2014). "A review of the current literature and a guide to the early diagnosis of autoimmune disorders associated with neuromyelitis optica." Autoimmunity 47(3): 154–161.
119. Izaki, S., S. Narukawa, A. Kubota, T. Mitsui, H. Fukaura and K. Nomura (2013). "[A case of neuromyelitis optica spectrum disorder developing a fulminant course with multiple white–matter lesions following fingolimod treatment]." Rinsho Shinkeigaku 53(7): 513–517.
120. Jacob, A., M. Hutchinson, L. Elsone, S. Kelly, R. Ali, I. Saukans, N. Tubridy and M. Boggild (2012). "Does natalizumab therapy worsen neuromyelitis optica?" Neurology 79(10): 1065–1066.
121. Jacob, A., M. Matiello, B. G. Weinshenker, D. M. Wingerchuk, C. Lucchinetti, E. Shuster, J. Carter, B. M. Keegan, O. H. Kantarci and S. J. Pittock (2009). "Treatment of neuromyelitis optica with mycophenolate mofetil: retrospective analysis of 24 patients." Arch Neurol 66(9): 1128–1133.
122. Jacob, A., A. McKeon, I. Nakashima, D. K. Sato, L. Elsone, K. Fujihara and J. de Seze (2013). "Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders." J Neurol Neurosurg Psychiatry 84(8): 922–930.
123. Jacob, A., J. Panicker, D. Lythgoe, L. Elsone, K. Mutch, M. Wilson, K. Das and M. Boggild (2013). "The epidemiology of neuromyelitis optica amongst adults in the Merseyside county of United Kingdom." J Neurol 260(8): 2134–2137.
124. Jacob, A., B. G. Weinshenker, I. Violich, N. McLinskey, L. Krupp, R. J. Fox, D. M. Wingerchuk, M. Boggild, C. S. Constantinescu, A. Miller, T. De Angelis, M. Matiello and B. A.
125. Jarius, S., F. Lauda, B. Wildemann and H. Tumani (2013). "Steroid-responsive hearing impairment in NMO-IgG/aquaporin-4-antibody-positive neuromyelitis optica." J Neurol 260(2): 663–664.
126. Jarius, S., F. Paul, D. Franciotta, K. Ruprecht, M. Ringelstein, R. Bergamaschi, P. Rommer, I. Kleiter, O. Stich, R. Reuss, S. Rauer, U. K. Zettl, K. P. Wandinger, A. Melms, O. Aktas, W. Kristoferitsch and B. Wildemann (2011). "Cerebrospinal fluid findings in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica: results from 211 lumbar punctures." J Neurol Sci 306(1–2): 82–90.
127. Jarius, S., K. Ruprecht, B. Wildemann, T. Kuempfel et al.(2012). "Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients." J Neuroinflammation 9: 14.
128. Jarius, S. and B. Wildemann (2013). "The history of neuromyelitis optica." J Neuroinflammation 10: 8.
129. Jarius, S. and B. Wildemann (2013). "On the contribution of Thomas Clifford Allbutt, F.R.S., to the early history of neuromyelitis optica." J Neurol 260(1): 100–104.
130. Jeffry, J., S. Kim and Z. F. Chen (2011). "Itch signaling in the nervous system." Physiology (Bethesda) 26(4): 286–292.
131. Jin, Y., J. de Pedro-Cuesta, M. Soderstrom, L. Stawiarz and H. Link (2000). "Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis." J Neurol Sci 181(1–2): 56–64.
139
132. Jurynczyk, M., K. Zaleski and K. Selmaj (2013). "Natalizumab and the development of extensive brain lesions in neuromyelitis optica." J Neurol 260(7): 1919–1921.
133. Kageyama, T., M. Komori, K. Miyamoto, A. Ozaki, T. Suenaga, R. Takahashi, S. Kusunoki, S. Matsumoto and T. Kondo (2013). "Combination of cyclosporine A with corticosteroids is effective for the treatment of neuromyelitis optica." J Neurol 260(2): 627–634.
134. Kanbayashi, T., T. Shimohata, I. Nakashima, H. Yaguchi, I. Yabe, M. Nishizawa, T. Shimizu and S. Nishino (2009). "Symptomatic narcolepsy in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis: new neurochemical and immunological implications." Arch Neurol 66(12): 1563–1566.
135. Karussis, D. (2014). "The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review." J Autoimmun 48–49: 134–142.
136. Kass, N. E., M. R. Natowicz, S. C. Hull, R. R. Faden, L. Plantinga, L. O. Gostin and J. Slutsman (2003). "The use of medical records in research: what do patients want?" J Law Med Ethics 31(3): 429–433.
137. Kieseier, B. C., O. Stuve, T. Dehmel, N. Goebels, V. I. Leussink, A. K. Mausberg, M. Ringelstein, B. Turowski, O. Aktas, G. Antoch and H. P. Hartung (2013). "Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica: implication for cellular immune responses." JAMA Neurol 70(3): 390–393.
138. Kim, S. H., S. Y. Huh, W. Kim, M. S. Park, S. W. Ahn, J. Y. Cho, B. J. Kim and H. J. Kim (2013). "Clinical characteristics and outcome of multiple sclerosis in Korea: does multiple sclerosis in Korea really differ from that in the Caucasian populations?" Mult Scler 19(11): 1493–1498.
139. Kim, S. H., S. Y. Huh, S. J. Lee, A. Joung and H. J. Kim (2013). "A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder." JAMA Neurol 70(9): 1110–1117.
140. Kim, S. H., W. Kim, M. S. Park, E. H. Sohn, X. F. Li and H. J. Kim (2011). "Efficacy and safety of mitoxantrone in patients with highly relapsing neuromyelitis optica." Arch Neurol 68(4): 473–479.
141. Kim, S. M., M. J. Go, J. J. Sung, K. S. Park and K. W. Lee (2012). "Painful tonic spasm in neuromyelitis optica: incidence, diagnostic utility, and clinical characteristics." Arch Neurol 69(8): 1026–1031.
142. Kim, S. M., J. S. Kim, Y. E. Heo, H. R. Yang and K. S. Park (2012). "Cortical oscillopsia without nystagmus, an isolated symptom of neuromyelitis optica spectrum disorder with anti-aquaporin 4 antibody." Mult Scler 18(2): 244–247.
143. Kim, W., S. H. Kim, S. Y. Huh and H. J. Kim (2012). "Brain abnormalities in neuromyelitis optica spectrum disorder." Mult Scler Int 2012: 735486.
144. Kira, J. and Y. Kawano (1997). "Recurrent optic neuromyelitis with endocrinopathies." Neurology 49(5): 1475–1476.
145. Kister, I., E. Chamot, A. R. Salter, G. R. Cutter, T. E. Bacon and J. Herbert (2013). "Disability in multiple sclerosis: a reference for patients and clinicians." Neurology 80(11): 1018–1024.
146. Kister, I., J. Herbert, Y. Zhou and Y. Ge (2013). "Ultrahigh-Field MR (7 T) Imaging of Brain Lesions in Neuromyelitis Optica." Mult Scler Int 2013: 398259.
147. Kitley, J., L. Elsone, J. George, P. Waters, M. Woodhall, A. Vincent, A. Jacob, M. I. Leite and J. Palace (2013). "Methotrexate is an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 antibodies." J Neurol Neurosurg Psychiatry 84(8): 918–921.
148. Kitley, J., M. I. Leite, I. Nakashima, P. Waters, B. McNeillis, R. Brown, Y. Takai, T. Takahashi, T. Misu, L. Elsone, M. Woodhall, J. George, M. Boggild, A. Vincent, A. Jacob, K. Fujihara and J. Palace (2012). "Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan." Brain 135(Pt 6): 1834–1849.
149. Kitley, J., P. Waters, M. Woodhall, M. I. Leite, A. Murchison, J. George, W. Kuker, S. Chandratre, A. Vincent and J. Palace (2014). "Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study." JAMA Neurol 71(3): 276–283.
140
150. Kitley, J., M. Woodhall, P. Waters, M. I. Leite, E. Devenney, J. Craig, J. Palace and A. Vincent (2012). "Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies in adults with a neuromyelitis optica phenotype." Neurology 79(12): 1273–1277.
151. Kleiter, I., K. Hellwig, A. Berthele, T. Kumpfel, R. A. Linker, H. P. Hartung, F. Paul, O. Aktas and G. Neuromyelitis Optica Study (2012). "Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica." Arch Neurol 69(2): 239–245.
152. Koch, M., J. Mostert, D. Heersema and J. De Keyser (2007). "Progression in multiple sclerosis: further evidence of an age dependent process." J Neurol Sci 255(1–2): 35–41.
153. Koeppel, M. C., C. Bramont, M. Ceccaldi, M. Habib and J. Sayag (1993). "Paroxysmal pruritus and multiple sclerosis." Br J Dermatol 129(5): 597–598.
154. Koziol, J. A. and A. C. Feng (2004). "Seasonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis." Neuroepidemiology 23(5): 217–223.
155. Kremer, L., M. Mealy, A. Jacob, I. Nakashima, P. Cabre, S. Bigi, F. Paul, S. Jarius, O. Aktas, L. Elsone, K. Mutch, M. Levy, Y. Takai, N. Collongues, B. Banwell, K. Fujihara and J. de Seze (2013). "Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: a multicenter study of 258 patients." Mult Scler.
156. Krieger, S., S. F. Sorrells, M. Nickerson and T. W. Pace (2014). "Mechanistic insights into corticosteroids in multiple sclerosis: war horse or chameleon?" Clin Neurol Neurosurg 119: 6–16.
157. Kuroiwa, Y. and S. Araki (1963). "Lhermitte's sign and reflex tonic spasm in demyelinating diseases with special reference to their localizing value." Kyushu J Med Sci 14: 29–38.
158. Kuroiwa, Y., A. Igata, K. Itahara, S. Koshijima and T. Tsubaki (1975). "Nationwide survey of multiple sclerosis in Japan. Clinical analysis of 1,084 cases." Neurology 25(9): 845–851.
159. Kurtzke, J. F. (1983). "Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)." Neurology 33(11): 1444–1452.
160. Kurtzke, J. F. (2013). "Epidemiology in multiple sclerosis: a pilgrim's progress." Brain 136(Pt 9): 2904–2917.
161. Latvijas multiplās sklerozes vadlīnijas (2014). http://www.vmnvd.gov.lv/uploads/files/548ea667900da.pdf
162. Lauenstein, A. S., M. Stettner, B. C. Kieseier and E. Lensch (2014). "Treating neuromyelitis optica with the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab." BMJ Case Rep 2014.
163. Lee, D. H., A. B. Laemmer, A. Waschbisch, T. Struffert, C. Maihofner, S. Schwab and R. A. Linker (2014). "Neuromyelitis optica presenting with relapses under treatment with natalizumab: a case report." J Med Case Rep 8: 155.
164. Lennon, V. A., T. J. Kryzer, S. J. Pittock, A. S. Verkman and S. R. Hinson (2005). "IgG marker of optic–spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel." J Exp Med 202(4): 473–477.
165. Lennon, V. A., D. M. Wingerchuk, T. J. Kryzer, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, K. Fujihara, I. Nakashima and B. G. Weinshenker (2004). "A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis." Lancet 364(9451): 2106–2112.
166. Leray, E., S. Morrissey, J. Yaouanq, M. Coustans, E. Le Page, J. Chaperon and G. Edan (2007). "Long-term survival of patients with multiple sclerosis in West France." Mult Scler 13(7): 865–874.
167. Leray, E., J. Yaouanq, E. Le Page, M. Coustans, D. Laplaud, J. Oger and G. Edan (2010). "Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis." Brain 133(Pt 7): 1900–1913.
168. Lin, A., J. Zhu, X. Yao, S. Lin, S. Murong and Z. Li (2014). "Clinical manifestations and spinal cord magnetic resonance imaging findings in Chinese neuromyelitis optica patients." Eur Neurol 71(1–2): 35–41.
169. Liu, J. G., X. K. Qi, B. Xiong, L. P. Li, S. Yao and F. Qiu (2010). "[A clinical comparative study of multiple sclerosis and neuromyelitis optica.]." Zhonghua Nei Ke Za Zhi 49(2): 111–114.
170. Liu, T., T. Berta, Z. Z. Xu, C. K. Park, L. Zhang, N. Lu, Q. Liu, Y. Liu, Y. J. Gao, Y. C. Liu, Q. Ma, X. Dong and R. R. Ji (2012). "TLR3 deficiency impairs spinal cord synaptic transmission, central sensitization, and pruritus in mice." J Clin Invest 122(6): 2195–2207.
171. Lublin, F. D., S. C. Reingold, J. A. Cohen, G. R. Cutter, P. S. Sorensen, A. J. Thompson, J. S. Wolinsky, L. J. Balcer, B. Banwell, F. Barkhof, B. Bebo, Jr., P. A. Calabresi, M. Clanet, G.
141
Comi, R. J. Fox, M. S. Freedman, A. D. Goodman, M. Inglese, L. Kappos, B. C. Kieseier, J. A. Lincoln, C. Lubetzki, A. E. Miller, X. Montalban, P. W. O'Connor, J. Petkau, C. Pozzilli, R. A. Rudick, M. P. Sormani, O. Stuve, E. Waubant and C. H. Polman (2014). "Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions." Neurology 83(3): 278–286.
172. Lucchinetti, C. F., W. Bruck, M. Rodriguez and H. Lassmann (1996). "Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis." Brain Pathol 6(3): 259–274.
173. Lucchinetti, C. F., Y. Guo, B. F. Popescu, K. Fujihara, Y. Itoyama and T. Misu (2014). "The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica." Brain Pathol 24(1): 83–97.
174. Lucchinetti, C. F., R. N. Mandler, D. McGavern, W. Bruck, G. Gleich, R. M. Ransohoff, C. Trebst, B. Weinshenker, D. Wingerchuk, J. E. Parisi and H. Lassmann (2002). "A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic's neuromyelitis optica." Brain 125(Pt 7): 1450–1461.
175. Ludwig Kappos (2011), Neurology, University Hospital Basel, 4031, Basel, Switzerland; Version 04/10.2 www.neurostatus.net
176. M.Pugliatti (2010). Databasing and registries:methodological issues. 26th Congress of the European Commitee for treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Gothenburg, Sweden: 3–18.
177. Mader, S., A. Lutterotti, F. Di Pauli, B. Kuenz, K. Schanda, F. Aboul–Enein, M. Khalil, M. K. Storch, S. Jarius, W. Kristoferitsch, T. Berger and M. Reindl (2010). "Patterns of antibody binding to aquaporin-4 isoforms in neuromyelitis optica." PLoS One 5(5): e10455.
178. Magana, S. M., M. Matiello, S. J. Pittock, A. McKeon, V. A. Lennon, A. A. Rabinstein, E. Shuster, O. H. Kantarci, C. F. Lucchinetti and B. G. Weinshenker (2009). "Posterior reversible encephalopathy syndrome in neuromyelitis optica spectrum disorders." Neurology 72(8): 712–717.
179. Magraner, M. J., F. Coret and B. Casanova (2013). "The effect of intravenous immunoglobulin on neuromyelitis optica." Neurologia 28(2): 65–72.
180. Mandler, R. N., W. Ahmed and J. E. Dencoff (1998). "Devic's neuromyelitis optica: a prospective study of seven patients treated with prednisone and azathioprine." Neurology 51(4): 1219–1220.
181. Marrie, R. A. and C. Gryba (2013). "The incidence and prevalence of neuromyelitis optica: a systematic review." Int J MS Care 15(3): 113–118.
182. Marrie, R. A., N. Reider, J. Cohen, O. Stuve, P. S. Sorensen, G. Cutter, S. C. Reingold and M. Trojano (2014). "A systematic review of the incidence and prevalence of autoimmune disease in multiple sclerosis." Mult Scler.
183. Matiello, M., V. A. Lennon, A. Jacob, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, D. M. Wingerchuk and B. G. Weinshenker (2008). "NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis." Neurology 70(23): 2197–2200.
184. Matthews, W. B. (1958). "Tonic seizures in disseminated sclerosis." Brain 81(2): 193–206. 185. Matthews, W. B. (1975). "Paroxysmal symptoms in multiple sclerosis." J Neurol Neurosurg
Psychiatry 38(6): 617–623. 186. McKeon, A., V. A. Lennon, T. Lotze, S. Tenenbaum, J. M. Ness, M. Rensel, N. L. Kuntz, J. P.
Fryer, H. Homburger, J. Hunter, B. G. Weinshenker, K. Krecke, C. F. Lucchinetti and S. J. Pittock (2008). "CNS aquaporin-4 autoimmunity in children." Neurology 71(2): 93–100.
187. McLeod, J. G., M. H. Barnett, P. Macaskill and D. B. Williams (2007). "Long–term prognosis of multiple sclerosis in Australia." J Neurol Sci 256(1–2): 35–38.
188. McLeod, J. G., S. R. Hammond and J. F. Kurtzke (2011). "Migration and multiple sclerosis in immigrants to Australia from United Kingdom and Ireland: a reassessment. I. Risk of MS by age at immigration." J Neurol 258(6): 1140–1149.
189. Mealy, M. A., D. M. Wingerchuk, J. Palace, B. M. Greenberg and M. Levy (2014). "Comparison of relapse and treatment failure rates among patients with neuromyelitis optica: multicenter study of treatment efficacy." JAMA Neurol 71(3): 324–330.
190. Medical Research Council.(1943)" Aids to the investigation of the peripheral nervous system." London: Her Majesty's Stationary Office; http://www.vmnvd.gov.lv/uploads/files/548ea667900da.pdf
142
191. Meier, D. S., K. E. Balashov, B. Healy, H. L. Weiner and C. R. Guttmann (2010). "Seasonal prevalence of MS disease activity." Neurology 75(9): 799–806.
192. Merle, H., S. Olindo, S. Jeannin, R. Hage, A. Donnio, R. Richer and P. Cabre (2013). "Visual field characteristics in neuromyelitis optica in absence of and after one episode of optic neuritis." Clin Ophthalmol 7: 1145–1153.
193. Metra (2006). "Analysis of clinical manifestations in the initial phase of Multiple Sclerosis from data base of Latvia since 1997." ECTRIMS.
194. Michael, B. D., L. Elsone, M. J. Griffiths, B. Faragher, R. Borrow, T. Solomon and A. Jacob (2013). "Post-acute serum eosinophil and neutrophil-associated cytokine/chemokine profile can distinguish between patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis; and identifies potential pathophysiological mechanisms – a pilot study." Cytokine 64(1): 90–96.
195. Miller, D. (2007). "Multiple sclerosis: new insights and therapeutic progress." Lancet Neurol 6(1): 5–6.
196. Miller, D., F. Barkhof, X. Montalban, A. Thompson and M. Filippi (2005). "Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis." Lancet Neurol 4(5): 281–288.
197. Miller, D. H., D. T. Chard and O. Ciccarelli (2012). "Clinically isolated syndromes." Lancet Neurol 11(2): 157–169.
198. Miller, D. H., I. E. Ormerod, P. Rudge, B. E. Kendall, I. F. Moseley and W. I. McDonald (1989). "The early risk of multiple sclerosis following isolated acute syndromes of the brainstem and spinal cord." Ann Neurol 26(5): 635–639.
199. Miller, F. G. (2008). "Research on medical records without informed consent." J Law Med Ethics 36(3): 560–566.
200. Min, J. H., B. J. Kim and K. H. Lee (2012). "Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder." Mult Scler 18(1): 113–115.
201. Min JH, Waters P, Vincent A, Cho HJ, Joo BE, Woo SY, Lee SY, Shin HY, Lee KH, Kim BJ (2014). “Low levels of vitamin D in neuromyelitis optica spectrum disorder: association with disease disability.” PLoS One Sep 11;9(9):e107274. doi: 10.1371/journal.pone.0107274. eCollection
202. Minagar (2000). "Treatment of Devic's disease with methotrexate and prednisone." Int J MS care 2: 43–49.
203. Ministru kabinets (2008). "MS pacienta karte: Ministru Kabineta 2008. gada 15. septembra noteikumu Nr. 746 13. pielikums." Retrieved 26.1.2015., from http://www.spkc.gov.lv/mediciniska–uzskaites–un–statistikas–dokumentacija/.
204. Miyamoto, K. and S. Kusunoki (2009). "Intermittent plasmapheresis prevents recurrence in neuromyelitis optica." Ther Apher Dial 13(6): 505–508.
205. Mochizuki, H. and R. Kakigi (2014). "Central mechanisms of itch." Clin Neurophysiol. 206. Mochizuki, H., A. D. P. Papoiu and G. Yosipovitch (2014). Brain Processing of Itch and
Scratching. Itch: Mechanisms and Treatment. E. Carstens and T. Akiyama. Boca Raton (FL). 207. Mochizuki, H., M. Tashiro, M. Kano, Y. Sakurada, M. Itoh and K. Yanai (2003). "Imaging of
central itch modulation in the human brain using positron emission tomography." Pain 105(1–2): 339–346.
208. Mowry, E. M., M. Pesic, B. Grimes, S. R. Deen, P. Bacchetti and E. Waubant (2009). "Clinical predictors of early second event in patients with clinically isolated syndrome." J Neurol 256(7): 1061–1066.
209. Murray, T. J. (2009). "The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries." J Neurol Sci 277 Suppl 1: S3–8.
210. Muto, M., M. Mori, Y. Sato, A. Uzawa, S. Masuda and S. Kuwabara (2013). "Seasonality of multiple sclerosis and neuromyelitis optica exacerbations in Japan." Mult Scler 19(3): 378–379.
211. Muto, M., M. Mori, Y. Sato, A. Uzawa, S. Masuda, T. Uchida and S. Kuwabara (2015). "Current symptomatology in multiple sclerosis and neuromyelitis optica." Eur J Neurol 22(2): 299–304.
212. Myhr, K. M. and S. I. Mellgren (2009). "Corticosteroids in the treatment of multiple sclerosis." Acta Neurol Scand Suppl(189): 73–80.
143
213. Myhr, K. M., T. Riise, C. Vedeler, M. W. Nortvedt, R. Gronning, R. Midgard and H. I. Nyland (2001). "Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension." Mult Scler 7(1): 59–65.
214. Nagaishi, A., M. Takagi, A. Umemura, M. Tanaka, Y. Kitagawa, M. Matsui, M. Nishizawa, K. Sakimura and K. Tanaka (2011). "Clinical features of neuromyelitis optica in a large Japanese cohort: comparison between phenotypes." J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(12): 1360–1364.
215. Nakajima, H., Y. Fujiki, T. Ito, H. Kitaoka and T. Takahashi (2011). "Anti–aquaporin–4 antibody–positive neuromyelitis optica presenting with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion as an initial manifestation." Case Rep Neurol 3(3): 263–267.
216. Nakajima, H., T. Hosokawa, M. Sugino, F. Kimura, J. Sugasawa, T. Hanafusa and T. Takahashi (2010). "Visual field defects of optic neuritis in neuromyelitis optica compared with multiple sclerosis." BMC Neurol 10: 45.
217. Nakano, H., M. Tanaka, M. Kinoshita, M. Tahara, M. Matsui, K. Tanaka and T. Konishi (2013). "Epileptic seizures in Japanese patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica." Epilepsy Res 104(1–2): 175–180.
218. Nakano, T., F. Dei, Y. Kawamoto, T. Takahashi, F. Tanaka and K. Koyama (2014). "[Hypothermia and memory disturbance as initial manifestations associated with lesions of the diencephalon in a patient with anti–aquaporin 4 antibody–associated disorder: a case report]." Rinsho Shinkeigaku 54(8): 653–656.
219. Nakano, T., T. Fujimoto, Y. Fukuda, T. Takahashi and T. Kanbayashi (2011). "[Neuromyelitis optica with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and hypersomnia associated with bilateral hypothalamic lesions: a case report]." Rinsho Shinkeigaku 51(8): 599–602.
220. Nickerson, M. and R. A. Marrie (2013). "The multiple sclerosis relapse experience: patient–reported outcomes from the North American Research Committee on Multiple Sclerosis (NARCOMS) Registry." BMC Neurol 13: 119.
221. Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N et al (2009). „A case of NMO seropositive for aquaporin–4 antibody more than 10 years before onset.” Neurology 72:1960–1961).
222. Nociti, V., A. Cianfoni, M. Mirabella, M. Caggiula, G. Frisullo, A. K. Patanella, C. Sancricca, F. Angelucci, P. A. Tonali and A. P. Batocchi (2005). "Clinical characteristics, course and prognosis of spinal multiple sclerosis." Spinal Cord 43(12): 731–734.
223. O'Riordan, J. I., N. A. Losseff, C. Phatouros, A. J. Thompson, I. F. Moseley, D. G. MacManus, W. I. McDonald and D. H. Miller (1998). "Asymptomatic spinal cord lesions in clinically isolated optic nerve, brain stem, and spinal cord syndromes suggestive of demyelination." J Neurol Neurosurg Psychiatry 64(3): 353–357.
224. O'Riordan, J. I., A. J. Thompson, D. P. Kingsley, D. G. MacManus, B. E. Kendall, P. Rudge, W. I. McDonald and D. H. Miller (1998). "The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up." Brain 121 ( Pt 3): 495–503.
225. Oaklander, A. L. (2011). "Neuropathic itch." Semin Cutan Med Surg 30(2): 87–92. 226. Oaklander, A. L. (2012). "Common neuropathic itch syndromes." Acta Derm Venereol 92(2):
118–125. 227. Oaklander, A. L. (2014). Neuropathic Itch. Itch: Mechanisms and Treatment. E. Carstens and T.
Akiyama. Boca Raton (FL). 228. Ogawa, G., H. Mochizuki, M. Kanzaki, K. Kaida, K. Motoyoshi and K. Kamakura (2004).
"Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan." Neurol Sci 24(6): 417–419. 229. Oglesby, A., A. J. Shaul, T. Pokora, C. Paramore, L. Cragin, G. Dennis, S. Narayanan and A.
Weinstein (2013). "Adverse event burden, resource use, and costs associated with immunosuppressant medications for the treatment of systemic lupus erythematosus: a systematic literature review." Int J Rheumatol 2013: 347520.
230. Okada, K., S. Tsuji and K. Tanaka (2007). "Intermittent intravenous immunoglobulin successfully prevents relapses of neuromyelitis optica." Intern Med 46(19): 1671–1672.
231. Orton, S. M., L. Wald, C. Confavreux, S. Vukusic, J. P. Krohn, S. V. Ramagopalan, B. M. Herrera, A. D. Sadovnick and G. C. Ebers (2011). "Association of UV radiation with multiple sclerosis prevalence and sex ratio in France." Neurology 76(5): 425–431.
232. Osterman, P. O. (1976). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis." Br J Dermatol 95(5): 555–558.
144
233. Osterman, P. O. (1979). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis." Int J Dermatol 234. 18(8): 626–627. 235. Ostermann, P. O. and C. E. Westerberg (1975). "Paroxysmal attacks in multiple sclerosis."
Brain 98(2): 189–202. 236. Palace, J., M. I. Leite and A. Jacob (2012). "A practical guide to the treatment of neuromyelitis
optica." Pract Neurol 12(4): 209–214. 237. Palace, J., M. I. Leite, A. Nairne and A. Vincent (2010). "Interferon Beta treatment in
neuromyelitis optica: increase in relapses and aquaporin 4 antibody titers." Arch Neurol 67(8): 1016–1017.
238. Pandit, L., S. Mustafa, R. Kunder, R. Shetty, Z. Misri, S. Pai and R. Shetty (2013). "Optimizing the management of neuromyelitis optica and spectrum disorders in resource poor settings: Experience from the Mangalore demyelinating disease registry." Ann Indian Acad Neurol 16(4): 572–576.
239. Paul, F. (2013). "Hope for a rare disease: eculizumab in neuromyelitis optica." Lancet Neurol 12(6): 529–531.
240. Pearce, J. M. (2005). "Historical descriptions of multiple sclerosis." Eur Neurol 54(1): 49–53. 241. Pearce, J. M. (2005). "Neuromyelitis optica." Spinal Cord 43(11): 631–634. 242. Pellkofer, H. L., M. Krumbholz, A. Berthele, B. Hemmer, L. A. Gerdes, J. Havla, R. Bittner, M.
Canis, E. Meinl, R. Hohlfeld and T. Kuempfel (2011). "Long-term follow-up of patients with neuromyelitis optica after repeated therapy with rituximab." Neurology 76(15): 1310–1315.
243. Perumal, J. S., C. Caon, S. Hreha, R. Zabad, A. Tselis, R. Lisak and O. Khan (2008). "Oral prednisone taper following intravenous steroids fails to improve disability or recovery from relapses in multiple sclerosis." Eur J Neurol 15(7): 677–680.
244. Pinto, A. L., L. A. Chebli, M. S. Ribeiro, F. H. Pace, J. P. Moraes, F. J. do Amaral, Jr., P. D. Gaburri, A. F. Meirelles de Souza and J. M. Chebli (2009). "Azathioprine therapy in steroid-dependent patients with Crohn disease: results of a 10–year longitudinal follow–up study." Med Sci Monit 15(5): PI19–26.
245. Pittock, S. J., V. A. Lennon, K. Krecke, D. M. Wingerchuk, C. F. Lucchinetti and B. G. Weinshenker (2006). "Brain abnormalities in neuromyelitis optica." Arch Neurol 63(3): 390–396.
246. Pittock, S. J., V. A. Lennon, A. McKeon, J. Mandrekar, B. G. Weinshenker, C. F. Lucchinetti, O. O'Toole and D. M. Wingerchuk (2013). "Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study." Lancet Neurol 12(6): 554–562.
247. Pittock, S. J., W. T. Mayr, R. L. McClelland, N. W. Jorgensen, S. D. Weigand, J. H. Noseworthy and M. Rodriguez (2004). "Disability profile of MS did not change over 10 years in a population-based prevalence cohort." Neurology 62(4): 601–606.
248. Pittock, S. J., W. T. Mayr, R. L. McClelland, N. W. Jorgensen, S. D. Weigand, J. H. Noseworthy, B. G. Weinshenker and M. Rodriguez (2004). "Change in MS-related disability in a population-based cohort: a 10–year follow-up study." Neurology 62(1): 51–59.
249. Pittock, S. J., R. L. McClelland, S. J. Achenbach, F. Konig, A. Bitsch, W. Bruck, H. Lassmann, J. E. Parisi, B. W. Scheithauer, M. Rodriguez, B. G. Weinshenker and C. F. Lucchinetti (2005). "Clinical course, pathological correlations, and outcome of biopsy proved inflammatory demyelinating disease." J Neurol Neurosurg Psychiatry 76(12): 1693–1697.
250. Pittock, S. J., R. L. McClelland, W. T. Mayr, N. W. Jorgensen, B. G. Weinshenker, J. Noseworthy and M. Rodriguez (2004). "Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based follow-up study." Ann Neurol 56(2): 303–306.
251. Polman, C. H., S. C. Reingold, B. Banwell, M. Clanet, J. A. Cohen, M. Filippi, K. Fujihara, E. Havrdova, M. Hutchinson, L. Kappos, F. D. Lublin, X. Montalban, P. O'Connor, M. Sandberg-Wollheim, A. J. Thompson, E. Waubant, B. Weinshenker and J. S. Wolinsky (2011). "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria." Ann Neurol 69(2): 292–302.
252. Prefontaine, E., J. K. Macdonald and L. R. Sutherland (2010). "Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease." Cochrane Database Syst Rev(6): CD000545.
253. Pugliatti, M., G. Rosati, H. Carton, T. Riise, J. Drulovic, L. Vecsei and I. Milanov (2006). "The epidemiology of multiple sclerosis in Europe." Eur J Neurol 13(7): 700–722.
145
254. Ramagopalan, S. V., A. E. Handel, G. Giovannoni, S. Rutherford Siegel, G. C. Ebers and G. Chaplin (2011). "Relationship of UV exposure to prevalence of multiple sclerosis in England." Neurology 76(16): 1410–1414.
255. Ramanathan, R. S., K. Malhotra and T. Scott (2014). "Treatment of neuromyelitis optica/neuromyelitis optica spectrum disorders with methotrexate." BMC Neurol 14: 51.
256. Ramanathan, S., S. W. Reddel, A. Henderson, J. D. Parratt, M. Barnett, P. N. Gatt, V. Merheb, R. Y. Kumaran, K. Pathmanandavel, N. Sinmaz, M. Ghadiri, C. Yiannikas, S. Vucic, G. Stewart, A. F. Bleasel, D. Booth, V. S. Fung, R. C. Dale and F. Brilot (2014). "Antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein in bilateral and recurrent optic neuritis." Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 1(4): e40.
257. Rare–diseases (2009). "PATIENT REGISTRIES IN THE FIELD OF RARE DISEASES." Overview of the issues surrounding the establishment, management, governance and financing of academic registries, from http://www.eucerd.eu/?post_type=document&p=1218.
258. (Rare-diseases) Plāns reto slimību jomā 2013.–2015.gadam. Retrieved 26.1.2015., from http://www.orpha.net/national/data/LV–LV/www/uploads/reto_slimibu_plans_13_15.pdf.
259. Regidor, E. (2004). "The use of personal data from medical records and biological materials: ethical perspectives and the basis for legal restrictions in health research." Soc Sci Med 59(9): 1975–1984.
260. Rivera, J. F., J. F. Kurtzke, V. J. Booth and V. T. t. Corona (2008). "Characteristics of Devic's disease (neuromyelitis optica) in Mexico." J Neurol 255(5): 710–715.
261. Robling, M. R., K. Hood, H. Houston, R. Pill, J. Fay and H. M. Evans (2004). "Public attitudes towards the use of primary care patient record data in medical research without consent: a qualitative study." J Med Ethics 30(1): 104–109.
262. Roemer, S. F., J. E. Parisi, V. A. Lennon, E. E. Benarroch, H. Lassmann, W. Bruck, R. N. Mandler, B. G. Weinshenker, S. J. Pittock, D. M. Wingerchuk and C. F. Lucchinetti (2007). "Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis." Brain 130(Pt 5): 1194–1205.
263. Rolak, L. A. (2003). "MS: the basic facts." Clin Med Res 1(1): 61–62. 264. Rostasy, K., S. Mader, K. Schanda, P. Huppke, J. Gartner, V. Kraus, M. Karenfort, D. Tibussek,
A. Blaschek, B. Bajer-Kornek, S. Leitz, M. Schimmel, F. Di Pauli, T. Berger and M. Reindl (2012). "Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in pediatric patients with optic neuritis." Arch Neurol 69(6): 752–756.
265. Saadoun, S., P. Waters, G. P. Owens, J. L. Bennett, A. Vincent and M. C. Papadopoulos (2014). "Neuromyelitis optica MOG–IgG causes reversible lesions in mouse brain." Acta Neuropathol Commun 2: 35.
266. Sahasranaman, S., D. Howard and S. Roy (2008). "Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines." Eur J Clin Pharmacol 64(8): 753–767.
267. Sahraian, M. A., Z. Moinfar, S. Khorramnia and M. M. Ebrahim (2010). "Relapsing neuromyelitis optica: demographic and clinical features in Iranian patients." Eur J Neurol 17(6): 794–799.
268. Sakai, W., N. Matsui, K. Fujita, Y. Izumi, Y. Nishida, T. Takahashi, T. Kanbayashi and R. Kaji (2014). "[A case of neuromyelitis optica spectrum disorder associated with central pontine and extrapontine myelinolysis preceded by syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion]." Rinsho Shinkeigaku 54(7): 556–560.
269. Salvi, F., I. Bartolomei, M. H. Smolensky, A. Lorusso, E. Barbarossa, A. M. Malagoni, P. Zamboni and R. Manfredini (2010). "A seasonal periodicity in relapses of multiple sclerosis? A single-center, population-based, preliminary study conducted in Bologna, Italy." BMC Neurol 10: 105.
270. Sandyk, R. (1994). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis during treatment with external magnetic fields." Int J Neurosci 75(1–2): 65–71.
271. Sastre-Garriga, J., M. Tintore, A. Rovira, E. Grive, I. Pericot, M. Comabella, A. J. Thompson and X. Montalban (2003). "Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated syndrome of the brainstem: cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and neurophysiological findings." Mult Scler 9(1): 39–43.
272. Sato, D. and K. Fujihara (2011). "Atypical presentations of neuromyelitis optica." Arq Neuropsiquiatr 69(5): 824–828.
146
273. Sato, D. K., D. Callegaro, M. A. Lana-Peixoto, I. Nakashima and K. Fujihara (2014). "Seronegative Neuromyelitis Optica Spectrum – the challenges on disease definition and pathogenesis." Arq Neuropsiquiatr 72(6): 445–450.
274. Scalfari, A., A. Neuhaus, M. Daumer, G. C. Deluca, P. A. Muraro and G. C. Ebers (2013). "Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis." JAMA Neurol 70(2): 214–222.
275. Scalfari, A., A. Neuhaus, M. Daumer, G. C. Ebers and P. A. Muraro (2011). "Age and disability accumulation in multiple sclerosis." Neurology 77(13): 1246–1252.
276. Scalfari, A., A. Neuhaus, A. Degenhardt, G. P. Rice, P. A. Muraro, M. Daumer and G. C. Ebers (2010). "The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long-term disability." Brain 133(Pt 7): 1914–1929.
277. Sellebjerg, F., D. Barnes, G. Filippini, R. Midgard, X. Montalban, P. Rieckmann, K. Selmaj, L. H. Visser, P. S. Sorensen and E. T. F. o. T. o. M. S. Relapses (2005). "EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses." Eur J Neurol 12(12): 939–946.
278. Shibasaki, H. and Y. Kuroiwa (1974). "Painful tonic seizure in multiple sclerosis." Arch Neurol 30(1): 47–51.
279. Shinoda, K., T. Matsushita, K. Furuta, N. Isobe, T. Yonekawa, Y. Ohyagi and J. Kira (2011). "Wall-eyed bilateral internuclear ophthalmoplegia (WEBINO) syndrome in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder and anti–aquaporin–4 antibody." Mult Scler 17(7): 885–887.
280. Simon, K., H. Schmidt, S. Loud and A. Ascherio (2014). "Risk factors for multiple sclerosis, neuromyelitis optica and transverse myelitis." Mult Scler.
281. Simone, I. L., D. Carrara, C. Tortorella, M. Liguori, V. Lepore, F. Pellegrini, A. Bellacosa, A. Ceccarelli, I. Pavone and P. Livrea (2002). "Course and prognosis in early–onset MS: comparison with adult-onset forms." Neurology 59(12): 1922–1928.
282. Sombekke, M. H., M. P. Wattjes, L. J. Balk, J. M. Nielsen, H. Vrenken, B. M. Uitdehaag, C. H. Polman and F. Barkhof (2013). "Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: a powerful tool in diagnosis and prognosis." Neurology 80(1): 69–75.
283. Sorensen, P. S. (2011). "Balancing the benefits and risks of disease–modifying therapy in patients with multiple sclerosis." J Neurol Sci 311 Suppl 1: S29–34.
284. Sorensen, P. S. (2014). "New management algorithms in multiple sclerosis." Curr Opin Neurol 27(3): 246–259.
285. Sorensen, P. S., N. Koch–Henriksen, M. Ravnborg, J. L. Frederiksen, K. Jensen, A. Heltberg, H. Schaldemose, S. Deth, O. Kristensen, M. Worm, E. Stenager, H. J. Hansen, B. Sivertsen, J. Torring and G. Danish Multiple Sclerosis Study (2006). "Immunomodulatory treatment of multiple sclerosis in denmark: a prospective nationwide survey." Mult Scler 12(3): 253–264.
286. Spelman, T., O. Gray, M. Trojano, T. Petersen, G.et al. (2014). "Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent." Ann Neurol 76(6): 880–890.
287. Stellmann, J. P., A. Neuhaus, L. Herich, S. Schippling, M. Roeckel, M. Daumer, R. Martin and C. Heesen (2012). "Placebo cohorts in phase–3 MS treatment trials – predictors for on–trial disease activity 1990–2010 based on a meta–analysis and individual case data." PLoS One 7(11): e50347.
288. Stellmann, J. P., A. Neuhaus, C. Lederer, M. Daumer and C. Heesen (2014). "Validating predictors of disease progression in a large cohort of primary-progressive multiple sclerosis based on a systematic literature review." PLoS One 9(3): e92761.
289. Storoni, M., I. Davagnanam, M. Radon, A. Siddiqui and G. T. Plant (2013). "Distinguishing optic neuritis in neuromyelitis optica spectrum disease from multiple sclerosis: a novel magnetic resonance imaging scoring system." J Neuroophthalmol 33(2): 123–127.
290. Su, P. Y. and M. C. Ko (2011). "The role of central gastrin-releasing peptide and neuromedin B receptors in the modulation of scratching behavior in rats." J Pharmacol Exp Ther 337(3): 822–829.
291. Sun, Y. G. and Z. F. Chen (2007). "A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord." Nature 448(7154): 700–703.
292. Sun, Y. G., Z. Q. Zhao, X. L. Meng, J. Yin, X. Y. Liu and Z. F. Chen (2009). "Cellular basis of itch sensation." Science 325(5947): 1531–1534.
147
293. Suzuki, K., T. Nakamura, K. Hashimoto, M. Miyamoto, T. Komagamine, T. Nagashima, N. Izawa, T. Kanbayashi, T. Takahashi and K. Hirata (2012). "Hypothermia, hypotension, hypersomnia, and obesity associated with hypothalamic lesions in a patient positive for the anti-aquaporin 4 antibody: a case report and literature review." Arch Neurol 69(10): 1355–1359.
294. Takanashi, Y., T. Misu, K. Oda, H. Miyazaki, I. Yahata, H. Hidaka, K. Fujihara, T. Kawase, T. Kobayashi and Y. Katori (2014). "Audiological evidence of therapeutic effect of steroid treatment in neuromyelitis optica with hearing loss." J Clin Neurosci 21(12): 2249–2251.
295. Thrower, B. W. (2009). "Relapse management in multiple sclerosis." Neurologist 15(1): 1–5. 296. Timmer, A., J. W. McDonald, D. J. Tsoulis and J. K. Macdonald (2012). "Azathioprine and
6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis." Cochrane Database Syst Rev 9: CD000478.
297. Tintore, M., A. Rovira, L. Brieva, E. Grive, R. Jardi, C. Borras and X. Montalban (2001). "Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF oligoclonal bands and different MR imaging criteria to predict conversion to CDMS." Mult Scler 7(6): 359–363.
298. Tremlett, H., D. Paty and V. Devonshire (2006). "Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported." Neurology 66(2): 172–177.
299. Trojano, M., C. Avolio, C. Manzari, A. Calo, F. De Robertis, G. Serio and P. Livrea (1995). "Multivariate analysis of predictive factors of multiple sclerosis course with a validated method to assess clinical events." J Neurol Neurosurg Psychiatry 58(3): 300–306.
300. Tsuburaya, R. S., N. Miki, K. Tanaka, T. Kageyama, K. Irahara, S. Mukaida, K. Shiraishi and M. Tanaka (2015). "Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibodies in a Japanese boy with recurrent optic neuritis." Brain Dev 37(1): 145–148.
301. Tumani, H. (2008). "Corticosteroids and plasma exchange in multiple sclerosis." J Neurol 255 Suppl 6: 36–42.
302. Twycross, R., M. W. Greaves, H. Handwerker, E. A. Jones, S. E. Libretto, J. C. Szepietowski and Z. Zylicz (2003). "Itch: scratching more than the surface." QJM 96(1): 7–26.
303. Usmani, N., G. Bedi, B. L. Lam and W. A. Sheremata (2012). "Association between paroxysmal tonic spasms and neuromyelitis optica." Arch Neurol 69(1): 121–124.
304. Uzawa, A., M. Mori, K. Arai, Y. Sato, S. Hayakawa, S. Masuda, J. Taniguchi and S. Kuwabara (2010). "Cytokine and chemokine profiles in neuromyelitis optica: significance of interleukin-6." Mult Scler 16(12): 1443–1452.
305. Uzawa, A., M. Mori, S. Hayakawa, S. Masuda and S. Kuwabara (2010). "Different responses to interferon beta-1b treatment in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis." Eur J Neurol 17(5): 672–676.
306. Viswanathan, S., M. Arip, N. Mustafa, J. S. Dhaliwal, N. Rose, S. Muda, S. D. Puvanarajah, M. H. Rafia and M. C. Wing Loong (2014). "The frequency of anti-aquaporin-4 Ig g antibody in neuromyelitis optica and its spectrum disorders at a single tertiary referral center in malaysia." Mult Scler Int 2014: 568254.
307. Vukusic, S. and C. Confavreux (2007). "Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators." Curr Opin Neurol 20(3): 269–274.
308. Wang, R., D. Qi and Y. Zhang (2015). "Neuromyelitis optica spectrum disorder initiated with hemiageusia and pruritus: A case report." J Neurol Sci 348(1–2): 288–289.
309. Watanabe, S., T. Misu, I. Miyazawa, I. Nakashima, Y. Shiga, K. Fujihara and Y. Itoyama (2007). "Low-dose corticosteroids reduce relapses in neuromyelitis optica: a retrospective analysis." Mult Scler 13(8): 968–974.
310. Waters, P. and A. Vincent (2008). "Detection of anti-aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica: current status of the assays." Int MS J 15(3): 99–105.
311. Waters, P. J., A. McKeon, M. I. Leite, S. Rajasekharan, V. A. Lennon, A. Villalobos, J. Palace, J. N. Mandrekar, A. Vincent, A. Bar–Or and S. J. Pittock (2012). "Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays." Neurology 78(9): 665–671; discussion 669.
312. Waubant, E., P. Alize, A. Tourbah and Y. Agid (2001). "Paroxysmal dystonia (tonic spasm) in multiple sclerosis." Neurology 57(12): 2320–2321.
313. Waubant, E., S. Vukusic, L. Gignoux, F. D. Dubief, I. Achiti, S. Blanc, C. Renoux and C. Confavreux (2003). "Clinical characteristics of responders to interferon therapy for relapsing MS." Neurology 61(2): 184–189.
148
314. Weinshenker, B. G., B. Bass, G. P. Rice, J. Noseworthy, W. Carriere, J. Baskerville and G. C. Ebers (1989). "The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability." Brain 112 ( Pt 1): 133–146.
315. Weinshenker, B. G., D. M. Wingerchuk, S. Vukusic, L. Linbo, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti and V. A. Lennon (2006). "Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis." Ann Neurol 59(3): 566–569.
316. Weinstock-Guttman, B., C. Miller, E. Yeh, M. Stosic, M. Umhauer, N. Batra, F. Munschauer, R. Zivadinov and M. Ramanathan (2008). "Neuromyelitis optica immunoglobulins as a marker of disease activity and response to therapy in patients with neuromyelitis optica." Mult Scler 14(8): 1061–1067.
317. Weinstock–Guttman, B., M. Ramanathan, N. Lincoff, S. Q. Napoli, J. Sharma, J. Feichter and R. Bakshi (2006). "Study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neuromyelitis optica (Devic disease)." Arch Neurol 63(7): 957–963.
318. Wingerchuk, D. M. (2007). "Neuromyelitis optica: new findings on pathogenesis." Int Rev Neurobiol 79: 665–688.
319. Wingerchuk, D. M. (2009). "Neuromyelitis optica: effect of gender." J Neurol Sci 286(1–2): 18–23.
320. Wingerchuk, D. M. (2010). "Neuromyelitis optica spectrum disorders." Continuum (Minneap Minn) 16(5 Multiple Sclerosis): 105–121.
321. Wingerchuk, D. M. (2013). "Neuromyelitis optica: potential roles for intravenous immunoglobulin." J Clin Immunol 33 Suppl 1: S33–37.
322. Wingerchuk, D. M., W. F. Hogancamp, P. C. O'Brien and B. G. Weinshenker (1999). "The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome)." Neurology 53(5): 1107–1114.
323. Wingerchuk, D. M., V. A. Lennon, C. F. Lucchinetti, S. J. Pittock and B. G. Weinshenker (2007). "The spectrum of neuromyelitis optica." Lancet Neurol 6(9): 805–815.
324. Wingerchuk, D. M., V. A. Lennon, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti and B. G. Weinshenker (2006). "Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica." Neurology 66(10): 1485–1489.
325. Wingerchuk, D. M., S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, V. A. Lennon and B. G. Weinshenker (2007). "A secondary progressive clinical course is uncommon in neuromyelitis optica." Neurology 68(8): 603–605.
326. Wingerchuk, D. M. and B. G. Weinshenker (2003). "Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing course and survival." Neurology 60(5): 848–853.
327. Wingerchuk, D.M., Banwell B Bennett J et al (2014). "Revised Diagnostic criteria for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders." Neurology April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement S63.001
328. Woo, P. Y., J. H. Chiu, K. M. Leung and K. Y. Chan (2014). "Seropositive Neuromyelitis Optica imitating an Intramedullary Cervical Spinal Cord Tumor: Case Report and Brief Review of the Literature." Asian Spine J 8(5): 684–688.
329. Woodhall, M., A. Coban, P. Waters, E. Ekizoglu, M. Kurtuncu, E. Shugaiv, R. Turkoglu, G. Akman–Demir, M. Eraksoy, A. Vincent and E. Tuzun (2013). "Glycine receptor and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in Turkish patients with neuromyelitis optica." J Neurol Sci 335(1–2): 221–223.
330. Yamamoto, K., S. Kawazawa, Y. Takase, T. Fukusako and M. Morimatsu (1989). "[Paroxysmal itching and magnetic resonance imaging of the spinal cord in multiple sclerosis]." Rinsho Shinkeigaku 29(11): 1345–1351.
331. Yamamoto, M., S. Yabuki, T. Hayabara and S. Otsuki (1981). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis: a report of three cases." J Neurol Neurosurg Psychiatry 44(1): 19–22.
332. Yamamura, T. and M. Araki (2014). "[Use of tocilizumab, an antibody against interleukin–6 receptor, for the treatment of neuromyelitis optica]." Brain Nerve 66(10): 1159–1165.
333. You, X. F., W. Qin and W. L. Hu (2011). "Aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion." Neurosciences (Riyadh) 16(1): 68–71.
334. Zhao, S., K. Mutch, L. Elsone, J. Miller and A. Jacob (2014). "An unusual case of 'itchy paralysis': neuromyelitis optica presenting with severe neuropathic itch." Pract Neurol.
149
9. PUBLIKĀCIJAS UN ZIŅOJUMI PAR PĒTĪJUMA TĒMU 9.1. Zinātniskie raksti starptautiski citējamos žurnālos saistībā ar darba tēzēm
(pirmais autors)
Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Mutch K., Jacob S., Brown R., Moss K., McNeillis B., Goh Y.Y., Leite M.I., Robertson N., Palace J., Jacob A. Long–term efficacy, tolerability and retention rate of azathioprine in 103 aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder patients: a multicentre retrospective observational study from the UK. Mult Scler. 2014 Oct;20(11):1533–40. doi:10.1177/1352458514525870. Epub 2014 Mar 19.PMID: 24647557
Elsone L., Panicker J., Mutch K., Boggild M., Appleton R., Jacob A. Role of intravenous immunoglobulin in the treatment of acute relapses of neuromyelitis optica: experience in 10 patients. Mult Scler. 2013 Sep 2.
Elsone L., Townsend T., Mutch K., Das K., Boggild M., Nurmikko T., Jacob A. Neuropathic pruritus (itch) in neuromyelitis optica. Mult Scler. 2013 Apr;19(4):475–9. doi: 10.1177/1352458512457720.
9.2. Konferenču tēzes, publicētas starptautiski citējamos žurnālos, saistībā ar darba
tēzēm (pirmais autors)
Elsone L, Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Yen Goh Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A. Is azathioprine effective in highly-active Neuromyelitis optica? A multicentre study from the United Kingdom. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 233
Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Yen Goh Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A. Long term efficacy, adherence and reasons for discontinuation in 103 cases of neuromyelitis optica treated with azathioprine: a multicentre study from the United Kingdom. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 446
Elsone L., Goh Y.Y, Trafford R., Mutch K., Jacob A. How often does respiratory failure occur in Neuromyelitis optica? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:11 e2 doi:10.1136/jnnp–2013–306573.175
Elsone L., Luppe S., Kitley J., Chater-Lea P., Harding K., Mutch K., Leite M.I., Palace J., Robertson N., Jacob A. Seasonal pattern of variation in neuromyelitis optica relapses. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: (S4) 279–508
Elsone L., Mutch K., Townsend T., Boggild M., Nurmikko T., Jacob A.. Neurogenic pruritus in neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:Suppl 2 A16–A17 doi:10.1136/jnnp–2012–304200a.62
Elsone L., Townsend T., Mutch K., Das K., Boggild M., Jacob A. Tonic spasms in neuromyelitis optica. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS (Stokholma, Zviedrija, 09/2012), konferences tēžu krājums.
9.3. Publikācijas (zinātniskie raksti) par pētījuma tēmu
Rathnasabapathi D., Elsone L., Krishnan A., Young C., Larner A., Jacob A. Solitary Sclerosis: Progressive neurological deficit from a spatially isolated demyelinating lesion – A further report. The Journal of Spinal Cord Medicine (2014). Pieņemts publicēšanai (references Nr. JSCM–D–14–00027R2).
150
Zhao S., Mutch K., Elsone L., Miller J., Jacob A. An unusual case of 'itchy paralysis': neuromyelitis optica presenting with severe neuropathic itch. Pract Neurol. 2014 Nov 17. pii: practneurol–2014–000936. doi: 10.1136/practneurol–2014–000936. [Epub ahead of print].PMID:25404417.
Iyer A., Rathnasabapathi D., Elsone L., Mutch K., Terlizzo M., Footitt D., Jacob A. Transverse myelitis associated with an itchy rash and hyperCkemia: neuromyelitis optica associated with dermatitis herpetiformis. JAMA Neurol. 2014 May;71(5):630–3. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.6277. PMID:24637913.
Iyer A., Elsone L., Appleton R., Jacob A. A review of current literature and guide to the early diagnosis of the autoimmune disorders associated with neuromyelitis optica. JAMA Neurol (2014) Autoimmunity, Early Online: 1–9. PMID:24512514.
Zhao S., Mutch K., Elsone L., Nurmikko T., Jacob A. Neuropathic pain in neuromyelitis optica affects activities of daily living and quality of life. Mult Scler. 2014 Feb 5. PMID:24493470.
Michael B.D., Elsone L., Griffiths M.J., Faragher B., Borrow R., Solomon T., Jacob A. Post–acute serum eosinophil and neutrophil–associated cytokine/chemokine profile can distinguish between patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis; and identifies potential pathophysiological mechanisms – a pilot study. Cytokine. 2013 Oct;64(1):90–6. doi: 10.1016/j.cyto.2013.07.019.
Collongues, N., Marignier R., Jacob A., Leite M., Siva A., Paul F, …Elsone L. et al. Characterization of neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorder patients with a late onset. Mult Scler.2013. doi:10.1177/1352458513515085.
Kremer L., Mealy M., Jacob A., Nakashima I., Cabre P., Bigi S., Paul F., Jarius S., Aktas O., Elsone L. et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: a multicenter study of 258 patients. Mult Scler. 2013 Oct 7.
Kitley J., Leite M. I., Elsone L., Jacob A., Palace, J. (2013). Time to next relapse as a primary endpoint in neuromyelitis optica clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. doi:10.1136/jnnp–2013–306541.
Kitley J., Elsone L., George J., Waters P., Woodhall M., Vincent A., Jacob A., Leite M.I., Palace J. Methotrexate is an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Aug;84(8):918–21. doi: 10.1136/jnnp–2012–304774. Epub 2013 Mar 6.
Jacob A., Panicker J., Lythgoe D., Elsone L., Mutch K., Wilson M., Das K., Boggild M.J. The epidemiology of neuromyelitis optica amongst adults in the Merseyside county of United Kingdom. Neurol. 2013 Aug;260(8):2134–7. doi: 10.1007/s00415–013–6926–y.
Jacob A., McKeon A., Nakashima I., Sato D.K., Elsone L., Fujihara K., de Seze J. Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Aug;84(8):922–30. doi: 10.1136/jnnp–2012–302310.
Jacob A., Hutchinson M., Elsone L., Kelly S., Ali R., Saukans I., Tubridy N., Boggild M. Does natalizumab therapy worsen neuromyelitis optica? Neurology. 2012 Sep 4;79(10):1065–6. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826845fe.
Kitley J., Leite M. I., Nakashima I., Waters P., McNeillis B., Brown R. …Elsone L. et al Palace, J. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan.. Brain 2012:135(Pt 6), 1834–1849. doi:10.1093/brain/aws109, PMID: 22577216.
Elsone L., Platkajis A., Karelis G., Saukans I.. Frequency and Localization of spinal cord demyelination in MS patients, coexistence of intervertebral disc protrusion. Acta Chirurgica Latviensis.2011 (11).
151
Elsone L., Platkājis A., Karelis G. et al. Tumefactive Multiple Sclerosis mimicking Neoplasm. Acta CHIRURGICA Latviensis. 2010; lpp.378–384
Elsone L., Platkājis A., Karelis G. Pasaules literatūras datu par multiplās sklerozes izplatības tendencēm salīdzinājums ar multiplās sklerozes epidemioloģisko situāciju Latvijā. RSU zinātnisko rakstu krājums 2010.
9.4. Konferenču tēzes par pētījuma tēmu
Kitley J., Kattenbelt M., Waters P., Woodhall M., George J., Elsone L., Jacob A., Leite M.I., Palace J., Vincent A. Alternative antigen targets in aquaporin-4 antibodynegative neuromyelitis optica spectrum disorders. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 83.
Kitley J., Leite M.I., Elsone L., Jacob A., Palace J. Time to next relapse as a primary endpoint in Neuromyelitis optica clinical trials. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 331.
Rathnasabapathi D., Elsone L., Jacob A. Progressive neurological deficit from a solitary spatially isolated demyelinating lesion: solitary sclerosis–the first series from the UK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:11 e2 doi:10.1136/jnnp–2013–306573.187.
Mutch K., Methley A., Ennis M., Elsone L., Jacob A. Effects of fatigue on neuromyelitis optica. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 308.
Zhao S., Mutch K., Elsone L., Nurmikko T., Jacob A. Pain in Neuromyelitis optica is under-recognised but disabling symptom. J Neurol Neurosury Psychiatry 2013;84:11 e2 doi:10.1136/jnnp–2013–306573.195.
Kremer L., Mealy M., Jacob A., Nakashima I., Cabre P., Bigi S., Paul F., Jarius S., Aktas O., Elsone L., Mutch K., Levy M., Takai Y., Collongues N., Banwell B., Fujihara K., de Seze J. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: (S4) 279–508.
Collongues N., Marignier R., Jacob A., Siva A., Paul F., Zephir H., Leite M.I., Akman-Demir G., Elsone L. et al. Characterization of NMO and NMOSD patients with a late onset. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: (S4) 279–508.
Kitley, J., Elsone, L., George, J., Jacob, A., Leite, M. I., & Palace, J. Methotrexate may be an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica with aquaporin-4 antibodies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2012:(83). doi:10.1136/jnnp–2012–304200a.70.
Vainsteine L., Kozica D., Karelis G., Elsone L. Risk of developing multiple sclerosis after clinically isolated optic neuritis in Latvian patients. EFNS Septembris 2012. Konferences tēžu krājums.
Elsone L., Platkajis A., Karelis G., Murzina M. Frequency of spinal cord cord lesions and correlation with clinical presentation of multiple sclerosis in Latvian patients. Lisabona, Portugāle. ENS.Maijs.2011. konferences tēžu krājums.
Elsone L., Platkājis A., Mētra M., Kalniņa J., Paegle A., Karelis G. Retrospektīva datu analīze par imūnmodulējošas terapijas pielietojumu multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa Universitātes 2011. gada zinātniskās konferences tēzes
Elsone L., Platkājis A., Karelis G. Klīniski prognostiskie rādītāji multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa Universitātes 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.
Mētra M., Elsone L., Kalniņa J., Paegle A. Imunmodulējošas terapijas retrospektīva datu analīze MS pacientiem. Latvijas Jūras Medicīnas Centra 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.
152
Kliniskā paasinājuma izvertējums pacientiem ar multiplo sklerozi un mugurkaula kakla daļas spondilozi. Kalniņa J., Mētra M., Dzelzīte S., Murziņa M., Paegle A., Elsone L. Latvijas Jūras Medicīnas Centra 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.
Multiplās sklerozes centra datu bāzes analīze uz 2009. gada 15. decembri. Mētra M., Kalniņa J., Paegle A., Murziņa M., Elsone L. Latvijas Jūras Medicīnas Centra 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.
9.5. Ziņojumi konferencēs par darba rezultātiem
Elsone L., Panicker J., Mutch K., Boggild M., Appleton R., Jacob A. Role of intravenous immunoglobulin in the treatment of acute relapses of neuromyelitis optica: experience in 10 patients. AAN (stenda referāts, Sandjego, ASV, 03/2013).
Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Goh Y.Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A. Is azathioprine effective in highly–active Neuromyelitis optica? A multicentre study from the United Kingdom. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).
Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Goh Y.Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A.. Long term efficacy, adherence and reasons for discontinuation in 103 cases of neuromyelitis optica treated with azathioprine: a multicentre study from the United Kingdom. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).
Elsone L., Luppe S., Kitley J., Chater-Lea P., Harding K., Mutch K., Leite M.I., Palace J., Robertson N., Jacob A. Seasonal pattern of variation in neuromyelitis optica relapses. ECTRIMS (stenda referāts, Liona, Francija, 10/2012).
Elsone L., Mutch K., Townsend T., Boggild M., Nurmikko T., Jacob A. Neurogenic pruritus in neuromyelitis optica. ABN (stenda referāts, Lielbritānija, 05/2012).
Elsone L., Townsend T., Mutch K., Das K., Boggild M., Jacob A. Tonic spasms in neuromyelitis optica. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS (stenda referāts, Stokholma, Zviedrija, 09/2012).
Elsone L., Leite M.I., McNeillis B., Brown R., Palace J., Boggild M., Jacob A. Treatment of Neuromyelitis Optica with Azathioprine. ABN (stenda referāts, Lielbritānija, 10/2011).
Elsone L., Mutch K. and Jacob A. IVIG in NMO Refractory/Intolerant to Rituximab. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).
Elsone L., Waters P., Woodhall M., Jacob A. Relapsing AQP4 antibody negative NMO with MOG antibodies. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).
9.6. Ziņojumi konferencēs par pētījuma tēmu
Elsone L., Bhojak M., Mutch K., Jacob A. MS typical spinal cord and bramin lesions in NMO – 2 examples. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).
Mutch K., Methley A., Zhao S., Elsone L., et al. The frequency of bladder, bowel and sexual dysfunction in neuromyelitis optica. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).
153
Elsone L., Goh Y.Y., Trafford R., Mutch K., Jacob A. How often does respiratory failure occur in Neuromyelitis optica? ABN. (stenda referāts, Skotija, Glāzgova, 05/2013).
Kitley J., Kattenbelt M., Waters P., Woodhall M., George J., Elsone L., Jacob A., Leite M.I., Palace J., Vincent A. Alternative antigen targets in aquaporin-4 antibodynegative neuromyelitis optica spectrum disorders. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).
Kitley J., Leite M.I., Elsone L., Jacob A., Palace J. Time to next relapse as a primary endpoint in Neuromyelitis optica clinical trials. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).
Rathnasabapathi D., Elsone L., Jacob A.. Progressive neurological deficit from a solitary spatially isolated demyelinating lesion: solitary sclerosis – the first series from the UK. ABN (stenda referāts, Skotija, Glāzgova, 05/2013).
Mutch K., Methley A., Ennis M., Elsone L., Jacob A. Effects of fatigue on neuromyelitis optica. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).
Mutch K., Elsone L., Jacob A. Neuropathic pain: A disabling Symptom of Neuromyelitis Optica. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS (stenda referāts, Stokholma, Zviedrija, 09/2012).
Zhao S., Mutch K., Elsone L., Nurmikko T., Jacob A. Pain in Neuromyelitis optica is under–recognised but disabling symptom. ABN (stenda referāts, Skotija, Glāzgova, 05/2013).
Collongues N., Marignier R., Jacob A., Siva A., Paul E., Zephir H., Leite M.I., Akman-Demir G., Elsone L., et al. Characterization of NMO and NMOSD patients with a late onset. AAN (stenda referāts, Sandjego, ASV, 03/2013).
Michael B.D., Elsone L., et al. A Panel of Serum Cytokines/Chemokines Can Distinguish between Patients with Neuromyelitis Optica and Multiple Sclerosis and Identifies Potential Pathophysiological Mechanisms and Therapeutic Targets. AAN (stenda referāts, Sandjego, ASV, 03/2013).
Kitley, J., Elsone, L., George, J., Jacob, A., Leite, M. I., & Palace, J. Methotrexate may be an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica with aquaporin-4 antibodies. ABN (stenda referāts, Lielbritānija, 05/2012)
Vainsteine L., Kozica D., Karelis G., Elsone L. Risk of developing multiple sclerosis after clinically isolated optic neuritis in Latvian patients. EFNS (stenda referāts, 09/2012).
Elsone L., Platkajis A., Karelis G., Murzina M. Frequency of spinal cord cord lesions and correlation with clinical presentation of multiple sclerosis in Latvian patients. Lisabona, Portugale. ENS.( stenda referāts, 05/2011).
Elsone L., Platkājis A., Mētra M., Kalniņa J., Paegle A., Karelis G. Retrospektīva datu analīze par imūnmodulējošas terapijas pielietojumu multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa universitātes 2011. gada zinātniskā konference (stenda referāts, 2011).
Elsone L., Platkājis A., Karelis G. Klīniski prognostiskie rādītāji multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa universitātes 2010. gada zinātniskā konference (stenda referāts, 2010).
154
10. PATEICĪBAS
Sirsnīgi pateicos mana promocijas darba vadītājiem asoc. prof. Ardim Platkājim un
doc. Guntim Karelim par disertācijas darba koordinēšanu, vērtīgajiem zinātniskiem pado-
miem un atbalstu darba tapšanā, kā arī disertācijas dizaina izstrādē. Viennozīmīgi milzīgs
paldies jāsaka darba zinātniskam konsultantam un “NMO” zinātniskā projekta vadītājam
Dr. Anu Jacob no Valtonas Neiroloģijas un neiroķirurģijas centra Liverpūlē, Lielbritānijā, kas
sniedza savas neatkārtojamās zināšanas un milzīgu atbalstu gan motivēšanā un apmācībā, gan
pētījumu dizaina izveidē, to vadīšanā, rezultātu apstrādē un analīzē, kā arī publikāciju tapšanā.
Pētījumu statistiskā apstrāde, izņemot apakšpētījumā par sezonalitāti, veikta sadarbībā ar
Lithgoe D. no Liverpūles universitātes Lielbritānijā. Statistiskā apstrāde pētījumā par
sezonalitāti veikta sadarbībā ar Harding K. no Kārdifas Universitātes. Darbs nebūtu iespējams
arī bez citu Lielbritānijas kolēģu atbalsta, tajā skaitā neirologiem no visas Apvienotās
Karalistes, kas nosūtīja pacientus uz NMO centru Liverpūlē, kā arī palīdzēja datu
kolekcionēšanā.
Paldies jāsaka arī LJMC kolektīvam, jo īpaši Dr. M. Mētrai un profesorei V. Eniņai
par iepazīstināšanu ar demielinizējošām saslimšanām un motivēšanu neapstāties pie sasniegtā.
Darba literāro detaļu saskaņošana (t.sk. terminu latviskošana) veikta sadarbībā ar Rīgas
Stradiņa universitātes redaktori I. Galiņu. Milzīgs paldies arī viņai par veltīto laiku.
Visdziļāko pateicību pelnījusi arī ģimene, jo īpaši vīrs, kā arī draugi, bez kuru
nesavtīgā atbalsta un pacietības šo darbu nebūtu bijis iespējams pabeigt.
Darbs tapis un prezentēts starptautiskās konferencēs ar nacionālās NMO programmas
Lielbritānijā un Eiropas Sociālā fonda projekta “Atbalsts doktorantiem studiju programmas
apguvei un zinātniskā grāda ieguvei Rīgas Stradiņa universitātē” finansiālu atbalstu.
155
11. PIELIKUMI
156
1. pielikums
11.1. Multiplās sklerozes pacienta karte
157
158
159
160
161
162
163
164
165
2. pielikums
11.2. Multiplās sklerozes pacienta kartes aizpildīšanas nolikums
MULTIPLĀS SKLEROZES PACIENTA KARTES AIZPILDĪŠANAS UN NOSŪTĪŠANAS VADLĪNIJAS
I. Informācijas nosūtīšanas kārtība Multiplās sklerozes pacienta karte (turpmāk tekstā - Karte) ir pamats Ar noteiktām slimībām slimojošu pacientu reģistra par pacientiem, kuri slimo ar multiplo sklerozi (turpmāk tekstā - Reģistrs), uzturēšanai un papildināšanai.
Sniegt informāciju par to, ka multiplās sklerozes pacients ir miris, nav nepieciešams, jo regulāri notiek informācijas aktualizācija no Veselības statistikas un medicīnas tehnoloģiju valsts aģentūras Nāves cēloņu datu bāzes.
Vēršam uzmanību, ka multiplās sklerozes pacientu noņem no Reģistra uzskaites tikai trijos gadījumos:
Izbraucis no Latvijas uz pastāvīgu dzīvi ārvalstīs,
Kļūdaini noteikta multiplās sklerozes diagnoze,
Miris.
II. Kartes aizpildīšana Ārstniecības iestādes nosaukums – ieraksta Ārstniecības iestāžu reģistra izsniegto iestādes nosaukumu un tās kodu, vai šo ierakstu aizstāj ar skaidri salasāmu spiedogu, kas satur šo informāciju.
Personas dati 1. Pacienta vārds – ieraksta pacienta vārdu.
2. Pacienta uzvārds – ieraksta pacienta uzvārdu.
3. Pacienta personas kods – ieraksta pacienta personas kodu. Pacientiem, kuriem nav personu apliecinoša dokumenta, pirmajās sešās rūtiņās ieraksta personas dzimšanas datumu, mēnesi, dzimšanas gada pēdējos divus ciparus, bet septītajā rūtiņā ieraksta ciparu 1, ja persona dzimusi no 1900. līdz 2000.g., vai ciparu 2, ja persona dzimusi pēc 2000. gada.
4. Pacienta dzimums (vajadzīgo atzīmēt) – ieraksta attiecīgo kodu: 1 – vīrietis, 2 – sieviete.
5. Tautība – atzīmē tautību vai rūtiņā ieraksta atbilstošo kodu no Ministru kabineta 08.04.2008. noteikumiem Nr. 246 „Noteikumi par Tautību klasifikatoru”.
6. Deklarētā dzīvesvieta – ieraksta deklarētās dzīvesvietas adresi.
7. Deklarētās dzīvesvietas administratīvā teritorija – rūtiņās ieraksta administratīvi teritoriālās vienības kodu, saskaņā ar Ministru kabineta 19.05.2008. noteikumiem Nr. 337 „Noteikumi par Administratīvo teritoriju un teritoriālo vienību klasifikatoru”.
8. Faktiskā dzīvesvieta – ieraksta faktiskās dzīvesvietas adresi.
9. Faktiskās dzīvesvietas administratīvā teritorija – rūtiņās ieraksta administratīvi teritoriālās vienības kodu, saskaņā ar Ministru kabineta 19.05.2008. noteikumiem Nr. 337 „Noteikumi par Administratīvo teritoriju un teritoriālo vienību klasifikatoru.
10. Nodarbošanās – ieraksta pacienta nodarbošanos vai atbilstošo nodarbošanās kodu: (1-pirmskolas vecuma bērns; 2-skolēns; 3-students; 4-strādnieks; 5-kalpotājs; 6-zemnieks;
166
7-mājsaimnieks; 8-pašnodarbinātais; 9-bezdarbnieks; 10-pensionārs; 11-invalīds; 12-ilgstoši darba nespējīgs; 99-cits).
11. Invaliditāte: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
Ģimenes anamnēze
12. Mātei: 12.1. kolagenozes: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
12.2. alerģiskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
12.3. citas hroniskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
13. Tēvam:
13.1. kolagenozes: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
13.2. alerģiskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
13.3. citas hroniskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
14. Brāļiem, māsām:
14.1. kolagenozes: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
14.2. alerģiskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
14.3. citas hroniskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
15. Bērniem:
15.1. kolagenozes: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
15.2. alerģiskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
15.3. citas hroniskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā
16. Multiplās sklerozes saslimšanas gadījumi ģimenē 16.1. mātei: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
16.2. tēvam: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
16.3. brāļiem, māsām: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
16.4. bērniem: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
Dzīves anamnēze 17. Ziņas par veikto vakcināciju:
17.1. pret tuberkulozi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
17.2. pret difteriju, garo klepu, stinguma krampjiem: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
17.3. gads, kad veikta pēdējā vakcinācija pret ērču encefalītu: norādīt gadu, kurā veikta pēdējā vakcinācija
17.4. gads, kad veikta pēdējā vakcinācija pret difteriju: norādīt gadu, kurā veikta pēdējā vakcinācija
17.5. cita: norādīt, ja ir bijusi cita vakcinācija
17.6. nav bijusi: atzīmēt iemeslus, kāpēc nav veikta vakcinācija
167
18. Ziņas par pārslimotajām infekcijas slimībām: 18.1. masaliņas: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
18.2. masalas: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
18.3. vējbakas: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
18.4. epidēmiskais parotīts: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
18.5. pēdējā herpes infekcija un konstatēšanas gads: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu un norāda gadu, kad ir konstatēta pēdējā herpes infekcija
18.6. vīrusu hepatīts un atklāšanas gads: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu un norāda vīruss hepatīta atklāšanas gadu
19. Endokrīnās slimības: 19.1. cukura diabēts: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
19.2. vairogdziedzera slimības: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
19.3. Icenko-Kušinga slimība: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
19.4. citas slimības: atzīmē un norāda diagnozes kodu, atbilstoši SSK-10
20. Ginekoloģiskā anamnēze: 20.1. slimības: norādīt slimības un to konstatēšanas gadu
20.2. vecums, kad sākās menstruācijas: norādīt pilnus gadus, kad sākās pirmās menstruācijas
20.3. menopauzes sākums: norādīt gadu, kad sākās menopauze
20.4. ginekoloģiskas operācijas: norādīt veiktās operācijas un gadu, kad tās ir veiktas
20.5. dzemdības:
20.5.1. fizioloģiskas: norādīt gadu (-s), kad bijušas fizioloģiskas dzemdības
20.5.2. patoloģiskas: norādīt gadu (-s), kad bijušas patoloģiskas dzemdības
20.6. aborts (-i):
20.6.1. abortu skaits: norādīt dzīves laikā veikto abortu skaitu
20.6.2. gads(-i), kurā aborts (-i) veikts (-i): norādīt gadu (-us), kurā aborts(-i) veikti
Multiplās sklerozes anamnēze
21. Pirmo klīnisko simptomu izpausme un to sākuma datums: precīzi norādīt neiroloģisko funkciju traucējumu simptomu (-us), kas liecina par multiplās sklerozes attīstību, un to sākuma datumu (diena, mēnesis, gads)
22. Otrā paasinājuma klīniskie simptomi un to sākuma datums: precizēt neiroloģisko funkciju traucējumu simptomus un to sākuma datumu (diena, mēnesis, gads)
23. Saslimšanas vieta: norādīt pilsētu, kurā pacients dzīvo, precizēt vai pacients nav mainījis dzīvesvietu
24. Pēdējā paasinājuma klīniskie simptomi un to sākuma datums: precizēt neiroloģisko funkciju traucējumu simptomus un to sākuma datumu (diena, mēnesis, gads)
168
Neiroloģisko funkcionālo traucējumu dinamika
25. Redzes traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
26. Smadzeņu stumbra funkcijas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
27. Jušanas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
28. Zarnu un urīnpūšļa darbības traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
29. Kustību traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
29.1. attālums metros, kuru var noiet patstāvīgi: norādīt attālumu (metros), kuru pacients var noiet patstāvīgi
29.2. pacients spēj piecelties no sēdkrēsla:
29.2.1. nepastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
29.2.2. pastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
29.3. guļošs: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
30. Kustību koordinācijas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
31. Augstākās nervu sistēmas darbības traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
32. Seksuālo funkciju traucējumi: 32.1. nepastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
32.2. pastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
33. Veģetatīvās sistēmas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
34. Diagnoze: atzīmēt diagnozes nosaukumu un kodu, atbilstoši SSK-10
35. Datums, kad diagnoze noteikta: atzīmēt dienu, mēnesi un gadu, kad diagnoze noteikta
Ziņas par pēdējo apmeklējumu
36. Datums, kad bijis pēdējais apmeklējums akciju sabiedrībā „Latvijas Jūras medicīnas centrs”: norāda dienu, mēnesi, gadu, kurā pacients pēdējo reizi bijis Multiplās sklerozes centrā
37. Sūdzības pēdējā apmeklējuma laikā: atzīmē konstatētos traucējumus
38. Neiroloģiskā stāvokļa novērtējums pēc Kurtzke neiroloģisko funkciju traucējumu skalas: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem
39. Izvērstā funkcionālā neiroloģiskā stāvokļa izvērtējums pēc Kurtzke neiroloģisko funkciju traucējuma skalas: atzīmēt precīzu neiroloģiskā stāvokļa izvērtējumu
40. Slimības norise: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
41. Slimības forma: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
42. Slimības fāze: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
169
43.Multiplās sklerozes diagnozes apstiprinājums ar magnētiskās rezonanses izmeklējumu: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
44. Datumi, kad veikti magnētiskās rezonanses izmeklējumi: ieraksta dienu, mēnesi, gadu, kad veikti magnētiskās rezonanses izmeklējumi
45. Uzskaites grupa: norādīt gadu, kurā pacients iekļauts attiecīgajā grupā
46. Imunoloģiskā atradne: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu
47. Datums, kad veiktas analīzes: ieraksta dienu, mēnesi, gadu, kad veiktas analīzes
48. Ārsts: ārsta, kurš aizpilda karti, paraksts un tā atšifrējums
49. Datums, kad karte aizpildīta: ieraksta kartes aizpildīšanas dienu, mēnesi, gadu
50. Operators: operatora, kurš ievada karti reģistrā, vārds un uzvārds
51. Datums, kad veikta datu ievade reģistrā: ieraksta kartes ievadīšanas dienu, mēnesi
un gadu
170
3. pielikums
11.3. Muskuļu spēka novērtējuma skala
MRC skala muskuļu spēka izvērtēšanai
Atradne muskuļu spēka pārbaudē Vērtējums no 0-5*
Normāls muskuļa spēks 5
Samazināts muskuļa spēks; aktīva kustība pārvarot pretestību, bet nesasniedzot pilnu spēku
4
Samazināts muskuļa spēks; aktīva kustība pārvarot gravitāciju, bet nespēj pārvarēt pretestību
3
Samazināts muskuļu spēks, kustība iespējama tikai tad, ja izslēgta smaguma spēka ietekme jeb gravitāte (redzama kustība vienīgi gravitācijas virzienā)
2
Kontrakcijas var saskatīt, bez redzamas kustības locītavā
1
Muskuļu kontrakcijas nav nosakāmas 0
Adaptēts (Medical Research Council, 1943) * Pārbauda katram muskulim individuāli
171
4. pielikums
11.4. Izvērsta invaliditātes statusa skala (EDSS)
EDSS pakāpe 0‒10 Skaidrojums
0 Normāla neiroloģiskā atradne (visās FS vērtējums ir 0)
1,0 Nav nespējas pazīmju, minimālas izmaiņas 1 no FS (vienā FS vērtējums 1)
1,5 Nav nespējas pazīmju, minimālas izmaiņas vairāk kā 1 FS (>1 FS ar novērtējumu 1)
2,0 Vieglas nespējas pazīmes 1 FS (1 FS vērtējums ir 2, citās 0 vai 1)
2,5 Vieglas nespējas pazīmes 2 FS (2 FS vērtējums ir 2, citās 0 vai 1)
3,0 Mērena nespēja 1 FS (1 FS vērtējums ir 3, citās 0 vai 1), tomēr pilnībā spējīgs pārvietoties; vai arī vieglas nespējas pazīmes 3 līdz 4 FS (3 līdz 4FS vērtējums ir 2, citās 0 vai 1), tomēr pilnībā spējīgs pārvietoties
3,5 Pilnībā spējīgs pārvietoties, bet ir mērena nespēja 1 FS (vienā FS vērtējums ir 3) un viegla nespēja 1 vai 2 FS (1 līdz 2 FS vērtējums ir 2) un citās 0 vai 1; vai pilnībā spējīgs pārvietoties ar vērtējumu 3 divās FS (citās 0 vai 1); vai pilnībā spējīgs pārvietoties ar vērtējumu 2 piecās FS (citās 0 vai 1)
4,0 Spēj pārvietoties bez palīdzības vai atpūtas ≥ 500m; kājās spēj pavadīt aptuveni 12 stundas, lai gan pastāv izteikta nespēja vienā FS (1 FS vērtējums ir 4, citās 0 vai 1) jeb cita kombinācija ar mazākas pakāpes vērtējumu (FS<4, bet novērtējums smagāks kā iepriekšējos punktos)
4,5 Nepieciešama minimāla palīdzība. Spēj pārvietoties bez atbalsta vai atpūtas ≥300m; kājās spēj pavadīt lielāko dienas daļu, raksturīga samērā izteikta nespēja, parasti 1 FS vērtējums ir 4 un mazākas pakāpes vērtējumu kombinācija citās FS, kura neiekļaujas iepriekšējā novērtējumā
5,0 Spēj pārvietoties bez palīdzības vai atpūtas ≥200m (parasti vismaz 1 FS vērtējums ir 5) vai mazākas pakāpes vērtējumu kombinācija, kura parasti pārsniedz 4,5 novērtējumu
5,5 Spēj pārvietoties bez palīdzības vai atpūtas ≥100m; nevar nostrādāt nepilnu darba dienu bez speciāli aprīkotas darba vietas
6,0 Ar vienpusēju atbalstu (spieķis vai kruķis) spējīgs noiet vismaz 100m ar vai bez atpūtas;
6,5 Pārvietojoties nepieciešams pastāvīgs abpusējs atbalsts (spieķi vai kruķi), spēj noiet bez apstājas 20 metrus
7,0 Nespēj noiet 5 metrus pat ar palīdzību, būtībā ierobežots ratiņkrēslā; spēj pārvietoties viens pats un pavadīt ratiņkrēslā apmēram 12 stundas dienā
7,5 Nespēj paspert vairāk par dažiem soļiem, pārvietošanās ierobežota ratiņkrēslā; nepieciešama palīdzība, lai pārvietotu sevi un ratus
8,0 Būtībā piesaistīts gultai, krēslam vai ratiņkrēslam, bet lielāko dienas daļu pavada ārpus gultas; spēj sevi aprūpēt ar roku palīdzību
8,5 Būtībā piesaistīts gultai lielāko dienas daļu; spēj labi izmantot roku (-as), saglabātas dažas pašaprūpes funkcijas
9,0 Bezpalīdzīgs, gulošs pacients; spēj sazināties un ēst
9,5 Pilnībā bezpalīdzīgs, gulošs pacients, nespēj labi sazināties vai ēst/norīt
10,0 Miris MS dēļ
Adaptēts (J.F.Kurtzke, Neurology 1983:33, 1444-52; Ludwig Kappos 2011; www.vmnvd.gov.lv)
172
5. pielikums
11.5. Redzes asuma skalu salīdzinājums
Pēdas Metri Decimāldaļas
20/20 6/6 1,0
20/25 6/7,5 0,8
20/30 6/9 0,7
20/40 6/12 0,5
20/50 6/15 0,4
20/70 6/21 ‒
20/80 6/24 ‒
20/100 6/30 0,2
20/150 6/45 ‒
20/200 6/60 0,1
20/400 6/120 0,05
173
6.pielikums
11.6. Optiskā neiromielīta invaliditātes izvērtējuma skala
Novērtē redzes nerva un muguras smadzeņu bojājuma pakāpi
Funkcija Vērtējums Apraksts
Redzes asums (V)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Normāls
Skotoma, bet V (koriģētais) vismaz 20/30
V 20/30‒20/59
V 20/60‒20/199
V 20/200‒20/800
Spēj skaitīt tikai pirkstus
Gaismas uztvere
Pilnīgs aklums
Nav zināms
Motorā funkcija
0
1
2
3
4
5
6
7
Normāla
Piramidālā bojājuma zīmes (hiperrefleksija, Babinska reflekss), muskuļu spēks normāls
Viegla parēze (MRC 5‒ vai 4+) vismaz 1 loceklī
Mērena parēze (MRC 3 vai 4) vismaz 1 loceklī
Izteikta parēze (MRC 2) vismaz 1 loceklī
Pleģija (MRC 0 vai 1) kādā no muskuļiem vismaz 1 loceklī
Pilnīga pleģija (MRC 0 vai 1) vismaz 1 loceklī
Nav zināms
Sensorā funkcija
0
1
2
3
4
5
Normāla
Viegli samazināta vibrācijas sajūta
Viegli samazināta sāpju/temperatūras/dziļā jušana vai mēreni samazināta vibrācijas uztvere
Mēreni samazināta sāpju/temperatūras/dziļā jušana vai zudusi vibrācijas sajūta
Pilnīgs jušanas sajūtas zudums (anestēzija)
Nav zināms
Sfinkteru funkcija
0
1
2
3
4
5
Normāla
Viegla urinācijas aizture, viegla steidzamības sajūta, aizcietējumi
Mērena urinācijas aizture vai steidzamības sajūta, mēreni aizcietējumi, nepastāvīga urīna nesaturēšana (<1 reizi nedēļā)
Biežā nesaturēšana vai aizture, nepieciešama urīnpūšļa epizodiska kateterizācija vai manuāla zarnu iztukšošana
Pastāvīgs urīna kateters vai pilnīgs kontroles zudums pār sfinkteru funkciju
Nav zināms
Adaptēts (Wingerchuk et al, 1999)