Os et cancer

Marie SENIOW, Hôpital Pierre Paul Riquet Service de rhumatologie, 20 / 03 / 2015

• Introduction

• Physiopathologie

• Cancer du sein et MO

• Cancer de prostate et MO

• Hypercalcémie et cancer

• Ostéonécrose des maxillaires

• Effets ostéoarticulaires des traitements immunomodulateurs

• Conclusion

Introduction

Activité croissante de l’onco-rhumatologie :

métastases osseuses

myélome multiple

conséquences osseuses des traitements

tumeurs osseuses primitives

En 2012 : 355 000 nouveaux cas de cancers

Les + fréquents : prostate, sein et poumon

http://www.invs.sante.fr/

• Epidémiologie : Pronostic selon histologie tumorale D’après Garcia 2007.Global Cancer Facts et Figures 2007. American Cancer Society. Kinnane 2007.Eur J Oncol S28-31

Nature du cancer Survie à 5ans (%) Médiane de survie (mois)

Cancer du sein de la femme

76.1-88.5 20-24

Cancer de la prostate

65.4-99.9 12-53

Cancer du poumon 9.6-17.2 9-12

Cancer de la vésicule

69.5-82.8 16

Cancer du rein chez l’homme

54.2-65.2 12

Fig. 1. Survival from diagnosis of bone metastases. Plunkett Eur J Cancer 2000

• Point important : extension tumorale

Os seul 243 (28%) Os + tissu mou 268 (31%) Os + poumon 237 ( 28%) Os + foie +/- autres 111 (13%)

clinique

• Découverte d’une métastase osseuse asymptomatique

• Découverte d’une sémiologie locomotrice dans le cadre du suivi

• Découverte d’une métastase inaugurale

• Découverte d’une MO par la modification des marqueurs biologiques

• SF : douleurs ++, AEG, signes de complications

• Rechercher une tuméfaction, déformation

• Biologie : hypercalcémie, syndrome inflammatoire

• Imagerie : radios standards : lésion lytique, ostéocondensant, mixte.

• TDM et IRM complémentaires

• Scintigraphie osseuse / TEP TDM

physiopathologie

• Cellules tumorales sécrètent des facteurs qui perturbent le mécanisme normal des ostéoblastes et des ostéoclastes

• MO ostéolytiques : stimulation par les cellules tumorales de l’activité des ostéoclastes et d’une inhibition de celles des ostéoblastes

• MO ostéocondensantes : phénomène inverse avec une stimulation des ostéoblastes

Colonisation de la moelle osseuse par les cellules métastatiques

Migration physique : site préférentiel rachis ++ Niche pré-métastatique: sécrétion de facteurs solubles par la tumeur primitive Préparation des futurs foyers métastatique(CXCL12) Extravasation des cellules tumorales: agrégats plaquettaires, embols Invasion des cellules métastatiques dans la moelle osseuse Rôle important de la matrice osseuse minéralisée

Cercle vicieux de la métastase osseuse

Système RANK/RANKL/OPG

Traitements anti résorbeurs

• Biphosphonates : Clodronate, Pamidronate, l’Ibandronate, Acide Zolédronique.

(se lient à l’os sur sites de résorption)

• Anti RANK Ligand : denosumab (XGEVA)

(Blocage du RANK Ligand)

Traitement de l’ostéolyse tumorale en diminuant

l’activité ostéoclastique.

Cancer du sein et MO

• Cancer le plus fréquent chez la femme

• Atteinte osseuse est le premier site métastatique dans 20 à 40% des formes métastatiques et 80% des rechutes.

• Bilan d’extension au diagnostic initial quand stades T3 (>5cm) ou en cas d’envahissement ganglionnaire axillaire prouvé

Cancer du sein infiltrant non métastatique.questions d’actualités.rapport intégral.Collection d’avis et recommandations, INCA, juillet 2012

Cancer du sein et MO

• Atteinte osseuse en majorité mixte à prédominance lytique

• Localisations rachidiennes puis costales et os longs

• Autres causes que les MO responsables d’évènements squelettiques : fracture ostéoporotique, discuter l’indication d’une biopsie à visée diagnostique.

Cancer du sein et MO

Méta analyse : diminution de 15% des SRE

avec les biphosphonates (BP).

Acide zolédronique diminue le taux de SRE 20%

par rapport au pamidronate (p=0,04).

Les BP retardent le délai d’apparition des SRE,

améliorent la qualité de vie mais ne modifient

pas la survie.

Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N.Biphosphonates and other bone agents for breast cancer Cochrane Database Syst Rev 2012.

y.

Fig. 2a.

Denosumab > acide zolédronique pour réduire le risque d’apparition du 1er SRE par 17% (IC 0,76-0,90) p<0,001 Le temps médian du 1er SRE 27,6mois avec le denosumab contre 19,45 mois avec acide zolédronique.

Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA, Richardson GE, Siena S, Maroto P, Clemens M, Bilynskyy B, Charu V, Beuzeboc P, Rader M, Viniegra M, Saad F, Ke C, Braun A, Jun S. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials .Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):3082-

92.

Survie globale et progression de la maladie identique

Quand prescrire ?

• Dès la découverte de MO

• Durée moyenne de 2 ans quelque soit l’évolution.

• Prévention de l’ONM

• En adjuvant chez patientes ménopausées et ostéoporotiques.

• Essai en adjuvant en cours

Nouvelles cibles à visée osseuse

• Inhibiteurs de la cathepsine K : phase II

• Inhibiteurs de mTOR associé à l’hormonothérapie après résistance à cette dernière : bénéfice en terme de survie sans progression

• À développer : molécule agissant sur la fonction ostéoblastique

The cathepsin K inhibitor odanacatib suppresses bone resorption in women with breast cancerand established bone metastases: results of a 4-week, double-blind, randomized, controlled trial. Jensen AB, Wynne C, Ramirez G, He W, Song Y, Berd Y, Wang H, Mehta A, Lombardi A. Clin Breast Cancer. 2010 Dec 1;10(6):452-8

Cancer de prostate et MO

.

Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, Milecki P, Shore N, Rader M, Wang H, Jiang Q, Tadros S, Dansey R, Goessl C. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22

Cancer de prostate et MO

• Chirurgie évaluée par le score de Tokuhashi

Chirurgie d’exérèse / chirurgie palliative

Techniques mini –invasives : décompression et

ostéosynthèse percutanée.

• Radiothérapie externe

• Radiopharmaceutiques à tropisme osseux

Chlorure de strontium 89 (Metastron)

Samarium 153 (Quadramet)

Cancer de prostate et MO

• Effet synergique sur la survie quand association Metastron ou Quadramet avec la chimiothérapie.

• Perspectives avec le dichlorure de Radium223

(Xofigo) et cancers de prostate Parker C, Nilsson S, Heinrich D & al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.

N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.

Tolérance

• Biphosphonates IV: syndrome pseudo-grippal, hypocalcémie, insuffisance rénale

• Denosumab : pas de contre-indication si insuffisance rénale. Hypocalcémie.

• Correction des carences en calcium et vitamine D importante pour les 2 traitements.

• Risque ONM 1,8% denosumab, 1,3% Ac zol. (p=0,13)

• Risque hypocalcémie 3,1% avec denosumab, 1,8% acide zolédronique Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA, Richardson GE, Siena S, Maroto P, Clemens M, Bilynskyy B, Charu V, Beuzeboc P, Rader M, Viniegra M, Saad F, Ke C, Braun A, Jun S. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):3082-92

Hypercalcémie et cancer

• 40% des hypercalcémies sont liées aux cancers

• Diagnostic biologique

• Facteur de mauvais pronostic

• Manifestations cliniques : absentes ou polymorphes et aspécifiques (digestives, psychiques, musculaires, polyurie, cardiaques)

• Urgence médicale

• 2 mécanismes :

• Invasion osseuse des cellules tumorales métastatiques ou hématologiques : niveau élevé hyperrésorption osseuse

• Hypercalcémie humorale maligne par sécrétion de facteurs perturbant l’homéostasie calcique osseuse et/ou rénale

• Hypercalcémie humorale maligne : profil biologique similaire à l’hyperparathyroidie mais avec une PTH basse

• Action de la PTHrp au niveau rénal

• Pas d’augmentation de l’absorption intestinale du calcium

traitement

• Réhydratation ( SSI 3 à 6 L/24h)

• Biphosphonates : clondronate, acide zolédronique, pamidronate

• Normalisation de la calcémie en 4 à 7 jours

• Hémodialyse chez l’insuffisant rénal

• Corticothérapie

• +/- calcitonine

Ostéonécrose des maxillaires

• Origine médicamenteuse : effets secondaires de certains traitements

• Molécules imputables : anti résorbeurs, anti angiogéniques

• Premières descriptions dans les années 2000

Définition ASBMR & afssaps

• Traitement par biphosphonates antérieurs ou en cours

• Lésion muqueuse de la région maxillo-faciale mettant à nu l’os nécrosé confirmé par un professionnel

• Persistance depuis plus de 8 semaines

• Absence d’antécédent de radiothérapie

• Absence de localisation métastatique ou myélomateuse dans la zone d’ONM

Afssaps.Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par biphosphonates.2007

Présentation clinique

• 80% des cas localisation mandibulaire

• 15% des cas maxillaire supérieur

• 5% des cas aux 2 sites

• Mobilité dentaire terminale

• Pertes dentaires inexpliquées

• Exposition osseuse persistante

• Fistulisation en bouche ou cutanée

• Hypoesthésie ou anesthésie labiomentonnière

• Trismus

• Halitose

• Poussées inflammatoires

• Émission de séquestres osseux

Facteurs de risque : durée du traitement, la dose

cumulée, extraction dentaire, traitement par

acide zolédronique, alcool, tabac…

Imagerie

• Panoramique dentaire en 1ère ligne

• Dentascanner maxillaire et mandibulaire permet de visualiser l’os spongieux et os cortical et identifie la présence d’ostéocondensation = pathognomonique

• Image de double contour périosté

• Image de séquestre osseux

• Diagnostic différentiel

• Biologie : aspécifique

• Pas d’intérêt à doser les marqueurs osseux

• Biopsie : qu’en cas de doute diagnostic

• TEP TDM au FDG et scintigraphie osseuse : méthodes très sensibles : intérêt pronostic

• Diagnostic précoce = meilleur pronostic

Cremers S,Farooki A.Biochemical markers of bone turnover in osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis and advanced cancer involving the bone. Ann N Y Acad Sci.2011;1218:80-7 Van den Wyngaert T,Huizing MT,Fossion E, Vermorken JB. Prognostic value of bone scintigraphy in cancer patients with osteonecrosis of the jaw.Clinical nuclear medicine.2011;36:17-206

Traitement ONM

• Pas de traitement curatif efficace

• Déclaration à la pharmacovigilance

• Prise en charge multidisciplinaire hospitalière

• Antalgiques

• Bains de bouche à la chlorexidine

• Antibiothérapie ( amoxicilline )

• Hygiène dentaire : brossages doux et réguliers

• Chirurgie étendue déconseillée

Recommandations Afssaps 2007

• Evolution : amélioration (44%), aggravation

(28%), stabilisation (28%)

Pham AC,Penel B, Maes G, Bonneterre J, Vieillard MH.Ostéonécrose des maxillaires sous biphosphonates:

l’expérience du CHU de Lille à propos de 82cas.(CO:SFR 2012)

Rechute possible après plusieurs années de fermeture de la muqueuse, au même endroit ou à un autre site.

Effets ostéoarticulaires hormonothérapies

• Amélioration du pronostic des malades mais effets secondaires osseux

• Anti-arômatases : empêche la conversion des androgènes circulants en oetrogènes dans les tissus périphériques

• Patientes ayant FDR Ostéoporose : carence Ca2+, Vitamine D, ménopause chimioinduite, corticothérapie…

• Prévention de la perte osseuse induite par AA:

• Dépister les FDR ostéoporose

• Réaliser un examen ostéodensitométrique

• Si DMO anormale , bilan biologique

• Supplémentation carence VitD + Ca2+

• Mesures hygiéno-diététiques

• Discuter TTT par biphosphonates en fonction du risque individuel

Salle de DPX

Attention pièges: Arthrose, fracture, erreur Technique, mauvaise position Du malade…

Conditions de remboursements

• Population générale 1er examen : signe ostéoporose, pathologie ou traitement

inducteurs ostéoporose • Femmes ménopausées 1er examen: critères ajoutés : IMC<19, ménopause <40ans atcd de fracture du col fémoral chez parent du 1er

degré Pour un 2è examen : à l’arrêt d’un traitement ou 3 à 5 ans après le 1er si pas de traitement mis en place ou nouveau FDR

Recommandations 2012

Fracture sévère fracture mineure FDR ostéoporose et/ou chute – 1an

ESF, ESH, fémur distal

Bassin, 3 côtes, tibia vertèbre T-SCORE >-3

<-3 calcul du FRAX

TRAITEMENT

Rizzoli R,Body JJ,de Censi A et al. Guidance for the prevention of bone loss and fractures in post menopausal women treated with aromatase inhibitors for breast cancer : an ESCEO position paper.Osteoporosis Int 2012, 23:2567-76.

Arthralgies sous AA

• Localisations mains, genoux, hanches, épaules, rachis..

• Intensité variable

• Myalgies, canal carpien, raideur matinale, ténosynovite.

• Fréquence 18 à 35%

• Fréquent les 2 premières années, pic de fréquence à 6 mois

• Facteurs favorisants : chimiothérapie, âge de la patiente, ancienneté de la ménopause, douleurs pré-existantes

• Prise en charge : éducation de la patiente, activité physique, orthèses nocturnes, traitement antalgique, physiothérapie…

Coleman RE, Bolten WW, Landson M, et al.Aromatase inhibitor-induced arthralgia:clinical experience and treatment recommandations. Cancer Treat Rev 2008;34:275-82

Conclusion

• Maladie chronique

• Prise en charge spécifique

• Intérêt des RCP lésions osseuses secondaires

• Privilégier la qualité de vie

• Recherche de facteurs prédictifs de réponse à ces traitements

• Développement de nouvelles molécules

• Pour en savoir plus :

www.diu-onco-rhumato.org

Contact si besoin : seniow.m@chu-toulouse.fr‎

Merci