Padaczka: rozpoznawanie i leczenie

Sergiusz Jóźwiak Klinika Neurologii Dziecięcej WUM

Definicja: manifestacja kliniczna nadmiernego pobudzenia określonej populacji neuronów korowych

Seizure Neurotransmitery: GABA vs Glutaminian

Napady (”przygodne”) a padaczka

Napad: napadowy epizod dysfunkcji mózgu,

którego objawem jest stereotypowe zaburzenie zachowania - lokalizacja napadu zależy od lokalizacji pobudzonych struktur mózgu - morfologia napadu zależy od wieku dziecka i dojrzałości mózgu - objawy czuciowe, ruchowe, autonomiczne z lub bez utraty przytomności

Padaczka: nawrotowe i nieprowokowane drgawki

„Operacyjna” definicja padaczki

Padaczka: epidemiologia

•  Padaczka dotyczy 1-2% populacji •  Drgawki, w tym gorączkowe,

występują u 4-5% populacji dziecięcej

•  Zapadalność w ciągu całego życia: 9% Padaczka oporna na leki : 20-30%

Padaczka: etiologia

Symptomatic

Idiopathic

Padaczka: etiologia wg wieku

Czynnościowa organizacja mózgu

Lokalizacja ogniska i typu napadu

11

12

Klasyfikacja typu napadu wg ILEA Napad

Częściowy Uogólniony

Częściowy Prosty

Częściowy Złożony

Wtórnie uogólniony

Nieświadomości

Miokloniczny

Atoniczny

Toniczny

Toniczno-Kloniczny

13

Napad częściowy (ogniskowy) prosty ❚  Napad częściowy prosty

❙  Bez utraty przytomności ❙  Aura

❘  Płat skroniowy: •  Zapach (uncus) •  Objawy brzuszne •  déjà vu (hippocampus) •  Lęk/niepokój (amygdala)

❘  Płat ciemieniowy: czuciowe objawy ❘  Płat potyliczny: objawy wzrokowe

❙  Ogniskowe napady kloniczne

❚  Towarzyszące napady ruchowe ❙  Ruchy dystoniczne

❘  Kończyn górnych lub dolnych ❙  Pedałowanie ❙  Krótki czas trwania 10-30 sek

Napad

Częściowy Uogólniony

Częściowy Prosty

Częściowy Złożony

Wtórnie uogólniony

Nieświadomości

Miokloniczny

Atoniczny

Toniczny

Toniczno- Kloniczny

14

Napad częsciowy złożony

❚  Napad częsciowy złożony ❙  Zaburzenie świadomości ❙  Objawy kliniczne zależą od

przyczyny i stopnia rozprzestrzenienia

❙  Obecność aury ❘  Płat skroniowy: zapach, objawy

brzuszne, deja vu ❙  Automatyzmy (w obrębie rąk,ust) ❙  Inne ruchy

❘  Czoło: pedalowanie i postawa szermierza

❙  Okres trwania: 30 sek do 3 min ❙  Amnezja zdarzenia i zmieszanie po

napadzie

Napad

Częściowy Uogólniony

Częściowy Prosty

Częściowy Złożony

Wtórnie uogólniony

Nieświadomości

Miokloniczny

Atoniczny

Toniczny

Toniczno- Kloniczny

15

EEG: napad częściowy Napad w prawej ok. skroniowej,

16

Napad wtórnie uogólniony

s  Początek ogniskowy z lub bez objawów neurologicznych

s  Zmienna symetria, intensywność, i czas trwania fazy tonicznej i klonicznej

! Typowy czas trwania 3 minuty

s  Ponapadowe zdezorientowanie, senność, z lub bez przemijających deficytów

Seizures

Partial Generalized

Simple Partial

Complex Partial

Secondarily Generalized

17

Dziecięce napady nieświadomości s  Krótkie momenty zawieszenia

czynności

s  Czas trwania 3-20 sek

s  Nagły początek i ustąpienie

s  Często sprowokowane przez hiperwentylację

s  Zwykle początek między 4 a 7 rokiem życia

s  Często ustępują do 18 rż.

s  Prawidłowy rozwój umysłowy

! EEG: uogólnione wyłądowania iglica-fala 3 Hz

Napad

Częściowy Uogólniony

Częściowy Prosty

Częściowy Złożony

Wtórnie uogólniony

Nieświadomości

Miokloniczny

Atoniczny

Toniczny

Toniczno- Kloniczny

18

EEG: typowy napad nieświadomości

19

Młodzieńcze napady nieświadomości ! Krótkie napady “zapatrzeń” z różnie ograniczoną świadomością

s  Czas trwania 5-30 sek

s  Zasadniczo nie prowokowane przez hiperwentylację

s  Początek po 7-8 rż.

s  Napady nieświadomości znacznie rzadsze niż w napadach nieświadomości wieku dziecięcego

! Często ewoluują w napady miokloniczne i uogólnione toniczno-kloniczne

! Pacjenci mają napady przez lata (lifelong)

20

Napady miokloniczne ! Krótkie, nagłe skurcze grup mięśni

! Mioklonie padaczkowe s  Typowo synchroniczne,

obustronne

s  Zaburzenia świadomości trudne do oceny (napady <1 sek)

s  Napady kloniczne –nawracające mioklonie (niekiedy z zaburzeniami świadomości)

s  Diagnostyka różnicowa: różnicowanie z łągodnymi, niepadaczkowymi miokloniami (np. przy zasypianiu)

! EEG: uogólnione wyładowania poliiglic-fali 4-6 Hz

Seizures

Partial Generalized

Absence

Myoclonic

Atonic

Tonic

Tonic-Clonic

21

Napad miokloniczny

22

Napady toniczne i atoniczne Napady toniczne

s  Symetryczne, toniczne skurcze mięśni kończyn i tulowia

s  Czas trwania - 2-20 sek

s  EEG – nagłe wyciszenie z uogólnioną, szybką niskonapięciową aktywnością lub uogólnione poliiglice

s  Napady atoniczne

s  Nagła utrata napięcia mięśni s  Może prowadzić do nagłych upadków

s  Mniej wyrażona prowadzi do kiwnięć głową lub opadania żuchwy

s  Świadomość zwykle zaburzona

s  Czas trwania- sekundy, rzadko ponad minutę

s  EEG – nagłe, rozlane obniżenie amplitudy lub uogólnione poliiglice-fala

Napady

Częściowe Uogólnione

Nieświadomości

Miokloniczne

Atoniczne

Toniczne

Toniczno- kloniczne

23

Zespoły padaczkowe Grupy pacjentów z padaczką z podobnym:

•  Typem napadów •  Wiekiem wystąpienia •  Naturalnym przebiegiem/Rokowaniem •  Wzorcem EEG •  Podłożem genetycznym •  Odpowiedzią na leczenie

Zespół Westa (napady zgięciowe)

❚  Początek w wieku 3-12 miesięcy ❚  Nagłe kurcze mięśni

❙  Zwykle obustronne, niekiedy asymetryczne

❙  Zgięcie do przodu ❙  Często w klasterch ❙  Przy zasypianiu lub senności, także w

czuwaniu ❚  EEG - hipsarytmia

Drgawki gorączkowe u 5% populacji pediatrycznej

Simple FS Complex FS

>90% of FS,

Usually between 6m and 5 ys

Generalized Focal

Lasting <15 minutes Lasting > 15 minutes

Does not reoccur within 24 hours Reoccuring in 24 hours

26

Diagnostyka różnicowa napadów

Napady

Kardiogenne Polekowe Omdlenia Metaboliczne (glukoza, Na, Ca, Mg) Zatrucia (leki, trucizny) Infekcje Drgawki gorączkowe Rzekomopadaczkowe Alkohol / odstawienie leku Środki uzależniające Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu (parasomnie)

Niepadaczkowe Padaczka (napady nawrotowe)

Idiopatyczne (pierwotne)

Objawowe (wtórne)

Częściowe Uogólnione (ogniskowe)

27

Psychogenne, rzekomopadaczkowe napady

❚  Przyczyna psychogenna ❚  Stanowią 10-45% opornych padaczek w ośrodkach

trzeciorzędowych ❚  Częściej u kobiet ❚  Mechanizm psychiatryczny:

dysocjacja, konwersja ❚  Padaczkowe I niepadaczkowe napady mogą współistnieć!!! ❚  Video-EEG pomocne przy diagnostyce ❚  Kiedy własciwie zdiagnozowane, ok 50% odpowiada na

właściwe leczenie

❚  EEG (Elektroencefalografia) Elektroencefalografia ocenia aktywność elektryczną mózgu za pomoc elektrod na czaszce. Wykonywana jest w czuwaniu oraz we śnie.

Metody diagnostyki padaczki

❚  MRI (Magnetic Resonance Imaging) Metoda umożliwiająca obrazowanie struktur (budowę) mózgu za pomocą silnego pola magnetycznego

Metody diagnostyki padaczki

❚  PET (Positron Emission Tomography) Zaawansowana technika obrazowania umożliwiająca uzyskanie obrazów mózgu na podstawie detekcji promieniowania z emisji pozytronów. Obrazuje obszary o dużym metabolizmie.

Metody diagnostyki padaczki

❚  Śródnapadowy SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) SPECT jest badaniem oceniającym funkcję mózgu (co się dzieje w mózgu).Badanie SPECT polega na śródnapadowym dożylnym podaniu znacznika, który jest wychwytywany przez ognisko padaczkowe (najwyższy metabolizm).

Metody diagnostyki padaczki

Pozycja bezpieczna

J.Child Neurology 2011, Nov; 26(11): 1411-21.

Leczenie antyepileptogenne !

34

Algorytm leczenia padaczki lekoopornej

1st Monotherapy AED Trial

2nd Monotherapy AED Trial

Epilepsy Surgery/VNS Therapy/Ketogenic Diet Evaluation with videoEEG

Resective Surgery VNS Therapy

3rd Monotherapy/Polytherapy AED Trial

Polytherapy AED Trials

4%

13%47%

36%

Sz-free with 1st AED

Sz-free with 2nd AED

Sz-free with 3rd AED/Polytherapy

Pharmacoresistant

Kwan P, Brodie MJ. NEJM;342:314-319.

Leczenie padaczki lekoopornej

❚ Operacyjne ❚  Stymulator nerwu błędnego ❚ Dieta ketogenna

Dziękuję za uwagę

11/9/2015

7

siRNA Therapeutics

• Rationale• Natural mechanism that is catalytic• Highly specific• Can target any mRNA and thus protein target

• Drugging the undrugable

• Challenges• Delivery and formulation• Activation of the immune response

37

Therapeutic RNAi - Challenges• RNAi Mechanism

• Selection of potent siRNAs amenable to modification

• Competition with endogenous RNAi activity

• Delivery & Pharmacokinetics• Cellular uptake and intracellular trafficking• Tissue targeting• Circulation/retention time

• Toxicology • Off targets• Innate immune stimulation• Delivery vehicles

38

Appendix

39

Focus on pathways – “New Grammar”

Genes

Proteins

Protein complexes

Pathways

• Genes function through pathways • Pathways are collections of targets:Drugs target key pathway nodes

40

Patient stratification

From Mischel et al. Nature Reviews Neuroscience, 2004

41

Pathways: A Rational Approach to Drug Combinations

42