#SEOM20

Papel de la adyuvancia. A quién indicar nefrectomía en enfermedad avanzada en 2020.

María José Méndez Vidal Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba

Employment:

Consultant or Advisory Role: Roche, Sanofi, BMS, Astellas, Pfizer, Janssen, Ipsen, Novartis.

Stock Ownership:

Research Funding:

Speaking: Astellas, Ipsen, Bayer, Pfizer, Janssen, MSD, Astra Zeneca.

Grant support/travel expenses: BMS, Astellas, Roche, Pfizer

Other:

Disclosure Information

#SEOM20

Papel de la adyuvancia

#SEOM20

SEER 2005-2011

OS a 7 años: 80% Recaída local aislada: 5% Metástasis: 26%

Rabinovitch RA, et al. J Clin Oncol 1994

• El tratamiento quirúrgico es elección en el carcinoma renal localizado.

• >40% con factores de alto riesgo (alto grado, afectación ganglionar o tumores localmente avanzados) recaerán.

• Ensayos clásicos de adyuvancia con inmunoterapia clásica con citoquinas, radioterapia, hormonoterapia o vacunas no han mostrado beneficio.

Model

MSK nomogram (Sorbellini 2005)

Estadio patológico

Tamaño Necrosis tumoral

Fuhrman Invasión vascular

Presentación clínica

- RFS a 5 años

SSIG score (Frank 2002)

TNM Tamaño Necrosis tumoral

Grado nuclear

- - CSS a 1, 3, 5, 7 y 10 años

Leibovich score (Leibovich 2003)

TNM Tamaño Necrosis tumoral

Grado nuclear

- - MFS a 1, 3, 5, 7 y 10 años

UISS (Zizman 2002)

TNM Fuhrman - ECOG OS a 1-5 años

Clinical risk predicting models in localized RCC

Rini B, Cancer 2019

Significativa heterogeneidad entre los distintos nomogramas para enfermedad localizada. Usando el mismo estadio y grado, el riesgo de recaída oscila ampliamente.

Modelos que incorporan expresión génica

Población Metodología (RNA gene expression)

Objetivo principal

Firma HR para DSM

Integración de

nomograma

16 Gene: oncotype (Rini 2015)

946 (cc) 732 genes Tiempo a la recurrencia

Vascular, inmune, crecimiento

celular, inflamación

5.55 Leibovich 2003

ClearCode34 (Brooks 2012)

72/537 (cc) 34 genes Recurrencia, DSM, OS

ccA o ccB 2.9 Leibovich 2003

CCP (Morgan 2018)

565 (cc, papilar, cromófobo)

31 genes DSM Genes de ciclo celular

2.5 Karakiewicz 2007

Rini, Lancet Oncol 2015;16:676; Brooks Eur Urol 2014;66:74; Morgan, Eur Urol 2018;73:763

Genomic signatures predicting models in localized RCC

Rini. Lancet Oncol 2015;16:676-85

A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma

Grupo de riesgo n Tratamiento Evolución: control vs tratº

Pizzocaro, 2001 pT3-3b or pT2-3N1-3 247 IFN OS a 5 años: HR 1.04 (p=.861)

Clark, 2003 pT3—pT4 o N1-3 o M1 resecada 69 HD-IL2 SLE a 2 años: 48 vs 55%, p=.341

Atzpodien, 2005 pT3b—pT4 o N+ o M1 resecada 203 IL2 + IFN OS a 5 años: 76 vs 58%

Messing, 2003 pT3-4ª y/o N+ 283 IFN OS: 7.4 vs 5.1 años (p=0.09)

Passalacqua, 2014

pT1b-pT3, pN0-N3, M0 310 LD-IL2 + IFN SLE a 5 años: HR 0.84 (p=.506)

Wood, 2008 cT1b-cT4, N0, M0; o cualquier T, N1-2M0

818 HSPPC-96 Recurrencia a 1.9 años: 39 vs 37% (HR 0.923, p=.506)

Jocham, 2004 pT2-pT3b, pN0-N3; M0 558 Vacuna autóloga SLE a 5 años: 77 vs 67% (HR 1.58, p=.0204)

Belldegrun, 2013 pT1b-2G3-4N0M=, pT3-4N0M0, pTxN1M0

864 Girentuximab OS 5 años: 78.7 vs 77.9% (HR 0.94)

Estudios con citoquinas o vacunas

Cortesía Lázaro M, BEST GU 2019

Cortesía Dra Suarez C. ESMO 2019

ASSURE (n=1943)

S-TRAC (n=720)

PROTECT (n=1500)

ATLAS (n=724)

SORCE (n=1711)

Tratamiento Sunitinib o sorafenib 1a

Sunitinib 1a Pazopanib 1a Axitinib 3a Sorafenib 1-3a

Criterios de elegibilidad

pT1N0M0 G3-4 pT2-4N0M0

pTxN+M0

pT3-4N0M0 pTxN+M0

pT2N0M0 G3-4 pT3-4N0M0

pTxN+M0

pT2-4N0M0 pTxN+M0

Intermediate or high risk of

recurrence per Leibovich score

(score 3-11)

DFS No improvement SU: HR 1.02 (p=.08038) SO: HR 0.97 (p=0.7184)

1-2 y improvement

(HR 0.76; p=0.03)

No improvement HR 0.86 (p=0.16)

No improvement HR 0.87

(p=0.3211)

No improvement Sora 1-y: HR 0.94

(p=0.509) Sora 3-y: HR 1.01

(p=0.946)

OS No No No No No

Ensayos de adyuvancia con TKIs en cáncer renal

Ensayos de adyuvancia con TKIs en cáncer renal

ASSURE S-TRAC

Revisión central CT

NO SI

Células claras 79.1% 99%

ECOG PS 0 81.8% 73,8%

RCC estadio I II 33,4% 0%

Dosis inicio 2 (50 y 37,5) 1 (50mg)

50 mg 4/2 inicio 69,6% 100%

Dosis mínima 25mg 37,5mg

Intensidad dosis Dosis plena 40,2%, reducida 44,5% (3

1ºs ciclos)

88,4%

Cortesía Dra Suarez C. ESMO 2019

Toxicidad

ASSURE (n=1943)

S-TRAC (n=720)

PROTECT (n=1500)

ATLAS (n=724)

SORCE (n=1711)

Cualquier grado 99.7% 98% 98.6% 83.1%

Grado >3 Sunitinib: 63% Sorafenib: 70%

63% 60% 61.2% 21.6%

Tasa de discontinuación

Sunitinib 34% Sorafenib 30%

28% 35-39% 23%

The study was designed to observe a 42% improvement in disease-free survival from 25% to 45% at 3 yr Median FU: 30 mo

E2810: fase III aleatorizado, doble ciego

Appleman LJ. ASCO 2019, abs.4502

• Metastatic ccRCC (synchronous/metachronous)

• Resected mets and no evidence of disease on baseline staging scans

• ECOG PS 0-1 • Enrolled within 12 wk of

surgery • No prior systemic tx for

RCC

R* 1:1

PBO 52 wk (N=63)

PAZO 800 mg qd 52 wk (N=66)

Primary endpoint Disease-free survival Secondary endpoints Overall survival Adverse events PROs Laboratory correlates

*Stratification according to disease-free interval (< or >1 yr) and number of resected sites (1 or >1 sites)

CT q3mo

Adyuvancia tras metastasectomía

Disease free survival Overall survival

Appleman LJ. ASCO 2019, abs.4502

Adyuvancia tras metastasectomía

Riaz IB. Mayo Clin Proc 2019.

Disease free survival

Overall survival

Metaanálisis tratamiento adyuvante con TKI

De Almeida; ASCO 2019

No datos de supervivencia global

HR: =.89

DFS

Metaanalisis TKIs en adyuvancia

DFS low-risk

DFS high risk

Massari. Clinical Genitourinary Cancer. 2019 Apr;17(2):e339–44.

Metaanalisis TKIs en adyuvancia

IMmotion010 (NCT03024996)

PROSPER (NCT03055013)

KEYNOTE-564 (NCT03142334)

CheckMate 914 (NCT03138512)

RAMPART (03288532)

Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab + ipilimumab

Durvalumab + tremelimumab

Histology Clear-cell ±

sarcomatoid histology

RCC of any histology

Clear-cell ±

sarcomatoid features

Clear-cell ±

sarcomatoid features

Clear cell

Non-clear cell

Dose duration

1 yr

2 doses prior to

surgery and

adjuvant nivolumab for 9 m

1 yr 6 m 6 m

Risk classification

T2 grade 4, T3a

grade 3/4, T3b/c any

grade, T4 any

grade, or TxN+ any grade

Clinical stage ≥ T2

or any N+

pT2, grade 4;

pT3/4, any grade; N+ M0; M1 NED

pT2aN0, grade 3-4; pT2b-T4; N+

Leibovich score 3-11

Primary endpoint

DFS RFS at 5 yrs DFS DFS DFS/OS

Adyuvancia con ICIs estudios en marcha

Chanza N, Curr Treat Option Oncol 2019

Adyuvancia con ICIs estudios en marcha

Chanza N, Curr Treat Option Oncol 2019

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Nefrectomía en enfermedad avanzada

Flanigan RC. N Eng J Med. 2001;345:1655–9

N=241 OS: 11.1 vs 8.1 m OS: 17 vs 7 m

HR 0·54 (95% CI 0·31–0·94)

N=85

Mickisch GH. The Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):966–70.

Nefrectomía en enfermedad avanzada: citoquinas

Hanna N. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3267–75.

CN 17.1 m No CN 7.7 m HR 0.45 95% CI, 0.40 to 0.50; P

N=314 Nefrectomía en 201 pacientes Más probable la nefrectomía si: - 80 - >1 sitio mets - Calcio normal

Choueiri TK. J Urol; 2011 Nov 8;185(1):60–6.

Nefrectomía en enfermedad avanzada: TKIs

KPS>80% KPS

Heng DYC. Eur Urol. 2014 Oct 1;66(4):704–10.

CN 20.6 m No CN 9.6 m

HR 0.60 (95% CI 0.52-0.69)

N=1700 (cirugía en 982)

Nefrectomía en enfermedad avanzada: TKIs

Primary endpoint: progression-free survival

Secondary endpoint: OS, association with prognostic gene and protein expression profiles

Bex A. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):164–70.

N=99

Nefrectomía en enfermedad avanzada: Surtime

Bex A. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):164–70.

Nefrectomía en enfermedad avanzada: Surtime

Mejean A. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417–27.

Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena

OS PFS

Mejean A. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417–27.

Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena

UPDATED OS (ITT POPULATION)

Mejean, ASCO 2019

Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena

Pacientes

Más pacientes en el brazo de nefrectomía tenían: - T3-4 (70 vs

51%) - N1 (30 vs 19%)

Mejean, ASCO 2019

Mejean, ASCO 2019

IMDC:

CARMENA: OS En Pacientes Con Riesgo Intermedio 1 Vs 2 Factores

Mejean, ASCO 2019

CARMENA: Pacientes Con 1 Localización Mets Vs >1

Mejean, ASCO 2019

CARMENA: Grupo Intermedio Con Metástasis Pulmonares Como Única Localización

Mejean, ASCO 2019

CARMENA: OS En Pacientes Con Nefrectomía Secundaria En El Grupo B

Mejean, ASCO 2019

CONCLUSIONES CARMENA

Mejean, ASCO 2019

Nefrectomía Diferida (Pacientes IMDC)

Bhindi; ASCO 2019

53 pacientes cirugía tras inicio de sunitinib (10 tras progresión) 655 pacientes sin nefrectomía

OS OS en pacientes con SD, RP o RC

43.5 vs 9.4 m 34.7 vs 15.7 m

Análisis retrospectivo de estudios con suni/pazo a los que posteriormente se les realiza NC (de ensayos clínicos, entre ellos el SURTIME); se compara con datos retrospectivos de NC-TKI

N=271

de Brujin R, Eur Urol Oncol 2020

Todos los pacientes

Pacientes de riesgo intermedio

33 vs 22.8 m 24 vs 18 m

Bossé et al. Eur Urol. 2019 Dec 1;76(6):852–60.

OS

segú

n n

efre

cto

mía

o n

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nal

Pool analisis de 12 estudios

AVE + AXI

(N=55)

SUN

(N=62)

Objective response rate in all lesions (% of pts) 33 11

≥30% renal target lesion shrinkage (% of pts) 35 10

Median time to ≥30% renal target lesion shrinkage

(mo) 4.4 7.1

Median tumour shrinkage from baseline in renal

target lesions (%) -21 -10

Any shrinkage from baseline in renal target lesions

(% of pts) 91 73

JAVELIN Renal 101: Respuestas en los pacientes a los que no se les realizó nefrectomía

Albiges, ESMO 2019 #908P

After 18.7 months of follow-up, patients who received the combination had 3.7 months (95% CI, 1.8, 5.7 months) longer mean duration of ≥30% renal target lesion shrinkage than sunitinib

Albiges, ESMO 2019

JAVELIN Renal 101: respuestas en los pacientes a los que no se les realizó nefrectomía

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Conclusiones: • La adyuvancia por el momento no es práctica clínica habitual ni

está justificado su uso de forma generalizada en los pacientes con carcinoma renal resecado.

• 4 de 5 ensayos con ITKs no han mostrado beneficio en SLE y presentan elevada tasa de efectos secundarios.

• Siempre que sea posible se deben incluir a los pacientes en ensayos clínicos.

• Considerar nefrectomía paliativa en pacientes con un factor de riesgo, una localización metastásica o buena respuesta a sunitinib.

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Muchas gracias