parasetamol intoks(fazlası için )

Asetaminofen

İntoksikasyonları Dr. Haldun Akoğlu

Tintinalli, 2011. UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 1

Asetaminofen

= asetil-para-amino-fenol = APAP

2008 - ABD ◦ 71 000 APAP kombinasyonlarına

maruziyet ◦ 81 000 sadece APAP’a maruziyet ◦ 65 000 bir merkezde tedavi almış ◦ 16 500 NAC almış Ölüm 69 APAP tek ajan, 53 kombine

Toksik alıma bağlı ölümlerin

%15’inden sorumlu


Farmakoloji

Önerilen APAP dozu

◦ Erişkinde 650-100 mg, 4-6 saatte bir

◦ Maksimum 4 gr/gün

◦ Çocukta 10-15 mg/kg, 4-6 saatte bir

◦ Maksimum 75 mg/kg/gün

Serum tepe kons.: 30 dk – 2 sa

Dozaşımında: 2 saat


Metabolizma


APAP toksisitesinde metabolizma

KC metabolizması (glukuranidasyon

ve sulfasyon) doyar

Daha yüksek oranda p450

metabolizması gerçekleşir

İntraselüler glutatyon biter

KC glutatyon rezervi N’in <%30’una

ulaşınca NAPQI başka KC

moleküllerine bağlanır – hepatik

nekroz gelişir


Tanı


Tanı

Tamamen

Normal

Hasta

Hepatotoks

klinik ve lab

kanıtları

gelişmeye

başlar

Fulminan

hepatite

ilerleme

Rezolüsyon


UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 9

Tanı – Akut Alım

APAP Toks. düşünülmeli:

◦ >10 g ya da 200 mg/kg tek seferde

◦ >10 g ya da 200 mg/kg 24 saatte

◦ >6 g ya da 150 mg/kg 24 saatte ve 2 gün

boyunca

>12 g aldığını söyleyen hastaların

%30’unun 4-saat düzeyi >200 mg/dl

çıkar, %6’sında ise hepatotoks gelişir


Tanı – Akut Alım

Serum[APAP]

Alımdan beri geçen süre

Klinik bulgu ilk 24 saatte yok

Mecburen lab’a güven

APAP toksisitesi ölümcül, serum[APAP]

heryerde bakılıyor, ucuz

AS’e ihtihar amaçlı ilaç alımıyla gelen

her hastada serum[APAP] bakılmalı


Nomograma göre

komplikasyonlar

200 μg/ml hatt

üzerindeki

hastalarda

Ölüm %5

KBY %1

Hepatotoks. %60

300 μg/ml hattının

üzerindeki

hastalarda

Hepatotoks. %90


NAC tedavisi verilmezse? Nomogram hattının üstündeki hastalar


NAC tedavisi verilmezse?


Nomogram

150 mg/kg sınırı kullanılmalı

Alım sonrası sadece 4-24 saatler arasında kullanılmalı, daha önce ya da sonra kullanılmamalı

Tek doz alımlarda akut alımlarda kullanılmalı

Kronik alım/toksisitede kullanılmamalı

Rosen, Chapter 146 ©2011. Tintinalli, 2011.


Tanı – Kronik Alım

Kr. APAP Alımlarında serum[APAP] ve AST bakma endikasyonları

≥6 yaş ◦ 10 g/gün (ya da 200 mg/kg/gün) 24-saatte

◦ 6 g/d (ya da 150 mg/kg/gün) 48-saatte günlük

◦ Semptomatikse (RUQ ağrısı/hass, sarılık, n/v)

<6 yaş ◦ 200 mg/kg/gün 24-saatte

◦ 150 mg/kg/gün 48-saatte

◦ 100 mg/kg/gün 72-saat ya da daha uzun

◦ Semptomatikse (RUQ ağrısı/hass, sarılık, n/v)


Gebede APAP alımı

Fetal APAP Toks nadir ama bildirilmiş

APAP plasentayı geçer

1.trimesterde fetal ölüm yapabilir

Tedavi ve yaklaşım değişmez


Tedavi

(1) gastrointestinal emilimi sınırla

(2) zamanında (ilk 8 saat içinde) NAC

ver

(3) belirtileri kontrol et

(4) destek tedavisi ve izlemi organize

etmeyi unutma


Tedavi- Aktif Kömür:

Polidrug alım yoksa mide lavajı KONTR

◦ APAP çok hızlı emilir

◦ Etkili bir antidotu vardır

NG ile ver, ipeka (kusturucu) gerek yok

Aktif kömürün NAC kullanım ihtiyacını

azalttığına ya da KC yetmezliği/KCFT

üzerinde faydalı etkileri olduğunu gösteren

herhangi bir çalışma yok

NAC daima birinci öncelik


Tedavi

Ancak genellikle sıralama sorunu

yaşanmaz

İlk saatlerde başvuran hastalara önce aktif

kömür uygulanabilir

2 saat bekledikten sonra NAC verilebilir

Özellikle de 4 saatten önce başvuran

vakalarda

Her ikisi de ardarda oral verilecekse 1-2

saat NAC bekletilmeli ki emilimi artsın

NAC AC’den daha değerli bir ilaç


Tedavi - NAC

Erken APAP zehirlenmesi (<8 saat) ◦ NAC, NAPQI-hepatik pro bağlanmasını ↓

◦ Glutatyon öncülü ya da prekürsörü, sülfat prekürsörü olarak davranır ya da NAPQI’ı direk APAP’a geri çevirir

◦ Bu dönemde NAC başlanırsa %100 etkili

Oturmuş APAP zehirlenmesi (>24 s) ◦ Antioksidan - Hepatik nekrozu ↓

◦ NAC geç başlansa da tarihi kontrollere nazaran daha az hepatik nekroz görülür


NAC etki mekanizması

NAC GSH öncülü ve GSH sentezini

arttırır

Vücut GSH deposu %30 ‘un altına

inmediği sürece hayvan modellerinde

hepatotox gelişmediği gösterilmiş

GSH belirgin derecede fazla

olduğunda NAPQI hepatositlere

bağlanacağı yerde GSH ‘nin tiyol

gruplarına bağlanır


NAC etki mekanizması

Hasta ne kadar geç başvurursa

başvursun

◦ Antioksidan etkisiyle hepato-splankinik

dolaşıma verilen oksijeni arttırır

◦ NAPQI ile hapatositler arasındaki kovalen

bağı koparır

◦ Oksidatif stres altındaki hücrelerin

üzerinde koruyucu etkiye sahiptir

◦ Lipit peroksidasyonunu sınırlar


Akut zehirlenme

Literatürde tanımı net değil

4 saatlik süre içerisinde tek seferde APAP alımı

Nomogram sadece akut zehirlenme sonrası NAC tedavisi ihtiyacını belirlemede kullanılmalı

Diğer tüm alım çeşitlerinde nomogram uygun değil

Tipik olarak, muhtemel toksik doz ◦ erişkinde 150 mg/kg veya 15 gram


Akut zehirlenme

Akut alımlardan en az 4 saat sonra ya

da daha geç gelmişse geldiğinde

APAP serum düzeyine bakılarak

nomogramda işaretlenmeli

Eğer muhtemel toksik doz hattının

üzerindeyse NAC tedavisine

başlanmalı


4. saatte

200 µg/ml

24. saatte

6,25 µg/ml

Avrupa’da

bu hattın

üzeri NAC

tedavisi

endike


4. saatte

150 µg/ml

24. saatte

4,7 µg/ml

ABD’de bu

hattın

üzeri NAC

tedavisi

endike


24. saat geldiğinde artık

nomogramda gösterilen

değerler bazı lab.ların

belirleyemeceği kadar

düşüktür

Bu durumda serum

APAP, AST ve ALT

düzeyi ile hastanın aldığı

miktara göre karar verilir

◦ Erişkinde >7,5 g

◦ Çocukta 140 mg/kg


Sivilotti Nomogramı

UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH

ACİL TIP 37


Tedavi gerektiren tüm APAP

dozaşımı hastaları aynı şekilde mi

tedavi edilmeli?

En ideal tedavi dozu ve yolu

hangisi?

Kişisel faktörler riskleri nasıl

etkiler?


Sivilotti ve ark. 20-saatlik IV NAC

protokolünün 20 yıllık Kanada

tecrübesiyle 1270 hastada yukarıdaki

soruların cevaplarını veriyor ve yeni

bir nomogram sunuyorlar

Bu nomogram alkolik olmayan bireyler

için geçerli (sosyal içiciler ve hiç

içmeyenler)

Alkolikler için ise bir risk katmanı

belirliyorlar UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 39


2007 ‘ye kadar 4 kez daha validifiye

edildi

Toplam 10 000 hastada

Burada işaretleme yapılıp ardından

20-saatlık IV NAC protokolü veriliyor

ve ek başka hiçbir tetkik yapmadan

hastalar taburcu edilebiliyorlar

Hastaların hastanede en uzun kalış

süresi 24 saat



Serum[APAP] 380 μg/mL (alımdan 5 saat sonra)

N-AC tedavisine 9.saatte başlanmış

Kırmızı nokta alım, mavi nokta NAC verilme anı

Mavi noktanın düştüğü alandaki hiperbolik eğrinin denk geldiği % değer heptox ihtimalini verir = %15

N-AC tedavisine alımdan 6 saat (ölçümden 1 saat) sonra başlanmış olsaydı ihtimal %1 ‘den az olacaktı

Sivilotti et al. Annal Emerg Med 2005;46(3):272 UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 42

Etanol p450 indüktörü

Etanol p450 sistemini indüklediği

bilinen en fazla çalışılmış indüktör

Kronik alkoliklerde daha fazla toksik

metabolit sentezlenir

Akut olarak APAP yutan kronik

alkolikler şimdilik diğer hastalar gibi

tedavi edilmelidirler

◦ 4. saatte APAP düzeyi bakıp nomograma

yazarak



APAP ve etanolün birbirinin

metabolizmasını yarışmalı şekilde inhibe

edebileceği varsayımı ortaya atılmış

Akut alkol alımının insanda APAP

dozaşımının klinik gidişatını değiştirdiği

gösterilememiş (idi)


Sivilotti

Alkol, Alkolik ve APAP Etanol (yarışma) var ◦ Alkolik (p450 ↑↑↑) ya da değil (p450 N)

◦ Hepatotoksisite riski ½ azalır

Etanol yok ◦ Alkolik (p450 ↑↑↑)

◦ Hepatotoksisite riski 2-8 kat ↑↑↑

Etanol yok, Alkolik değil ◦ Rumack-matthew



Tersine, bazı hayvan çalışmalarında

akut alkol dozaşımının APAP

toksisitesinde faydalı olduğu

gözlenmiş

APAP p450 ‘nin CYP2E alt grup

enzimlerince dönüştürüldüğünden

sadece bu enzimi direk etkileyen

ilaçlar etkileşim gösterebiliyor UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 48

Tedavi Protokolleri


ACİL TIP 50

Oral protokol – 72 saat

Zofran 0,15 mg/kg IV

Hidrate et

NAC 140 mg/kg yükleme

Sonra 70 mg/kg 4 saatte bir x 3 gün

(toplam 17 doz)

Soğuk limonata veya meyve suyuyla %5 ‘lik

solüsyona seyreltilebilir (N’de %10 ya da

%20’lik)

NG ile verilebilir ya da kapalı bir kaptan

kamışla içirtilebilir


NAC tedavi süresi – IV

protokol Avrupa, Avustralya ve Kanada’da 20

yıla yakın bir süredir 20-saatlik IV

protokol uygulanmakta

◦ 150 mg/kg yükleme 15 dakikada

◦ 50 mg/kg 4 saatte infüzyon

◦ Geri kalan 16 saatte 100 mg/kg

infüzyon

◦ 2004 yılında bu protokol ABD ‘de FDA

onayı aldı, 2005 ‘de ilk IV form piyasaya

sürüldü


TR ‘de IV protokol

ASIST %10 ‘luk 3 ml 300 mg ampul

70 kg erişkin için ◦ 35 ampul (105 cc) 500 cc %5 Dekstroz içinde

(%1,6 ‘lık çözelti) IV 15 dk ‘da infüzyon [2000 cc/saat] – verilebilirse daha seyreltik ancak 15 dakika geçilmemeli

◦ 12 ampul (36 cc) 500 cc %5 Dekstroz içinde (<%1) 4 saatte [125 cc/saat]

◦ 24 ampul (72 cc) 1000 cc %5 Dekstroz içinde (<%1) 16 saatte [63 cc/saat]


72-saat oral, 48-saat IV ve 20 saat IV

protokoller karşılaştırılmış

İlk 8 saatte başlandığı takdirde

hiçbirinin diğerine bir üstünlüğü yok

Kusma problem gibi görünse de hiçbir

çalışmada bu net şekilde

belirlenememiş


8 saatten sonraki başvurularda 72 ve

48 saatlik oral ve IV protokoller 20-

saatlik IV protokole üstün bulunmuş

Özellikle FHY varsa daha uzun

protokoller tercih edilebilir

AST ve ALT yüksekliği belirlenmiş

olanlarda belirgin iyileşme olana,

ölüme ya da karaciğer nakline

kadar NAC idamesine devam

edilmeli UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 55

İnhale NAC ‘ın IV verilmesi

Güvenilir ve steril

150 cc %20‘lik inhale NAC 1000 cc

%5 Dekstroz içine konursa %2,6‘lık IV

protokole uygun NAC solüsyonu elde

edilir

Filtreye gerek yok


Oral NAC’ın IV verilmesi

%20 ‘lik NAC solüsyonu 1000 cc %5 dektroz içine 150 cc konularak %2,6 ‘lık solüsyon elde edilir

0.2µ miliporluk filtre ile periferik kateterden

Yükleme dozu NAC: 140 mg/kg 1 saatte verilir

İdame NAC:

◦ ilk idame 4 saat sonra

◦ 70 mg/kg/doz 1 saatte verilir

◦ 4 saat arayla toplam 12 doz olacak şekilde

Yip L, et. al. Intravenous Administration of oral N-acetylcysteine Crit Care Med 1998; 26: 40-42


IV NAC advers etkiler

Çoğunlukla yükleme esnasında

Anafilaktoid reaksiyon şeklinde

Nadir

Çoğu çalışmada %3 ile %25 arası

En sık bildirilenler bulantı ve kusma

◦ IV başka bir yoldan hidrasyon ve

antiemetikler

◦ Başka semptom yoksa infüzyonu

durdurmaya gerek yok



Diğer ve ciddi advers etkiler

◦ Kutanöz erüpsiyonlar

İnfüzyonu durdur, antihistaminik ver, genelde

yeterli

Reaksiyon gerilerse yarı hızda tekrar infüzyona

başla

◦ Bronkospazm – çok nadir

İnfüzyonu durdur, İnhale bronkodilatör ve

kortikosteroidler

◦ Anjiyoödem – çok nadir – Entübasyon

◦ Hipotansiyon – çok nadir –

Kateter/entübasyon

◦ Ölüm – birkaç vaka şeklinde bildirilmiş Tintinalli, 2011. UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 59


Yan etki ne olursa olsun, eğer endikasyon kesinse (nomograma göre) daha yavaş dozda tekrar infüzyona başlanması denenmeli (hasta entübe edildiyse bile)

Advers etkilerin hepsi doz ve infüzyon hızı ile ilintili

Yavaş infüzyon ile tekrar oranı neredeyse yok denecek kadar az

Ancak vakalar şeklinde advers etkinin tekrarlaması da bildirilmiş


Uygulama Kılavuzları


ACİL TIP 61

Kılavuzlar

İlk 8 saatte başlanırsa en büyük fayda

Optimal karar verme ve NAC başlama

zaman aralığı 4-8 saat arası

Tedaviye karar verilip başlandıktan

sonra tedavi tamamlanana kadar bir

daha bakmaya gerek yok


<4 saatte başvuran hasta

APAP düzeyi gönder

8.saatten önce sonuç çıkarsa

nomograma işaretle ve gerekiyorsa

NAC başla

8.saate kadar sonuç çıkmayacaksa

ampirik olarak NAC başla, sonuç

çıkınca stoplarsın


>4 <24 saat başvuran hasta

APAP düzeyi gönder

GI dekont

8.saatten önce sonuç çıkarsa

nomograma işaretle ve gerekiyorsa

NAC başla

8.saate kadar sonuç çıkmayacaksa

ampirik olarak NAC başla, sonuç

çıkınca stoplarsın


? / >24 saat başvuran hasta

APAP, KCFT gönder

ampirik olarak NAC başla

Eğer serumda tespit edilebilir APAP

varsa ya da KCFT yüksekse

hepatotoks riski var

◦ NAC’a devam

Eğer serumda APAP yok ve KCFT N

ise hepatotoks riski yok

◦ NAC stop


APAP Alımı

<4 saat 4-24 saat ?

>24 saat

GI dekont

4.Saatte APAP

8.Saatten önce

sonuç çıktı

8.Saatten önce

sonuç çıkmadı

Nomogramda

işaretle İlk doz NAC ver

GI dekont

APA, KCFT

İlk doz NAC

APAP Z10 μg/ml

ya da AST/ALT ↑↑↑

Evet

NAC devam Hayır

Destek Ted

pH<7,3 PT>100

Kr>3,3 AMS

KC Transpl.

Toksik değil

Sempt.Ted.

Toksik

NAC ver

Tintinalli, 2011. UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH

ACİL TIP 66

24. saat

APAP-ile tetiklenen hepatotoksisitede

alımdan 24 saat sonra, AST ve ALT

yükselmeden önce ancak APAP

serumda tespit edilemez hale

geldikten sonra bir pencere periyodu

olduğu yönünde çekinceler mevcuttur

Ancak ne böyle bir vaka yayınlanmıştır

ne de bunu destekleyen bir çalışma

verisi mevcuttur


24. saat

Buna rağmen bazı hekimler 24. saatte tüm değerler normal olsa dahi NAC vermeyi tercih ederler

Eskiden 15 saatten sonra başlanan NAC tedavisinin faydalı olmadığı kabul edilirdi

Ancak artık FHY olanlarda dahi faydalı olduğu ve başvuru saati ne olursa, üzerinden ne kadar zaman geçmiş olursa olsun başlanmasının faydalı olduğu gösterilmiştir


Uzamış salınımlı preparatlar

Tylenol ER – TR ‘de yok

650 mg APAP

325 mg hemen, 325 mg yavaş

salınımlı

4. saatteki tek değer yeterli değil

Aralıklı olarak takip edilmeli

Ancak tedavi protokolü değişmez


Akut olmayan dozaşımları

Subakut – kronik dozaşımı

4 saatten daha uzun bir sürede alımın

gerçekleşmiş olması

Nomogramın yeri yok

APAP toksisitesi için yüksek riskli

kişilerin supraterapötik dozlarda alım

yapmaları



> 10 gram günde

Şüphe halinde APAP, AST ve ALT

bakılmalı

APAP serumda tespit edilebilir

düzeyde VEYA AST-ALT yüksekse

NAC verilmeli

Risk altındaki hastalarda düzeyler

NORMAL olsa dahi NAC verilebilir



Kronik APAP alımı olan hastalardan:

◦ Başvuruda AST < 50 IU – hiç heptox yok

◦ AST 50-1000 IU arası olanların %15 ‘inde

heptox gelişmiş


Prognoz


ACİL TIP 73

Prognoz

Çoğu 8 saatten önce başvurur

Klinik ve lab bulgusu yoktur

Hepatotoksisite, koagülopati, renal yetmezlik ve ensefalopati gelişen hastalar YBÜ verilmeli

Eşlenik başka toksik alımlar varsa diğer ilaçların muhtemel etkilerine göre karar verilmeli

Diğerleri için acil servis gözlem ünitesi yeterli (tekrar intihar riski göz önüne alınarak önlemler eşliğinde)


Prognoz

FHY için yüksek riskli hastaların belirlenerek KC transplantının mümkün olabileceği özel bir merkeze transfer edilmeleri düşünülebilir (Çapa ve Ege)

AST ve ALT ‘nin yükselme hızı ile tepe noktasının hiçbir belirleyiciliği yok

King’s College Criteria ile APAP toksisitesinin kötü sonlanımı belirlenebilir – oldukça güvenilir ve bolca araştırılmış kriterler


King’s College Criteria

Metabolik Asidoz ◦ Arteriyal pH < 7.3 ensefalopatiye bakılmaksızın ve yeterli sıvı

resüsitasyonuna rağmen

VEYA ÜÇÜ BİRDEN INR > 6,5 (PT > 100 saniye) Serum kreatinini >3,3 mg/dl Ensefalopati varlığı (evre III veya IV)


King’s College kriterleri

Bu kriterleri tutturan her hasta olası KC transplantasyonu açısından ilgili merkeze sevk edilmelidir.

Hepatotoksisitenin klinik ve lab bulguları olmadan protrombin zamanında uzama görülebilir ancak çalışmalar bunun IV NAC kullanımına bağlı olduğunu göstermiştir

KCC kullanımı zor ama güvenilir bir araçtır. Ancak yanılsamalar yaratabilir.


APACHE II Skoru

KCC ‘den daha duyarlı ve yararlı

olduğunu gösteren çalışmalar var

Henüz geniş kullanım alanı

bulamamış

Hesaplaması zor

Ancak internette hemen ulaşılabilir bir

hesaplayıcısı mevcut

APACHE II >20 olması ölüm veya

transplant yönünde riski belirtir


http://www.sfar.org/scores2/apache22.html


Arteryal Laktat düzeyi

Arteryal Laktat düzeyinin yükselmesi

Sıvı resüsitasyonundan önce >3,5 mmol/L;

Sıvı resüsitasyonundan sonra >3 mmol/L

Sürvinin duyarlı ve özgül belirteci

KCC kriterlerinden daha duyarlı ve özgül

Validifiye edilmiş


FDA Kısıtı

13.01.2011 (Dün)

İlaç üreticilerinin bundan sonra tb ya da kapsül başına 325 mg’dan daha fazla hammadde koymasına yasak getirdi

Ayrıca siyah kutu içerisinde çok fazla alındığında ağır kc yetmezliği yapabilir ibaresi getirildi

Sınırlama öksürük ve nezle ilaçları gibi kombinasyonlar için geçerli


Vioxx

Celebrex


Sorular?


34 y erkek dayanılmaz başağrısı

yüzünden 36 saat önce bir şişe dolusu

parol aldığını söyleyerek başvuruyor.

Aşağıdakilerden hangisi NAC

tedavisinin yönetimi ile ilgili olarak en

doğrusudur? Nomogramda APAP düzeyi

işaretlemek

Serum APAP düzeyi ve KCFT ile karar vermek

24 saatin geçtiği kesinse NAC etkili değildir

İkter varlığına göre karar verilir

NAC tedavisine başlanır UZM. DR. HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 90

38 y okul öğretmeni aşırı sayıda minoset

yutma şikayetiyle getirilmiş ve APAP

düzeyi 200 mcg/ml. Muhtemel alım 8

saat önce olmuş. İlk doz NAC hemen

verildi. Bundan sonra ne yapılmalı?

İlk NAC verildikten 4 saat sonra APAP düzeyini kontrol et,

eğer toksisite hattının altındaysa başka tedaviye gerek yok

İlk NAC verildikten 12 saat sonra APAP düzeyini kontrol et,

eğer toksisite hattının altındaysa başka tedaviye gerek yok

İlk NAC verildikten 8 saat sonra APAP düzeyi ve KCFT

kontrolü yap, eğer toksisite hattının altında/normalse başka

tedaviye gerek yok

Başka APAP bakma, NAC tedavisine devam et

NAC tedavisine devam et, alımın 24. saatinde APAP bak


parasetamol intoks(fazlası için )

Documents