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Partie« Protéines »
L3 CBPS Biochimie Structurale
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L3 CBPS Biochimie Structurale Protéines
L3 CBPS Biochimie Structurale Protéines
I- RAPPELS : STRUCTURES ET PROPRIÉTÉS DES ACIDES AMINES
1- Structures des acides aminés
a- Acido-basicité
II- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Propriétés physico-chimiques
LE PLANA- RAPPELS DE L1
Introduction
b- Hydrophobicité / Propriétés spectrales
INTRODUCTION
Les protéines sont des macromolécules de type polymère, le monomère étantl’acide aminé.
Dans les cellules des eucaryotes supérieurs, cette quantité dépassecertainement les 25000 (on estime que chez l’Homme, le protéome totalcomprendrait 1 à 2 105 protéines différentes).
Chaque protéine a une structure déterminée génétiquement et donc possèdeune « taille » prédéfinie.
La « taille » et/ou la structure chimique d’une protéine peut être modifiéeaprès traduction (modification post-traductionnelle).
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Le protéome (terme inventé en 1994 par Mark Wilkins Université Macquarie-Sydney)est l'ensemble des protéines produites par un génome dans desconditions données, à un moment donné.
La structure secondaire correspond aux structures spatiales régulières (hélices α,feuillets β etc…).
La structure tertiaire concerne l’arrangement dans l’espace des structuressecondaires : position dans l’espace de chaque atome.
La structure primaire est la structure chimique (covalente) : quels acides aminés etdans quel ordre.
La structure quaternaire est une association de structures tertiaires : certainesprotéines existent sous forme de complexes comportant plusieurs sous-unités.
INTRODUCTION
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structure secondaire
structure tertiaire
structure primaire
structure quaternaire
protéomique
biologiestructurale
INTRODUCTION
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L3 CBPS Biochimie Structurale Protéines
I- RAPPELS : STRUCTURES ET PROPRIÉTÉS DES ACIDES AMINES
1- Structures des acides aminés
a- Acido-basicité
II- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Propriétés physico-chimiques
A- RAPPELS DE L1
Introduction
b- Hydrophobicité / Propriétés spectrales
Cα
COOH
H2N H
RLe carbone appelé α porte la fonction acide carboxylique et la fonction amine.
Cette forme de l’acide aminé n’existe pas.
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+H3N
A pH faible, la forme doublement protonée de l’acide aminé est prépondérante.
Cα
COOH
H
R
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HO -
O+ NH3
α
O -H
O+ NH3
α
H2NO
O -
O+ NH3
α
HO -
O
α
N
H H
+
O -
O+ NH3
α O
NH2
H
H
O -
O+ NH3
α
N
NH
+
H
O -
O+ NH3
α
HH
O -
O
α
+ NH3
H
O -
O
α
+ NH3
+ NH3
H
O -
O+ NH3
α O -
O
H
HO -
O+ NH3
α
- OO
O -
O+ NH3
α
SHH
O
O -+ NH3
α
HOHH
O -
O+ NH3
α
N HH
O -
O+ NH3
α
OHH
O -
O+ NH3
α
H
O -
O+ NH3
α
OH
H
O -
O
α
+ NH3
H
+ NH3
α
S
O -
O
H
O -
O+ NH3
α
NH
NH2H2N
H
+
Alanine(Ala, A)
Arginine(Arg, R)
Asparagine(Asn, N)
Aspartate(Asp, D)
Cystéine(Cys, C)
Glutamate(Glu, E)
Glutamine(Gln, Q)
Glycine(Gly, G)
Histidine(His, H)
Isoleucine(Ile, I)
Leucine(Leu, L)
Lysine(Lys, K)
Méthionine(Met, M)
Phénylalanine(Phe, F)
Proline(Pro, P)
Sérine(Ser, S)
Thréonine(Thr, T)
Tryptophane(Trp, W)
Tyrosine(Tyr, Y)
Valine(Val, V)
SERIE L
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CHO
HC
CH2OH
HO α
SERIE L
L-glycéraldéhyde
1
2
3
4
L-α aminoacide
1
2
3
4COOH
HC
R
H3N+
α
COOH
HC
R
H3N+
α
α
CO N
R
H 12
4
3
S
Cahn-Ingold-Prelog
N
R
CO1 2
3
4
Symbole Code 3 lettres Nom
A Ala AlanineC Cys CystéineD Asp AspartateE Glu GlutamateF Phe PhénylalanineG Gly GlycineH His HistidineI Ile IsoleucineK Lys LysineL Leu LeucineM Met MéthionineN Asn AsparagineP Pro ProlineQ Gln GlutamineR Arg ArginineS Ser SérineT Thr ThréonineV Val ValineW Trp TryptophaneY Tyr Tyrosine
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I- RAPPELS : STRUCTURES ET PROPRIÉTÉS DES ACIDES AMINES
1- Structures des acides aminés
a- Acido-basicité
II- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Propriétés physico-chimiques
A- RAPPELS DE L1
Introduction
b- Hydrophobicité / Propriétés spectrales
Les fonctions acide carboxylique et amine libèrent ou fixent un proton selon le pHdu milieu environnant.
COOH COO- + H+
Constante d’équilibre Ka =[H+] x [COO-]
[COOH]1 1
[COOH]
[COO-]
[H+] Ka
= x
1 1
[COOH]
[COO-]
[H+] Ka
= +log log log
pH = pKa +[COOH][COO-]
log
fonction acide
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pH = pKa +[COOH][COO-]
log
Équation d’Henderson- Hasselbalch
Il s’agit d’une fonction mathématique décrivant une sigmoïde.
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Ceci est également valable pour la fonction α-amine.Cette fonction est dite basique puisqu’elle ne libère son proton que pourdes pH élevés.
NH3+ NH2 + H+
Constante d’équilibre Ka =[H+] x [NH2]
[NH3+]
Équation d’Henderson- Hasselbalch
pH = pKa + log[NH2][NH3
+]
fonction amine
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A quoi correspond le pKa d’une fonction α-amine ?
Le pKa est une constante intrinsèque d’une fonction chimique dans desconditions de températures standards qui renseigne sur la capacité de la fonctionà rester protonée à un pH donné.
pH = pKa + log[NH2][NH3
+]
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Cas particulier où pH = pKa
Log = 0[NH2][NH3
+]
= 1[NH2][NH3
+]
=[NH2] [NH3+]
Plus la valeur de pKa est faible plus la fonction est dite « acide » et plus la valeurde pKa est élevée et plus la fonction est dite « basique ».
pH
Vol. Base forte
pKa
≈ 2-3 ≈ 9-10
pH
Forme majeureà pH 1
Forme majeure à pH 7
Forme majeure à pH 11
Cα COOHNH3
+
HR
Cα COO-
NH3+
HR
Cα COO-
NH2
HRpKa1 pKa2
50/50 50/50
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-COOH -COO- + H+
-COOH -COO- + H+
-NH3+ -NH2 +
H+
-NH3 + -NH2 + H+
-SH -S- + H+
OH O- + H+
-N-C -N-C + H+
NH2+
NH2
H H NH
NH2
-CH2- -CH2-N
+ H+
acide carboxylique
terminal
acide glutamique et
aspartique
histidine
amine terminale
cystéine
tyrosine
lysine
arginine
2 - 3
3 - 4,5
6
7 - 8,5
8,5 - 9,5
10 - 11
10 - 11
12
Groupe acide base + H+ pKa
+HN NH NH
Dans une protéine, peut varier selon le
microenvironnement entre 3 et 9
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I- RAPPELS : STRUCTURES ET PROPRIÉTÉS DES ACIDES AMINES
1- Structures des acides aminés
a- Acido-basicité
II- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Propriétés physico-chimiques
A- RAPPELS DE L1
Introduction
b- Hydrophobicité / Propriétés spectrales
Ces acides aminés sont chargés.
Ce groupe d’acides aminés est ditpolaire.
Ces 4 acides aminés sont ditsneutres.
De par leur composition chimique,certains acides aminés ont tendanceà éviter le contact de l’eau.
++
-
-
Échelle d’hydrophobicitéselon Kyte et Doolittle (1982)
Journal of Molecular Biology 157, 105-132
IsoleucineValine
LeucinePhénylalanine
CystéineMéthionine
AlanineGlycine
ThréonineTryptophane
SérineTyrosineProline
HistidineGlutamateGlutamineAspartate
AsparagineLysine
Arginine
4,54,23,82,82,51,91,8
4,44,24,52,51,91,93,9-
-
-
Indexhydrophobicité
transfert
(eau-vapeur)kcal/mol
Nom
IsoleucineValine
LeucinePhénylalanine
CystéineMéthionine
AlanineGlycine
ThréonineTryptophane
SérineTyrosineProline
HistidineGlutamateGlutamineAspartate
AsparagineLysine
Arginine
4,54,23,82,82,51,91,8
4,44,24,52,51,91,93,9-
-
-
ΔG°transfert
-0,6-0,9-0,8-1,1
-4,2-3,9-3,5-4,5-3,8-3,2
-0,7-0,9-0,8-1,3-1,6-3,2-3,5-3,5-3,5-3,5-3,9-4,5
-0,4
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Hydrophobicité
Solutions de tryptophane, tyrosine et phénylalanine à 1 mM
CysS-S 248 345
TrpTyrPhe
278275258
56001340 195
λmax (nm) ε (M-1.cm-1)
-C-NH-OHis
<200
211
Propriété spectrales : absorption U.V.-visible
On détecte très souvent la présence de protéines dans un milieu par mesure del’absorbance à 280 nm.
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220 240 260 280 3000
1
2
3
4
5
6
Longueur d’onde (nm)
Abs
orba
nce
Trp
Tyr
Phe
220 240 260 280 3000
1
2
3
4
5
6
220 240 260 280 3000
1
2
3
4
5
6
1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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A- RAPPELS DE L1
4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Rappel de chimie
R-C-N-R’ + H2OO H
R-COO -
acidecarboxylique
+ R’-NH3+
amine
liaison peptidique
amide
+H3N-C-CH
O-
O
R
+H3N-C-CH
O-
O
R’
+
+H3N-C-CH
O-
O
R
+H3N-C-CH
O-
O
R
+H3N-C-CH
O-
O
R’
+H3N-C-CH
O-
O
R’
+H2OH2O
+H3N-C-C-N-C-CH
O-
O
R
H
R’
H
O
+H3N-C-C-N-C-CH
O-
O
R
H
R’
H
O
Les acides aminés sont des molécules bifonctionnelles.
cis ou trans
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Liaison peptidique
La liaison peptidique est très stable (> ester).
L’hydrolyse nécessite des conditions drastiques : HCl 6N, 110°C, 24h.
Ala-Ser-Gly-CysN-terminal C-terminal
+ NH3- C - C - N - C - C - N - C - C - N - C - C H
CH3
H
CH2OH
H
H
H
CH2SH
O
H
= O
H
= O
H
=
O -
O
alanylsérylglycylcystéine
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Une protéine de 50 résidus aura donc une masse moléculaire de 50 x 115 =5750 Da ou 5,75 kDa.La masse molaire de la protéine sera 5750 g/mole et son poids moléculairesera 5750.
Une protéine formée de 50 a.a. est en fait composée de 50 résidus d’a.a. :formation de 49 liaisons peptidiques avec départ de 49 molécules d’eau.
La masse moléculaire moyenne d’un résidu d’a.a. est de 115 Da.
La masse moléculaire d’un a.a. varie entre 75 (glycine) et 204 Da (tryptophane).
Il reste donc des acides aminés déshydratés : des résidus.
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Un exemple de peptide d’intérêt
Aspartame : édulcorant alimentaire
acide aspartique
phénylalanine
méthanol
La société Searle (rachetée par Monsanto) en produit 4000 tonnes/an.
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+H3N-C-CH
O-
O
R
+H3N-C-CH
O-
O
R’
+
+H3N-C-CH
O-
O
R
+H3N-C-CH
O-
O
R
+H3N-C-CH
O-
O
R’
+H3N-C-CH
O-
O
R’
+H2OH2O
+H3N-C-C-N-C-CH
O-
O
R
H
R’
H
O
+H3N-C-C-N-C-CH
O-
O
R
H
R’
H
O
1
2
La liaison peptidique a les caractéristiques d’une double liaison.
Les six atomes sont dans le même plan de l’espace…
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+H3N-C-C-N-C-CH
O-
O
R
H
R’
H
O
+H3N-C-C N-C-CH
O-
O
R
H
R’
H
O
-
δ+
δ-
C
O
HN
αi
1,24Å
unitépeptidique
hydrogène
oxygène
carbone
azote
ωαi+1
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αi
ω = 180°
αi+1
La liaison peptidique est plane, en général trans.
αi
unitépeptidique
ωαi+1
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αi
unitépeptidique
ωαi+1
1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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A- RAPPELS DE L1
4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
unitépeptidique
ω
α
Φ Ψ
χ1
unitépeptidique
Φ = (C-NH;Cα-C)O O
Ψ = (NH-Cα;C-NH)O
χ = chaîne latérale
χ2
ω
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Les résidus d’acide aminé sont indexés en partant du côtéN-terminal : on obtient φi, ψi, χi
j.
On peut définir entièrement la structure d’une protéine en donnant les φi, ψi, χij
(coordonnées internes par opposition aux coordonnées externes : x, y, z dechaque atome dans un repère extérieur).
χ ji
Rang de l’angle
Rang du résidu considéré1, 2, 3 … en partant du N-terminal
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1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Φ=-60°Ψ=30°α
α
α
AIE! AIE!AIE! AIE!AIE! AIE!
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feuillet β
Diagramme Ramachandran (1968)
hélices αde pas gauche
hélices α de pas droit
plus souventmoins souvent
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Ψ
Φ
Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor
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1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Linus Pauling est le seul homme à avoirreçu seul et par deux fois le prix Nobel.
En 1954, il a reçu le Nobel de Chimie et en1962 le Nobel de la Paix.
Linus Pauling(1901-1994)
En 1951, Pauling et Corey prédisent que les protéines peuventadopter deux types de structures organisées répétitives.
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La proportion d’hélice α dans une protéine varie de 0 à 100%.
La kératine de nos cheveux est une protéine en hélice α qui forme une fibreallongée.
En 1957, par diffraction des rayons X, on identifie les hélices α.
D’autres types de structures hélicoïdales ont depuis été identifiés dans denombreuses protéines.
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P
d n=4
NN
NN
H H
HHO O
O O
NH
O
ORn
Rn+1 Rn+3 Rn+5
Rn+2 Rn+4
1
23
45
6
7
89
10
1112
1314
15
16
710
13
2,27-hélice 3,010-hélice 3,613-hélice 4.416-hélice
α- helix 310-helix 2,27-band hélice polyprolines
feuillets βantiparallèles
φΨn
d [Å]P [Å]
-57°-47°3,611,505,41
-49°-26°3,002,006,00
-75°70°2,002,805,60
-77°146°3,003,129,36
-140°35°2,003,476,95
nombre de résidus/tour
nombre d’atomes/boucle
HELICE α
d = élévation
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HELICE α
3,6résidus
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HELICE α
N-term.
C-term.
3,6résidus liaison hydrogène
chaîne latérale
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MEMBRANE
bactériorhodopsine(hélices α)
porine(feuillet β)
PROTEINES MEMBRANAIRES
phos
phol
ipid
es
30Å
3 nm / 0,15 nm/a.a. = 20 résidus en hélice α pour traverser.
Si c'est une hélice 310 alors 15 résidus suffisent (0,2 nm entre 2résidus).
Si c'est un feuillet plissé, 8 à 9 résidus suffisent (0,35 nm entre 2résidus).
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La fibroïne est une protéine sécrétée par le Bombyx mori (ver à soie) quidonnera le fil de soie. Cette protéine est constituée essentiellement defeuillets plissés β.
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Feuillet β parallèle
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feuillet β antiparallèle
R2
R 3
R
4
Proline impliquée très souvent
R
1
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2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
La structure tertiaire consiste en une organisation des structures secondairesentre elles.
Cela implique l’apparition de liaisons hydrogène, ioniques, de forceshydrophobes et parfois de ponts disulfure.
La structure tertiaire correspond à la structure tridimensionnelle de laprotéine.
Une structure tertiaire n’est pas une structure figée : elle peut se modifier (setordre, se déformer) sous l’effet de la fixation d’une molécule (ligand) ou sousl’effet de la variation d’un paramètre physico-chimique (pH, température).
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myoglobine Green Fluorescent Protein
ACIDES AMINES - PROTEINES
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2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Il existe plusieurs définitions qui se recoupent partiellement :
- portions de structure que l’on retrouve communes à plusieurs protéines.
- partie d’une protéine capable d’acquérir une structure identique qu’ellesoit isolée ou au sein de la protéine entière (domaine de repliementautonome).
- domaines articulés : dans ce cas la protéine est constituée de deux (ouplus) parties reliées entre elles par une jonction flexible.
- domaines détachables : l’exemple le plus connu est celui desimmunoglobulines ou anticorps.
- domaines fonctionnels : des parties de la protéine présentent unefonctionnalité particulière (activité enzymatique ou fixation d’un ligand).
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2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Liaison covalente entre atomes de soufre de 2 chaînes latérales de cystéines.
! Toutes les cystéines présentes dans une protéine ne forment pasforcément de ponts disulfure.
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Il y a plusieurs manières de connaître la position de ponts disulfure : la plussimple et la plus pratique consiste à utiliser la spectrométrie de masse.
Après coupure protéolytique de la protéine d’intérêt, si dans un peptide un pontS-S existe, il y a perte de 2 unités de masse par rapport à la masse théorique dupeptide d’après sa structure primaire (S-S contre 2 SH).
VLCL
VH
CH1
CH2
CH3
CHARNIERE
Domaine CH1 d'une IgG2A
Pont S-S
H heavy : lourdeL light : légère
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1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
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De nombreuses protéines sont fonctionnelles sans toutefois posséder destructures secondaires « classiques » en quantités importantes.
On les appelle les protéines intrinsèquement désordonnées (IDP).
Environ 60% des protéines auraient une partie de leur structure désordonnée.
10-15% des protéines seraient complètement désordonnées.
Les protéines dont la fonction exiged’avoir des partenaires multiples (onparle d’interactome) seraient plusconcernées.
Exemples :les facteurs de transcription, lesprotéines impliquées dans lescascades de régulation…
1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
La structure quaternaire est l’association de plusieurs chaînes protéiquesidentiques ou différentes.
On obtient donc des homo- (créatine kinase par exemple) ou hétéro-polymères.
Certains hétéro-polymères sont très complexes comme l’ATPasemitochondriale.
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Exemple de l’ATPase synthétase mitochondriale
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membrane interne mitochondriale
αβ
le plus petit moteur rotatif du monde
biotine
streptavidine
strep-Tag
filament d’actine
plaque en verre + Nickel
Fluorophore
Exemple de l’ATPase synthétase mitochondriale
Matrice
Espace intermembranaire
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Exemple de l’ATPase synthétase mitochondriale
biotine
streptavidine
strep-Tag
filament d’actine
plaque en verre + Nickel
Caméra à 120 images /sec
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1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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A- RAPPELS DE L1
4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Il existe in vivo des cas de modifications post-traductionnelles par délétion d’unepartie de la structure de la protéine.
Exemple : insuline
La maturation de certaines protéines sefait par élimination par protéolyse d’unepartie de la séquence de départ : notionde pro-protéine (pro-insuline, pro-albumine, pro-thrombine…).
S S
S S
S S
SH SH SHSH
SH SH
S - S
S S
S S
SH
SH SHSH
SH SH
préinsuline
insuline
réducteur
protéolyse
S S
S S
S S
SH SH SHSH
SH SH
S - S
S S
S S
SH
SH SHSH
SH SH
préinsuline
insuline
réducteur
protéolyse
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1- Liaison peptidique et structure primaireII- NIVEAUX DE STRUCTURE DES PROTEINES
2- Structure secondairea- Définition des angles dièdres Φ et Ψb- Diagramme de Ramachandranc- Description des hélices α, feuillets β et plis β
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A- RAPPELS DE L1
4- Exemples de structures quaternaires5- Modifications post-traductionnelles
a- Protéolyseb- Modifications chimiques
3- Structure tertiairea- Exemplesb- Notion de domainesc- Ponts disulfured- Les IDP
Glycosylations : les asparagines (N-glycosylation) les sérines (O-glycosylation)
Phosphorylations : les thréonines les sérinesles tyrosines
Nitrosylations : les cystéines
Acétylations : amine ε des lysinesacide aminé N-terminal
Amidation : acide aminé C-terminal
Hydroxylations : les prolinesles lysines
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