!

Vymenit prvy diapozi1v za tento

Rozdelil ju na 5 častí: 1. Dôkazy v medicíne a vývoj liekov. 2. Čo je to (kardiovaskulárny) rizikový faktor? 3. Cholesterol ako rizikový faktor a benefit statínov. 4. Kde sme sa dostali s pomocou statínovej liečby? 5. Budúcnosť hypolipidemickej liečby.

Ako uviedol v  jej úvode, keď sa upravia rizikové faktory, je možné ovplyvniť morbiditu a mortalitu asi o 50 %. Jedným z nich je choles-terol. Kto nemá žiadny cholesterol, nebude mať aterosklerózu. Liek účinkuje len u toho pacienta, ktorý ho užíva.

1. Dôkazy v medicíne a vývoj liekov. Kde je dôkaz, že ateroskleróza je dôležitá? Asi pred 100 rokmi v Petrohrade robil N. Aničkov experi-menty so zajacmi, ktoré kŕmil vysoko tukovou diétou. Pri pitve videl voľným okom vznik/progresiu aterogenézy. Asi o 50 rokov neskôr Fra-minghamská štúdia prišla s rizikovými faktormi klinickej ateroskleró-zy (akútny infarkt myokardu [AIM], náhla cievna mozgová príhoda [NCMP], revaskularizácie), ku ktorým patrí aj cholesterol. Keď sa zis-tilo, že cholesterol je dôležitý, vznikla otázka, či je znakom, príznakom alebo ri-zikovým faktorom aterosklerózy. Odpo-veď na ňu prinieslo objavenie statínov, ktoré potvrdili kon-cepciu aterosklerózy. Úrovne výskumu od laboratórneho stola po posteľ pacienta uvádza obrázok 1.

Na úrovni klinickej epidemiológie je to populácia pacientov, na úrovni výskumu orientovaného na pacienta jednotlivý pacient, na úrovni patofyziológie orgán,

na úrovni fyziológie, biochémie a  farmakológie tkanivo, na úrovni bunkovej biológie bunka a na úrovni molekulárnej biológie gén. Pro-teín PCSK9 bol zistený génovým výskumom a máme ho všetci s vý-nimkou 3 % ľudí.

2. Čo je to (kardiovaskulárny) rizikový faktor? Framinghamská štú-dia (a  iné štúdie) najprv pracovali s  termínom rizikový marker. Je to charakteristika človeka obvykle „z mladosti“ v asociácii s „neskorším ochorením.“ Ak ho vieme ovplyvniť a pacienta ochrániť, stane sa „ri-zikovým faktorom“ (artériová hypertenzia, dyslipoproteinémia, glyké-mia a pod.).

3. Cholesterol ako rizikový faktor a  benefit statínov. Prierezové populačné štúdie počnúc Framinghamskou štúdiou monitorovali ri-zikové faktory a  zistili vzťah medzi sérovým cholesterolom (LDL-cho-lesterolom) a mortalitou na ischemickú chorobu srdca (ICHS). Nasledo-vali mnohé ďalšie štúdie v Nemecku, Veľkej Británii, Japonsku a iných krajinách, v ktorých boli pridané ženy a etnické minority. Problémom bolo, že sme nemali dobrý liek, ktorým by sa dal cholesterol ovplyvniť. Klofibrát a  pod. sa v  klinickej praxi neujali buď pre nežiaduce účinky alebo pre malý efekt. Až koncom 80. rokov minulého storočia prišli sta-tíny (inhibítory HMG-CoA reduktázy), ktoré znamenali prelom v pozna-ní aterosklerózy, no aj v ovplyvnení stavu. Poklesom LDL-cholesterolu o 20 – 60 % viedli k poklesu koronárnych príhod, cerebrovaskulárnych príhod a revaskularizácií o jednu tretinu (30 – 35 %) v priebehu 5 rokov, bez zvýšenia nekardiovaskulárnej mortality. Štúdia Scandinavian Sim-vastatin Survival Study (4S) bola prvou veľkou štúdiou, ktorá preukázala priaznivé klinické výsledky (znížené riziko mortality a vaskulárnych prí-hod) zo zníženia cholesterolu simvastatínom. Do tejto štúdie bolo zahr-nutých 4444 pacientov s ICHS, ktorí boli randomizovaní na dvojito za-slepú liečbu so simvastatínom 20 mg na deň (n = 2221) alebo placebom (n = 2223), každé v kombinácii s diétou znižujúcou lipidy. Dávkovanie bolo zvýšené na 40 mg na deň alebo znížené na 10 mg na deň u pacien-tov, ktorých sérový cholesterol bol mimo požadovaného rozmedzia 3,0 až 5,2 mmol/l. Po 5,4 rokoch ďalšieho sledovania simvastatín u chorých s ICHS a s hypercholesterolémiou znížil relatívne riziko celkovej mortali-ty o 30 % (p = 0,0003), veľkých koronárnych príhod o 34 % (p < 0,00001), koronárnej mortality o 42 % (p = 0,00001) a kardiovaskulárnej mortality o 35 % (p < 0,0001) (obrázok 2). Z. Reiner a spol. publikovali v roku 2016 v časopise Atherosclerosis údaje z registra EUROASPIRE IV, do ktorého

Témou prednášky prof. MUDr. J. Murína, CSc. z I. internej kliniky LFUK a UN Bratislava boli PCSK9 inhibítory v liečbe pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom.

PCSK9 inhibítory v liečbe pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom

Vývoj liekov

Obrázok 1

bolo zahrnutých 24 krajín EÚ. Zo 6648 pacientov s ICHS, ktorí boli pre-pustení z nemocnice, dostalo statín 90,4 %.

Po 1 roku užívalo statín len 86 % pacientov. Statín s vysokou intenzi-tou (atorvastatín, rosuvastatín) užívalo 37,6 % pacientov, po 1 roku len 32,7 % pacientov. Šesť bohatých krajín zvýšilo po prepustení toto per-cento. K prerušeniu statínovej terapie došlo u 11,6 % pacientov. Cieľo-vú hladinu LDL-cholesterolu v sére ≤ 1,8 mmol/l malo len 19,3 % pa-cientov. „Je tu veľký priestor, aby sme lepšie liečili a  tým zlepšili prognózu chorých,“ dodal prof. Murín. Napriek liečbe statínmi má mnoho pacientov s  vysokým rizikom značne zvýšené hladiny LDL-cholesterolu. A. K. Gitt a spol., publikovali v roku 2012 v časopise European Journal of Preventive Cardiology prierezovú observačnú štúdiu pacientov liečených statínom (n = 22 063) na posúdenie preva-lencie pretrvávajúcej dyslipoproteinémie vo vzťahu k rizikovým kar-diovaskulárnym faktorom. Sérové hodnoty lipidov u 22 063 pacientov liečených statínmi boli študované v kontexte ich kardiovaskulárnych rizikových faktorov, účinnosti a zloženia ich terapie na zníženie lipi-dov. Na klasifikáciu rizika pacienta a na definovanie cieľových hladín LDL-cholesterolu, normálnych hladin HDL-cholesterolu a triacylglyce-rolov sa použili odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (European Society of Cardiology, ESC). Napriek liečbe statínmi 46,8 % pacientov s  vysokým kardiovaskulárnym rizikom malo hladiny LDL-cholesterolu ≥ 2,6 mmol/l (≥ 100 mg/dl). Pacienti s vysokým kar-diovaskulárnym rizikom čelia problémom pri dosahovaní cieľových hodnôt LDL-cholesterolu. Napriek liečbe štandardnou terapiou má veľká väčšina pacientov s hypercholesterolémiou naďalej nedostatoč-ne kontrolovanú hladinu LDL-cholesterolu a pretrvávajúce kardiovas-kulárne riziko. Z pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom 76 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl). Z pa-cientov so statínovou intoleranciou 80 % nedosahuje cieľ LDL-choles-terolu ≤ 2,59 mmol/l (≤100 mg/dl). Z pacientov s heterozygotnou fa-miliárnou hypercholesterolémiou (HeFH) 79 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu ≤ 2,59 mmol/l (≤ 100 mg/dl). Vzťah medzi hladinami LDL-cholesterolu a percentuálnou zmenou aterómu v niektorých štú-diách intravaskulárnej ultrasonografie (intravascular ultrasound, IVUS) uvádza obrázok 3.

Obrázok 3 ukazuje lineárnu regresnú analýzu dosiahnutých hladín LDL-cholesterolu a  rýchlostí progresie aterosklerotického plaku z  predchádzajúcich štúdií s  IVUS. Ukazuje, že existuje pozoruhodne vysoká korelácia medzi priemerným LDL-cholesterolom dosiahnutým v rôznych štúdiách a priemernou rýchlosťou progresie pre najrobust-nejší cieľový parameter IVUS, ktorým je percentuálna zmena objemu aterómu (percent atheroma volume). Výsledky štúdie ASTEROID preu-kazujú, že neexistuje žiadny zjavný prah LDL-cholesterolu, po ktorý sa uplatňujú benefity zníženia LDL-cholesterolu. Z výsledkov štúdie Tre-ating to New Targets (TNT), publikovanej J. C. LaRosom a spol. v roku 2005 v časopise New England Journal of Medicine, vyplynulo, že in-tenzívna statínová terapia zlepšuje výsledok, ale stále pri nej zostáva podstatné reziduálne riziko. Z 10 001 pacientov došlo u 4 995 pacien-tov na strednej statínovej liečbe so znížením LDL-cholesterolu asi o  1 mmol/l k  štatisticky signifikantnému zníženiu rizika úmrtia na ICHS, IM, resuscitácie po zastavení srdca a  fatálnej/nefatálnej NCMP o 22 % (HR 0,78; 95 % CI 0,69 – 0,89; p < 0,001), zostal však obrovský priestor, ktorý nebolo možné ovplyvniť.

Zníženie LDL-cholesterolu je primárnym liečebným cieľom u pacien-tov s  hypercholesterolémiou a  s  anamnézou alebo bez anamnézy aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Odporúčania ACC/AHA z roku 2013 na liečbu cholesterolu v krvi pre zníženie ateroskle-rotického kardiovaskulárneho ochorenia u  dospelých na základe odhadu úrovne hrozby rizika aterosklerotického kardiovaskulárne-ho ochorenia na základe veku a znášanlivosti odporúčajú buď statín vysokej intenzity alebo statín strednej intenzity. Približné relatívne zníženie LDL-cholesterolu oproti východiskovému stavu je pri statí-ne vysokej intenzity ≥ 50 %, pri statíne strednej intenzity 30 – 50 %. Odporúčania ESC/EAS z roku 2016 pre manažment dyslipoproteinémie na základe systému SCORE odporúčajú u osôb s veľmi vysokým kardio-vaskulárnym rizikom cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l alebo zníženie LDL-cholesterolu o ≥ 50 %, ak východisková hodnota LDL-cholesterolu je medzi 1,8 a 3,5 mmol/l. U osôb s vysokým kardio-vaskulárnym rizikom odporúčajú cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu < 2,6 mmol/l alebo zníženie LDL-cholesterolu o  ≥ 50 %, ak výcho-disková hodnota LDL-cholesterolu je medzi 2,6 a 5,2 mmol/l.

Sekundárna prevencia statínmi sa má riadiť podľa „reziduálneho rizi-ka.“ Ak máme dvoch pacientov so známym kardiovaskulárnym ocho-rením, hodnotou LDL-cholesterolu 3,8 mmol/l (150 mg/dl) a  hsCRP 4,5 mg/l liečených statínom s vysokou intenzitou, môžu vzniknúť dve možnosti. U prvého pacienta môže vzniknúť reziduálne cholesterolo-vé riziko s nedostatočným poklesom hladiny LDL-cholesterolu s nor-malizáciu zápalového markera (LDL-cholesterol 2,8 mmol/l [110 mg/dl] a  hsCRP 1,8 mg/l). Vtedy je indikované ďalšie zníženie LDL-cho-lesterolu. U druhého pacienta môže vzniknúť reziduálne inflamačné riziko s  normalizáciou LDL-cholesterolu s  nedostatočným poklesom hladiny zápalového markera (LDL-cholesterol 1,15 mmol/l [45 mg/dl] a hsCRP 3,8 mg/l). Vtedy je indikované ďalšie zníženie zápalu.

4. Kde sme sa dostali s  pomocou statínovej liečby? Z  výsledkov statínových štúdií vyplynulo: 1. Zníženie relatívneho rizika kardio-vaskulárnych príhod je úmerné absolútnemu poklesu sérového LDL-cholesterolu. 2. Statíny sú dobre tolerované a  ich benefit pre-sahuje potenciálne riziko. 3. Absolútny benefit koreluje s bazálnym rizikom (čím je vyššie, tým je i benefit vyšší). 4. Aj osoby s nižšou hla-dinou LDL-cholesterolu majú benefit (v dlhšom čase, a za vyššiu eko-nomickú cenu). Statínové štúdie nás veľa naučili. Výhodami statínov (dobrými stránkami) sú vysoká účinnosť, už dnes nízka cena, dobrá tolerancia. Ich nevýhodami (slabými stránkami) sú nevšímanie si „re-ziduálneho rizika.“ Aj v  štúdii PROVE-IT s  vysokou dávkou a  silným statínom bolo „veľké reziduálne riziko.“ A preto je čas i toto „rezidu-álne riziko“ riešiť.

Obrázok 2

Obrázok 3

5. Budúcnosť hypolipidemickej liečby. Ako nízko môže byť cieľová hodnota LDL-cholesterolu? Osoby narodené s  poškodeným/defekt-ným či neprítomným PCSK9 génom (približne 3 % populácie) mávajú veľmi nízky LDL-cholesterol, nemávajú ICHS a majú o 80 % nižšie rizi-ko kardiovaskulárneho ochorenia alebo ICHS. Nemajú depresiu, ani abnormálnu kogníciu, sú zdraví. Ich LDL-cholesterol v  sére je okolo 0,52 mmol/l, bez nežiaducich účinkov. Majú z  toho vlastne benefit. A tak vznikol záujem ísť s hladinou LDL-cholesterolu ešte nižšie, ktorý viedol k objavu PCSK9 inhibítorov. Inhibítory PCSK9 predstavujú po-tentnú triedu hypolipidemík, hladinu LDL-cholesterolu v sére znižujú o 50 – 60 %. Aké sú dôsledky mutácie génu PCSK9? Za normálnych okolností funguje odstraňovanie LDL-cholesterolu z krvi tak, že sa čas-tica LDL-cholesterolu naviaže na LDL-receptor na povrchu hepatocytu, následne prejde komplex LDL-cholesterolu a LDL-receptora v klatrí-nom obalenej vezikule do vnútra hepatocytu, kde sa v lyzozómome rozpadne. LDL-receptor sa následne vráti do bunkovej membrány, aby sa naň mohla naviazať ďalšia častica LDL-cholesterolu. Naviazanie proteínu PCSK9 na komplex LDL-cholesterolu a LDL-receptora vedie k deštrukcii nielen LDL-cholesterolu, ale aj LDL-receptora v lyzozóme. Získanie funkcie génu PCSK9 vedie k zníženiu počtu LDL-receptorov, zníženiu metabolizmu LDL-cholesterolu a zvýšeniu hladiny LDL-cho-lesterolu v sére. Naopak, strata funkcie PCSK9 vedie k zvýšeniu počtu LDL-receptorov, zvýšeniu metabolizmu LDL-cholesterolu a  zníženiu hladiny LDL-cholesterolu v sére. V štúdii JUPITER, publikovanej P. M. Ridkerom a  spol. v  roku 2016 v  časopise European Heart Journal, bolo možné na základe redukcie LDL-cholesterolu po liečbe statínom vo vysokej intenzite rozdeliť do štyroch skupín: 1. Žiadna redukcia/zvýšenie LDL-cholesterolu. 2. Zníženie LDL-cholesterolu o  < 40 %. 3. Zníženie LDL-cholesterolu o 40 – 60 %. 4. Zníženie LDL-cholesterolu o > 60 %. V prvých dvoch skupinách je možné očakávať najväčší teo-retický benefit z PCSK9 inhibítora (n = 2 734 [34,8 %]). V tretej skupi-ne je možné očakávať stredný teoretický benefit z PCSK9 inhibítora (n = 3 549 [45,2 %]). Vo štvrtej skupine je možné očakávať najmenší teoretický benefit z PCSK9 inhibítora (n = 1 573 [20,0 %]).

Prehľad programu klinického skúšania alirokumabu zahŕňa 14 glo-bálnych štúdií fázy 3 zahŕňajúcich viac ako 23 500 pacientov vrátane populácie s  familiárnou hypercholesterolémiou, populácie s  hyper-cholesterolémiou vo vysokom kardiovaskulárnom riziku a ďalších po-pulácií vo viac ako 2 000 výskumných centrách. (Obrázok 4)

V štúdii ODYSSEY COMBO I, publikovanej D. J. Kereiakesom a spol. v roku 2015 v časopise American Heart Journal, boli pacienti s vyso-kým kardiovaskulárnym rizikom na maximálne tolerovanej dávke sta-tínov s/bez inej hypolipidemickej liečby, ktorí nedosahovali cieľové hodnoty LDL-cholesterolu (t.j. ≥ 1,8 mmol/l [70 mg/dl] alebo 2,6 mmol/l [100 mg/dl]) randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg

s.c. každé 2 týždne versus placebo s.c. každé 2 týždne. Pacienti v obi-dvoch ramenách boli na diéte (NCEP-ATPIII liečebné zmeny životného štýlu [TLC] alebo ekvivalent) plus statíne v  maximálne tolerovanej dennej dávke s/bez inej hypolipidemickej liečby. Priemerný výcho-diskový LDL-cholesterol v ramene s alirokumabom v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne bol 2,59 mmol/l (100,3 mg/dl) v ramene s placebom s.c. každé 2 týždne 2,70 mmol/l (104,6 mg/dl). Zvýšenie dávky podľa protokolu bolo možné v  závislosti od LDL-cholesterolu v  8. týždni. V  12. týždni bola dávka zvýšená na 150 mg s.c. každé 2 týždne u 82 (18,4 %) pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov. V 24. týždni bol hodnotený primárny cieľový ukazovateľ. V 52. týždni bola dvojito zaslepená liečba ukončená. Primárnym cieľom bolo preukázať zníže-nie LDL-cholesterolu pomocou alirokumabu ako pridanej terapie k  stabilnej, maximálne tolerovanej dennej dávke statínov s/bez inej hypolipidemickej liečby versus placebo. Percentuálna zmena LDL-cholesterolu a iných lipidových parametrov v porovnaní s výcho-diskovou hladinou v 24. týždni bola nasledovná: V ITT populácii došlo k poklesu LDL-cholesterolu o 45,9 % (p < 0,0001), non-HDL-choleste-rolu o 37,5 % (p <0,0001), Apo B o 35,8 % (p < 0,0001) a Lp (a) o 14,6 % (p < 0,0001). V on treatment populácii došlo k poklesu LDL-choleste-rolu o 49,9 % (p < 0,0001), non-HDL-cholesterolu o 40,4 % (p < 0,0001), Apo B o 37,5 % (p < 0,0001) a Lp (a) o 17,3 % (p < 0,0001). Alirokumab viedol v  24. týždni k  48 % zníženiu LDL-cholesterolu oproti výcho-diskovej hodnote, ktoré sa udržiavalo 52 týždňov. (Obrázok 5)

Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu 1,81 mmol/l v 24. týždni v ramene s alirokumabom versus v ramene s placebom, bol v ITT populácii 75,0 % versus 9,0 % (p <0,0001) a v on treatment populácii 77,5 % versus 8,0 % (p <0,0001). Kľúčové body štúdie ODYSSEY COMBO I boli nasledovné: Všetci pacienti mali vysoké kardiovaskulárne riziko – 78 % malo anamnézu ICHS, 45 % malo DM, 61,7 % užívalo statíny vysokej intenzity a 38,3 % malo inú hypolipide-mickú liečbu. Alirokumab viedol k  48 % zníženiu LDL-cholesterolu v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré sa udržiavalo 52 týž-dňov. V  24. týždni došlo k  redukcii ďalších lipidových parametrov - non-HDL-cholesterolu o 37,5 %, ApoB o 35,8 % a Lp (a) o 14,6 %. 75 % pacientov liečených alirokumabom dosiahlo hladiny LDL-cholestero-lu <1,8 mmol/l (70 mg/dl).

V závere svojej prednášky prof. Murín pripomenul, že viaceré praco-viská v SR spolupracujú na štúdii ODYSSEY OUTCOMES, ktorej plá-nované ukončenie je na budúci rok. 18 000 pacientov na maximálne účinnej tolerovanej dávke statínov (atorvastatín v dávke 40 – 80 mg, rosuvastatín v dávke 20 – 40 mg) alebo pacienti s  intoleranciou sta-tínov v  nej boli po fáze nábehu zahŕňajúcej skríningovú návštevu a  návštevu na zaškolenie injekčného podávania randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne s potenciálom zvýše-nia dávky do 150 mg s.c. každé 2 týždne + placebo p.o. (jednorazová injekcia 1 ml s použitím naplneného pera pre podávanie samotným

Obrázok 4

Obrázok 5

pacientom) (n = 9 000) versus placebo s.c. (n = 9 000). Pacienti v obi- dvoch ramenách súčasne dodržiavali diétu NCEP-ATP III TLC alebo jej ekvivalent. Populáciu tvorili pacienti 4 až 52 týždňov po akútnom koronárnom syndróme (AKS) vo veku ≥ 40 rokov. Vstupné kritéria pre lipidy boli LDL-cholesterol ≥ 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alebo Apo B ≥ 0,8 mmol/l (80 mg/dl) alebo non-HDL-cholesterol ≥ 2,59 mmol/l (100 mg/dl). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol zložený ukazova-teľ srdcovej smrti, nefatálneho IM, cievnej mozgovej príhody a vysoko rizikovej nestabilnej anginy pectoris s potrebou hospitalizácie.

Prof. Murín citoval Nai Ching, prvý čínsky medicínsky text, pochádza-júci od Huang Dee z roku 2600 pr. n. l.: „Vynikajúci lekár chce preven-ciu ochorenia. Dobrý lekár lieči ochorenie skôr, než sa navonok preja-ví. Inferiórny lekár lieči ochorenie v plnom rozkvete.”

MUDr. Dávid Martinický, PhD.

Ako uviedol v jej úvode, alirokumab je plne humánna monoklonálna protilátka (mAb), ktorá inhibuje aktivitu PCSK9 na úrovni komplexu LDL-cholesterol/LDL-receptor. Na základe farmakokinetickej analý-zy populácie bol stredný zjavný polčas alirokumabu v rovnovážnom stave 17 až 20 dní u pacientov užívajúcich alirokumab ako monote-rapiu a bol znížený na 12 dní po podaní so statínom. Tento rozdiel však nie je klinicky významný a nemá vplyv na odporúčania dávko-vania. Polčas 17 až 20 dní umožňuje podkožné podávanie raz za dva týždne. Alirokumab sa s  vysokou afinitou a  špecifickosťou viaže na proteín PCSK9. Alirokumab nie je imunomodulačná monoklonálna protilátka (mAb). Ako väčšina terapeutických monoklonálnych pro-tilátok, aj tu ide o  molekulu IgG1. Alirokumab je ľudská IgG1 mAb a skladá sa z 2 disulfidových viazaných humánnych ťažkých reťazcov, z ktorých každý je kovalentne spojený prostredníctvom disulfidovej väzby s humánnym ľahkým kappa reťazcom. Alirokumab obmedzu-je voľný PCSK9 v závislosti od koncentrácie. Po jedinom podkožnom podaní došlo k  maximálnemu potlačeniu voľného PCSK9 do 4 až 8 hodín. Ako dokáže alirokumab inhibovať aktivitu PCSK9? Bez inhibície PCSK9 sa PCSK9 viaže na LDL-receptor (LDLR) na hepatocy-toch. Zníženie hladín LDLR pomocou PCSK9 vedie k vyšším hladinám LDL-cholesterolu v  krvi. Väzba PCSK9 podporuje degradáciu LDLR v pečeni. S inhibíciou PCSK9 alirokumab zabraňuje väzbe PCSK9 na LDLR. Recyklácia LDLR prebieha normálne. Zvýšením počtu LDLR do-stupných na odstraňovanie LDL-cholesterolu alirokumab vedie k zní-ženiu LDL-cholesterolu (obrázok 1).

Prof. Pella poukázal na synergické pôsobenie statínov a  aliroku-mabu. Inhibítory PCSK9 zosilňujú účinky statínov zvýšením expresie LDLR na povrchu buniek. Súčasné podávanie inhibítorov PCSK9 so statínmi znižuje plazmatické hladiny LDL-cholesterolu cez zvýše-nú expresiu LDLR proteínu na bunkovom povrchu (obrázok 2). Statíny zvyšujú expresiu proteínov LDLR aktiváciou sterolového re-gulačného prvku proteín viažucej transkripcie (SREBP). Hladiny PCSK9 sa zvyšujú pomocou SREBP a  sprostredkúvajú degradáciu LDLR. Inhibítory PCSK9 zvyšujú účinky statínov zvýšením expresie LDLR na bunkovom povrchu.

Odpoveď na túto otázku prinesol vo svojej prednáške prof. MUDr. D. Pella, PhD. z I. internej kliniky UPJŠ LF a UNLP Košice.

Čo prinesie alirokumab do klinickej praxe na Slovensku?

Obrázok 1

Klinický program ODYSSEY mal mnoho cieľov a zahŕňal veľký počet pacientov. Tvorilo ho 10 multicentrických štúdií fázy 3. V 8 štúdiách došlo k  zvýšeniu dávky alirokumabu zo 75 mg každé 2 týždne na 150 mg každé 2 týždne na podklade dosiahnutia vopred špecifikova-ného konkrétneho cieľa (hladiny LDL-cholesterolu v  8. týždni). Vo 2 štúdiách všetci pacienti začali s dávkou 150 mg každé 2 týždne. Všet-kých 10 štúdií malo rovnaký primárny cieľ: úroveň percentuálnej zme-ny hladiny LDL-cholesterolu oproti východiskovému stavu v 24. týžd-ni. V klinických štúdiách fázy 3 bolo randomizovaných 5 296 pacientov, väčšina z nich bola na maximálnej tolerovanej dávke statínov. 5 štúdií bolo kontrolovaných placebom. 5 štúdií bolo kontrolovaných ezetimi-bom. Na užívanie alirokumabu bolo randomizovaných 3188 pacien-tov. 97 % pacientov (n = 5 137) malo veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko, 64 % pacientov (n = 3 389) malo ischemickú chorobu srdca (ICHS) a 31 % pacientov (n = 1 642) malo komorbiditu diabetes melli-tus (DM). Kategórie pacientov sa mohli prekrývať. Účinok alirokuma-bu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený.

V štúdii ODYSSEY LONG TERM boli zaradení pacienti s primárnou hypercholesterolémiou vo vysokom alebo veľmi vysokom kardiovas-kulárnom riziku na maximálne tolerovanej dávke statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby. Boli v  nej randomizovaní na alirokumab v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne versus placebo s.c. každé 2 týžd-ne. Priemerná východisková hladina LDL-cholesterolu v ramene s ali-rokumabom v  dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne bola 3,17 mmol/l (122,8 mg/dl). Priemerná východisková hladina LDL-cholesterolu v ramene s placebom s.c. každé 2 týždne bola 3,15 mmol/l (122,0 mg/dl). Pacienti v obidvoch ramenách mali odporúčanú diétu (NCEP ATP III liečebné zmeny životného štýlu [TLC] alebo ekvivalent) plus statín na maximálne tolerovanej dávke s/bez inej hypolipidemickej liečby. Dvojito zaslepená liečba trvala 18 mesiacov. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť dlhodobú bezpečnosť, znášanlivosť a  účinnosť aliroku-mabu. Randomizácia sa uskutočnila v 0. týždni, primárny cieľový uka-zovateľ bol hodnotený v  24. týždni a  dvojito zaslepená liečba bola ukončená v 78. týždni. Priemerné trvanie liečby bolo 70 týždňov, pri-čom väčšina pacientov bola liečená počas minimálne 52 týždňov. 80 % pacientov malo veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko a 20 % pa-cientov malo familiárnu hypercholesterolémiu (HeFH), užívali maxi-málne tolerované dávky statínov (68 % malo v anamnéze koronárnu chorobu srdca). Základné demografické údaje štúdie ODYSSEY LONG TERM uvádza obrázok 3. HeFH malo 16,8 % (n = 276) pacientov v ra-mene s alirokumabom (n = 1 553) versus 17,6 % (n = 139) pacientov v ramene s placebom (n = 788), anamnézu ICHS 67,9 % pacientov (n = 1055) versus 70,1 % pacientov (n = 552), anamnézu ekvivalentu ICHS 41,1 % pacientov (n = 639) versus 41,0 % pacientov (n = 323) a DM 2. typu 34,9 % pacientov (n = 542) versus 33,9 % pacientov (n = 267). 80 % pacientov liečených alirokumabom dosiahlo cieľové hod-noty pre LDL-cholesterol po 12. a 24. týždni. Podiel pacientov, ktorí dosiahli určené cieľové hodnoty LDL-cholesterolu po 12. týždni bolo 82,1 % v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne

(pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) ver-sus 7,2 % v ramene s placebom (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) bez ohľadu na kardiovaskulárne riziko (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]) a po 24. týždni 82,8 % versus 8,5 % pri cieľo-vej hladine podľa kardiovaskulárneho rizika (t.j. < 1,8 mmol/l [70 mg/dl] alebo < 2,6 mmol/l [100 mg/dl]), resp. 81,2 % versus 8,0 % bez ohľadu na kardiovaskulárne riziko (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]). Prie-merná vstupná hladina LDL-cholesterolu bola 3,2 mmol/l (122 mg/dl). V štúdii ODYSSEY LONG TERM viedol alirokumab k rýchlemu, vý-raznému a pretrvávajúcemu zníženiu hladín LDL-cholesterolu počas 52 týždňov. Priemerná zmena LDL-cholesterolu oproti východiskové-mu stavu v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týžd-ne (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) versus placebo (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipide-mickej liečby) bola v 24. týždni -61,0 % versus +0,8 % (rozdiel -61,9 % pre alirokumab versus placebo; 95 % CI -64,3; -59,4; p < 0,001) a v 52. týždni -56,8 % versus +4,4 % (rozdiel -61,3 % pre alirokumab versus placebo). Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne (plus maximálnou tolerovanou dávkou statínov) (n = 1 530) versus v rame-ne s placebom (plus maximálnou tolerovanou dávkou statínov) (n = 780) bola pri LDL-cholesterole v analýze populácie s cieľom liečiť (in-tention to treat, ITT) -61 % (priemerný absolútny rozdiel -74,2 mg/dl) versus 0,8 % a v analýze obmedzenej na časové obdobie, počas kto-rého boli pacienti v skutočnosti liečení (on treatment) -62,8 % versus 0,7 %, celkovom cholesterole -37,8 % versus -0,3 %, non-HDL-cho-lesterole -51,6 % versus 0,7 %, Apo B -52,8 % versus 1,2 %, Lp (a) -29,3 % versus -3,7 %, triacylglyceroloch -15,6 % versus 1,8 %, HDL-cholesterole 4 % versus -0,6 % a Apo A-1 4 % versus 1,2 %. Po-diel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty LDL-cholesterolu v 24. týždni bol v ramene s alirokumabom versus v ramene s place-bom pri cieľovej hladine podľa kardiovaskulárneho rizika (t.j. < 1,8 mmol/l [70 mg/dl] pri veľmi vysokom riziku, < 2,6 mmol/l [100 mg/dl] pri vysokom riziku) 81 % versus 9 % (p < 0,0001) a  pri cieľovej hladine bez ohľadu na kardiovaskulárne riziko (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]) 79 % versus 8 % (p < 0,0001). Vo výskyte nežiaducich účin-kov nebol štatisticky signifikantný rozdiel medzi ramenom s aliro-kumabom (n = 1550) a ramenom s placebom (n = 788). Výskyt reak-cie v  mieste vpichu bol štatisticky nesignifikantne vyšší v  ramene s alirokumabom ako v ramene s placebom (5,9 % versus 4,2 %). Po-st-hoc analýza MACE poukázala na signifikantný 48 % pokles MACE pri liečbe alirokumabom oproti kontrolnej skupine (HR 0,52; 95 % CI 0,31 – 0,90; p = 0,02). (obrázok 4)

V klinických štúdiách fázy 3 s alirokumabom bolo randomizovaných 5 296 pacientov, z  ktorých väčšina bola na maximálnej tolerovanej dávke statínov. 97 % pacientov malo vysoké kardiovaskulárne riziko. 26 % pacientov (n = 1377) malo HeFH. 6 % pacientov (n = 314) neto-lerovalo statín. Všetko, čo je potrebné vedieť o statínovej intolerancii,

Obrázok 2 Obrázok 3

je možné nájsť vo voľne dostupnom článku Statin intolerance – an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel, publikovaného M. Banachom a spol. v roku 2015 v  časopisoch Expert Opinion on Drug Safety a  Archives of Medical Science.

Pokiaľ ide o nežiaduce účinky statínov, v randomizovaných kontro-lovaných štúdiách (randomized controlled trials, RCT) je incidencia statínovej myopatie ≤ 5 % (zvyčajne okolo 3 %). Ďalšími možnými nežiaducimi účinkami sú svalové symptómy, bolesti hlavy, poruchy spánku, dyspepsia, nauzea, kožné zmeny, alopécia, erektilná dys-funkcia, gynekomastia a  artritída. Prevalencia tzv. statínovej into-lerancie je asi 10 – 15 %, avšak len u veľmi malého počtu pacientov (< 1 %) dochádza k  vývoju závažných nežiaducich účinkov, ako sú myopatia, myozitída alebo rabdomyolýza. Statínová intolerancia sa v individuálnych prípadoch definuje ako vedľajšie účinky (symptómy, príznaky, resp. laboratórne abnormality), ktoré lekár a/alebo pacient pripisuje statínovej terapii. Statínová intolerancia je definovaná ako neschopnosť tolerovať dva statíny, z nich jeden v najnižšej dávke. Pa-cient sa spravidla sám rozhodne prerušiť terapiu alebo znížiť dávku. Lekár prerušenie, resp. ukončenie terapie indikuje zväčša až pri ob-javení sa laboratórnych odchýlok alebo pri závažných symptómoch. „Najzávažnejším nežiaducim účinkom, ktorý môže lekár pacientovi spôsobiť, je nesprávne vysadenie statínovej liečby. Podľa možnosti by mali byť pacienti na statínoch ponechaní,“ zdôraznil prof. Pella.

V štúdii ODYSSEY ALTERNATIVE boli pacienti s dokázanou statíno-vou intoleranciou (pacienti s  intoleranciou statínov boli definovaní ako tí, ktorí prestali užívať najmenej 2 statíny [aspoň 1 v  najnižšej schválenej dávke] a mali príznaky súvisiace s kostrovým svalstvom) randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne + placebo p.o. raz denne versus ezetimib v dávke 10 mg p.o. raz denne + placebo s.c. každé 2 týždne versus atorvastatín v dávke 20 mg p.o. raz denne + placebo s.c. každé 2 týždne (znovunastavenie na lieč-bu). Priemerná východisková hladina LDL-cholesterolu bola v rame-ne s  alirokumabom v  dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne (dávka bola zvýšená na 150 mg s.c. každé 2 týždne u 54 [49,5 %] pacientov lieče-ných dlhšie ako 12 týždňov) + placebom p.o. raz denne 4,94 mmol/l (191,1 mg/dl), v ramene s ezetimibom v dávke 10 mg p.o. raz denne + placebom s.c. každé 2 týždne 5,02 mmol/l (194,2 mg/dl) a v ramene s atorvastatínom v dávke 20 mg p.o. raz denne + placebom s.c. každé 2 týždne 4,84 mmol/l (187,3 mg/dl). Pacienti vo všetkých troch rame-nách boli na diéte (NCEP-ATP III TLC alebo ekvivalent) plus základnú hypolipidemickú liečbu (okrem statínov, ryže s červenými kvasnicami a ezetimibu). Kontrolná línia statínu bola zahrnutá naslepo pre ďalšie potvrdenie diagnózy intolerancie statínov. Primárnym cieľovým uka-zovateľom bolo vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti alirokumabu u pacientov s dokázanou intoleranciou statínov a stredným až veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Primárny cieľový ukazovateľ bol hodnotený v 12. týždni po randomizácii. Dvojito zaslepená lieč-

ba sa skončila v 24. týždni po randomizácii. Základné demografické údaje uvádza obrázok 5.

Anamnézu ICHS malo 20,8 % pacientov v  ramene s  alirokumabom (n = 126) versus 43,2 % pacientov v ramene s ezetimibom (n = 125) versus 44,4 % pacientov v  ramene s  atorvastatínom (n = 63). DM 2. typu malo 28,6 % pacientov v ramene s alirokumabom (n = 126) versus 19,2 % pacientov v  ramene s  ezetimibom (n = 125) versus 23,8 % pacientov v ramene s atorvastatínom (n = 63). Priemerná zme-na LDL-cholesterolu od východiskovej hodnoty bola v  24. týždni -45,0 % v ramene s alirokumabom versus -14,6 % v ramene s ezetimi-bom (priemerný rozdiel v  účinku oproti ezetimibu v  percentuálnej zmene LDL-cholesterolu od východiskovej hodnoty bol -30,4 % (95 % CI -36,6 % ; -24,2 %; p < 0,0001). V 12. týždni (pred zvýšením dávky) 34,9 % pacientov dosiahlo hladinu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) (žiadny na ezetimibe). Medzi pacientmi, ktorým sa dávka zvýšila v 12. týždni, dosiahlo ďalších 3,6 % zníženie LDL-cholesterolu v 24. týždni. Medzi nežiaducimi účinkami, vyskytujúcimi sa u ≥ 5 % pacientov v akejkoľvek skupine (alirokumab, ezetimib, atorvastatín), boli bolesť svalov, zápal nosohltana, bolesti kĺbov, infekcia horných dýchacích ciest, bolesti hlavy, únava, svalové kŕče, bolesti chrbta, pa-restézie, vracanie a svalová slabosť. Svalové kŕče sa vyskytli u 4,0 % pacientov na alirokumabe oproti 7,3 % pacientov na ezetimibe a 11,1 % pacientov na atorvastatíne. Miera výskytu nežiaducich účin-kov súvisiacich s kostrovým svalstvom bola štatisticky významne niž-šia pri alirokumabe oproti atorvastatínu (HR 0,61; 95 % CI 0,38 - 0,99; p = 0,042). Podobný trend bol pozorovaný pri alirokumabe oproti ezetimibu (HR 0,71; 95 % CI 0,47 - 1,06; p = 0,096), ale nedosiahol hra-nicu štatistickej významnosti. Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni bola pri alirokumabe v dávke 75 mg/150 mg (n = 126) versus pri ezetimibe (n = 122) pre LDL-cholesterol v analýze ITT -45 % (priemerná absolútna zmena -2,17 mmol/l) versus -14,6 %, pre LDL-cholesterol v  analýze on treatment -52,2 % versus -17,1 %, pre celkový cholesterol -31,8 % versus -10,9 %, pre non-HDL-choles-terol -40,2 % versus -14,6 %, pre Apo B -36,3 % versus -11,2 %, pre Lp (a) -25,9 % versus -7,3 %, pre triacylglyceroly -9,3 % versus – 3,6 % a  pre HDL-cholesterol 7,7 % versus 6,8 %. Priemerná východisková hodnota LDL-cholesterolu bola 4,94 mmol/l (191,1 mg/dl) v ramene s alirokumabom a 5,02 mmol/l (194,2 mg/dl) v ramene s ezetimibom. Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hladiny LDL-cholesterolu v 24. týždni bol pri alirokumabe v dávke 75 mg/150 mg versus ezeti-mibe v  analýze ITT 42 % versus 4 % (p < 0,0001) a  v  analýze on treatment 51 % versus 6 % (p < 0,0001). Výrazne viac pacientov netolerujúcich statíny dosiahlo cieľové hladiny LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l alebo < 2,6 mmol/l (v závislosti od kardiovaskulárneho rizika) pri alirokumabe oproti ezetimibu. Závery štúdie ODYSSEY AL-TERNATIVE boli nasledovné: Alirokumab znížil hladiny LDL-choleste-rolu v 24. týždni o 45 % oproti východiskovému stavu s absolútnym znížením LDL-cholesterolu o 2,48 mmol/l (96 mg/dl). Aj napriek veľmi vysokej východiskovej hladine LDL-cholesterolu približne 4,9 mmol/l (190 mg/dl) viac ako 40 % pacientov na alirokumabe dosiahlo cieľovú

Obrázok 4

Obrázok 5

hodnotu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alebo < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) (oproti 4 % pacientov s ezetimibom). Nežiaduce svalové účinky sa vyskytli významne menej v  skupine s  alirokuma-bom oproti atorvastatínu (33 % versus 46 %; p = 0,042) a boli viditeľné už po 4 týždňoch liečby.

Alirokumab je jediný inhibítor PCSK9 s  preukázanou účinnosťou a bezpečnosťou v rôznych iniciálnych dávkach. Dve iniciálne dávky v klinických štúdiách fázy 3 boli odporúčaná úvodná dávka 75 mg s.c. každé 2 týždne so zvýšením na 150 mg s.c. každé 2 týždne v prípade potreby alebo 150 mg s.c. každé 2 týždne. Zvyčajná iniciálna dávka je 75 mg podávaná podkožne raz za 2 týždne, keďže väčšina pacientov dosiahne dostatočné zníženie hladiny LDL-cholesterolu s dávkou ali-rokumabu 75 mg. Celkovú bezpečnostnú analýzu programu ODYS-SEY (4 štúdie fázy 2 a 10 štúdií fázy 3) uvádza obrázok 6.

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky alirokumabu boli lokál-ne reakcie v  mieste vpichu, príznaky ochorenia horných dýchacích ciest a pruritus. Výskyt vybraných nežiaducich účinkov vrátane výsky-tu prerušenia liečby v ramene s alirokumabom (pri základnej liečbe statínom) versus v ramene s placebom (pri základnej liečbe statínom) bol nasledovný: celkové alergické reakcie 8,1 % versus 7,0 %, lokálne reakcie v mieste vpichu (frekvencia prerušenia liečby v dôsledku lo-kálnych reakcií v  mieste vpichu injekcie) 6,1 % (0,2 %) versus 4,1 % (0,3 %), frekvencia prerušenia liečby kvôli nežiaducim účinkom na kostrové svalstvo 0,4 % versus 0,5 % (v piatich placebom kontrolova-ných štúdiách u  3 752 pacientov, ktorí mali maximálne tolerovanú dávku statínov. Celkové alergické reakcie boli pri liečbe alirokuma-bom hlásené častejšie ako v skupine užívajúcej placebo, najmä kvôli rozdielom vo výskyte svrbenia. Pozorované prípady svrbenia boli zvyčajne mierne a prechodné.

Terapeutické indikácie alirokumabu sú nasledovné: Alirokumab je indikovaný u  dospelých jedincov s  primárnou hypercholestero-lémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte: * v kombinácii so sta-tínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL-cholesterolu na sta-tínoch alebo; * samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemic-kou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný.

Indikačné obmedzenie alirokumabu je nasledovné: Hradená lieč-ba sa môže indikovať u pacientov po zlyhaní hypolipidemickej liečby v maximálnych tolerovaných dávkach v trvaní minimálne 7 mesiacov (6 mesiacov liečby statínom a  1 mesiac liečby ezetimibom) alebo v trvaní minimálne 1 mesiac s ezetimibom u pacientov s dokumen-tovanou intoleranciou alebo kontraindikáciou statínov: * s  non-fa-miliárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidé-miou a  vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, ktorí majú invazívnym alebo neinvazívnym vyšetrením (napr. koronarografia,

záťažová echokardiografia, USG) dokumentované kardiovaskulárne ochorenie, AKS (predchádzajúci infarkt myokardu alebo nestabilnú angínu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu), chronickú ICHS, ische-mickú náhlu CMP, periférne arteriálne ochorenie alebo revaskulari-začné výkony na koronárnych (PCI alebo CABG) a  ostatných artéri-ách, a  u  ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu ≥ 4 mmol/l; * s  non-familiárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou a  veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnej prí-hody, t.j. s  najmenej dvomi predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo polyvaskulárnym ochorením, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu ≥ 3,5 mmol/l; * s  familiárnou hyper-cholesterolémiou (FH) a vysokým rizikom kardiovaskulárnej prí-hody, ktorí majú invazívnym alebo neinvazívnym vyšetrením (napr. koronarografia, záťažová echokardiografia, USG) dokumentované kardiovaskulárne ochorenie, AKS (predchádzajúci infarkt myokardu alebo nestabilnú angínu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu), chro-nickú ischemickú chorobu srdca, ischemickú náhlu CMP, periférne arteriálne ochorenie alebo revaskularizačné výkony na koronárnych (PCI alebo CABG) a  ostatných artériách, alebo s  veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, t.j. s  najmenej dvomi pred-chádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo polyvaskulár-nym ochorením, a  u  ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu ≥ 3,5 mmol/l; * s FH bez kardiovaskulárneho ochorenia, u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu ≥ 5 mmol/l. Podmienkou hra-denej liečby je abstinencia alkoholu, fajčenia a  nedostatočný efekt minimálne trojmesačného diétneho stravovania s nízkym obsahom cholesterolu a živočíšnych tukov spolu s trojmesačným pravidelným telesným cvičením. Pri hodnotách BMI nad 30 kg/m2 je podmienkou začiatku hradenej liečby hypolipidemikami pokles hmotnosti najme-nej o 3 kg po trojmesačnom diétnom režime. Ak po mesačnej liečbe nedôjde k  zlepšeniu klinického stavu pacienta, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu sú-hlasu zdravotnej poisťovne.

Ako uviedol na záver prof. Pella, guidelines ponúkajú širšie uplatne-nie alirokumabu v porovnaní so slovenským indikačným obmedze-ním. Relatívne vysoká cena je však dôvodom pre takýto začiatok. Cenné je, že sme v SR vôbec začali, aj statíny prežívali neľahký štart. Lekár by mal každého potenciálneho kandidáta na liečbu aliroku-mabom starostlivo vyšetriť, pretože tak ako je v  súčasnosti mnoho pacientov nedostatočne liečených, tak je zrejme aj veľká časť z nich vhodná práve na liečbu alirokumabom.

MUDr. Dávid Martinický, PhD.

Obrázok 6

1. Vyberte správne tvrdenie: a) PCSK9 majú všetci ľudia. b) Rizikový marker je charakteristika človeka obvykle z mladosti

v asociácii s neskorším ochorením. c) Ak vieme rizikový marker ovplyvniť a pacienta ochrániť,

stane sa rizikovým faktorom (artériová hypertenzia, dyslipoproteinémia, glykémia a pod.).

d) Štúdia Treating to New Targets (TNT) bola prvou veľkou štúdiou, ktorá preukázala priaznivé klinické výsledky (znížené riziko mortality a vaskulárnych príhod) zo zníženia cholesterolu simvastatínom.

2. Vyberte nesprávne tvrdenie: a) Napriek liečbe štandardnou terapiou má veľká väčšina

pacientov s hypercholesterolémiou naďalej nedostatočne kontrolovanú hladinu LDL-cholesterolu a pretrvávajúce riziko kardiovaskulárneho ochorenia.

b) Z pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom 76 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl).

c) Z pacientov so statínovou intoleranciou 80 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu ≤ 2,59 mmol/l (≤ 100 mg/dl).

d) Z pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) 79 % nedosahuje cieľ LDL- cholesterolu ≤ 2,59 mmol/l (≤ 100 mg/dl).

3. Z výsledkov statínových štúdií vyplynulo: a) Zníženie relatívneho rizika kardiovaskulárnych príhod nie je

úmerné absolútnemu poklesu sérového LDL-cholesterolu. b) Statíny sú zle tolerované a ich potenciálne riziko presahuje

benefit. c) Absolútny benefit zo statínov koreluje s bazálnym rizikom

(čím je vyššie, tým je i benefit vyšší). d) Aj osoby s nižšou hladinou LDL-cholesterolu majú benefit zo

statínov (v dlhšom čase, a za vyššiu ekonomickú cenu).

4. Výhodami statínov (dobrými stránkami) sú: a) Vysoká účinnosť. b) Dnes už nízka cena. c) Dobrá tolerancia. d) Nevšímanie si reziduálneho rizika.

5. Vyberte správne tvrdenie o štúdii ODYSSEY COMBO I: a) Všetci pacienti mali vysoké kardiovaskulárne riziko – 78 %

malo anamnézu ICHS, 45 % malo DM, 61,7 % užívalo statíny vysokej intenzity a 38,3 % malo inú hypolipidemickú liečbu.

b) Alirokumab viedol k 48 % zníženiu LDL-cholesterolu v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré sa udržiavalo 52 týždňov.

c) V 24. týždni došlo k redukcii ďalších lipidových parametrov - non-HDL-cholesterolu o 37,5 %, ApoB o 35,8 % a Lp (a) o 14,6 %.

d) 75 % pacientov liečených alirokumabom dosiahlo hladiny LDL- cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl).

6. Pre alirokumab platí: a) Alirokumab je humanizovaná monoklonálna protilátka

(mAb), ktorá inhibuje aktivitu PCSK9 na úrovni komplexu LDL- cholesterol/LDL-receptor.

b) Polčas 17 až 20 dní umožňuje 2- týždňové podkožné podávanie.

c) Alirokumab sa s vysokou afinitou a špecifickosťou viaže na proteín PCSK9. d) Ako väčšina terapeutických monoklonálnych protilátok, aj tu ide o molekulu IgG4.

7. Vyberte správne tvrdenie o klinickom programe ODYSSEY: a) Tvorilo ho 10 multicentrických štúdií fázy 3. b) 97 % pacientov (n = 5 137) malo ischemickú chorobu srdca

(ICHS). c) 64 % pacientov (n = 3 389) malo veľmi vysoké kardio-

vaskulárne riziko. d) 31 % pacientov (n = 1 642) malo komorbiditu diabetes mellitus

(DM).

8. Pre nežiaduce účinky statínov platí: a) V randomizovaných kontrolovaných štúdiách (randomized

controlled trials, RCT) je incidencia statínovej myopatie ≤ 50 % (zvyčajne okolo 30 %).

b) Možnými nežiaducimi účinkami statínov sú svalové symptómy, bolesti hlavy, poruchy spánku, dyspepsia, nauzea, kožné zmeny, alopécia, erektilná dysfunkcia, gynekomastia a artritída.

c) Prevalencia tzv. statínovej intolerancie je asi 10 – 15 %, avšak len u veľmi malého počtu pacientov (< 1 %) dochádza k vývoju závažných nežiaducich účinkov, ako sú myopatia, myozitída alebo rabdomyolýza.

d) Statínová intolerancia je definovaná ako neschopnosť tolerovať tri statíny, z nich dva v najnižšej dávke.

9. Alirokumab je indikovaný: a) U dospelých jedincov s primárnou hypercholesterolémiou

(heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL- cholesterolu na statínoch.

b) U dospelých jedincov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný.

c) U detí s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL- cholesterolu na statínoch.

d) U detí s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný.

10. Pre indikačné obmedzenie alirokumabu patrí: a) Podmienkou hradenej liečby je abstinencia alkoholu, fajčenia

a nedostatočný efekt minimálne trojmesačného diétneho stravovania s nízkym obsahom cholesterolu a živočíšnych tukov spolu s trojmesačným pravidelným telesným cvičením.

b) Pri hodnotách BMI nad 30 kg/m2 je podmienkou začiatku hradenej liečby hypolipidemikami pokles hmotnosti najmenej o 3 kg po trojmesačnom diétnom režime.

c) Ak po mesačnej liečbe nedôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou.

d) Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.

AD test – otázky a možnosti odpovedí na základe prednášok prezentovaných na odbornom seminári

Vaše odpovede z AD testu vyznačte na e-learningovej stránke www.meditrend.sk v sekcii AD testy v termíne od 15. februára 2017 do 15. júna 2017

Kredity budú pripočítané na Váš účet v elektronickom kreditnom systéme CME.

Otvorenie novej kapitoly v liečbe pacienta s dyslipoproteinémiou

SACS

.ALI

.17.

01.0

076