pemetrexed en cáncer de pulmón no microcítico, primera

Versión: 4.0 Fecha: 17-10-2014

GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0

Informe Base Página: 1 � � �

1

PEMETREXED

en Cáncer de Pulmón no microcítico, primera línea

(Informe para la CEMAI - ASTURIAS) Fecha: noviembre 2014

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Pemetrexed (Alimta®) Indicación clínica solicitada: Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) Autores / Revisores: Rigueira García, AI (1); Lozano Blázquez, A (2); (1) Adjunta Servicio de Farmacia del Hospital San Agustín, Avilés (2) Adjunta Servicio de Farmacia Hospitalaria del Hospital de Cabueñes, Gijón Tipo de informe: Adaptado, basado en los informes de: Institut Català de Oncologia. PEMETREXED en CPNM no escamós: tractament de primera línia y manteniment. Informe para la Comissió de Farmàcia i Terapèutica de l´Institut Català d´Oncologia (junio 2013). Disponible en: http://ico.gencat.cat/web/.content/minisite/ico/professionals/documents/medicaments/arxius/pemetrexed_10_06_13.pdf Borrego Izquierdo Y, Alegre del Rey EJ, Bautista Paloma J. Pemetrexed en CPNM no escamoso. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (noviembre 2012). Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/ Declaración de conflicto de Intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Fecha recepción de la solicitud: abril 2014 Petición a título: Evaluación para el Comité de Medicamentos de Alto Impacto de Asturias 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Pemetrexed Nombre comercial: Alimta ® Laboratorio: Lilly Nederland Bv Grupo terapéutico, Código ATC: L01BA04 Via de administración: perfusión intravenosa Tipo de dispensación: Medicamento de uso Hospitalario. Tabla 1. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Nº unidades/ envase Código Coste por unidad PVL + IVA (1) Polvo y disolvente para concentrado para suspensión para perfusión 100 mg

1 660437 1.154,4 €

Polvo y disolvente para concentrado para suspensión para perfusión 500 mg

1 650405 230,88 €

(1): PVL-descuento RD 16/2012+IVA




2

3.2 Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Tabla 2 Descripción del problema de salud Definición Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado Principales manifestaciones clínicas

Anormalidad en radiografía de tórax (realizada por motivo diferente a la sospecha de cáncer pulmón), tos, dolor torácico, hemoptisis, pérdida de peso, signo de metástasis a distancia.

Incidencia y prevalencia de la enfermedad

En el año 2008 se diagnosticaron en España alrededor de 23.200 casos de cáncer de pulmóni. El 44.5% de los casos que se diagnostican son CPNM en estadios IIIB y IV y el 55% son candidatos a tratamiento no quirúrgico (12.760). Siguiendo la proporción mencionada en el estudio farmacoeconómico citado en una evaluación del NICEii, un 44% tendrían CPNM no escamoso (6% con carcinoma de células grandes y 38% con adenocarcinoma)iii,iv

Evolución / Pronóstico Con los tratamientos actuales, en los ensayos clínicos se encuentra una tasa de respuesta del 28-30% aproximadamente, con una supervivencia global 7-11.8 meses, que puede variar en función del grupo de pacientes.

Grados de gravedad / Estadiaje Oculto Tx N0 M0 Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1 N0 M0 Estadio IB T2 N0 M0 Estadio IIA T1 N1 M0 Estadio IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0 Estadio IIIA T1-3 N2 M0 / T3 N1 M0 Estadio IIIB T4 N0-3 M0 / T1-3 N3 M0 Estadio IV T1-4 N0-3 M1

Carga de la enfermedad El cáncer de pulmón constituye uno de los problemas sanitarios más importantes en nuestra sociedad, en el que se conjuga una elevada incidencia, una alta morbimortalidad y disponer de una medida muy efectiva para evitarlo: no consumo de tabaco (aproximadamente un 90% no se producirían si no existiera este hábito) Sin embargo el CP es la mayor causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En España es la primera causa de muerte por cáncer en hombres, pero en mujeres está aumentando cada vez más su incidenciav.

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias Actualmente, el tratamiento de CPNM avanzado o metastásico se realiza con distintos fármacos en función de las características basales del paciente. Hay que caracterizar histológicamente el CPNM en escamoso o no escamoso (adenocarcinoma o carcinoma de células grandes) y realizar un estudio genético para determinar la presencia de mutación EGFR. Las primeras líneas terapéuticas se basan en doblete de platino con gemcitabina, vinorelbina, taxano o pemetrexed (con o sin mantenimiento con pemetrexed, erlotinib u otros fármacos) o con un inhibidor de tirosina-kinasa (erlotinib o gefitinib) en pacientes con mutación del EGFRvi. La finalidad del tratamiento es paliativa. El objetivo es aumentar la supervivencia y la calidad de vida del paciente. Comparando cisplatino más pemetrexed con el doblete cisplatino más gemcitabinavii, el aumento de la supervivencia global (SG) es de 1.7 meses (HR=0,84 p=0,03) en adenocarcinoma y 3,7 meses (HR=0,67 p=0,03) en carcinoma de células grandes. Sobre el tratamiento de base del CPNM no escamoso con doblete de platino más gemcitabina, vinorelbina o taxano, la introducción de pemetrexed en mantenimiento presenta un aumento en la SG de 5,3 meses (HR=0,73, p=0,026) en adenocarcinoma y 0,5 meses (HR=0,67, p=0,1) en carcinoma de células grandes. Este último análisis en carcinoma de células grandes carece de poder estadístico por lo reducido de la muestra. En el ICOpraxiviii se recomienda entre otras opciones el uso de pemetrexed en primera línea en función del siguiente algoritmo:




3

Recomendaciones GFTHA. A continuación se muestra el protocolo propuesto actualmente por la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía para el tratamiento del CPNM




4

3.3Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación, disponibles en el Hospital/mercado.

4.- ÀREA DE ACCIÓN FARMACOLÒGICAix. 4.1 Mecanismo de acción. Pemetrexed es un fármaco antineoplásico antifolato multidiana que actúa en los procesos metabólicos esenciales dependientes de folato, procesos básicos para la replicación celular. Pemetrexed inhibe múltiples enzimas dependientes de folato como son la timidilato sintetasa, dihidrofolato reductasa y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (Graft). Se transporta al interior de la célula por sistemas de transporte de portadores de folato convirtiéndose en formas poliglutamato activas que quedan retenidas en las células. Esta transformación es un proceso que tiene lugar en las células tumorales y en menor medida los tejidos normales. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. EMEA/AEMPS • Cáncer de pulmón no microcítico ��En combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con

CPNM localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de célula escamosa (abril 2008).

��Como mantenimiento, en monoterapia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico (septiembre 2004), salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa, en los que su enfermedad no ha progresado inmediatamente después de un régimen quimioterápico basado en un platino (restricción abril 2008).

��En monoterapia para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de célula escamosa (abril 2009).

• Mesotelioma pleural maligno ��En combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma

pleural maligno no resecables que no han recibido quimioterapia previamente (septiembre 2004). FDA:

Tabla 3 . Características comparadas con otros esquemas de tratamiento similares

Nombre CBDCA +Paclitaxel

Cisplatino (CDDP) +Gemcitabina

CDDP +Docetaxel

CDDP +Vinorelbina

CDDP+ Pemetrexed

Posología

CBDCA AUC=6 D1 Paclitaxel 200mg/m2 D1

CDDP 75mg/m2 D1 Gemcitabina 1250mg/m2 D1 y 8

CDDP 75mg/m2 D1 Docetaxel 75mg/m2 D1

CDDP 75mg/m2 D1 Vinorelbina 25mg/m2

D1 y 8

CDDP 75mg/m2 D1 Pemetrexed 500mg/m2

D1

Periodicidad 21 días 21 días 21 días

21 días

Toxicidad

Neutropenia, trombocitopenia.

Neuropatías

Náuseas y vómitos, neutropenia,

trombocitopenia

Náuseas y vómitos,

neutropenia

Náuseas y vómitos

neutropenia, neuropatía

Neutropenia, trombocitopenia, náuseas y vómitos




5

• Cáncer de pulmón no microcítico ��En combinación a cisplatino en el tratamiento inicial de pacientes con CPNM localmente avanzado o

metastásico no escamoso. No está indicado para los pacientes con CPNM escamoso. (septiembre 2008)

��Como mantenimiento, en monoterapia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han recibido QT basada en platinos y no han progresado.

��En monoterapia en pacientes CPNM localmente avanzado o metastásico no escamoso que han sido tratados previamente con quimioterapia.

��No está indicado para los pacientes con CPNM escamoso. • Mesotelioma pleural maligno ��En combinación a cisplatino en pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecables o no

candidatos a cirugía con intención curativa. (abril 2004).

4. Posología, forma de preparación y administración. En combinación con cisplatino (posología de la indicación evaluada): la dosis recomendada de pemetrexed es de 500mg / m2 administrados en perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg / m2 administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de haber completado la perfusión de pemetrexed. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas situaciones. En monoterapia: en pacientes con CPNM que han sido tratados previamente con quimioterapia la dosis de pemetrexed recomendada es de 500mg / m2 administrados con una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. � Administración: se reconstituye el vial de 100mg con 4,2mL o el de 500mg con 20 mL de SF sin conservantes, diluir en 100 mL de SF y administrar en 10 minutos � Pauta de premedicación: �� para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas se debe administrar un corticoide el día

anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticoide debe ser equivalente a 4mg de dexametasona por vía oral dos veces al día.

�� para reducir la toxicidad los pacientes deben recibir tratamiento con suplementos vitamínicos. Los pacientes

deben tomar un complejo vitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 mcg). Se deben tomar al menos 5 dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed continuando durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes también deben recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000mcg) durante la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada tres ciclos. Después de la primera inyección de vitamina B12 las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día de la perfusión de pemetrexed.

Ajuste de dosis según toxicidad hematológica, toxicidad no hematológica> grado 3, según tablas de reducción de dosis de pemetrexed y cisplatino en ficha técnica, o no administración de pemetrexed hasta resolución toxicidad no hematológica con reinicio a dosis ajustadas. 4. 4 Utilización en poblaciones especiales.

Pediatría: No hay datos relevantes del uso de pemetrexed en población pediátrica con mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón no microcítico. Mayores de 65 años: no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un mayor riesgo de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes. Insuficiencia renal: En estudios clínicos, los pacientes con un aclaramiento de creatinina � 45 mL/min no




6

requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo tanto no se recomienda el uso de pemetrexed en estos pacientes. Insuficiencia hepática: no se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética de pemetrexed y la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con disfunción hepática tales como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y/o transaminasas > 3,0 veces el límite superior de la normalidad en ausencia de metástasis hepáticas, o transaminasas > 5,0 veces el límite superior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas. Embarazo: no se dispone de datos en mujeres embarazadas pero se sospecha que cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos congénitos graves. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto. Lactancia: no existen datos sobre la excreción en leche materna de pemetrexed. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed. 4.5Farmacocinética. Distribución: Pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado de equilibrio de 9 L/m2. Estudios in vitro indican que pemetrexed se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 81 %. La unión a proteínas plasmáticas no se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal. Metabolismo: Presenta un escaso metabolismo hepático. Eliminación: Principalmente se elimina por vía renal donde de un 70-90% de la dosis administrada se recupera inalterada en la orina durante las primeras 24 horas desde su administración. Su semivida de eliminación es de 3,5h en enfermos con la función renal normal. Existe linealidad entre la dosis administrada de pemetrexed y la exposición (AUC). Se ha descrito relación entre exposición y toxicidad hematológica (disminución de leucocitos). 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Con fecha 15/05/2013 se realiza una búsqueda en Pubmed con los términos "pemetrexed" and "lung cancer" OR "maintenance" con el límite "clinical trials", se utiliza también el informe elaborado previamente por el ICO y el de la guía farmacoterapéutica de hospitales de Andalucía. Hemos obtenido los siguientes ensayos de interés: • Scagliottix: Fase III pivotal para la aprobación por la EMA en primera línea de tratamiento. 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla 4. Variables empleadas en el ensayo clínico EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o

final Variable principal SG Supervivencia global

(meses) V. final

Variable secundaria SLP Supervivencia libre progresión (meses)

V. predictora intermedia

Variable secundaria Tiempo hasta progresión (meses)


Variable secundaria Tiempo hasta fallo tratamiento (meses)


Variable secundaria Tasa respuesta objetiva V. predictora intermedia Variable principal RAM hematológicas V. final Variable secundaria RAM no hematológicas V. final




7

5.2.a Resultados de los ensayos Tabla 5. Phase III Study comparing Cisplatin plus Gemcitabine with Cispaltin plus Pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non small cell lung cancer. (Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551)x -Nº Pacientes 1725 (862 vs 863) Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto y de no inferioridad. Comparativo de supervivencia global utilizando el método de margen fijo (HR <1,176) (15% de margen fijo) Tratamiento: cisplatino 75mg / m2 d1 y pemetrexed 500mg/m2 de 1 cada 3 semanas - 6 ciclos -Tratamiento comparativo: cisplatino 75mg / m2 d1 y gemcitabina 1250mg / m2 d1,8 cada 21 días -Criterios de inclusión: pacientes naïve con CPNM confirmado por histología o citología, estadio IIIB no candidatos a tratamiento curativo o estadio IV, al menos una lesión medible por RECIST, PS 0-1 escala ECOG, > 18 años. Los pacientes presentaban hemograma preservado y ClCr> = 45mL / min. Se permitía radioterapia previa si se había completado mínimo 4 semanas antes de comenzar el tratamiento y el paciente se había recuperado de los efectos adversos. -Criterios de exclusión: pacientes con neuropatía periférica grado I, metástasis cerebrales en progresión, retención de líquidos en terceros espacios, pacientes que no podían interrumpir tratamiento con AINEs o que no podían tomar ácido fólico, vitamina B12 o corticoides. -Media de tratamiento: 5 ciclos. Tipo de análisis: ITT

Variables de eficacia CDDP+Pe (N=862)

CDDP+G (N=863) p RAR

(IC 95%) HR ajustado

(IC95%) NNT (IC95%)

Objetivo primario: Supervivencia global (OS)(meses) 12 meses (%) 24 meses (%)

10,3

43,5% 18,9%

10,3

41,9% 14%

ns

--

1,6(-3 a 6) 4,9(1,4-8,4)

0,94*(0,84-1,05)

-- --

NA

64(-32 a 16) 20(12-71)

Objetivos secundarios: 1) Supervivencia libre de

progresión (PFS) (meses) 2) Respuesta objetiva (%) 3) Duración de la

respuesta(meses)

4,8 30,6%

4,5

5,1 28,2%

5,1

ns ns

-0,3 2,4(-1,8a6,8)

-0,6

1,04(0,94-1,15)

-- --

NA 41(-56 a 15)

NA

Variables de eficacia (según perfiles de paciente)

CDDP+Pe (N=862)

CDDP+G (N=863) p RAR

(IC 95%) HR (IC95%) NNT (IC95%)

Supervivencia global (OS)(meses) Fumadores No fumadores

10

15,9

10,3 15,3

ns ns

-- --

-- --

-- --

Supervivencia global (OS)(meses) SEGÚN HISTOLOGIA No escamoso:

- Adenocarcinoma (n=847) - células grandes (n=153) - otros (n=252)

Escamoso (n=473)

11,8 12,6 10.4 8,6 9,4

10,4 10,9 6,7 9,2

10,8

0,05 0,03 0,03 0,58 0,05

1,4 1,7 3,7 -0,6 -1,4

0,81(0,70-0,94) 0,84(0,71-0,99) 0,67(0,48-0,96) 1,08(0,81-1,45)

1,23(1-1,51)

NA NA NA NA NA

*estadísticamente significativo para no inferioridad, con intervalo de confianza completo para el HR bastante por debajo del margen de no inferioridad de 1,176 (p<0,001)




8

Fig. 1. Supervivencia en el subgrupo de pacientes con histología no escamosa (adenocarcinoma o tumor de células grandes), Scagliotti et al.

Validez interna:

• Estudio para demostrar la no inferioridad frente a cisplatino-gemcitabina. • El estudio es un estudio prospectivo, abierto, diseñado para evaluar diferencias en histología. • La estratificación por histología es mediante un análisis preespecificado. • El comparador utilizado es el doblete con cisplatino-gemcitabina • El objetivo principal del estudio es la supervivencia global, que se considera adecuada. • El análisis principal de eficacia se realizó sobre la población ITT. Los análisis de sensibilidad de

los parámetros principales de eficacia fueron también analizados en la población por protocolo. Los resultados de los análisis de eficacia para la población por protocolo son consistentes con los resultados obtenidos para la población ITT.

• El estudio logra su objetivo al no demostrar diferencias significativas entre ambos tratamientos ni en SG ni en SLP. En pacientes con histología no escamosa, la SG fue ligeramente superior para pemetrexed, sin embargo la SLP a los 3 meses, tras cuatro ciclos, fue equivalente en ambos grupos, es decir, el mismo número de pacientes llegarían hasta la fase de mantenimiento usando un doblete con pemetrexed que usando doblete con gemcitabina.

• Los datos de SLP fueron parcialmente confirmadas por una revisión independiente con la selección aleatoria de 400/1725 pacientes.

Validez externa

• El escenario corresponde a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con PS 0-1 no tratados previamente. El esquema de tratamiento cisplatino-gemcitabina es uno de los esquemas mayoritariamente utilizados en nuestro entorno y por tanto adecuado como comparador. Diferentes dobletes de fármacos con platino han demostrado eficacia comparable (cisplatino / carboplatino con gemcitabina, vinorelbina o taxanos).

• Podríamos valorar la elevada proporción de adenocarcinomas en el estudio pero parece que es un factor que se observa de manera general en la población de CPNM.

• Se demuestra la no inferioridad entre ambos tratamientos pero no se ha demostrado la superioridad de pemetrexed hacia el doblete.

• No se evalúa la calidad de vida, de especial interés en este grupo de población. Gronberg y colsxi En otro EC fase III se evaluó el impacto en calidad de vida de la combinación de carboplatino / Pemetrexed respecto carboplatino/gemcitabina (CBP / Gem), en 446 pacientes con enfermedad avanzada PS 0-2, en primera línea. Se




9

obtuvieron resultados similares en ambos grupos en los cuestionarios de calidad de vida cumplimentados por los pacientes, aunque CBP / PEME se asoció a menor toxicidad hematológica y menor necesidad de tratamiento de apoyo. Los resultados de SG (objetivo secundario en este EC) fueron similares entre los 2 grupos. 5,2, Resultados de ensayos clínicos de otras alternativas terapéuticas Tabla 6. Ensayos clínicos con otras alternativas

5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas (farmacogenéticas, biomarcadores) - Actualmente, las pruebas de cribado utilizadas son, en primer lugar, el biomarcador EGFR-M+ (mutación activadora del receptor para el marcador de crecimiento epidérmico), con el fin de comprobar la susceptibilidad al uso de TKI. El reordenamiento del gen ALK se determina por FISH. - En relación ya al uso de pemetrexed, las pruebas son de tipo histológico, para diferenciar, primero, entre CPNM escamoso y no escamoso. Esta diferenciación es imprescindible para usar pemetrexed, ya que este fármaco consigue peores resultados en el carcinoma escamoso que el tratamiento estándar. - Una diferenciación adicional es, dentro del carcinoma no escamoso, entre cáncer de células grandes y adenocarcinoma. Es una diferenciación que hasta ahora quizá no se hacía rutinariamente en muchos servicios de Anatomía Patológica, al no tener asociada una decisión terapéutica diferenciada. Por la diferente eficacia de ambos subtipos en el uso de pemetrexed en primera línea, convendría disponer a esta diferenciación adicional, que es posible y de hecho se hace ya en muchos casos. 5,4 Evaluación de fuentes secundarias 5,4,1 Guías de Práctica Clínica NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Samll Cell Lung Cancer (v1,2015)vi En el perfil de paciente con CPNM se definen, entre otros, los siguientes puntos: - Paciente con CPNM no escamoso :

o Con EGFR no mutado o ALK negativo:




10

�� PS 0-1: • Doblete QT (cat 1) • Bevacizumab + QT ( si el paciente cumple criterios) • Cetuximab/vinorelbina/cisplatino Después de respuesta o estabilidad: observación o mantenimiento con bevacizumab (cat. 1), pemetrexed (cat. 1), bevacizumab + pemetrexed (2A) o gemcitabina (2B)

�� PS 2 : QT �� PS 3-4: Mejor terapia de soporte

Dentro de la terapia sistémica de primera línea para pacientes avanzados o metastásicos contempla la posibilidad de utilizar cisplatino-pemetrexed en pacientes con histología no escamosa, debido a los resultados de eficacia y seguridad obtenidos en el comparativo con cisplatino-gemcitabina. 5,4,2 Evaluaciones previas por organismos independientes: • NICE: 1ª línea: Guía TAG181 (2009, última revisión Julio 2010)xii: Pemetrexed se recomienda en combinación con cisplatino como opción para el tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, pero solamente en pacientes con histología confirmada de adenocarcinoma o carcinoma de células grandes. La guía se basa en un comparativo de cisplatino/pemetrexed con cisplatino/gemcitabina en pacientes con CPNM tanto escamoso como no escamoso, El resultado de SG fue de 10,3 meses para pemetrexed/cisplatino y gemcitabina/cisplatino para todos los pacientes [HR = 0,94, 95% CI [0,84-1,05, p = 0,259], los pacientes de etiología no escamosa alcanzaron una mejor SG con cisplatino/pemetrexed que con cisplatino/gemcitabina: (11 meses vs 10,1 meses respectivamente; HR 0,84 95% CI [0,74 hasta 0,96, p = 0,011], Un análisis de subgrupos con pacientes con adenocarcinoma o carcinoma de células grandes, en cuanto la SLP en el análisis en población global no alcanza diferencias, pero sí la población global, También se destaca el diferente perfil de toxicidades. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Tabla 7. Phase III Study comparing cisplatino plus Gemcitabine with Cispaltin plus Pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non SAML cell lung cancer. (Scagliotti et alx. J Clin Oncol 26: 3543 a 3551)

Parámetro de seguridad (%) CDDP-Pe (N=862)

CDDP-G (N=863) p

Neutropenia Anemia Trombocitopenia Leucopenia Neutropenia febril Alopecia Nauseas Vòmitos Deshidratación Fatiga

15,1 5,6 4,1 4,8 1,3

11,9 7,2 6,1 3,6 6,7

26,7 9,9 12,7 7,6 3,7 21,4 3,9 6,1 2,0 4,9

<0,001 0,001

<0,001 0,019 0,002

<0,001 0,004

1 0,075 0,143

Las toxicidades hematológicas grado 3 y 4 fueron significativamente (p < 0,001) más bajas para la combinación cisplatino-pemetrexed que para la combinación cisplatino-gemcitabina. No hubo diferencias significativas (p = 0,387) entre los dos brazos en cuanto a la incidencia o causas de exitus. Las muertes atribuibles a toxicidades fueron bajas y similares a las dos ramas: 1% (n = 9 pacientes) con cisplatino-pemetrexed y 0,7% (n = 6 pacientes) en el caso de cisplatino-gemcitabina. 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad En fecha 22/05/2013 no hay publicadas alertas a la agencia española del medicamento.




11

La FDA en su boletín de seguridad de primavera de 2.008xiii informó del riesgo de un fenómeno llamado "radiation recall" que consiste en la inflamación de áreas previamente irradiadas después de la infusión del fármaco notificado en 12 pacientes. 6.4 Precauciones de uso en situaciones especialesix Precauciones: • Se debe administrar un corticosteroide para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones

cutáneas. • La mielotoxicidad suele ser la toxicidad limitante de la dosis. Deben seguirse las indicaciones del

ajuste posológico además de la administración de ácido fólico para reducir esta toxicidad. • Se debe realizar una valoración de la función renal y hepática antes cada administración del

medicamento. • Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45

mL/min, no se recomienda su uso en este tipo de pacientes. En caso de insuficiencia renal leve o moderada deben evitar tomar AINEs desde dos días antes a dos después de la administración de pemetrexed.

• Se han notificado acontecimientos renales graves, en ocasiones relacionados con factores de riesgo como deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes.

• Los valores de bilirrubina total debe ser � 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser � 3 veces el límite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT � 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.

• Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. Se debe considerar el drenaje estos líquidos antes de iniciar el tratamiento.

• Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal. Los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes y/o después de recibir el tratamiento.

• Se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos

• No se recomienda el uso concomitante de vacunas de microorganismos vivos atenuados debido a la inmunosupresión que presentan los pacientes oncológicos.

• Pemetrexed puede ser genotóxico y causar infertilidad irreversible, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.

• Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes.

• Pemetrexed puede causar astenia, se debe informar a los pacientes de que tengan precaución a la hora de conducir y manejar maquinaria.

• Embarazo: No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que el pemetrexed, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos congénitos graves. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto.

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a pemetrexed o alguno de los excipientes




12

• Lactancia materna, no se sabe si pemetrexed se excreta en la leche materna por lo que no se puede excluir la posibilidad de aparición de reacciones adversas en el lactante.

• Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla Interacciones: • Uso concomitante de pemetrexed con fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente. La misma recomendación se llevaría a cabo en la administración concomitante de sustancias que se eliminan por secreción tubular (p. ej. probenecid, penicilina) • En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina � 80 ml/min), la administración

de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1.600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (� 1,3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed. Por lo tanto debe tenerse precaución. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs durante 2 días antes, el mismo día y 2 días después de la administración de pemetrexed. En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas tales como piroxicam o rofecoxib, en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, debe interrumpirse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos los 5 días anteriores, el mismo día y 2 días después de la administración de pemetrexed.

• El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2. • La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la

posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica, requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional) si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.

-Monitorización de efectos adversos: • Ajuste de dosis: Si los pacientes desarrollan toxicidades � Grado 3, se debe retrasar la

administración de pemetrexed hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento.

6.5 Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco • La falta de prescripción o administración del complejo vitamínico aumentaría la toxicidad hematológica o gastrointestinal. Debe asegurarse su prescripción en el protocolo de tratamiento, explicando al paciente la necesidad de tomárselo. • Para la prevención de las reacciones adversas cutáneas, debe asegurarse la prescripción de

dexametasona, explicando al paciente la necesidad de tomárselo. • Informar la toxicidad renal de pemetrexed con el uso concomitante con AINE. Debe avisarse en los

protocolos con este fármaco. 7. ÁREA ECONÓMICA 7.1- Coste del tratamiento. Coste incremental Consideramos que el coste de cisplatino es igual en las distintas opciones. Las dosis se han calculado para 1,65 m2 de superficie corporal, y los costes se estiman suponiendo un máximo aprovechamiento de los viales. Para el precio se ha tomado el coste oficial de la presentación más económica hasta la fecha;




13

puede haber variaciones a la baja en el coste real, debido a las ofertas, sobre todo en el caso de los medicamentos en los que hay competencia, como gemcitabina y paclitaxel. Tabla 9. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Pemetrexed

(+CDDP8,4€/ciclo) Presentación

Gemcitabina (+CDDP 8,4€/ciclo) Presentación

Paclitaxel (+CBDCA 95,35€/ciclo)

Vinorelbina (+ CDDP 8,4€/ciclo) Presentación

Precio unitario (PVL+IVA) 1154,00€ vial 500 mg

2,308€/mg 17,11€ vial 2 g 8,56€/g

21,60€ vial 300mg0,072€/mg

14,20 € vial 50 mg 0,284 €/mg

Posología (ciclos de 21 días) 500 mg/m2 (825 mg) día 1

1.250 mg/m2 (2.062,5 mg) días 1 y 8

200 mg/m2(330 mg) día 1

30 mg/m2 (49.5 mg) días 1 y 8

Coste/ciclo 1912,5€ 262,2€ 119,1€ 36,56 € Coste tratamiento completo 6 ciclos*

11.475€ 211,8€ 714,6€ 219,36€

Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

11.263€ referencia 502,8€ - 43€

* Aunque la mediana de ciclos utilizados es de 5, esto se refiere al global de los pacientes, e incluye pacientes con carcinoma escamoso que tienen una progresión mucho más rápida y que, por tanto, reciben menos ciclos. La mediana de supervievencia libre de progresión en carcinoma no escamoso supera ampliamente los 126 días (6 ciclos), lo que nos hace pensar que la mayor parte de los pacientes con carcinoma no escamoso recibió los 6 ciclos establecidos como objetivo. Coste incremental respecto a la terapia de referencia: +11.263€. 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Tabla 9. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

Incremento (mediana)

Coste incremental

CEI

TOTAL no escamosos

Supervivencia Gemcitabina 1,4 meses 11.263€ 8.045€/mes 96.540€/año

Adenocarcinoma Supervivencia

Gemcitabina 1,7 meses 11.263€ 6.625€/mes 79.504€/año

Estudio pivotal en primera línea7

Células grandes Supervivencia

Gemcitabina 3,7 meses 11.263€ 3.044€/mes

36.529€/año Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo pivotal en primera línea y el coste del tratamiento, por cada mes adicional de supervivencia, el coste adicional estimado es de 8.045€ (96.540€/año). Esto parece encontrarse por encima de los dinteles de eficiencia habitualmente utilizados (30.000-50.000€/QALY). En el subgrupo de tumores de células grandes, el coste adicional es menor debido a una mayor eficacia: 36.529€/año, que puede considerarse dentro de los márgenes usuales de eficiencia; no así en el subgrupo de adenocarcinoma.

7.3- Estudios farmacoeconómicos NICE: El modelo fármaco-económico presentado por el laboratorio al NICE en el tratamiento del CPNM de primera línea, toma como media de tratamientos administrados 3,6 ciclos, cuando la mediana obtenida en el estudio es de 5 ciclos. Esta diferencia entre los dos valores es debida a que no se ha excluido a los pacientes con CPNM escamoso, que reciben menor número de ciclos. Ese mismo estudio realiza una clasificación de los pacientes en respondedores (regla de continuidad), para los cuales establece un máximo de administración de 4 ciclos, y no respondedores (regla de no continuidad) donde el número de ciclos máximo es de 3. Esta dosis máxima de cuatro ciclos se realiza de acuerdo con las guías inglesas y galesas, basándose en el no beneficio de extender el tratamiento después de los cuatro ciclos. Se citan los estudios de Smith 2001 y von Plessen 2006, aunque la evidencia de ambos artículos es claramente insuficiente, y uno de ellos está basado en una pauta quimioterápica que no se emplea en la actualidad. La media de número de ciclos estimados como dato de partida en el estudio farmacoeconómico para pacientes con adenocarcinoma, en el caso de no aplicar




14

la regla de la continuación es de 3,23 ciclos, y si se aplica la regla de la continuación sería de 2,88 ciclos. Esto resulta favorable para el fármaco más caro (pemetrexed). El estudio anterior tiene en cuenta diferencias en la proporción de pacientes que progresan en ambas ramas, cuando esa diferencia está lejos de la significación estadística, como se ha visto en el apartado de eficacia; lo mismo ocurre con otras variables que condicionan el resultado económico. Los datos obtenidos en este análisis presentado por el laboratorio al NICE, fueron los siguientes: 18.370£/QALY para adenocarcinoma y 8.035£/QALY para carcinoma de células grandes. Cuando el grupo de evaluación del NICE realiza los cálculos los CEIs estimados por análisis exploratorio estaban todos por debajo 30.000£ por AVAC ganado, independientemente de la población examinada para seis ciclos de quimioterapia. Cuando el número de ciclos se redujo a cuatro, los CEIs estaban entre 20.000£ y30.000£ por AVAC ganado para no escamoso y entre 17.000£ y 25.000£ por AVAC ganado para el adenocarcinoma y carcinoma de células grandes. Por consiguiente, el Comité llegó a la conclusión de que el pemetrexed/cisplatino era costo efectivo para los recursos del NHS en base a la evidencia disponible. El estudio de Klein et alxiv, publicado en noviembre de 2009, compara el impacto de dos años de tratamiento con Cis/Pem frente a otras tres alternativas comercializadas en EEUU. Los datos se obtuvieron del ensayo que compara directamente Cis/Gem frente a Cis/Pem y de un modelo de comparación de tratamientos mixto. El coste incremental por año de vida ganado en todos los pacientes con CPNM es de 104,577$ para Cis/Pem frente a Cis/Gem y de 231,291$ para Cis/Pem frente a Carb/Pac. En el subtipo preespecificado de tumor no escamoso, el coste incremental por año de vida ganado es de 83,537$ para Cis/Pem frente a Cis/Gem y de 178,613$ para Cis/Pem frente a Carb/Pac.

Otros: Tabla 10 Estudios económicos contemplados en la ICOPraxis de CPNM

Manegold et al. Resource Utilization in Advanced Non-small Cell Lung Cancer: results from the European Sample of the Randomized, Phase III trial of pemetrexed/cisplatin versus gemcitabine/cisplatin. 1st IASLC-ESMO European Lung Cancer Conference. April 2008 Análisis de la utilización de medicación concomitante, transfusiones y las hospitalizaciones motivadas por acontecimientos adversos. Estudio comunicado como póster. Concluyen que la utilización de factores estimulantes de colonias, factores estimulantes de la eritropoyesis y transfusiones fueron inferiores con cisplatino-pemetrexed. N=1699 pacientes




15

Transfusiones: 16 vs 29% p<0,001 FEE: 10 vs 18% p<0,001 G-CSF: 3 vs 6% p=0,04 Hospitalizaciones: 32 vs 35% p=0,28 Novello et alxv. Estudio similar al anterior pero teniendo en cuenta las diferentes histologías. Concluyen que los resultados obtenidos a nivel de toxicidad y utilización de recursos según histología son coherentes con los resultados obtenidos en la población global y con un perfil mejor por el brazo de tratamiento cisplatino-pemetrexed. 7.5- Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal En Asturias se trataron en el periodo de septiembre de 2013 a agosto de 2014 167 pacientes con CPNM no escamoso en primera línea. Si se hubieran tratado con pemetrexed hubiera supuesto un coste de 1.916.325€, frente a 35.370€ con Cisplatino-gemcitabina, 119.265€ con carboplatino-paclitaxel y 36.633 con cisplatino-vinorelbina.

8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. EFICACIA: Es clara la ventaja en supervivencia (mediana 3,7 meses) para los pacientes con cáncer de células grandes en primera línea. De todas formas debe tenerse en cuenta que esta afirmación está sacada de los datos provenientes de un estudio de no inferioridad y en un subgrupo de pacientes con una muestra muy pequeña y que no fue diseñado para demostrar superioridad. En adenocarcinoma, el beneficio en primera línea también existe, pero el aumento de supervivencia no alcanza los dos meses (1,7 meses; HR=0,84). Al no existir datos sobre calidad de vida y no darse un aumento de la supervivencia libre de progresión en estos pacientes, no podemos saber con qué calidad de vida se produce ese discreto aumento de supervivencia al usar pemetrexed en primera línea en pacientes con adenocarcinoma. SEGURIDAD: La toxicidad de pemetrexed combinado con platino parece algo mejor que las combinaciones con gemcitabina en cuanto a reacciones hematológicas. La incidencia de neutropenia febril es inferior con pemetrexed (NND: 42-52). La incidencia de reacciones graves asociadas al tratamiento es similar para ambos regímenes. COMODIDAD: La infusión de pemetrexed es corta (10 minutos) y sólo una vez c/21 días, frente a las dos administraciones que requiere gemcitabina. Esto supone una mayor comodidad para el paciente. Como desventaja menos relevante, está la necesidad de tomar suplementos vitamínicos para disminuir la toxicidad. COSTE: El coste es mucho más elevado que las alternativas, y sólo resulta razonablemente eficiente para pacientes con cáncer de células grandes. El impacto global sobre el coste, de incluirlo en adenocarcinoma (49% de los pacientes en el estudio pivotal) sería muy superior al de incluirlo en carcinoma de células grandes (9% de pacientes). 9- BIBLIOGRAFÍA iSpain. Estimated cancer prevalence, adult population: both sexes. GLOBOCAN 2008, IARC. Disponible: http://globocan.iarc.fr/summary_table_pop_prev.asp?selection=184724&title=Spain&sex=0&window=1&sort=0&submit=%A0Execute%A0 [acceso 12.11.2012]. iiNational Lung Cancer Audit (LUCADA 2007). Key findings about the quality of care for people with Lung Cancer in England and Wales, for the audit period 2006. The Information Centre. Disponible: http://www.ic.nhs.uk/webfiles/Services/NCASP/audits%20and%20reports/19100507%20IC%20Lung%20Cancer%20Audit%20Report%202006-FV.pdf [access 12.11.2012].




16

iiiSanchez de Cos Escuin J. El cáncer de pulmón en España. Epidemiología, supervivencia y tratamientos actuales. Arch Bronconeumol 2009; 45(7):341-8. ivSánchez de Cos Escuin J, Miravet Sorribes L, Abal Arca J, Nuñez Ares A, Hernández Hernández J, Castañar Jover, et al. Estudio multicéntrico epidemiológico-clínico de cáncer de pulmón en España (estudio EpicliCP-2003). Arch Bronconeumol 2006;42(9):446-52 vPlan Integral de Cáncer. Situación del Cáncer en España. Instituto Carlos III. Madrid. 2005. vi NCCN. Clinical practice guidelines in oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. V 1.2015. Disponible en: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Consultado 3 noviembre 2014. vii Alimta®. European Public Asessment Report. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/alimta/alimta.htm. Consultado 3 noviembre 2014. viii ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del cáncer de pulmón célula no pequeña 1ª Edició Institut Català d’Ojncologia. Institut Català d Oncologia. ICOPraxis para el tratamiento médico y con irradiación del cáncer de pulmón célula no pequeña. 1ª Edició Barcelona: Departament de Salut- Generalitat de Cataluña; 2011. Disponible en: http://ico.gencat.cat/web/.content/minisite/ico/professionals/documents/arxius/icoprax__CPNM_cast_def.pdf. Consultado 3 noviembre 2014. ix Ficha técnica Alimta ®. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000564/WC500025611.pdf. Consultado 3 noviembre 2014. x Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51. xi Grønberg BH, Bremnes RM, Fløtten O, Amundsen T, Brunsving PF, Hjelde HH et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27:3217-24. xii Pemetrexed for the first-line treatment of non-small-cell lung cancer. TAG181. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Disponible en: http://www.nice.org.uk/guidance/ta181/resources/guidance-pemetrexed-for-the-firstline-treatment-of-nonsmallcell-lung-cancer-pdf. Consultado 3 noviembre 2014. xiii FDA Drug’s Safety Newsletter. Volume 1 | Issue 3 | SPRING 2008. Gregory D. Busse. FDA Drug’s Safety Newsletter [Internet]. 2008; 1 (3): aprox. 3 pantallas. Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyNewsletter/ucm120064.htm#pemetrexed. Consultado 3 noviembre 2014. xiv Klein R, Muehlenbein C, Liepa AM, Babineaux C, Welage R, Schwartzberg L. Cost-effectiveness of pemetrexed plus cisplatin as first-line therapy for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2009(4):1404–14. xv Novello S, Pimentel FL, Douillard J-Y, O’Brien M, von Pawel J, Eckardt J, et al. Safety and resource utilization by non-small cell lung cancer histology: results from the randomized phase III study of pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaïve patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010;5(10):1602-8.

pemetrexed en cáncer de pulmón no microcítico, primera

Documents