Penyakit Hashimoto dengan Gejala Hipotiroid pada Wanita Berusia 34 Tahun.Muhamad Yusuf bin Mohd Sharif[102013507 / C 9]Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana,Jalan Utara No 6 Jakarta Barat 11510.Email: yusuf.sharif93@gmail.com.

Abstrak: Sistem endokrin berperan dalam proses metabolisme tubuh misalnya hipofise anterior atau adenohipofise mensekresi TSH yang distimulasi oleh hipotalamus sebagai organ pemerintah. Kemudiannya TSH akan mengalir ke sistem sirkulasi darah lalu menuju ke orgen target contohnya TSH menstimulasi kalenjar tiroid untuk melepaskan hormone T3 dan T4. Namun kelainan bisa terjadi misalnya hipersekresi hormone tiroid yaitu hipertiroid manakala defiensi hormone tiroid; hipotiroid. Gejala klinis yang mencolok adalah exophthalmus, sering berkeringat, panas walaupun dalam keadaan dingin dan penurunan berat badan. Manakala gejala klinis hipotiroid sebaliknya dari gejala hipertiroid. Hipersekresi maupun hiposekresi hormone tiroid menyebabkan fungsi fisiologis dan haemostasis terganggu. Hipertiroid perlu disupresi manakala hipotiroid perlu terapi substitusi hormone.Kata kunci: Hipotiroid, autoimmune, T3,T4.Abstract: The endocrine system plays an important role in metabolic processes. Adenohipofise; anterior pituitary secrete TSH stimulated by the hypothalamus as a government organ. The later TSH will flow into the blood circulation system and then headed to a target organ for example TSH stimulates thyroid gland to release T3 and T4 hormone. However abnormalities may occur for examples hyper secretion of thyroid hormone known as hyperthyroidism meanwhile insufficient secretion of thyroid hormones known as hypothyroidism. Clinical symptoms of hyperthyroidism are exophthalmia, often sweating, hot even in cold conditions and weight loss. Meanwhile hypothyroidism opposite of hyperthyroidism.Thyroid hormone hyper secretion and hypo secretion cause disturbance in physiological function and haemostasis.Hyperthyroidism should be suppressed when hypothyroidism need hormone substitution therapy.Key words:Hypothyroid, autoimmune, T3, T4.Pendahuluan Kalenjar hormon terbagi kepada endokrin dan eksokrin. Kalenjar endokrin hormonnya dilepaskan ke sisrkulasi darah mengalir terus ke organ target. Contoh kalenjar endokrin adalah kalenjar tiroid berperan menghasilkan horomon T3 dan T4 untuk berbagai macam proses metabolisme tubuh. Seterusnya kalenjar eksokrin seperti pancreas yang melepaskan enzim pencernaan melalui duktus papilari vateri mayor dan tidak melalui sirkulasi darah. Perbahasan kasus skenario berfokus kepada kalenjar endokrin tiroid. Secara anatomi kalenjar tiroid terdiri dari lobus kanan, lobus kiri dan isthmus. Ianya sangat vaskular kaya akan pembuluh darah dan apabila dipalpasi konsistensinya kenyal bagi yang normal. Berbentuk konus dengan bagian apex pada level kartilago tiroid dan bagian bawah pada cincin trachea 5 atau ke 6. Ukuran setiap lobus sekitar 5 cm panjang, 3 cm lebar dan 2 cm tebal. Kelanjar tiroid berkapsul tipis dan ekstensi ke dalam kelenjar mebentuk psedulobulus. Secara histologi tiap lobulus mengandung 20 sampai 40 folikel uniform yang dilapisi sel epitelial dan mengandung koloid. Pendarah arteri dari arteti thyroidal superior dari percabangan arteri carotis eksterna dan arteri thyroidal inferior percabangan dari trunkus thyrocervical subclavian. Pembuluh darah balik yaitu vena thyroidal mengalir ke jugular serta inominata inferior.1 Aliran limfatik ke paratracheal, mediastinum inferior, jaringan internal jugular di sisi lateral dan area retropharingeal di bagian posterior. Fungsi hormon tiroid dalam metabolisme jaringan adalah konsumsi oksigen. Seterusnya memproduksi panas tubuh dan fungsi syaraf. Untuk metabolisme protein, karbohidrat dan lemak. Namun pada keadaan yang abnormal bisa terjadi hipersekresi hormon tiroid atau hipertiroid manakala defiensi sekresi hormon tiroid menyebabkan berlakunya hipotiroid. Jika hipersekresi atau hipertiroid proses katabolisme tubuh meningkat, memicu proses glukoneogenesis, lipolisis seterusnya jika hipotiroid proses metabolisme tubuh menjadi lambat dan akan menyebabkan peningkatan berat badan.1 Merujuk gambar di bawah merupakan stuktur anatomi kalenjar tiroid:

Gambar 1: Struktur anatomi serta sistem vaskularisasi kelenjar tiroid.(sumber dari www.medscape.com) Fungsi kalenjar tiroid adalah mensekresi hormone tiroid. Mineral iodium amat penting dalam sintesis hormone tiroid yang bisa diperoleh melalui makanan. Iodium dari makanan akan diserap melalui usus dengan cara transport aktif melalui membrane sel dan selanjutnya masuk ke dalam lumen koloid. Iodium akan dikosidasi oleh enzim peroksidase dan diikat oleh molekul tirosin dalam tiroglobulin untuk membentuk hormone yang tidak aktif yaitu mono-iodotyrosine (MIT) dan di-iodotyrosine (DIT). Molekul tiroglobulin disintesis oleh sel folikuler dan disekresi ke dalam lumen. Selanjutnya terjadi penggabungan MIT dan DIT membentuk T3 manakala DIT dan DIT membentuk T4. T3 dan T4 yang aktif akan disekresi ke dalam koloid dan kemudian akan diabsorpsi ke dalam sel folikuler.1 T4 dan T3 yang telah terbentuk akan terbentuk akan disekresi ke dalam sirkulasi darah setelah mengalami proses proteolisis dari tiroglobulin oleh protease dan peptidase sedangkan MIT dan DIT akan mengalami proses de-iodinasasi melepaskan tirosin dan iodium untuk didaur ulang kembali dalam sel folikel. Dalam sirkulasi darah sebagian T4 (99.7%) dan T3 (99.7%) berikatan dengan protein pengangkut terutama thyroxine binding globulin (TBG) dan sebagian kecil berikatan dengan pre albumin dan albumin. Sebagian kecil T4 dan T3 berada dalam bentuk bebas sebagai free T4 (FTA) dan free T3 (FT3). Kadar T4 dalam sirkulasi darah 50 kali lebih besar dari T3 namun aktivitas FT3 adalah 3-4 kali lebih aktif daripada FT4.1 Seluruh T4 dihasilkan oleh kalenjar tiroid sedangkan sebagian besar T3 dihasilkan melalui konversi dari T4. Proses konversi ini terjadi pada berbagai jaringan tubuh yaitu sel ginjal, hati, jantung dan hipofisis anterior. Hormon T4 yang disekresi oleh kalenjar tiroid dapat mengalami de-iodinisasi pada cincin luar 5 dan akan menghasilan T3 yang sangat kuat dan meningkatkan metabolism jaringan. Merujuk gambar di bawah merupakan proses sintesis hormone tiroid:

Gambar 2: Sintesis hormone tiroid oleh kalenjar tiroid.(Sumber dari www.emdicine.com)Anamnesis. Pertamanya menanyakan identitas pasien terlebih dahulu seperti nama, umur, tempat tinggal usia dan pekerjaan. Seterusnya keluhan utama pasien datang ke dokter perlu ditanyakan secara rinci yaitu riwayat penyakit sekarang onset, durasi, intensitas, volume, frekuensi berapa sering keluhan timbul, faktor perbaikan dan perburukan. Seterusnya keluhan tambahan seperti ada mual, muntah, penurunan berat badan tergantung dari respons pasien. Riwayat pengobatan perlu juga ditanyakan kerana ditakuti obat merupakan faktor risiko penyebab kepada penyakit. Kemudian riwayat penyakit keluarga untuk mencari hubungan antara faktor genetik atau herediter yang bisa meningkatkan faktor risiko penyakit. Riwayat sosial seperti pola makan, jenis makanan, kebiasaan makanan berlemak, bergaram, aktivitas fisik, merokok dan minum minuman beralkohol perlu ditanyakan. Pada kasus ini identitas pasien merupakan wanita berusia 34 tahun dengan keluhan utama merasa lemah dan mudah lelah onset kira kira 3 bulan terakhir walaupun tidak melakukan aktivitas berat. Pasien juga disertai keluhan tambahan menstruasi tidak teratur dan volume darah haid yang banyak. Pasien juga sering sulit BAB dan berat badannya bertambah sebanyak 10 kg dalam 6 bulan terakhir. Pemeriksaan Fisik. Kesadaran dan kesadaran umum pasien dinilai terlebih dahulu; pasien compos mentis dan dalam keadaan mengigil. Inspeksi tampak leher membesar. Pemeriksaan tanda tanda vital seperti tekanan darah 120/70mmHg, denyut nadi 55x/menit, laju nafas per menit 14x/menit dan suhu 36o C. Pada palpasi kulit di leher teraba kering dan dingin.Auskultasi di bagian leher untuk mendengar sama ada bunyi bruit terdengar atau tidak. Pemeriksaan Penunjang. Pemeriksaan penunjang merupakan pemeriksaan tambahan untuk memastikan diagnosis kerja dan menyingkirkan diagnosis banding yang lain. Pemeriksaan yang dilakukan adalah pemeriksaan darah rutin dan lengkap dan didapatkan Hb 12 g/dL. Pemeriksaan hormon tiroid TSH 15 mIU/L T3 6 ng/dL, T4 3.2 ng/dL. Pemeriksaan USG bisa dilakukan untuk menilai massa atau keganasan dan bisa digunakan untuk tujuan guiding biopsy. Merujuk diagram di bawah merupakan evaluasi pemeriksaan penunjang hormone TSH, FT3 dan FT4 untuk penyakit hipotiroid:

Gambar 3: Algoritma atau evaluasi pemeriksaan hormone tiroid.(Sumber dari www.medscape.com)Merujuk gambar di bawah merupakan gambaran biopsi PA dengan teknik Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB):

Gambar 4: Gambaran PA penyakit Hashimoto tiroditis.(Sumber dari www.medscape.com)Diagnosis kerja dan diagnosis banding.Tabel 1: Perbandingan antara diagnosis kerja dan diagnosis banding.DiagnosisGejala klinisPemeriksaan fisikPemeriksaan penunjangEtiologi

Thyroiditis Hashimoto1Letargi, fatigue, intrauterine bleeding, konstipasi, berat badan bertambah, tidak tahan dingin, kurang berkeringat, rambut mudah rontok.1Inspeksi: Puffy face, kulit kering,kasar, bengkak pada bagian perifer tangan dan kaki, bradikardia,1,2Suhu dingin, TSH tinggi, T3 dan T4 rendah, anti-TPO dan anti-Tg antibodies, FNAB1,2Genetik (autoimmune)HLA-DR1

Lingkungan1,2

Drug-induced hipotiroidTidak nyeri pada bagian tiroidGejala hipotiroidSuhu, TSH,T3,T4AmiodaroneSitokin IFN-a atau IL2 (hepatitis B and C)

Endemic goiter3Leher tampak membengkak, disfagia, dyspnea, stridor, suara serak.3Inpeksi: pembesar kalenjar tiroid simetris, non tender, lembut dan nodul tidak teraba3TSH, T3 dan T4.Kurang asupan iodine3

De Quervain tiroditis3Nyeri dan bengkak pada leher, malaise, sakit tenggorokan, demam3Takikardia, palpasi merasa panas, pembesaran tiroid yang simetris3 TSH, T3,T4 Fase thyrotoxicFase hipotiroidFNAB3

Infeksi mumps, coxsackie, adenoviruses, echoviruses3

Epidemiologi Insidens penyakit ini pada peringkat internasional adalah kira kira 0.3-1.5 kasus per 1000 orang. Penyebab utama adalah hipotiroid disebabkan oleh defiensi iodine. Namun, Hashimoto tiroditis tetap kasus biasa muncul secara sporadic pada area di mana konsumsi iodine yang adekuat. Jenis kelamin wanita 10-15 kali ganda lebih tinggi berbanding laki laki. Umur yang tinggi faktor risiko sekitar usia 30-50 tahun dan kemuncak insidens tertinggi pada laki laki setelah 10-15 tahyn. Secara keseluruhan insidens hipotiroid meningkat seiring bertambahnya usia laki laki dan wanita.Etiologi. Penyakit Hashimoto merupakan penyakit autoimmune di mana terbentuknya antibody terhadap antigen tiroid seperti anti-thyroid peroxidase (anti-TPO), anti-throglobulin (anti-Tg) dan TSH reseptor blocking (TBI). Bisa disebabkan oleh faktor herediter.4

Patofisiologi. Pada penyakit Hashimoto tiroditis, adanya infiltrasi limfosit pada tiroid dengan penampakan formasi sentral germinal, atrofi folikel tiroid diikuti metaplasia oxiphil dengan ketiadaan koloid dari ringan menuju fibrosis sedang. Atropik tiroditis, fibrosis lebih meluas dan folikel tiroid hamper tidak ada. Atropik tiroditis mengambarkan stadium akhir penyakit Hashimoto tiroditis.5 Kebanyakkan penyakit atau kelainan autoimmune khususnya hipotiroid autoimmune ditentukan oleh kombinasi faktor genetic dan lingkungan dan risiko bertambah dalam kalangan saudara. HLA- DR polimorfisme merupakan faktor risiko genetic bagi penyakit autoimmune hipotiroid secara spesifiknya HLA-DR3, HLA- DR4 dan HLA-DR5 dalam kalangan kaukausian. Genetik pada kromosom 21 bisa bertanggungjawab terjadinya penyakit autoimmune hipotirod dan Down syndrome.1Faktor lingkungan seperti makan makanan tinggi iodine bisa meningkatkan risiko hipotiroid autoimmune oleh kerana efek imunologik dan toksitas tiroid langsung. Penyakit infeksi seperti syndrome congenital rubella; tinggi frekuensi terjadinya autoimmune hipotiroid. Tiroditis disebabkan virus tidak menginduksi penyakit autoimmune tiroid. Infiltrasi limfositik tiroid terdiri dari sel B. CD4+ dan CD8+ yang aktif. Destruksi sel tiroid dimediasi oleh sel CD8+ sitotoksik di mana ianya memusnahkan taget dengan cara menginduksi perforin dan induksi apoptosis granzyme B. Produksi sitokin oleh sel lokal T seperti tumor necrosis factor (TNF), IL-1 dan interferon gamma (IFN) bisa menyebabkan menstimulasi proses apoptosis sel tiroid. Sitokin tersebut mengakibatkan fungsi sel tiroid yang terganggu dan seterusnya menginduksi molekul pro-inflammatori oleh sel tiroid seperti sitokin, HLA kelas I dan II, molekul adhesi, CD40 dan nitric oxide.1 Antibodi terhadap TPO dan Tg merupakan marker yang berguna untuk penyakit imunitas tiroid tetapi sebarang efek patogenik direstriksikan kepada peran sekunder mengamplifikasi respons autoimmune yang sedang berlaku. Antibodi TPO fix complement dan complement membrane attack complexes ada pada penyakit hipotiroid autoimmune. Namun, pemasukan Tg atau antibody TP) secara transplacenta tidak ada pengaruh atau kesan pada tiroid fetus, ini bermakna T cell mediated injury diperlukan untuk inisiasi kerusakan autoimmune terhadap tiroid. Kira kira 20% pasien autoimmune hipotiroid mempunyai antibody terhadap TSH-R, tidak menstimulasi reseptor tetapi menghambat ikatan oleh TSH. Hambatan pada TSH-R menyebabkan hipotiroid dan pada pasien Asia mendapat atrofi tiroid.5 Merujuk gambar di bawah merupakan proses berjalannya penyakit Hashimoto tiroditis:

Gambar 5: Proses pathogenesis penyakit Hashimoto tiroditis.(Sumber dari www.mayoclinic.com)Manifestasi Klinis Pasien dengan atropik tiroditis atau stadium lanjut penyakit Hashimoto tiroditis akan bergejala seperti hipotiorid. Kulit menjadi kering, kurang berkeringat,, penipisan epidermis dan hyperkeratosis stratum corneum. Peningkatan glikosaminoglikan dermal akan merentensi air, kulit menjadi tebal tanpa pitting (myexedema). Gejala tipikal lain seperti wajah tembam dengan pembengkakan bagian preorbital. Ada pallor dan warna kekuningan pada kulit kerana akumulasi zat karotene.6 Pertumbuhan kuku menjadi retradasi, rambut kering, mudah rontok dan rapuh. Gejala lain seperti konstipasi dan peningkatan berat badan meskipun hilang selera makan. Peningkatan berat badan disebabkan retensi cairan pada jaringan myxedema. Penurunan libido serta oligomeorrhea atau amenorrhea paling biasa terjadi adalah menorrhagia.6 Kontraklitas jantung dan denyut nadi menurun bisa mengurangi stroke volume dan memicu bradikardia. Fungsi otot terganggu seperti relaksasi yang lambat pada reflex tendon dan pseudomyotnia. Daya memori dan konsentrasi terganggu. 6Komplikasi. Komplikasi penyakit tiroditis Hashimoto yaitu faktor risiko untuk penyakit autoimmune lainya meningkat. Antaranya ialah penyakit addisons, Grave, DM tipe I, lupus erythematosus, anemia perniciososa, rheumatoid arthritis, thrombocytopenia purpura dan vitilogo. Komplikasi yang jarang terjadi adalah meningkatkan faktor risiko terbentuknya thyroid lymphoma atau kanker.1,6Penatalaksaan Terapi untuk penyakit hipotiroid autoimmune adalah terapi substitusi hormon. Obat pilihan utama adalah levotiroksin secara oral dan perlu dimakan sepanjang hayat. Tiltrasi doses sodium levotiroksin perlu sesuai dengan kebutuhan pasien yang masing masing berbeda. Dose standard adalah 1.6-1.8 mcg/kg/day. FT4 dan tahap TSH dalam paras referens dalam keadaan euthyroid. Pasien yang usia kurang dari 50 tahun tanpa sebarang riwayat penyakit dahulu seperti sakit jantung terapi bisa dimulai dengan full replacement doses.7 Pasien yang berusia 50 tahun ke atas dan pasien muda pengidap penyakit jantung akan diterapi dengan dosis yang rendah terlebih dahulu 25 mcg (0.025mg/day) dengan re evaluasi klinikal dan biokimia dari 6-8 minggu. Pasien yang berusia biasanya memerlukan terapi substitusi levotiroksin yang rendah 1mcg/kg/day. Terapi kombinasi merupakan terapi yang efektif. Gabungan antara levotiroksin dan liothyronine (T3) yang akan menyerupai atau mimic dengan tiroid fisiologis yang dihasiljan oleh tubuh. Konsultasi dengan pakar endokrinologis amat direkomendasikan. 1,7. Efek samping jika penggantian hormone berlebihan seperti kehilangan cepat densitas tulang serta mineral tulang, osteoporosis, peningkatan denyut jantung, penebalan dinding kardiak dan peningkatan kontraklitas. Oleh itu pasien harus dipantau pengobatan dengan levotiroksin.7

Edukasi Doktor harus edukasi pasien mengenai hakikat terapi substitusi hormone untuk penyakit Hashimoto tiroditis untuk jangka waktu yang amat panjang. Menginformasikan pasien agar mengetahui komplians terapi substitusi dan segera datang ke dokter jika terdapat gejala hipertiroid. Jika pasien mengambil berbagai jenis obat kerana ada pelbagai penyakit, edukasi agar ingesti levotiroksin harus 4 jam dijarakkan dari obat obat yang lain kerana bisa menganggu absopsi levotiroksin.Prognosis. Baik jika bisa terdeteksi dini kerana rawatan awal bisa membolehkan pasien untuk hidup normal. Buruk jika terdeteksi lambat kerana penyakit Hashimoto tiroditis meningkatkan risiko kanker papillary tiroid.Kesimpulan Penyakit autoimmune hipotiroid disebabkan oleh dua faktor utama yaitu genetic dan lingkungan. Faktor genetic yang melibatkan HLA-DR 4,5 dan 6. Penghasilan hormone tiroid berkurang akibat destruksi sel folikel tiroid, reseptor TSH diblockir serta adanya antibody terhadap Tbg. Menurunkan kadar FT3 dan FT4 sebaliknya untuk hormone TSH bertambah kerana mekanisme umpan balik negative yang berlangsung terus kerana T3 dan T4 berkurang dan tubuh kita cuba kompensasi namun kalenjar tiroid tidak responsif. Dengan berkurangnya hormon tiroid maka proses metabolism tubuh terganggu dan menimbulkan bermacam manifestasi klinis.Terapi substitusi hormone tiroid levotrikosin namun perlu pemantaun agar tidak menimbulkan gejala hipertiroid.Daftar Pustaka.1. Jameson L, Anthony P: Harrison Endocrinology. Second Edition. USA: The McGraw Hill Companies; 2010.p.62-77.2. Fava A, Oliverio R, Giuliano S, et al. Clinical evolution of autoimmune thyroiditis in children and adolescents.Thyroid.2009 Feb 18.3. Jameson L, Anthony P: Harrison Endocrinology. Second Edition. USA: The McGraw Hill Companies; 2010.p.83-5.4. Tomer Y, Huber A. The etiology of autoimmune thyroiditis: a story of genes and environment. J Autoimmun.2009 Mar 21.5. Huber A, Menconi F, Corathers S, et al. Joint genetic suscepbility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocr Rev. 2008 Oct. 29(6): 697-725.6. Catureqil P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria Autoimmun Rev.2014 Apr-May.13 (4-5): 391-7.7. Stephanie L, George T G. Hashimoto thyroiditis [Online] 2015 Sep 8 diunduh pada 2015 Nov 22. Available from URL:emidicine.medscape.com/article/120937-treatment.