PERANAN NON GENETIK DALAM KEUTUHAN SISTEM

KARDIOVASKULAR

Sjarif Hidajat Effendi

Erta Priadi Wirawijaya

Februari 2011

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN

RUMAH SAKIT UMUM PUSAT HASAN SADIKIN

BANDUNG

DAFTAR ISI

Halaman

PENDAHULUAN ……………………………………………………………… 1

DEFINISI………………………………………………………..…………..….. 2

BATASAN………………………………………………………………………. 2

TINJAUAN PUSTAKA…………….…………………………………………... 2

KONDISI MATERNAL / GAYA HIDUP OBESITAS……………………….... 3

DEFESIENSI ATAU EKSES NUTRISI MALNUTISI PADA IBU / FETUS … 4

KESAKITAN MATERNAL ……………………………………………………. 6

PENGGUNAAN OBAT ………………………………………………………... 8

PAPARAN ZAT KIMIA ……………………………………………………….. 9

PENGARUH NON-GENETIK LAIN ………………………………………….. 10

MASA PERINATAL DAN SISTEM KARDIOVASKULAR …………………. 10

SIMPULAN …………………………………………………………………………….. 11

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………………………... 12

1

PERANAN NON GENETIK DALAM KEUTUHAN SISTEMKARDIOVASKULAR

I. PENDAHULUANTerdapat banyak faktor non-genetik yang memiliki pengaruh terhadapsistem kardiovaskular.1 Paparan terhadap obat zat kimia dan biologis, radiasiteraputik, infeksi dan faktor-faktor lainnya sebelum dan setelah kelahiran dapatmengarah pada kelainan kardiovaskular pada anak dan dewasa.2 Kelainan inidapat mempengaruhi struktur jantung, sistem konduksi, miokardium, tekanandarah, atau metabolisme kolesterol. Paparan pada masa perkembangan sebelumdan setelah kelahiran dihubungkan dengan risiko yang berbeda. Periodeembrionik merupakan masa yang sangat rentan untuk terjadinya malformasikongenital. Periode fetus juga tampaknya memiliki efek terhadap timbulnyapenyakit jantung koroner dan prekursornya dikemudian hari. Paparan terhadapkemoterapi atau radioterapi masa anak-anak juga diketahui meningkatkan risikojangka panjang timbunya gagalan jantung kiri dan kelainan kardiovaskularlainnya. Pada anak dan remaja penggunaan obat terlarang seperti kokain dantembakau juga memberikan dampak kardiovaskular harus diwaspadai.Prevalensi kelainan jantung kongenital (CHD) adalah sekitar 1% dariseluruh kelahiran hidup.1,3 Mortalitas akibat CHD tetap merupakan penyebabkematian utama pada bayi dan anak.4 Jantung dan sistem kardiovaskular hampirsepenuhnya terbentuk pada pertengahan usia kehamilan, sehingga bulan-bulanawal kehamilan merupakan masa kritis terhadap kemungkinan adanya paparanterhadap CHD.5 Etiologi kebanyakan CHD masih belum diketahui, hanya sekitar15% yang diketahui sebabnya. 6 Sekitar 5-10% dihubungkan denganabnormalitas kromosom, 3-5% dihubungkan dengan adanya defek genetik, dansekitar 2% disebabkan oleh faktor lingkungan yang diketahui.7 Sangat sulituntuk menentukan satu penyebab yang dapat menjelaskan timbulnya suatuCHD, pada kebanyakan kasus penyebabnya dipercaya multifaktorial.8,9 Kesakitanmaternal memiliki peran yang bermakna pada berkembangnya, defek jantungpada fetus. Walau embrio tidak terkena sakit ibu, paparan berkelanjutan dari

2

metabolit yang timbul akibat sakitnya ibu dapat mengakibatkan malformasikongenital.9II. DEFINISI

PERANAN NON-GENETIKPeranan non genetik secara umum dikenal pula sebagai faktor lingkungan,adalah faktor selain genetik yang dapat meningkatkan risiko terjadinya kelainankongenital, dalam bahasan ini sistem kardiovaskular, bagi individu yangterpapar. Faktor yang dimaksud diantaranya adalah defesiensi atau eksesnutrisi, kesakitan maternal atau infeksi, penggunaan obat saat kehamilan,paparan zat kimia di tempat kerja atau rumah, dan radiasi.SISTEM KARDIOVASKULARSistem pada tubuh yang terdiri dari jantung, pembuluh darah, dan darahyang berfungsi sebagai sistem transportasi, mengirimkan nutrisi ke jaringantubuh dan membuang zat sisa.2III. BATASANMengingat luasnya subjek yang harus dibahas maka penyusunmemutuskan untuk membahas faktor-faktor non-genetik yang memiliki perananterhadap keutuhan sistem kardiovaskular dimasa pre- dan perinatal.IV. TINJAUAN PUSTAKASecara umum faktor-foktor non genetik atau faktor lingkungan yangdiketahui dapat mengakibatkan terganggunya keutuhan sistem kardiovaskulardapat dibagi menjadia. Kondisi maternal / Gaya hidup orangtuab. Defesiensi atau ekses nutrisi,c. Kesakitan atau infeksi maternald. Penggunaan obat saat kehamilan,e. Paparan zat kimiaFaktor non-genetik dapat bekerja mengakibatkan kelainan sistemkardiovaskular pada beberapa tahapan yaitu : pre-konsepsi atau sebelumpembuahan (maternal atau paternal) dan post-konsepsi atau setelah pembuahan

3

(maternal). Faktor yang berperan pre-konsepsi dapat melibatkan kelainankromosom dan sindroma sebagai hasil dari mutasi yang baru. Sementara Post-konsepsi yang merupakan bahasan utama referat ini dapat umumnya terjadipada trisemester pertama kehamilan dimana organogenesis sistemkardiovaskular terjadi.4.1. KONDISI MATERNAL / GAYA HIDUP

OBESITAS

Telah ada banyak penelitian, yang walau hasilnya inkonsisten karena variasi

dalam kategorisasi indeks massa tubuh dan metode, menemukan ada hubungan antara

obesitas sebelum kehamilan dengan insidensi CHD. Penelitian oleh Watkins et al

menemukan wanita dengan berat badan berlebih memiliki kecenderungan yang lebih

besar untuk mengandung anak dengan CHD.10 Cedergreen et al juga menemukan hal

serupa pada ibu obese dengan BMI>35 kg/m2. Jenis CHD yang timbul bervariasi

namun hanya ASD dan VSD yang secara statistik bermakna.11 Botto et al dalam

penelitiannya mencatat bahwa obesitas adalah suatu kondisi kompleks yang harus

dipelajari secara hati-hati, penting untuk membedakan antara risiko yang timbul

akibat obesitas dan diabetes, karena sering ibu yang obese memiliki diabetes yang

belum diketahui.6,10

KONSUMSI ALKOHOLKonsumsi alkohol saat kehamilan dihubungkan dengan defek saat anaklahir.8, 12,13 Dampak buruk alkohol pada fetus yang sedang dapat berupa kelainanstruktural berspektrum luas, disabilitas perilaku,12 dan dapat meningkatkanjumlah anak yang lahir dengan Fetal Alcohol Syndrome (FAS).8,13, Shillingford et

al melaporkan ASD merupakan kelainan jantung yang paling sering ditemukanpada kelompok pasien ini.13 Martinez-Frias et al melaporkan bahwa temuananak dengan CHD ditemukan pada group dengan paparan alkohol prenatalberkadar tinggi (lebih dari 92 gm/hari).14MEROKOK

Pada Baltimore-Washington Infant Study, ibu yang merokok lebih dari 1

pak/hari dihubungkan dengan anak dengan CHD berupa TGA dan PS.47 Torfs dan

4

Christianson menemukan ibu yang merokok memiliki kecenderungan memiliki anak

dengan kelaianan kanal atrioventrikular dan ASD tanpa VSD atau TOF.15 Studi di

lithuania menemukan merokok dihubungkan denga risiko hampir 2x lebih besar

memiliki anak dengan CHD.16 Dalam studi kohort restrospektif, Woods dan Raju

menemukan bahwa hanya kelainan sistem kardiovaskular yang sangat berhubungan

dengan ibu yang merokok. 17 Hanya Kallen 18 dan Shcerbak et al 19 yang tidak

menemukan hubungan antara merokok dan melahirkan anak dengan CHD.

Faktor gaya hidup seperti konsumsi alkhol dan merokok dapat meningkatkan

stress oksidatif 20 dan dapat mengganggu proses normal dalam apoptosis dan

perubahan pada membran sel. 21 Paparan prenatal asap rokok dalam sebuah studi

ditemukan dapat menginhibisi sinteisis DNA dan menganggu fungsi otot polos

vaskular.22 Pada bayi yang baru lahir asap rokok dapat pula merusak miokard sebagai

akibat paparan berulang terhadap nikotin dan hipoksia.23

4.2. DEFESIENSI ATAU EKSES NUTRISI

MALNUTISI PADA IBU / FETUS

Ibu dengan asupan makanan yang buruk umumnya melahirkan anak dengan

berat badan lahir rendah (BBLR), didefinisikan sebagai berat<2500 gram. Anak yang

lahir dengan BBLR ditemukan memiliki risiko mendapat CHD yang lebih tinggi,

sesuai dengan penelitian oleh Ferentz et al.47 Sebelumnya terdapat juga 2 konsep yang

saling melengkapi, Barker memiliki teori yang menjadi dasar bahwa sakit saat dewasa

dapat meliki asal-muasal dimasa fetus atau dikenal dengan fetal origin of adult age

disease. Teori ini didasarkan pada data epidemiologis yang menemukan adanya

hubungan antara malnutrisi fetus karena beragam sebab yang timbul sebagai BBLR

dan morbiditas/mortalitas saat dewasa. Hubungan yang berhasil ditemukan antara lain

BBLR dengan timbulnya Arterial Hypertension (AHT),24 kardiomiopati iskemik,25

dan stroke. 26 diabetes melitus tipe 2, 27 chronic obstructive respiratory disease, 28

sindroma metabolik,29 dislipidemia, obesitas dan tingginya kadar kortikosteroid.30,31,32

Brenner et al kemudian berhasil mengaitkan antara BBLR dengan AHT dan kelainan

ginjal. 33 Jumlah nephron yang berkurang pada bayi dengan BBLR dapat

mengakibatkan timbulnya AHT atau membuat ginjal lebih rentan terhadap agen

eksternal yang menjadi predisposisi AHT, dan karenanya memfasilitasi inisiasi dan

progresi CKD.34,35

5

INTAKE VITAMIN&ASAM FOLAT

Saat ini sudah diketahui secara luas efek preventif suplementasi asam folat

dalam menurunkan risiko CHD.36 Hiperhomosisteinemia meningkatkan risiko anak

dengan CHD 3 hingga 10x lebih tinggi dan dapat dicegah dengan suplementasi asam

folat. 37 , 38 , 39 Mekanisme yang mungkin terjadi dimana homosistein memiliki efek

terhadap embrio antara lain hipometilasi DNA, perubahan ekspresi gen dan stress

oksidatif. 40 Hal yang mengarah pada stress oksidatif memiliki peranan adalah

ditemukannya glultation oksidatif yang meningkat pada ibu dengan anak dengan

CHD.41

Vitamin E dan retinol adalah vitamin larut lemak esensial yang terlibat pada

beberapa proses biologis, termasuk mekanisme immunologis, pertumbuhan dan

differensiasi selular42 dan karenanya sangat penting pada embriogenesis. Vitamin A

dan derifat utamanya asam retinoat diketahui terlibat pada proses nephrogenesis dan

jika kurang dapat mempengaruhi jumlah nephron yang terbentuk.43 Vitamin E dan

retinol diketahui merupakan antioksidan, sehingga bila dikonsumsi dalam jumlah

yang kurang dapat mengakibatkan timbulnya stress oksidatif akibat pertahanan

antioksidan yang berkurang. Walau demikian, retinol jika dikonsumsi dalam jumlah

yang berlebih dapat bertindak sebagai oksidan.44 Retinol yang merupakan bentuk aktif

vitamin A jika didapat dalam jumlah berlebih diketahui dihubungkan meningkatnya

kejadian CHD.45 Intake vitamin E yang berlebih juga ditemukan meningkatkan risiko

CHD, wanita yang sebelum konsepsi menggunakan suplementasi Vitamin E memiliki

risiko tertinggi.46

INTAKE LEMAK, RIBOFLAVIN DAN NICOTINAMIDE

Asam lemak memiliki peran sentral dalam perkembangan embrionik, sementara

Vitamin B riboflavin dan nicotinamide bertindak sebagai co-enzim dalam

metabolisme lemak, dan oksidasi asalm lemak sangat tergantung dari kecukupan

konsentrasi vitamin B riboflavin dan nicotinamide. Selaian peranannya dalam

metabolisme lemak, riboflavin juga berperan sebagai kofaktro dalam jalur folat. Diet

barat yang biasanya mengandung lemak bersaturasi tinggi dan intake vitamin B

sebelumnya telah diketahui meningkatkan risiko terjadinya orofacial cleft dan spina

bifida, Kerena patogenesis kelainan tersebut tidak jauh berbeda, dibuatlah HAVEN

6

study, kependekan dari Study of the Heart Anomalies and the role of genetic and

nutritional factors, berdasarkan studi tersebut didapatkan bahwa memang intake

lemak bersaturasi tinggi dan rendah riboflavin dan nicotinamide memberikan

kontribusi dalam meningkatkan risiko mendapatkan anak dengan CHD.

4.3. KESAKITAN MATERNAL

INFEKSI VIRUS

Infeksi rubella maternal pada trisemester pertama kehamilan biasanya

mengakibatkan banyak kelainan, salah satunya berupa defek jantung.1 Infeksi oleh

virus sitomegalo, herpes, dan coxsaekievirus B diduga dapat bersifat teratogenik jika

dialami awal dalam kehamilan. Infeksi virus ini pada akhir kehamilan dapat

menyebabkan miokarditis.1

DIABETES MELITUS

Pre-Gestasional Diabetes Mellituspada ibu meningkatkan risiko CHD 47,48,49,50

dengan spektrum yang luas seperti : defek lateral/loop, transposisi arteri besar (TGA),

defek septum atrial (ASD), double outet right ventricle (DORV), defek septum

ventrikel (VSD) membranous, tetralogi fallot (TOF), hipoplastik left heart syndrome

(HLHS), kardiomiopati.47

Mekanisme teratogenik diabetes maternal tidak sepenuhnya dapat dimengerti

dan kemungkinan besar multifaktorial.6, 51 , 52 Kelainan pada diabetes, termasuk

diantaranya osmolaritas dan tingkat keton, asam amino, dan asam lemak yang

abnormal dapat memberikan kontribusi pada patogenesis. Tingginya kadar gula darah

dapat mengakibatkan malformasi kongenital dengan menginhibisi glikolisis, proses

primer pembentukan energi saat embriogenesis.52 Hiperglikemia memiliki efek

lansung terhadap proliferasi dan migrasi sel neural crest, yang merupakan proses

penting pembentukan jantung.53

HIV+

Temuan abnormal pada EKG yang beragam seperti Ventricular Tachycardia

(VT) dan gangguan konduksi sering ditemukan pada anak penderita HIV, kelainan

irama ini seringkali resisten terhadap terapi konvensional. 54Infeksi HIV pada ibu

diketahui dapat menyebabkan kardiomiopati infantil.1lebih dari 90% anak ydengan

7

HIV memiliki abnormalitas pada echocardiography terutama disfungsi ventrikel kiri,

10% akan mengalami gagal jantung kongestif, 10% akan mengalami gagal jantung

transien, dan 10% akan mengalami serangan jantung atau sudden cardiac death.54

Sepertiga dari anak dengan HIV yang mati akibat gagal jantung berat, prognosisnya

sangat berat dengan 5 year mortalityhingga 80%.

SYSTEMIC LUPUS ERYHTROMATOSUS

Ibu dengan Systemic Lupus Erythromatosus (SLE) sering ditemukan dengan

fetus meninggal dalam kandungan akibat kelainan jantung.1,2jika berhasil hamil dan

melahirkan anaknya sering ditemukan mengalami kelainan pada jaringan nodus

atrioventrikular (AV) yang diperkirakan timbul akibat lewatnya autoantibodi maternal

melalui plasenta.55 ,56Kerusakan ini tamapak jelas pada minggu ke 16 hingga 30,

biasanya pada 22- 24 minggu, dimana intrauterine miokarditis telah merusak AV

node, mengakibatkan kerusakan AV-node dan menggantinya dengan jaringan

fibrosis. AV-blok yang kemudian timbul dapat mengakibatkan bradiaritmia, gagal

jantung, hydrops fetalis dan perikarditis.55,56 Bayi yang lahir dari ibu yang diketahui

SLE harus diobservasi secara ketat untuk kemungkinan gangguan irama jantung

dimasa perinatal.1,2

FENILKETONURIA

Fenilketonuria adalah sebenarnya adalah suatu kelainan genetis yang ditandai

dengan kurangnya enzimfenilalanin hidroksilase (PAH). Enzim ini sangat penting

dalam mengubah asam aminoFenilalanine menjadi asam amino Tirosin. Jika tubuh

kekurangan PAH, fenilalanina akan mengumpul dan berubah menjadi fenilketon,

yang bisa dideteksi dari urin.

Jika dibiarkan, kondisi ini dapat menimbulkan masalah dalam perkembangan

otak, menyebabkan fungsi mental menurun drastis dan serangan-serangan. Meski

demikian, PKU merupakan salah satu dari sedikit penyakit genetis yang bisa

dikendalikan melalui diet. Pasien yang diet rendah fenilalanina dan tinggi tirosina

hampir dapat sembuh total.

Sindroma fenilketonuria maternal timbul akibat efek teratogenik kadar

phenylalanine saat kehamilan, dapat mengakibatkan aborsi, retardasi pertumbuhan,

dan defek kongenital. 57 , 58 , 59 , 60 Anak yang lahir dengan sindroma fenilketonuria

8

biasanya memiliki perkembangan pysicomotor yang terganggu, ganggauan perilaku

dan perkembangan mental yang buruk.Error! Bookmark not defined., 61 Wanita dengan

sindroma fenilketonuria yang tidak mendapatkan terapi memiliki risiko memiliki

anak dengan CHD.Error! Bookmark not defined.,Error! Bookmark not defined.,62

Menurut penelitian terbaru, monitoring diet yang ketat sebelum konsepsi dan

selama kehamilan dapat mengurangi risiko CHD secara signifikan.Error! Bookmark not

defined.-Error! Bookmark not defined. Pada studi kohort wanita dengan fenilketonuria oleh

Rouse et al, nilai mean fenilalanine yang tinggi pada 4 hingga 8 minggu kehamilan

merupakan prediktor kuat memiliki anak dengan CHD,Error! Bookmark not defined. studi

lain menemukan bahwa nilai maternal fenilalanin sekitar 900 μM dapat menjadi batas

risiko timbulnya CHD,Error! Bookmark not defined. sementara penelitian oleh Malaton

melaporkan group ibu dengan nilai fenilalanine > 600 μmol/L pada kehamilan 8

minggu memiliki risiko yang lebih besar melahirkan anak dengan CHD.Error! Bookmark

not defined.

4.4. PENGGUNAAN OBAT

Obat yang diketahui teratogenik terhadap sistem kardiovaskular jika dikonsumsi

oleh ibu antara lain busulfan, lithium, retinoids, thalidomide, dan trimethadione.63

Beragam simpatomimetik amine seperti isoproterenol, epinephrine, dan

norephinephrine telah ditemukan menyebabkan kelainan kongenital pada embrio

ayam.64

Kardiomiosit merupakan sel yang sangat terdifferensiasi yang jarang bereplikasi

setelah kelahiran, karenanya semua agen yang dapat merusak miokard saat kehamilan

dapat secara permanen menimbulkan kelainan jantung. Hilangnya miosit sebelum

kelahiran dapat secara permanen mengakibatkan hilangnya unit fungsional pada

jantung, mengakibatkan jantung tidak mampu beradaptasi secara normal sehingga

gagal jantung lebih mudah terjadi. Kokain diketahui memiliki efek sitotoksik, memicu

timbulnya apoptosis miokard.65

Obat-obat yang diberikan sebelum kelahiran dapat mempengaruhi miokardium

dengan memicu hipertrofi, untuk neonatus, kortikosteroid antenatal dapat bermanfaat,

menurunkan morbiditas dan mortalitas yang timbul akibat distress pernafasan dan

pendarahan interventrikular. Walau demikian paparan fetus terhadap kortikosteroid

maternal dapat pula mengakibatkan merubahan hipertrofik pada miokardium. 66

Penggunaan obat anti inflamasi nonsteroid (OAINS) saat kehamilan dapat pula

9

menjadi ancaman bagi miokardium, obat-obat seperti naproxen, ibuprofen, dan

aspirin dihubungkan dengan hipertensi pulmonal pada neonatus.67

Pada studi prospektif yang melibatkan 49 kehamilan, ibu yang mengkonsumsi

phenytoin atau phenobarbital ditemukan keluaran abnormal sebesar 10 (20.4%)

termasuk 4 aborsi (8.2%), dan 6(12.2%), kelainan kongenital yang terjadi diantaranya

VSD, hypertrophic cardiomiopathy (HCM) dengan fibroelostosis endokardial dan

defek konduksi.68

4.5. PAPARAN ZAT KIMIA

Paparan di Tempat Kerja

Paparan terhadap zat kimia tertentu (pewarna pakaian, leker, dan cat) pada

trisemester pertama kehamilan dihubungkan dengan meningkatnya insidensi CHD.69

Risiko untuk mendapat anak dengan VSD juga meningkat jika ibu menggunakan

pelarut organik di trisemester pertama.

Kontaminan lingkungan yang berpotensi proses pembentukan sistem

kardiovaskular adalah herbisida nitrofen (2,4-dichloro-4’-nitrodiphenyl ether).70 Pada

penelitian binatang zat ini ditemukan meningkatkan insidensi CHD berupa VSD,

DORV, dan TGA, dan timbulnya kelainan kongenital lain pada diafragma dan

ginjal.71

Paparan Insektisida Organochlorine Mirex ditemukan juga mengakibatkan

tingginya kematian fetus pada penelitian terhadap tikus. Jantung ditemukan

mengalami berbagai kelainan konduksi seperti blok, bradikardia, takikardia,

ventricular ekstrasystole, dan atrial fibrillasi. Aritmia ini tampaknya spesifik terjadi

terhadap fetus dan tidak dialami oleh ibunya, beberapa timbul secara transien dan bisa

timbul setelah kelahiran.72

Paparan Air Minum

Kontaminan pada air minum Halogenated hydrocarbon dapat menjadi

kontaminan air minum yang meningkatkan risiko timbulnya CHD. 73 Beberapa

penelitian yang dikerjakan oleh Center for Disease Controland Prevention

menemukan bahwa kontaminan Trichoroethylene (TCE) pada air minum patut

menjadi perhatian.74 Goldberg dan rekan menemukan adanya hubungan antara TCE

pada air minum dan meningkatnya insidensi malformasi jantung pada anak yang

10

ibunya tinggal di daerah yang mengandung kontaminan ini di air minumnya.73 Hal ini

dibuktikan melalui studi eksperimental yang menemukan bahwa TCE dan

dichloroethylene (DCE) menyebabkan efek teratogenik pada embrio ayam yang

sedang tumbuh.75

4.6. PENGARUH NON-GENETIK LAIN

Terdapat penelitian yang dikerjakan di Vellore India yang berusaha menemukan

faktor risiko CHD pada populasi. Mereka menemukan bahwa tempat tinggal orang

tua, usia orang tua, riwayat keluarga, dan urutan lahir anak menjadi faktor risiko

memiliki anak dengan CHD. Tempat tinggal di daerah pedesaan memiliki risiko yang

lebih besar memiliki anak dengan CHD, hal ini kemungkinan besar karena

kebanyakan orangtua di daerah pedesaan Vellore bekerja sebagai buruh pabrik dan

terpapar oleh pelarut organik yang sering digunakan dalam industri di Vellore.

Laporan serupa ditemukan oleh Tikkanenen dan Heinonen76, Zhu77 , Hook78 , dan

Belleti et al79. Usia bapak yang semakin tua ditemukan meningkat risiko CHD secara

bermakna, hal ini dapat dijelaskan dengan semakin banyaknya mutasi yang terjadi.80

Usia ibu yang semakin muda (<20 tahun) atau semakin tua (>35 tahun) saat

kehamilan juga ditemukan meningkatkan risiko anak dengan CHD, hal ini sesuai

dengan beberapa penelitian lainnya.76,81,82 Urutan lahir bayi lebih dari anak kedua

ditemukan secara konsisten meningkatkan risiko timbulnya CHD, temuan ini juga

sesuai dengan beberapa penelitian.83,84,85

4.7. MASA PERINATAL DAN SISTEM KARDIOVASKULARDiantara semua periode tumbuh kembang anak, masa neonatusdihubungkan dengan risiko jejas miokard tertinggi, hal ini dibuktikan denganditemukannya elevasi serum jantung troponin-T.86 Beratnya kerusakan miokardberhubungan erat dengan paparan lingkungan perinatal.86 Kardiomiopatipersisten postnatal berhubungan dengan timbulnya jejas miokard perinatalini.87Anak dengan lahir dari ibu dengan HIV, walau tidak mendapatkan sakitibunya, banyak ditemukan memiliki jantung yang tidak dapat memompa sebaikjantung anak yang sehat, karenanya mereka membutuhkan monitoring yangketat.

11

V. KESIMPULANTerdapat banyak faktor non-genetik yang dapat mempengaruhi keutuhansistem kardiovaskular. Dengan identifikasi dan pemahaman yang baik mengenaifaktor risiko non-genetik ini upaya pencegahan dapat dilakukan sedini mungkinbahkan sebelum adanya konsepsi. Dengan intervensi dini yang baik, diharapkanangka kejadian CHD dapat diturunkan dan kualitas hidup anak dapat lebih baik.

12

DAFTAR PUSTAKA

1. Park MK. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Mosby Elsevier, 2008.2. Keane JH, Lock JE, Flyer DC, Nadas Pediatric Cardiology 2nd ed. Saunders

Elsevier, 2006.3. Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who

die. Acta Pediatr 2005;94:1060-5.4. Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang Q, Correa A, Erickson JD. Mortality

associated with congenital heart defects in the United States: trends and racialdisparities, 1979–1997. Circulation 2001;103:2376-81.

5. Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects ofenvironmental exposures on the cardiovascular system: prenatal period throughadolescence. Pediatrics 2004; 113:1058-69.

6. Botto LD, Correa A. Decreasing the burden of congenital heart anomalies: anepidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Ped Cardiol2003;18:111-21.

7. Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformation: epidemiologyand genetics. In: Allen H, Cark E, Gutgesell H, Driscoll D, editors. Moss andAdams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 6th ed.Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p 64-79.

8. Brent L. Environmental causes of human congenital malformations: thepediatrician’s role in dealing with these complex clinical problems caused by amultiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113:957-68.

9. Patel TH. Basic pathophysiology. In: Hijazi ZM, Koenig P, Zimmerman F.Essential Pediatric Cardiology. New York: McGraw-Hill Medical PublishingDivision; 2004. p. 111-4.

10. Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternalobesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003;111:1152-8.

11. Cedergren MI, Kallen BA. Maternal obesity and infant heart defects. Obes Res2003;11:1065-71.

12. Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age ofgenomics. CMAJ 2002;167:265-73.

13. Autti–Ramo I, Fagerlund A, Ervalahti N, Loimu L, Korkman M, Hoyme HE.Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: clinical delineation of 77 olderchildren and adolescents. Am J Med Genet A 2006;140:137-43.

14. Martinez-Frias ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Frias JL. Risk forcongenital anomalies associated with different sporadic and daily doses ofalcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects ResA Clin Mol Teratol 2004;70:194-200.

13

15. Torfs CP, Christianson RE. Maternal risk factors and major associated defectsin infants with Down syndrome. Epidemiology 1999;10:264-70.

16. Dulskienė V, Gražulevičienė R. Kenksmingi aplinkos veiksniai bei oroužterštumas formaldehidu ir įgimtos širdies anomalijos. (Environmental riskfactors and outdoor formaldehyde and risk of congenital heart malformations.)Medicina (Kaunas) 2005;41:787-95.

17. Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth defects: acohort study. J Am Board Fam Pract 2001;14:330-4.

18. Kallen K. Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol1999;15:731-7.

19. Scherbak Y, Tymchenko O, Galagan, Lynchak O, Omelchenko E, Polka O.Smoking influence on birth of child with birth defects in big city (Kyiv,Ukraine). In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetusand infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow:Jagiellonian University Press; 2007. p. 242.

20. Moller P, Wallin H, Knudsen LE. Oxidative stress associated with exercise,psychological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996;102:17-36.

21. Manahan SE. Toxicological chemistry and biochemistry. 3rd ed. LewisPublishers/CRC Press, Boca Raton, FL; 2003.

22. Tolson CM, Seideler FJ, McCook EC, Stokin TA. Does concurrent or priornicotine exposure interact with neonatal hypoxia to produce cardiac celldamage? Teratology. 1995;52:298–305.

23. Simko F, Braunova Z, Kucharska J, Bada V, Kyselovic J, Gvozdjakova A.Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril.Pharmamazie. 1999;54:314.

24. Wadsworth MEJ, Cripps HA, Midwinter HE, et al. Blood pressure in a nationalbirth cohort at the age of 36 related to social and familial factors, smoking, andbody mass. BMJ 291:1534–1538, 1985.

25. Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemicheart disease in England andWales. Lancet 1:1077–1081, 1986.

26. Barker DPJ, Osmond C. Deaths rates from stroke in England and Walespredicted from post-maternal mortality.BMJ 295:83–86, 1987.

27. Hales CN, Barker DPJ, Clark PMS, et al. Fetal and infant growth and impairedglucose tolerance at age 64 years.BMJ 303:1019–1022, 1991.

28. Barker DPJ, Godfrey KM, Fall C, et al.]Relation of birth weight and childhoodrespiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructiveairway disease. BMJ 303:671–675, 1991.

29. Barker DPJ, Hales CN, Fal CHD, et al. Type 2 (non–insulindependent) diabetesmellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to reducedfetal growth. Diabetologia 36:62–67, 1993.

30. Benediktsson R, Lindsay RC, Noble J, et al. Glucocorticoid exposure in utero:New model for adult hypertension. Lancet 341:339–341, 1993.

31. Johannes CB, Stellato RK, Feldman HA, et al. Relation ofdehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulphate with

14

cardiovascular disease risk factors in women: Longitudinal results from theMassachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 52:95–103, 1999.

32. Phillips DI, Walker BL, Reynolds RM, et al. LBW predicts elevated plasmacortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 35:1301–1306, 2000.

33. Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology ofadult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23:171–175,1994.

34. Hoy WE, Ress M, Kile E, et al. A new dimension to the Barker hypothesis:Lowbirthweight and susceptibility to renal disease. Kidney Int 56:1072–1077,1999.

35. Lackland DT, Bendall HE, Osmond HE, et al. LBWs contribute to high rates ofearly-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch InternMed 160:1472–1476.

36. Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ.Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk forconotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J MedGenet 1995;59:536–45.

37. Kapusta L, Haagmans ML, Steegers EA, Cuypers MH, Blom HJ, Eskes TK.Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteinemetabolism. J Pediatr 1999;135:773–4.

38. Verkleij-Hagoort AC, Verlinde M, Ursem NT et al. Maternalhyperhomocysteinemia is a risk factor for congenital heart disease. BJOG 2006;113:1412–18.

39. Hobbs CA, Cleves MA, Melnyk S, Zhao W, James SJ. Congenital heart defectsand abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteinemetabolism. Am J Clin Nutr 2005;81:147–53.

40. Brauer PR, Tierney BJ. Consequences of elevated homocysteine duringembryonic development and possible modes of action. Curr Pharm Des2004;10:2719–32.

41. Hobbs CA, Cleves MA, Zhao W, Melnyk S, James SJ. Congenital heart defectsand maternal biomarkers of oxidative stress. Am J Clin Nutr 2005;82:598–604.

42. Debier C, Larondelle Y. Vitamins A and E: metabolism, roles and transfer tooffspring. Br J Nutr 2005;93:153–74.

43. Merlet-Benichou C. Influence of fetal environment on kidney development. IntJ Dev Biol 43:453–456, 1999.

44. Gimeno A, Zaragoza R, Vivo-Sese I, Vina JR, Miralles VJ. Retinol, atconcentrations greater than the physiological limit, induces oxidative stress andapoptosis in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol 2004; 13:45–54.

45. Botto LD, Loffredo C, Scanlon KS et al. Vitamin A and cardiac outflow tractdefects. Epidemiology 2001;12:491–6

46. Smedts H, de Vries J, Rakhshandehroo M,Wildhagen M, Verkleij-Hagoort A,Steegers E, Steegers-Theunissen R. High maternal vitamin E intake by diet orsupplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG

15

2009;116:416–423.47. Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD. Genetic and

environmental risk factors of major congenital heart disease: the Baltimore –Washington Infant Study 1981– 1989. Armonk (NY): Futura PublishingCompany; 1997.

48. Nielsen GL, Norgard B, Puho E, Rothman KJ, Sorensen HT, Czeizel AE. Riskof specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes.Diabet Med 2005;22:693-6.

49. Wren C, Birrell G, Hawthorne G. Cardiovascular malformations in infants ofdiabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20.

50. Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabeticmothers: echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25:137-40.

51. Hornberger LK. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart 2006;92:1019-21.52. Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am

2004;51:619-37.53. Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits

migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996;39:401-11.54. Lipshultz SE, Chanock S, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K. Cardiovascular

manifestations of human immunodeficiency infection in infants and children.Am J Cardiol. 1989;63:1489–1497

55. Chameides L, Truex RC, Vetter V, Rashkind WJ, Galioto FM Jr, Noonan JA.Association of maternal systemic lupus erythematosus with congenital completeheart block. N Engl J Med. 1977;297: 1204–1207

56. Kalush F, Rimon E, Keller A, Mozes E. Neonatal lupus erythematosus withcardiac involvement in offspring of mothers with experimental systemic lupuserythematosus. J Clin Immunol. 1994;14:314–322

57. Matalon KM, Platt LD, Acosta PP, Azen C, Walla CA. Nutrient intake andcongenital heart defects in maternal phenylketonuria. Am J Obstet Gynecol2002;187:441-4.

58. Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C. Levy H, Hanley W, et al. Maternalphenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, anddevelopment outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61.

59. Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. TheMaternal Phenylketonuria International Study: 1984–2002. Pediatrics2003;112:1523-9.

60. Kostyk E, Kruczek A, Didycz B, Pietrzyk JJ. Maternal PKU syndrome – theteratogenic effect of the poor – controlled diet in PKU mothers. In:Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant toambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: JagiellonianUniversity Press; 2007. p. 251-2.

61. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R. Rouse BM.Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the MaternalPKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-42.

62. Matalon KM, Acosta PB, Azen C. Role of nutrition in pregnancy with

16

phenylketonuria and birth defects. Pediatrics 2003;112:1534-6.63. DeSantis M, Carducci B, Cavaliere AF, DeSantis L, Straface G, Caruso A.

Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Saf.2001;24:889–901

64. Hodach RJ, Hodach AE, Fallon JF, Folts JD, Bruyere HJ Jr, Gilbert FE. Therole of B adrenergic activity in the production of cardiac and aortic archanomalies in chick embryos. Teratology. 1975;12:33–46

65. Xiao Y-H, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetalmyocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol ExpTher. 2000;292:8–14

66. Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophiccardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatalcorticosteroids. Am J Perinatol. 1999;16:17–21

67. Van Marter LJ, Leviton A, Allred E, et al. Persistent pulmonary hypertension ofthe newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugconsumption during pregnancy. Pediatrics.1996;97:658–663

68. Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F.Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: a prospective study.Ann Neurol. 1987;21:176–182

69. Tikkanen J, Heinonen OP. Occupational risk factors for congenital heartdisease. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64:59–64

70. Manson JM. Mechanism of nitrofen teratogenesis. Environ Health Perspect.1986;70:137–147

71. Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in theneonatal death induced by nitrofen (2,4-dichloro phenyl-pnitrophenyl ether).Toxicology. 1981;20:209–227

72. Grabowski CT, Payne DB. The causes of perinatal death induced by prenatalexposure of rats to the pesticide mirex. Part II: post-natal observations. JToxicol Environ Health. 1983;11:301–308

73. Goldberg SJ, Lebowitz MD, Graver EJ. An association of human congenitalcardiac malformations and drinking water contaminants. J Am Coll Cardiol.1990;16:155–164

74. Bove F, Shim Y, Zeitz P. Drinking water contaminants and adverse pregnancyoutcomes: a review. Environ Health Perspect. 2002;110(suppl 1):61–74

75. Loeber CP, Hendrix MJC, Diez de Pinos S, Goldberg SJ. Trichloroethylene:cardiac teratogen in developing chick embryos. Pediatr Res. 1988;74:740–744

76. Tikkanen, J. and O.P. Heinonen, 1990. Risk factors for cardiovascularmalformations in Finland. Eur. J. Epidemiol., 6: 348-356.

77. Zhu, S., 1993. Survey and analysis on correlative factors with CHD in 12,468pupils in Yimeng mountain area. Chung-Hua-Liu-Hsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih.,14(3): 163-165.

78. Hook, E.B., 1992. Cardiovascular birth defects and prenatal exposure to femalesex hormones: A revaluation of data reanalysis from a large prospective study.Teratology, 46: 261-266.

17

79. Belletti, I., L. Troscel, P. Pisani and F. Berrino, 1993. Retrospective assessmentof exposure by experts: The example of formaldehyde, solvents and mineral oilsamong textile and metal workers. Int. J. Epidemiol., 22(6): S127-S133.

80. Olshan, A.F., P.G. Schnitzer and P.A. Baird, 1994. Paternal age and the risk ofcongenital heart defects. Teratology, 50: 80-84.

81. Zheng, X.Y., X.M. Song, G. Chen, J.P. Chen, Y. Ji, J.L. Wu, J.F. Liu, L. Zhangand X.H. Fan, 2007. Epidemiology of birth defects in high – prevalence areas ofChina. Zhongua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.,28(1): 5-9.

82. Kiryluk et al., 2008. Parental age as risk factor for congenital malformations ina polish population. Paediatr. Perinat. Ep., 22(1): 29-40.

83. Nora, J.J. and A.H. Nora, 1976. Genetic and Environmental factors in theetiology of congenital heart diseases. Southern Med. J., 69(7): 919-926.

84. Rothman, K.J. and D .C. Fyler, 1976. Sex, birth order and maternal agecharacteristics of infants with CHD. Am. J. Epidemiol., 104: 527-534.

85. Tay, S.H., W.C.L. Yip and R. Joseph, 1982. Parental age and birth order inChinese children with CHD. J. Med. Genet., 19: 441-443.

86. Simbre VC II, Sinkin R, Hart S, et al. Unsuspected myocardial injury inotherwise healthy newborns. Pediatr Res. 2002;51:37A

87. Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. The P2C2 HIV Study Group.Cardiovascular status of infants and children of women infected with HIV-1(P2C2 HIV): a cohort study. Lancet. 2002;360:368–373

18

1. 1 Park MK. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Mosby Elsevier,2008.2. 2 Keane JH, Lock JE, Flyer DC, Nadas Pediatric Cardiology 2nd ed. SaundersElsevier, 2006.3. 3 Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who

die. Acta Pediatr 2005;94:1060-5.

4. 4 Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang Q, Correa A, Erickson JD. Mortality

associated with congenital heart defects in the United States: trends and racial

disparities, 1979–1997. Circulation 2001;103:2376-81.

5. 5Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects of

environmental exposures on the cardiovascular system: prenatal period through

adolescence. Pediatrics 2004; 113:1058-69.

6. 6 Botto LD, Correa A. Decreasing the burden of congenital heart anomalies: an

epidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Ped Cardiol

2003;18:111-21.

7. 7 Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformation: epidemiology

and genetics. In: Allen H, Cark E, Gutgesell H, Driscoll D, editors. Moss and

Adams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 6th ed.

Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p 64-79.

8. 8 Brent L. Environmental causes of human congenital malformations: the

pediatrician’s role in dealing with these complex clinical problems caused by a

multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113:957-68.

9. 9 Patel TH. Basic pathophysiology. In: Hijazi ZM, Koenig P, Zimmerman F.

Essential Pediatric Cardiology. New York: McGraw-Hill Medical Publishing

Division; 2004. p. 111-4.

10. 10 Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal

obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003;111:1152-8.

11. 11 Cedergren MI, Kallen BA. Maternal obesity and infant heart defects. Obes

Res 2003;11:1065-71.

12. 12 Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age

of genomics. CMAJ 2002;167:265-73.

13. 13 Autti–Ramo I, Fagerlund A, Ervalahti N, Loimu L, Korkman M, Hoyme HE.

Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: clinical delineation of 77 older

19

children and adolescents. Am J Med Genet A 2006;140:137-43.

14. 14 Martinez-Frias ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Frias JL. Risk for

congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of

alcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects Res

A Clin Mol Teratol 2004;70:194-200.

15. 15 Torfs CP, Christianson RE. Maternal risk factors and major associated defects

in infants with Down syndrome. Epidemiology 1999;10:264-70.

16. 16 Dulskienė V, Gražulevičienė R. Kenksmingi aplinkos veiksniai bei oro

užterštumas formaldehidu ir įgimtos širdies anomalijos. (Environmental risk

factors and outdoor formaldehyde and risk of congenital heart malformations.)

Medicina (Kaunas) 2005;41:787-95.

17. 17 Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth

defects: a cohort study. J Am Board Fam Pract 2001;14:330-4.

18. 18 Kallen K. Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol

1999;15:731-7.

19. 19 Scherbak Y, Tymchenko O, Galagan, Lynchak O, Omelchenko E, Polka O.

Smoking influence on birth of child with birth defects in big city (Kyiv,

Ukraine). In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus

and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow:

Jagiellonian University Press; 2007. p. 242.

20. 20 Moller P, Wallin H, Knudsen LE. Oxidative stress associated with exercise,

psychological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996;102:17-36.

21. 21 Manahan SE. Toxicological chemistry and biochemistry. 3rd ed. Lewis

Publishers/CRC Press, Boca Raton, FL; 2003.

22. 22 Tolson CM, Seideler FJ, McCook EC, Stokin TA. Does concurrent or prior

nicotine exposure interact with neonatal hypoxia to produce cardiac cell

damage? Teratology. 1995;52:298–305.

23. 23 Simko F, Braunova Z, Kucharska J, Bada V, Kyselovic J, Gvozdjakova A.

Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril.

Pharmamazie. 1999;54:314.

24. 24 Wadsworth MEJ, Cripps HA, Midwinter HE, et al. Blood pressure in a

national birth cohort at the age of 36 related to social and familial factors,

smoking, and body mass. BMJ 291:1534–1538, 1985.

20

25. 25 Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic

heart disease in England andWales. Lancet 1:1077–1081, 1986.

26. 26 Barker DPJ, Osmond C. Deaths rates from stroke in England and Wales

predicted from post-maternal mortality.BMJ 295:83–86, 1987.

27. 27 Hales CN, Barker DPJ, Clark PMS, et al. Fetal and infant growth and

impaired glucose tolerance at age 64 years.BMJ 303:1019–1022, 1991.

28. 28 Barker DPJ, Godfrey KM, Fall C, et al.]Relation of birth weight and

childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic

obstructive airway disease. BMJ 303:671–675, 1991.

29. 29 Barker DPJ, Hales CN, Fal CHD, et al. Type 2 (non–insulindependent)

diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to

reduced fetal growth. Diabetologia 36:62–67, 1993.

30. 30 Benediktsson R, Lindsay RC, Noble J, et al. Glucocorticoid exposure in

utero: New model for adult hypertension. Lancet 341:339–341, 1993.

31. 31 Johannes CB, Stellato RK, Feldman HA, et al. Relation of

dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulphate with

cardiovascular disease risk factors in women: Longitudinal results from the

Massachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 52:95–103, 1999.

32. 32 Phillips DI, Walker BL, Reynolds RM, et al. LBW predicts elevated plasma

cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 35:1301–

1306, 2000.

33. 33 Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology of

adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23:171–175,

1994.

34. 34 Hoy WE, Ress M, Kile E, et al. A new dimension to the Barker hypothesis:

Lowbirthweight and susceptibility to renal disease. Kidney Int 56:1072–1077,

1999.

35. 35 Lackland DT, Bendall HE, Osmond HE, et al. LBWs contribute to high rates

of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch

Intern Med 160:1472–1476.

36. 36 Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ.

Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for

conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med

21

Genet 1995;59:536–45.

37. 37 Kapusta L, Haagmans ML, Steegers EA, Cuypers MH, Blom HJ, Eskes TK.

Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine

metabolism. J Pediatr 1999;135:773–4.

38. 38 Verkleij-Hagoort AC, Verlinde M, Ursem NT et al. Maternal

hyperhomocysteinemia is a risk factor for congenital heart disease. BJOG 2006;

113:1412–18.

39. 39 Hobbs CA, Cleves MA, Melnyk S, Zhao W, James SJ. Congenital heart

defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine

metabolism. Am J Clin Nutr 2005;81:147–53.

40. 40 Brauer PR, Tierney BJ. Consequences of elevated homocysteine during

embryonic development and possible modes of action. Curr Pharm Des

2004;10:2719–32.

41. 41 Hobbs CA, Cleves MA, Zhao W, Melnyk S, James SJ. Congenital heart

defects and maternal biomarkers of oxidative stress. Am J Clin Nutr

2005;82:598–604.

42. 42 Debier C, Larondelle Y. Vitamins A and E: metabolism, roles and transfer to

offspring. Br J Nutr 2005;93:153–74.

43. 43 Merlet-Benichou C. Influence of fetal environment on kidney development.

Int J Dev Biol 43:453–456, 1999.

44. 44 Gimeno A, Zaragoza R, Vivo-Sese I, Vina JR, Miralles VJ. Retinol, at

concentrations greater than the physiological limit, induces oxidative stress and

apoptosis in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol 2004; 13:45–54.

45. 45 Botto LD, Loffredo C, Scanlon KS et al. Vitamin A and cardiac outflow tract

defects. Epidemiology 2001;12:491–6

46. 46 Smedts H, de Vries J, Rakhshandehroo M,Wildhagen M, Verkleij-Hagoort A,

Steegers E, Steegers-Theunissen R. High maternal vitamin E intake by diet or

supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG

2009;116:416–423.

47. 47 Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD. Genetic and

environmental risk factors of major congenital heart disease: the Baltimore –

Washington Infant Study 1981– 1989. Armonk (NY): Futura Publishing

Company; 1997.

22

48. 48 Nielsen GL, Norgard B, Puho E, Rothman KJ, Sorensen HT, Czeizel AE.

Risk of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes.

Diabet Med 2005;22:693-6.

49. 49 Wren C, Birrell G, Hawthorne G. Cardiovascular malformations in infants of

diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20.

50. 50 Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic

mothers: echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25:137-40.

51. 51 Hornberger LK. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart 2006;92:1019-

21.

52. 52 Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am

2004;51:619-37.

53. 53 Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits

migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996;39:401-11.

54. 54 Lipshultz SE, Chanock S, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K.

Cardiovascular manifestations of human immunodeficiency infection in infants

and children. Am J Cardiol. 1989;63:1489–1497

55. 55 Chameides L, Truex RC, Vetter V, Rashkind WJ, Galioto FM Jr, Noonan JA.

Association of maternal systemic lupus erythematosus with congenital complete

heart block. N Engl J Med. 1977;297: 1204–1207

56. 56 Kalush F, Rimon E, Keller A, Mozes E. Neonatal lupus erythematosus with

cardiac involvement in offspring of mothers with experimental systemic lupus

erythematosus. J Clin Immunol. 1994;14:314–322

57. 57 Matalon KM, Platt LD, Acosta PP, Azen C, Walla CA. Nutrient intake and

congenital heart defects in maternal phenylketonuria. Am J Obstet Gynecol

2002;187:441-4.

58. 58 Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C. Levy H, Hanley W, et al. Maternal

phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and

development outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61.

59. 59 Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. The

Maternal Phenylketonuria International Study: 1984–2002. Pediatrics

2003;112:1523-9.

60. 60 Kostyk E, Kruczek A, Didycz B, Pietrzyk JJ. Maternal PKU syndrome – the

teratogenic effect of the poor – controlled diet in PKU mothers. In:

23

Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to

ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian

University Press; 2007. p. 251-2.

61. 61 Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R. Rouse BM.

Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the Maternal

PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-42.

62. 62 Matalon KM, Acosta PB, Azen C. Role of nutrition in pregnancy with

phenylketonuria and birth defects. Pediatrics 2003;112:1534-6.

63. 63 DeSantis M, Carducci B, Cavaliere AF, DeSantis L, Straface G, Caruso A.

Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Saf.

2001;24:889–901

64. 64 Hodach RJ, Hodach AE, Fallon JF, Folts JD, Bruyere HJ Jr, Gilbert FE. The

role of B adrenergic activity in the production of cardiac and aortic arch

anomalies in chick embryos. Teratology. 1975;12:33–46

65. 65 Xiao Y-H, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetal

myocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol Exp

Ther. 2000;292:8–14

66. 66 Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophic

cardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatal

corticosteroids. Am J Perinatol. 1999;16:17–21

67. 67 Van Marter LJ, Leviton A, Allred E, et al. Persistent pulmonary hypertension

of the newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory

drug consumption during pregnancy. Pediatrics.1996;97:658–663

68. 68 Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F.

Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: a prospective study.

Ann Neurol. 1987;21:176–182

69. 69 Tikkanen J, Heinonen OP. Occupational risk factors for congenital heart

disease. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64:59–64

70. 70 Manson JM. Mechanism of nitrofen teratogenesis. Environ Health Perspect.

1986;70:137–147

71. 71 Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in the

neonatal death induced by nitrofen (2,4-dichloro phenyl-pnitrophenyl ether).

Toxicology. 1981;20:209–227

24

72. 72 Grabowski CT, Payne DB. The causes of perinatal death induced by prenatal

exposure of rats to the pesticide mirex. Part II: post-natal observations. J

Toxicol Environ Health. 1983;11:301–308

73. 73 Goldberg SJ, Lebowitz MD, Graver EJ. An association of human congenital

cardiac malformations and drinking water contaminants. J Am Coll Cardiol.

1990;16:155–164

74. 74 Bove F, Shim Y, Zeitz P. Drinking water contaminants and adverse

pregnancy outcomes: a review. Environ Health Perspect. 2002;110(suppl 1):61–

74

75. 75 Loeber CP, Hendrix MJC, Diez de Pinos S, Goldberg SJ. Trichloroethylene:

cardiac teratogen in developing chick embryos. Pediatr Res. 1988;74:740–744

76. 76 Tikkanen, J. and O.P. Heinonen, 1990. Risk factors for cardiovascular

malformations in Finland. Eur. J. Epidemiol., 6: 348-356.

77. 77 Zhu, S., 1993. Survey and analysis on correlative factors with CHD in 12,468

pupils in Yimeng mountain area. Chung-Hua-Liu-Hsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih.,

14(3): 163-165.

78. 78 Hook, E.B., 1992. Cardiovascular birth defects and prenatal exposure to

female sex hormones: A revaluation of data reanalysis from a large prospective

study. Teratology, 46: 261-266.

79. 79 Belletti, I., L. Troscel, P. Pisani and F. Berrino, 1993. Retrospective

assessment of exposure by experts: The example of formaldehyde, solvents and

mineral oils among textile and metal workers. Int. J. Epidemiol., 22(6): S127-

S133.

80. 80 Olshan, A.F., P.G. Schnitzer and P.A. Baird, 1994. Paternal age and the risk

of congenital heart defects. Teratology, 50: 80-84.

81. 81 Zheng, X.Y., X.M. Song, G. Chen, J.P. Chen, Y. Ji, J.L. Wu, J.F. Liu, L.

Zhang and X.H. Fan, 2007. Epidemiology of birth defects in high – prevalence

areas of China. Zhongua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.,28(1): 5-9.

82. 82 Kiryluk et al., 2008. Parental age as risk factor for congenital malformations

in a polish population.Paediatr. Perinat. Ep., 22(1): 29-40.

83. 83 Nora, J.J. and A.H. Nora, 1976. Genetic and Environmental factors in the

etiology of congenitalheart diseases. Southern Med. J., 69(7): 919-926.

84. 84 Rothman, K.J. and D .C. Fyler, 1976. Sex, birth order and maternal age

25

characteristics of infants with CHD. Am. J. Epidemiol., 104: 527-534.

85. 85 Tay, S.H., W.C.L. Yip and R. Joseph, 1982. Parental age and birth order in

Chinese children with CHD. J.Med. Genet., 19: 441-443.

86. 86 Simbre VC II, Sinkin R, Hart S, et al. Unsuspected myocardial injury in

otherwise healthy newborns. Pediatr Res. 2002;51:37A

87. 87 Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. The P2C2 HIV Study Group.

Cardiovascular status of infants and children of women infected with HIV-1

(P2C2 HIV): a cohort study. Lancet. 2002;360:368–373