pharmacologie des médicaments anticancéreux dominique charléty pharmacien chu grenoble
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Pharmacologiedes
médicaments anticancéreux
Dominique Charléty
Pharmacien
CHU Grenoble
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DédifférenciationCellulaire
Dérégulation de croissance
Division cellulaire illimitée
Angiogénèse
Perte d’inductiond’apoptose
Invasion etMétastases
L’oncogénèse est une cascade d’évènements qui passe au moins par six étapes, la séquence des évènements étant
variable.
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Spécificités du traitement anticancéreux
Le traitement du cancer :– la chirurgie (exérèse masse tumorale)
– la radiothérapie (destruction locorégionale des C à X rapide)
– les médicaments :• Cytostatiques (destruction générale C en division)• Thérapies ciblées (inhibition spécifique d’1
processus impliqué dans la croissance tumorale)• Traitement « anti-hormones » inhibition de
croissance et de survie des C hormono-dépendantes)
• Immunothérapie
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• Décision thérapeutique :
- tumeur :
type tumeur : chimio - sensibilité différente selon spécificité tumeur (sein, côlon, testicule, poumon…), taille tumeur et étendue tumeur, localisation tumeur…
Stratégie thérapeutique
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Stratégie thérapeutique
- évaluation risque encouru par le patient/envahissement tumoral : taille, ganglions envahis, métastases (classification TNM, ex : T2N0M0)…mais aussi/F risques spécifique à chaque patient tel que l’ âge
- état clinique patient : stade OMS, fonction rénale, fonction hépatique, pathologies associées …
- Patient peut intervenir dans choix.
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Stratégie thérapeutique
Traitement tumeur solide /• adjuvant : tumeur localisée; tt en complément
exérèse pour diminuer risque de rechute (6 cures chimiothérapie puis surveillance)
• néo adjuvant : tumeur localisée mais de grosse taille; chimiothérapie avant chirurgie
• métastatique : tumeur disséminée. Traitement de 1ère ligne métastatique, 2nde ligne métastatique…...
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Stratégie thérapeutique Tumeurs hématologiques :
- lymphome, choix traitement fonction type lymphome, bilan extension et facteurs de risque (1ère ligne de traitement, 2nde ligne…)
- myélome (1ère ligne de traitement, 2nde ligne..)
- leucémie type de la lignée hématopoïétique (lymphoïde, myéloïde…) ainsi que la forme aiguë ou chronique de la maladie
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Spécificités du traitement cytostatique
Cytostatique: diminue ou inhibe multiplication cellulaire
Association de plusieurs médicaments cytostatiques : augmentation efficacité, diminution apparition résistance (mais toxicité augmente)
Choix des médicaments à associer :– Actifs individuellement sur la tumeur– Actifs à des stades différents de la multiplication– Pas de toxicité spécifique commune sur organe
vital (ex: toxicité rénale)
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Spécificités du traitement cytostatiques
Marge thérapeutique faible car agissent sur cellules en phase de multiplication (dont cellules normales)
Prescription fonction de la surface corporelle (fonction poids et taille du patient)
Notion de cure de chimiothérapie : traitement discontinu pour permettre cellules normales de « récupérer toxicité des cytostatiques »
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Cancer du sein, traitement adjuvant
Protocole « TAC » J1
– Taxotère° (docétaxel), 75mg/m2 (poison du fuseau)
– adriamycine (doxorubicine°), 50mg/m2 (intercalant)
– Endoxan° (cyclophosphamide), 500mg/m2 (alkylant)
Fréquence : toutes les 3 semaines, 6cures (J1=21)
Intercure permet récupération cellules normales
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Thérapies ciblées
• Progrès thérapeutique important (inhibition spécifique d’1 processus de croissance de la cellule tumorale):
• Deux mécanismes action possibles :- médicament à action extra cellulaire (voie injectable) le
médicament est un Ac dirigé contre un récepteur membranaire de la cellule tumorale : herceptin (sein), avastin°=antiangiogène ou antiVeGf (sein, colon, poumon), erbitux° (colon, ORL), mabthera° (lymphome), mabcapath°(leucémie lymphoide chronique)
- médicament à action intra cellulaires (voie orale) : pénètre dans cellule et inhibe transmission du signal de prolifération cellulaire : multikinases, tarceva° (poumon, pancréas), sutent° (rein), nexavar° (rein), tyverb°(sein)
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Chen SJ, Cohen RB & Meropol NJ. Targeting signal transduction pathways in colorectal cancer-More than skin deep. J Clin Oncol 2005, 23 :
RECHERCHE DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUESRécepteurs membranaires, voies de signalisation et impact sur la physiologie cellulaire
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Cancer du sein, traitement métastatique
Protocole Herceptin° Taxol° Si récepteurs Herceptin° +++ :
– J1: Herceptin°, 6mg/kg (8mg/kg au J1 de la 1ère cure seulement
– J1 Taxol°, 175mg/m2
– Fréquence : toutes les 3 semaines (J1=J21)
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Médicaments oraux
Développement de plus en plus important de formes orales, ambulatoire mais toxicités identiques formes injectables– Thérapies ciblées:
• Nexavar°, sutent° (rein)• Tarceva° (poumon)• Tyverb°• Glivec°, Tasigna°..
– Cytostatiques : • Methotrexate°, purinéthol°…• Navelbine° (sein, poumon)• Xeloda° (colon)• Témodal (tumeurs cérébrales)
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Spécificités du traitement anticancéreux
Traitement évalué régulièrement pour un patient donné : à chaque cure cliniquement et contrôles biologiques. En situation métastatique contrôle tous les 3 mois efficacité traitement par imagerie (avant si évolution clinique)
Traitement modifié si efficacité insuffisante ou intolérance importante
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Traitements hormonaux Traitement des cancers hormono-dépendants
(hormones = facteurs de croissance tumeur). Possibilité de les associer aux cytostatiques ou thérapies ciblées :
– prostate (métastatique) : • anti androgènes : casodex°,
androcur°,eulexine°,anandron°…(voie orale en continue)
• Analogues de la GRH : décapeptyl°, Enantone°, Zoladex°…(existence forme prolongée)
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Traitements hormonaux
- sein (adjuvant et métastatique) si récepteurs hormonaux présents sur tumeur :
- Traitement adjuvant de 5 ans pour patiente pour lequel risque intermédiaire ou élevé de rechute (+/- bas risque), traitement métastatique : antioestrogènes et antiaromatases
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Spécificités du traitement anticancéreux
Traitement selon des référentiels pour que les patients reçoivent traitement identique quel que soit établissement santé car plusieurs protocoles ou associations possibles pour un même cancer :– référentiels nationaux (institut du cancer) , par
médicament. A partir études cliniques validées.
– régionaux :• par protocoles (validés par études cliniques)• Référentiel de pratiques professionnelles : arbre
décisionnel (exemple 1 page arbre décisionnel traitement cancer sein)
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sss
Cancer du sein limité- traitement adjuvant des tumeurs N+ ou N-
Cancer du sein limité- traitement adjuvant des tumeurs N+ ou N-
Statut ganglionnaire ?Statut ganglionnaire ?
Age? Age?
< 35 ans< 35 ans 35 ans et < 70 ans
35 ans et < 70 ans 70 ans 70 ans
RecommandationChimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50
RecommandationChimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50 RH+ ?RH+ ?
oui non
RecommandationChimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50- si T > 2 cm et SBR 2 ou 3- si T > 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions vasculaires
RecommandationChimiothérapie adjuvante : 6 FAC 50- si T > 2 cm et SBR 2 ou 3- si T > 1 cm et SBR2 ou 3 et Invasions vasculaires
RecommandationChimiothérapie adjuvante6 FAC 50
RecommandationChimiothérapie adjuvante6 FAC 50
Tumeur surexprimant HER2+* ?Tumeur surexprimant HER2+* ?
OuiDiscussion en RCPTrastuzumab + chimiothérapie adjuvante
Discussion en RCPTrastuzumab + chimiothérapie adjuvante
Tumeur ne surexprimant pas HER2+Tumeur ne surexprimant pas HER2+
Tumeur N+ Page 5
Tumeur N+ Page 5
Discussion en RCP
Discussion en RCP
oui non
Tumeurs N-Tumeurs N- Pas d’indication de chimiothérapiePour les T < 1 cm et SBR1Quelque soit l’âge.
Pas d’indication de chimiothérapiePour les T < 1 cm et SBR1Quelque soit l’âge.
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Cancer du côlon, traitement adjuvant
Protocole « LV5FU2 »simplifié J1 : J1
– Elvorine : 200mg/m2 (ou J1 et J2 : 100mg/m2)
J1 et J2 : – Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD– Fluorouracile : 1500mg/m2/jour en perfusion
continue sur 48 heures Fréquence : toutes les 2 semaines, 6mois
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Cancer du côlon, traitement métastatique
Protocole « FolFox » ou « FolFiri » J1 : Eloxatine° 100mg/m2 (schéma FolFox)ou Campto 180mg/m2
(schéma FolFiri) Fluorouracile : 400mg/m2 en IVD Elvorine : 200mg/m2 J1 et J2 : Fluorouracile, 1500mg/m2 par jour, en perfusion
continue Fréquence : toutes les 2 semaines
+/-avastin 1ère ligne métastatique +/-erbitux 2nde ligne métastatique
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Spécificités du traitement anticancéreux
Contrat bon usage du médicament (arrêté août 2005) – oblige informatisation circuit du médicament– respect référentiels cancéro; si patient non
standard, discussion concertation pluridisciplinaire– traçabilité de l’administration des médicaments
= sécurisation; conditionnent aussi remboursement des médicaments onéreux (protocoles cancéro. 2000 à 8000 euros/cure).
– Médicaments potentiellement toxiques pour le préparateur ou le personnel infirmier :préparation des médicaments cytostatiques en unité centralisée sous responsabilité pharmaceutique. Incinération déchets sans compactage.
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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques
=toxicité sur les cellules normales à multiplication rapide
MYELOTOXICITE : toxicité dose dépendante, cumulative et réversible (surveiller par NFS)Neutropénie : peut avoir pour conséquence l ’apparition d ’un problème infectieux (fièvre)
Thrombopénie : entraîne un risque hémorragique
Anémie : fatigue, tachychardie, dyspnée…
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Myélotoxicité Correction :
– par transfusion si toxicité importante (effet rapide mais risques liés à la transfusion)
– administration de facteurs de croissance , en curatif ou mieux en préventif
– Facteurs de croissance des PN : Granocyte°, Neupogen° (1injection /jr pendant 5 à 10 jours à débuter le lendemain cure chimio), Neulasta° (1seule injection par cure le lendemain cure chimio)
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Traitements adjuvants à la chimiothérapie
• Facteurs de croissance des globules rouges érythropoiétine ou EPO : Eprex°, Néorecormon° (1 à 3 administrations SC pour 1 dose 450ug par semaine) ou Aranesp° (1 administration SC post cure)
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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques
LE SYSTEME PILO-FORMATEUR L ’alopécie, obstacle psychologique possible
à l ’acceptation du traitement; fréquente et fonction du médicament
Prévention +/- possible par le port du casque réfrigérant
Penser dès le début du traitement à l ’achat d ’une perruque si traitement très alopéciant(anthracyclines, taxanes, navelbine)
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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques
TOXICITE MUQUEUSE DIGESTIVE Nausées, vomissements : fonction des médicaments et
du patientSouvent nécessité de prescrire un traitement antiémétique (prévention) et si besoin un traitement anxiolytique.
Mucites,stomatites:accentuées par la radiothérapie et l ’immunodépression.Remise en état de la dentition, utilisation de bain de bouche
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Traitements adjuvants à la chimiothérapie
Traitements antiémétiques; choisit en fonction des médicaments prescrits et du patient – primpéran°– zophren°, kytril°, navoban°, anzemet°…– emend°– + corticoide– éventuellement anxiolytique, voir Largactil°
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Toxicités communes aux médicaments cytostatiques
TOXICITE SUR OVOCYTES ET SPERMATOZOIDES
La stérilité est fréquente; elle peut être irréversible.
Penser au prélèvement de sperme chez l ’homme jeune, éventuellement de tissu ovarien chez la femme.
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Toxicités communes des médicaments cytostatiques
EXTRAVASATION Mesure pour éviter une extravasation :
vérifier le retour sanguin avant l ’administration
Signes d ’une extravasation : brûlure, picotement, douleur au point d ’injection, voire induration, œdème; absence de retour sanguin
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Extravasation Que faire : arrêt de la perfusion dès la suspiscion
de l ’extravasation et prévenir le médecin
Délimiter la zone extravasée. En pratique, essayer de retirer le médicament (seringue=aiguille) paraît illusoire.
Si le médicament extravasé présente une toxicité locale importante, il paraît judicieux d ’hospitaliser le patient, de retirer la chambre implantable, et de nettoyer la zone contaminée (chirurgien).
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Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique
Toxicité cardiaque, avec les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine…) : risque d ’IC.
Contrôle electrocardiogramme à chaque cure et FEV tous les 3 mois
Existence d ’une dose maximale cumulée pour chaque anthracycline (550mg/m2 doxorubicine)
Cardioxane° (antidote de cette toxicité, testé avec épirubicine et doxorubicine) : à administrer avant anthracyclines
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Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique
Toxicité neurologique (Vincristine°=Oncovin°,Eloxatine°, Taxol°, Cisplatine°)
Risque de convulsions avec Vincristine°, Oncovin° : dose maximale de 2 mg par injection.
Neuropathies périphériques surtout; problèmes centraux possibles.
Surdité pour le cisplatine
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Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique
Toxicité rénale (cisplatine, methotrexate = ledertrexate). Dose maximale de Cisplatine 120mg/m2 toutes les 3 semaines
Prévenue par une hyperhydratation; surveillance de la fonction rénale par le dosage de la créatinine
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Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique
Toxicité vésicale (Endoxan°, Holoxan°) : cystite hémorragique
Evitée par l ’administration concomitante d ’un antidote, l ’Uromitexan°.Systématique avec l ’Holoxan°, pas avec l ’Endoxan° (fonction des posologies).
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Toxicités particulières à chaque médicament cytostatique
Risque carcinogène (Endoxan°, Alkéran°…)
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Toxicité des Ac monoclonaux
Réactions liés à la perfusion : allergie, intolérance, choc anaphylactique, frissons, fièvre, douleur thoracique, dyspnée, céphalées, douleur thoracique, oedèmes…..
Arrêt perfusion. Matériel de réanimation immédiatement disponible et surveillance étroite lors 1ère administration.
Reprise possible si disparition symptômes, augmentation progressive débit perfusion, présence médecin.
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Toxicité particulière des Ac monoclonaux
Herceptin : toxicité cardiaque (rare)
Avastin : asthénie, nausées, diarrhée, hémorragies, thromboembolies artérielles
Erbitux : acnée
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Traitements adjuvants à la chimiothérapie
Biphosphonates (diminuent résorption osseuse et ralentit développement lésions) :– injectable, 1 administration toutes les 3 à 4
semaines : zometa°, bondronat°, (arédia°) : prévention apparition métastases osseuses ou complications osseuses sein, prostate, bronches, rein.
– Orales: lytos°, clastoban°