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8/3/2019 Pier Vincenzo Piazza et al- Glucocorticoids have state-dependent stimulant effects on the mesencephalic dopaminer

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P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USAV o l . 9 3 , p p . 8 7 1 6 - 8 7 2 0 , A u g u s t 1 9 9 6N e u r o b i o l o g y

G l u c o c o r t i c o i d s have s t a t e - d e p e n d e n t s t i m u l a n t e f f e c t s on t h em e s e n c e p h a l i c d o p a m i n e r g i c t r a n s m i s s i o n( d r u g a b u s e / c o r t i c o s t e r o n e / n u c l e u s a c c u m b e n s / i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s / m i c r o d i a l y s i s )

P I E R V I N C E N Z O P I A Z Z A * , F R A N ( O I S E R O U G E ' - P O N T , VERONIQUE D E R O C H E , S T E F A N I A M A C C A R I , H E R V E I S I M O N ,A N D M IC HE L L E M O A LL a b o r a t o i r e d e P s y c h o b i o l o g i e d e s C o m p o r t e m e n t s A d a p t a t i f s , I n s t i t u t N a ti o na l d e l a S a n t e e t d e l a R e c h e r c h e M e d i c a l U n i t e 2 5 9 , U n i v e r s i t e d e B o r d e a u x I I ,D o m a i n e d e C a r r e i r e , Rue C a m i l l e S a i n t - S a e n s , 3 3 0 7 7 B o r d e a u x C e d e x , F r a n c eC o m m u n i c a t e d b y L o u i s S o k o l o f f , N a t i o n a l I n s t i t u t e s o f H e a l t h , B e t h e s d a , MD, A p r i l 2 6 , 1 9 9 6 ( r e c e i v e d f o r r e v i e w J a n u a r y 1 2 , 1 9 9 6 )A B S T R A C T A n i n c r e a s e i n t h e a c t i v i t y o f m e s e n c e p h a l i cd o p a m i n e r g i c n e u r o n s h a s b e e n i m p l i c a t e d i n t h e a p p e a r a n c eo f p a t h o l o g i c a l b e h a v i o r s s u c h a s p s y c h o s i s a n d d r u g a b u s e .S e v e r a l o b s e rv a t i o ns s u g g e s t t h a t g l u c o c o r t i c o i d s m i g h t c o n -t r i b u t e t o s u c h a n i n c r e a s e i n d o p a m i n e r g i c a c t i v i t y . T h ep r e s e n t e x p e r i m e n t s t h e r e f o r e a n a l y z e d t h e e f f e c t s o f c o r t i c o -s t e r o n e , t h e m a j o r g l u c o c o r t i c o i d i n t h e r a t , b o t h o n d o p a m i n er e l e a s e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s o f f r e e l y m o v i n g a n i m a l s b ym e a n s o f m i c r o d i a l y s i s , a n d o n l o c o m o t o r a c t i v i t y , a b e ha v i o rd e p e n d e n t o n a c c u m b e n s d o p a m i n e . G i v e n t h a t g l u c o c o r t i -c o i d s h a v e c e r t a i n s t a t e - d e p e n d e n t n e u r o n a l e f f e c t s , t h e i ra c t i o n o n d o p a m i n e w a s s t u d i e d i n s i t u a t i o n s d i f f e r i n g i nd o p a m i n e r g i c t o n u s , i n c l u d i n g d u r i n g t h e l i g h t a n d d a r kp h a s e s o f t h e c i r c a d i a n c y c l e , d u r i n g e a t i n g , a n d i n g r o u p s o fa n i m a l s d i f f e r i n g i n t h e i r l o c o m o t o r r e a c t i v i t y t o n o v e l t y .D o p a m i n e r g i c a c t i v i t y i s i n c r e a s e d i n t h e d a r k p e r i o d , f u r t h e ri n c r e a s e d d u r i n g f o o d - i n t a k e , a n d i s h i g h e r i n r a t s d e f i n e d a sh i g h r e s p o n d e r s t o n o v e l t y t h a n i n l o w r e s p o n d e r s . C o r t i c o -s t e r o n e , p e r i p h e r a l l y a d m i n i s t e r e d i n a d o s e t h a t a p p r o x i -m a t e s s t r e s s - i n d u c e d p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s , i n c r e a s e d e x t r a -c e l l u l a r c o n c e n t r a t i o n s o f d o p a m i n e , a n d t h i s i n c r e a s e w a sa u g m e n t e d i n t h e d a r k p h a s e , d u r i n g e a t i n g , a n d i n h i g hr e s p o n d e r r a t s . C o r t i c o s t e r o n e h a d l i t t l e o r n o e f f e c t s i n t h el i g h t p h a s e a n d i n l o w r e s p o n d e r r a t s . C o r t i c o s t e r o n e a l s os t i m u l a t e d l o c o m o t o r a c t i v i t y , a n e f f e c t t h a t p a r a l l e l e d t h er e l e a s e o f d o p a m i n e a n d w a s a b o l i s h e d b y n e u r o c h e m i c a l( 6 - h y d r o x y d o p a m i n e ) d e p l e t i o n o f a c c u m b e n s d o p a m i n e . I nc o n c l u s i o n , g l u c o c o r t i c o i d s h a v e s t a t e - d e p e n d e n t s t i m u l a n te f f e c t s o n m e s e n c e p h a l i c d o p a m i n e r g i c t r a n s m i s s i o n , a n d a ni n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e s e t w o f a c t o r s m i g h t b e i n v o l v e d i n t h ea p p e a r a n c e o f b e h a v i o r a l d i s t u r b a n c e s .I t i s g e n e r a l l y a d m i t t e d t h a t a n i n c r e a s e i n t h e a c t i v i t y o f t h em e s e n c e p h a l i c d o p a m i n e r g i c ( D A ) n e u r o n s i s r e l a t e d t o t h ea p p e a r a n c e o f p a t h o l o g i c a l b e h a v i o r s . T h e m a j o r a n t i p s y c h o t i cd r u g s a r e a n t a g o n i s t s o f DA r e c e p t o r s ( 1 ) a n d p r o l o n g e d u s eo f p s y c h o t r o p i c c o m p o u n d s known t o i n c r e a s e DA a c t i v i t y c a ni n d u c e p s y c h o t i c s y m p t o m s ( 2 ) . F u r t h e r m o r e , a n e n h a n c e dDA a c t i v i t y i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s i s a s s o c i a t e d w i t h a ni n c r e a s e d v u l n e r a b i l i t y t o d e v e l o p d r u g s e l f - a d m i n i s t r a t i o n i nl a b o r a t o r y r a t s ( 3 ) .I n d i r e c t o b s e r v a t i o n s s u g g e s t t h a t g l u c o c o r t i c o i d s , t h e f i n a lp r o d u c t o f t h e a c t i v a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s - p i t u i t a r y -a d r e n a l a x i s b y s t r e s s , m i g h t b e o n e f a c t o r c a p a b l e o f i n c r e a s i n gt h e a c t i v i t y o f m e s e n c e p h a l i c DA n e u r o n s . DA n e u r o n s e x -p r e s s c o r t i c o s t e r o i d r e c e p t o r s ( 4 ) a n d d o p a m i n e - m e d i a t e db e h a v i o r s a r e p r o f o u n d l y f a c i l i t a t e d b y g l u c o c o r t i c o i d s ( 5 ) .F u r t h e r m o r e , i n c r e a s e d g l u c o c o r t i c o i d l e v e l s c a n i n d u c e b e -h a v i o r a l c h a n g e s s i m i l a r t o t h o s e a t t r i b u t e d t o e n h a n c e d DAa c t i v i t y . I n h u m a n s , h i g h l e v e l s o f g l u c o c o r t i c o i d s c a n i n d u c e

mood c h a n g e s r a n g i n g f r o m e u p h o r i a t o p s y c h o s i s ( 6 , 7 ) . I na n i m a l s , g l u c o c o r t i c o i d s , w i t h i n t h e r a n g e o f s t r e s s o r - i n d u c e dp l a s m a c o n c e n t r a t i o n s , i n c r e a s e t h e p r o p e n s i t y t o d e v e l o ps e l f - a d m i n i s t r a t i o n o f d r u g s o f a b u s e ( 8 ) .T h e e x p e r i m e n t s r e p o r t e d h e r e e x a m i n e t h e d i r e c t e f f e c t o nd o p a m i n e o f a n i n c r e a s e i n g l u c o c o r t i c o i d l e v e l s m i m i c k i n gt h a t i nd u c e d b y a p h y s i o l o g i c a l s t r e s s o r . B e h a v i o r a l a n d b i o -c h e m i c a l i n d i c a t o r s o f t h e DA r e s p o n s e t o c o r t i c o s t e r o n e w e r ea n a l y z e d i n e x p e r i m e n t a l s i t u a t i o n s k n o w n t o d i f f e r w i t hr e s p e c t t o t h e a c t i v i t y o f t h e m i d b r a i n DA s y s t e m . T h i se x p e r i m e n t a l s e t t i n g w a s c h o s e n b e c a u s e g l u c o c o r t i c o i d s h a v ec e r t a i n s t a t e - d e p e n d e n t n e u r o n a l e f f e c t s . I n p a r t i c u l a r , e l e c -t r o p h y s i o l o g i c a l d a t a s u g g e s t t h a t g l u c o c o r t i c o i d e f f e c t s d e -p e n d o n b a c k g r o u n d n e u r o n a l a c t i v i t y ( 9 ) . F o r e x a m p l e ,g l u c o c o r t i c o i d s m o d i f y t h e membrane p o t e n t i a l o f h i p p o c a m -p a l C Al c e l l s i n s l i c e p r e p a r a t i o n w h e n t h e s e n e u r o n s a r e i n ad e p o l a r i z e d s t a t e , b u t h a v e n o e f f e c t i n r e s t i n g c o n d i t i o n s ( 9 ) .I n t h e f i r s t e x p e r i m e n t , b e h a v i o r a l a n d b i o c h e m i c a l DAe f f e c t s o f g l u c o c o r t i c o i d s w e r e c o m p a r e d i n t h e l i g h t a n d d a r kp h a s e s o f t h e c i r c a d i a n c y c l e , a n d DA a c t i v i t y w a s h i g h e r i n t h ed a r k t h a n i n t h e l i g h t p h a s e ( 1 0 ) . I n t h e s e c o n d e x p e r i m e n t , t h ee f f e c t s o f g l u c o c o r t i c o i d s w e r e s t u d i e d d u r i n g e a t i n g a n dd r i n k i n g , g i v e n t h a t DA a c t i v i t y f u r t h e r i n c r e a s e s d u r i n g t h e s eb e h a v i o r a l a c t i v i t i e s ( 1 1 ) . I n t h e t h i r d e x p e r i m e n t , t h e b e h a v -i o r a l a n d b i o c h e m i c a l e f f e c t s o f g l u c o c o r t i c o i d s w e r e s t u d i e di n g r o u p s o f a n i m a l s f u r t h e r d i f f e r i n g i n DA a c t i v i t y . F o r t h i sp u r p o s e , r a t s s e p a r a t e d o n t h e b a s i s o f t h e i r b e h a v i o r a l r e a c -t i v i t y t o n o v e l t y w e r e c o m p a r e d . As s u c h , h i g h r e s p o n d e r r a t s( H R s ) d e m o n s t r a t e a h i g h e r b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o s t r e s s a n dp s y c h o s t i m u l a n t d r u g s ( 1 2 ) a n d h a v e h i g h e r DA a c t i v i t y i nc o m p a r i s o n w i t h l o w r e s p o n d e r r a t s ( L R s ) ( 1 3 , 1 4 ) .I n t h e e x p e r i m e n t s o u t l i n e d a b o v e , c o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e dc h a n g e s i n l o c o m o t i o n a n d d o p a m i n e r e l e a s e i n t h e n u c l e u sa c c u m b e n s h a v e b e e n a n a l y z e d . A b e h a v i o r a t l e a s t p a r t i a l l yd e p e n d e n t o n n u c l e u s a c c u m b e n s d o p a m i n e ( 1 5 ) , l o c o m o t i o nw a s s t u d i e d i n a n i m a l s e i t h e r w i t h a n i n t a c t o r w i t h a l e s i o n e dm e s o a c c u m b e n s DA p r o j e c t i o n . D o p a m i n e r e l e a s e wa s e s t i -m a t e d b y m e a s u r i n g c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r c o n c en tr a t io n s o fd o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s o f f r e e l y m o v i n g r a t s u s i n gt h e m i c r o d i a l y s i s t e c h n i q u e .

METHODS AND MATERIALSG e n e r a l M e t h o d s

A n i m a l s a n d H o u s i n g C o n d i t i o n s . M a l e S p r a g u e - D a w e l yr a t s ( I f f a C r e d o ) w e i g h i n g 2 8 0 - 3 0 0 g w e r e i n d i v i d u a l l y h o u s e dw it h a d l i b i t u m a c c e s s t o f o o d a n d w a t e r . T h e l i g h t / d a r k c y c l e( l i g h t s w e r e o n f r o m 6 a . m . t o 8 p . m . ) , t e m p e r a t u r e ( 2 2 C ) , a n dh u m i d i t y ( 6 0 % ) w e r e k e p t c o n s t a n t i n t h e a n i m a l h o u s e .A b b r e v i a t i o n s : HR, h ig h r e sp o nd e r ; L R , l o w r e s p o n d e r ; 6-OHDA,6 - h y d r o x y - d o p a m i n e ; DA , d o p a m i n e r g i c .* T o w h o m r e p r i n t r e q u e s t s s h o u l d b e a d d r e s s e d .

8716

T h e p u b l i c a t i o n c o s t s o f t h i s a r t i c l e w e r e d e f r a y e d i n p a r t b y p a g e c h a r g ep a y m e n t . T h i s a r t i c l e m u s t t h e r e f o r e b e h e r e b y m a r k e d " a d v e r t i s e m e n t " i na c c o r d a n c e w i t h 1 8 U . S . C . 1 7 3 4 s o l e l y t o i n d i c a t e t h i s f a c t .


2/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 3 ( 1 9 9 6 ) 8 7 1 7A n i m a l s w e r e a l l o w e d t o a c c l i m a t e t o t h e a n i m a l h o u s e f o r 1w e e k b e f o r e e x p e r i m e n t s w e r e s t a r t e d .D r u g s a n d Drug A d m i n i s t r a t i o n . F o r a l l e x p e r i m e n t s , c o r -t i c o s t e r o n e - 2 1 - h e m i s u c c i n a t e ( A g r a r , Rome) w a s u s e d a n dc o n c e n t r a t i o n s w e r e e x p r e s s e d a s c o r t i c o s t e r o n e b a s e . C o r t i -c o s t e r o n e w a s a d m i n i s t e r e d e i t h e r i n t r a v e n o u s l y ( 0 . 7 5 m g / k gd i s s o l v e d i n a 0 . 9 % N a C l s a l i n e s o l u t i o n ) o r o r a l l y ( 1 0 0 , t g / m ld i s s o l v e d i n t a p w a t e r ) . N a C l ( 0 . 9 % ) a n d t a p w a t e r w e r e a l s ou s e d a s v e h i c l e s f o r m a t c h e d c o n t r o l s .L o c o m o t o r R e s p o n s e t o C o r t i c o s t e r o n e . L o c o m o t o r r e -s p o n s e t o c o r t i c o s t e r o n e w a s e v a l u a t e d i n a c t i v i t y b o x e s ( 3 5 x3 7 . 5 cm b a s e , 5 0 - c m h i g h ) . A l o c o m o t o r a c t i v i t y c o u n t w a sr e c o r d e d e a c h t i m e a r a t c r o s s e d t h e f u l l d i s t a n c e ( 1 5 c m )b e t w e e n p h o t o c e l l s l o c a t e d o n e a c h o f t h e t w o l o n g s i d e s .C o n s t i t u t i o n o f H i g h a n d L ow R e s p o n d e r G r o u p s . One d a ya t 4 p . m . , b e f o r e a n y o t h e r e x p e r i m e n t a l m a ni p ul a t i o n , a n i m a l sw e r e p l a c e d i n a n o v e l e n v i r o n m e n t ( a c i r c u l a r c o r r i d o r , 1 0 cmw i d e a n d 7 0 cm i n d i a m e t e r ) . L o c o m o t o r a c t i v i t y s c o r e s( e x p r e s s e d i n p h o t o c e l l c o u n t s ) a c c u m u l a t e d o v e r 2 h r w e r eu s e d t o d i v i d e r a t s i n t o t w o - g r o u p s : ( i ) HR ( r a t s w i t h a c t i v i t ys c o r e s a b o v e t h e m e d i a n o f t h e w h o l e g r o u p ) a n d ( i i ) L R ( t h er e m a i n d e r o f t h e r a t s ) . T h i s s e l e c t i o n c r i t e r i a i s i d e n t i c a l t o t h eo n e u s e d t o d e m o n s t r a t e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e HR a n d L Rg r o u p s i n DA a c t i v i t y ( 1 3 , 1 4 ) , p s y c h o s t i m u l a n t - i n d u c e d l o c o -m o t i o n , a n d s e l f - a d m i n i s t r a t i o n ( 1 2 ) .C a t h e t e r I m p l a n t a t i o n . A n i m a l s w e r e i m p l a n t e d w i t h i n t r a -c a r d i a c c a t h e t e r s ( S i l a s t i c , 8 0 A L I d e a d v o l u m e ) u n d e r e t h e ra n e s t h e s i a a n d a l l o w e d a t l e a s t 1 w e e k o f p o s t o p e r a t o r yr e c o v e r y . D u r i n g t h i s p e r i o d , t he c a th et er w a s f i l l e d w i t h ah e p a r i n s o l u t i o n ( 1 0 0 u n i t s / m l ) .L e s i o n o f t h e Meso-DA T e r m i n a l s . U n d e r c h l o r a l h y d r a t ea n e s t h e s i a ( 5 0 0 m g / k g , i . p . ) , r a t s w e r e p l a c e d i n a s t e r e o t a x i ca p p a r a t u s a n d i n j e c t e d ( o v e r 4 m i n ) b i l a t e r a l l y w i t h e i t h e r 1 , u lo f a 6 - h y d r o x y d o p a m i n e (6-OHDA) s o l u t i o n ( 4 , t g / I u l ) o r 1 , l Io f v e h i c l e ( 0 . 9 % N a C l c o n t a i n i n g a s c o r b i c a c i d , 0 . 2 m g / m l ) .T h e c o o rd i na te s o f i n j e c t i o n w e r e A = 2 . 3 mm, L = 1 . 7 mm,V = 7 . 5 mm a n d w e r e m e a s u r e d f r o m b r e g m a ( 1 6 ) ; t h e i n c i s o rb a r w a s p l a c e d 5 mm a b o v e t h e i n t e r a u r a l l i n e . One h o u rb e f o r e t h e l e s i o n , r a t s w e r e i n j e c t e d w i t h d e s i p r a m i n e ( 2 5m g / k g , i . p . ) t o p r o t e c t t h e n o r a d r e n e r g i c s y s t e m f r o m t h en e u r o t o x i n . N u c l e u s a c c u m b e n s c o n c e n t r a t i o n s ( n a n o g r a m sp e r m i l l i g r a m o f p r o t e i n ) o f n o r a d r e n a l i n e , d o p a m i n e , a n ds e r o t o n i n w e r e m e a s u r e d i n b r a i n t i s s u e b y h i g h - p r e s s u r e l i q u i dc h r o m a t o g r a p h y ( H P L C ) w i t h e l e c t r o c h e m i c a l d e t e c t i o n .M i c r o d i a l y s i s . U n d e r s o d i u m p e n t o b a r b i t a l a n e s t h e s i a ( 5 0m g / k g , i . p . ) , r a t s w e r e i m pl a n te d w i t h a g u i d e c a n n u l a ( CMA/1 1 - S w e d e n ) t h a t w a s l o w e r e d t o 2 mm a b o v e t h e n u c l e u sa c c u m b e n s . T h e c o o r d i n a t e s r e l a t i v e t o b r e g m a w e r e A = 3 . 6mm, L = 2 . 0 mm, V = 6 . 5 mm, a t a l a t e r a l a n g l e o f 6 ( 1 6 ) .A f t e r a t l e a s t 1 0 d a y s o f r e c o v e r y , t h e m i c r o d i a l y s i s p r o b e( C M A / 1 1 , 2-mm m e m b r a n e l e n g t h ) w a s i n s e r t e d t h r o u g h t h eg u i d e c a n n u l a . Tw o d a y s l a t e r , t h e a n i m a l w a s t r a n s f e r r e d t ot h e d i a l y s i s c a g e ( 3 1 x 3 1 cm b a s e , 4 7 cm h i g h ) , t h e p r o b e w a sc o n n e c t e d t o a s y r i n g e pump ( H a r v a r d 2 2 ) v i a a t w o - c h a n n e ls w i v e l , a n d t h e p e r f u s i o n ( 2 A l p e r m i n ) s t a r t e d . B r a i n d i a l y s i sw a s p e r f o r m e d w i t h a f u l l y a u t o m a t i c o n - l i n e s y s t e m ( 1 3 ) .HP L C c o u p l e d t o a c o u l o m e t r i c d e t e c t o r ( C o u l o c h e m I I , E S A ,B e d f o r d , M A ) w a s u s e d t o d e t e c t d o p a m i n e ( 0 . 5 p g d e t e c t i o nl i m i t ) . E x p e r i m e n t a l m a n i p u l a t i o n s w e r e b e g u n a f t e r t h r e ec o n s e c u t i v e d i a l y s a t e s a m p l e s s h o w e d l e s s t h a n 10% v a r i a t i o ni n p e a k h e i g h t . T h e a v e r a g e d o p a m i n e b a s a l l e v e l o f a l le x p e r i m e n t a l a ni ma l s w a s 0 . 2 9 6 0 . 1 5 p g / l A ( 1 . 9 2 6 n M ) .R e s u l t s w e r e e x p r e s s e d a s p e r c e n t a g e s o f b a s e l i n e ( t h e a v e r a g eo f t h e l a s t t h r e e p r e t r e a t m e n t v a l u e s ) . A t t h e e n d o f t h ee x p e r i m e n t s , c a n n u l a p l a c e m e n t s w e r e v e r i f i e d h i s t o l o g i c a l l yo n 5 0 , u m t h i o n i n - s t a i n e d c o r o n a l s e c t i o n s .S t a t i s t i c s . L o c o m o t o r a c t i v i t y s c o r e s , c h a n g e s i n e x t r a c e l -l u l a r d o p a m i n e c o n c e n t r a t i o n s , a n d c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s w e r ec o m p a r e d b y a n a l y s e s o f v a ri a n c e (A N O V A) f o r r e p e a t e dm e a s u r e s . F o r t h e s t u d i e s o f c o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o -

t i o n a f t e r 6 - O H D A l e s i o n a n d H R s / L R s , a w i t h i n - s u b j e c td e s i g n w a s u s e d . F o r a l l o t h e r a n a l y s e s , t h e t r e a t m e n t ( t w ol e v e l s : v e h i c l e a n d c o r t i c o s t e r o n e ) w a s u s e d a s a b e t w e e n f a c t o r .P r o c e d u r e s

DA R e s p o n s e s t o C o r t i c o s t e r o n e i n t h e L i g h t a n d DarkP e r i o d s . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n . A n i m a l s w e r ep l a c e d i n t h e a c t i v i t y c a g e s f o r a 2 - h r h a b i t u a t i o n p e r i o d a n dw e r e i n f u s e d a f te r wa r d w i t h e i t h e r s a l i n e ( n = 8 ) o r c o r t i c o -s t e r o n e ( 0 . 7 5 m g / k g ; n = 8 ) t w o t i m e s : o n c e i n t h e d a r k p e r i o d( 9 p . m . ) a n d o n c e i n t h e l i g h t p e r i o d ( 1 1 a . m . ) . 6 - O H D A ( n =8 ) a n d s h a m - l e s i o n e d r a t s ( n = 8 ) r e c e i v e d i n f u s i o n s i n t h e d a r kp e r i o d , o v e r 2 d a y s , o f e i t h e r s a l i n e o r c o r t i c o s t e r o n e . F o r b o t he x p e r i m e n t s , a l a t i n s q u a r e d e s i g n w a s u s e d . Tw o a d d i t i o n a lg r o u p s o f r a t s w e r e i n f u s e d i n t h e l i g h t p e r i o d w i t h e i t h e r 1 . 5m g / k g c o r t i c o s t e r o n e ( n = 8 ) o r s a l i n e ( n = 8 ) . I n f u s i o n s w e r ep e r f o r m e d t h r o u g h t h e i n t r a c a r d i a c c a t h e t e r c o n n e c t e d t o ap o l y et hy l e ne t u b e ( 4 0 cm l o n g ) , w h i c h w a s d i s c o n n e c t e d a t t h ee n d o f t h e i n f u s i o n .C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a -t i o n s o f d o p a m i n e . A f t e r 2 h r o f h a b i t u a t i o n t o t h e d i a l y s i s c a g e ,g r o u p s o f r a t s w e r e i n f u s e d a s d e s c r i b e d a b o v e e i t h e r i n t h el i g h t p e r i o d ( 1 1 a . m . ) [ s a l i n e , n = 4 ; c o r t i c o s t e r o n e ( 0 . 7 5m g / k g ) , n = 4 ] o r i n t h e d a r k p e r i o d ( 9 p . m . ) [ s a l i n e , n = 4 ;c o r t i c o s t e r o n e ( 0 . 7 5 m g / k g ) , n = 5 ] . E x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a -t i o n s o f d o p a m i n e w e r e m e a s u r e d f o r 2 h r o v e r 2 0 m i n s a m p l e s( 4 0 p u l ) .DA R e s p o n s e t o C o r t i c o s t e r o n e D u r i n g E a t i n g a n d D r i n k -i n g . A n i m a l s w e r e b r o u gh t t o t h e d i a l y s i s room i n t h e i r homec a g e 4 8 h r b e f o r e t he t e s t a n d c o n n e c t e d t o a du mmy p e r f u s i o na p p a r a t u s t o a l l o w h a b i t u a t i o n t o t h e t e s t c o n d i t i o n . Two h o u r sb e f o r e t h e b e g i n n i n g o f t h e d a r k p e r i o d , t h e p e rf u s io n o f t h em i c r o d i a l y s i s p r o b e s t a r t e d a n d d r i n k i n g b o t t l e s w e r e w i t h -d r a w n . When t h r e e d o p a m i n e s a m p l e s s h o w e d a v a r i a t i o n o fl e s s t h a n 1 0 % , h a l f o f t h e a n i m a l s ( n = 8 ) r e c e i v e d t a p w a t e ra n d t h e o t h e r h a l f ( n = 1 0 ) r e c e i v e d a c o r t i c o s t e r o n e s o l u t i o n( 1 0 0 , u g / m l ) . T h e t h r e e s a m p l e s p r e c e d i n g t h e s t a r t o f d r i n k i n gf o r e a c h a ni ma l w e r e c o n s i d e r e d t h e b a s e l i n e , a n d v a r i a t i o n so f e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e c o n c e n t r a t i o n s a n d t h e a m o u n t o ff l u i d c o n s u m e d w e r e m e a s u r e d f o r 6 h r e v e r y 3 0 m i n . C o r t i -c o s t e r o n e w a s d i s s o l v e d i n t h e d r i n k i n g w a t e r t o e n s u r e t h a t i t sa d m i n i s t r a t i o n w a s c o n t i n g e n t u p o n e a t i n g a n d d r i n k i n g , b e -c a us e t he y a r e s t r i c t l y a s s o c i a t e d i n t h e r o d e n t ( 1 7 ) . F u r t h e r -m o r e , p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s h a v e s h o w n t h a t s p o n t a n e o u se a t i n g i s d i s r u p t e d b y t h e m a n i p u l a t i o n s n e c e s s a r y t o p e r f o r ma p a r e n t e r a l i n j e c t i o n .DA R e s p o n s e t o C o r t i c o s t e r o n e i n HR a n d L R R a t s . C o r -t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o -m o t i o n w a s s t u d i e d o n l y i n t h e d a r k p e r i o d . W i t h a p r o c e d u r ei d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d a n d a f t e r a l a t i n s q u a r ed e s i g n , HR ( n = 8 ) a n d L R ( n = 8 ) a n i m a l s w e r e i n f u s e di n t r a v e n o u s l y o v e r 2 d a y s w i t h e i t h e r s a l i n e o r c o r t i c o s t e r o n e( 0 . 7 5 m g / k g ) .

C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a -t i o n s o f d o p a m i n e . C o r t i c o s t e r o n e w a s a d m i n i s t e r e d i n t h ed r i nk i ng w a t e r ( 1 0 0 m g / m l ; H R s , n = 5 ; L R s , n = 5 ) a c c o r d i n gt o a p r o c e d u r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y d e s c r i b e d .E f f e c t s o f C o r t i c o s t e r o n e A d m i n i s t r a t i o n o n t h e P l a s m a t i cL e v e l s o f t h e H o r m o n e . I n t r a v e n o u s i n f u s i o n . A n i m a l s w e r ei m p l a n t e d w i t h t w o i n t r a c a r d i a c c a t h e t e r s , o n e i n e a c h j u g u l a rv e i n . One c a t h e t e r w a s u s e d t o i n f u s e e i t h e r c o r t i c o s t e r o n e( 0 . 7 5 m g / k g ; n = 8 ) o r s a l i n e ( n = 8 ) , t h e o t h e r w a s u s e d t ow i t h d r a w t w o b l o o d s a m p l e s , t h e f i r s t i m m e d i a t e l y b e f o r e t h ei n f u s i o n ( 9 p . m . ) a n d t h e s e c o n d 2 0 m i n l a t e r .O r a l a d m i n i s t r a t i o n . One h o u r b e f o r e t h e s t a r t o f t h e d a r kp e r i o d , a ni ma l s w e r e g i v e n e i t h e r a s o l u t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e( 1 0 0 , u g / m l ; n = 6 ) o r t a p w a t e r ( n = 6 ) i n t h e d r i n k i n g b o t t l eo f t h e i r home c a g e . T h e a m o u n t o f l i q u i d c o n s u m e d w a sr e c o r d e d e v e r y 3 0 m i n a n d a b l o o d s a m p l e w a s w i t h d r a w n f r o m

N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a L


3/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 3 ( 1 9 9 6 )t h e t a i l v e i n 4 h r a f t e r t h e a n i m a l s s t a r t e d d r i n k i n g . Th e t o t a lamount o f f o o d i n t a k e o v e r t h i s p e r i o d was a l s o r e c o r d e d .Th e s a m p l i n g s c he d u l es o f t h e tw o e x p e r i m e n t s w e r e c h o s e nb e c a u s e t h e y c o r r e s p o n d t o t h e p e a k o f c o r t i c o s t e r o n e ' s e f f e c t son d o p a m i n e .

RESULTSD A R e s p o n s e s t o C o r t i c o s t e r o n e i n t h e L i g h t a n d DarkP e r i o d s . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n . I n f u s i o n o f c o r t i -

c o s t e r o n e i n c r e a s e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d t h i s e f f e c t wasd e p e n d e n t on t h e t i m e o f t h e d a y [ d a y p e r i o d x t r e a t m e n ti n t e r a c t i o n ; F ( 1 , 1 4 ) = 6 . 2 1 , P < 0 . 0 2 ] ( F i g . 1 ) . A s i g n i f i c a n te f f e c t o f c o r t i c o s t e r o n e w a s f o u n d o n l y i n t h e d a r k p e r i o d[ F ( 1 , 1 4 ) = 5 . 4 6 , P < 0 . 0 5 ] . T h e a b s e n c e o f e f f e c t s i n t h e l i g h tp e r i o d c a n n o t b e d u e t o l o w e r p l a s m a t i c l e v e l s o f c o r t i c o s t e -r o n e a t t h i s t i m e . I n f u s i o n o f a h i g h e r d o s e ( c o r t i c o s t e r o n e , 1 . 5m g / k g ) i n t h e l i g h t p e r i o d d i d n o t i n c r e a s e l o c o m o t i o n [ c o r -t i c o s t e r o n e = 5 7 . 4 4 + 2 9 . 1 4 , v e h i c l e = 5 9 . 3 7 + 2 8 . 2 2 p h o t o c e l lc o u n t s , F ( 1 , 1 4 ) = 0 . 0 0 2 , P > 0 . 9 5 ] . 6 - O H D A i n f u s i o n i n t h en u c l e u s a c c u m b e n s i n d u c e d a n 8 0 % d e p l e t i o n o f d o p a m i n ec o n t e n t i n t h i s s t r u c t u r e [ F ( 1 , 1 4 ) = 2 2 . 6 5 , P < 0 . 0 0 1 ] , b u t d i dn o t m o d i f y n o r a d r e n a l i n e a n d s e r o t o n i n e c o n t e n t s . Th e l e s i o ns u p p r e s s e d c o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n i n t h e d a r kp e r i o d [ l e s i o n x t r e a t m e n t i n t e r a c t i o n , F ( 1 , 1 4 ) = 5 . 8 2 , P 0 . 7 ] .F o r t h i s reason, d o p a m i n e r esp onses t o v e h i c l e w e r e c u m u l a t e di n F i g . 2 . Th e i n f u s i o n o f c o r t i c o s t e r o n e i n c r e a s e d e x t r a c e l l u l a rd o p a m i n e [ F ( 1 , 1 3 ) = 7 . 0 3 , P < 0 . 0 2 ] , b u t t h i s e f f e c t wasd e p e n d e n t on t h e t i m e o f t h e d a y a n d c h a n g e d o v e r t i m e [ d a yp e r i o d x t r e a t m e n t Xt i m e i n t e r a c t i o n F ( 5 , 6 5 ) = 3 . 3 2 , P 0 . 2 ] .

DA R e s p o n s e t o C o r t i c o s t e r o n e D u r i n g E a t i n g a n d D r i n k -i n g . A n i m a l s d r i n k i n g t h e c o r t i c o s t e r o n e s o l u t i o n ( 1 0 0 , u g / m l )c o n t i n g e n t u p o n e a t i n g s h o w e d a h i g h e r i n c r e a s e i n a c c u m b e n sd o p a m i n e t h a n a n i m a l s d r i n k i n g v e h i c l e ( t a p w a t e r ) [ F ( 1 , 1 6 )

o 500 _ 3 Vehicle *C o r t i c o s t e r o n e84000

300

Z200

0 100E00j 0 I n t a c t I n t a c t 6-OHDA L e s i o nL i g h t P e r i o d Dark P e r i o d

F I G . 1 . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n d u r i n g t h e d a r k a n dl i g h t p e r i o d s . A n i m a l s w i t h a n i n t a c t DA s y s t e m ( I n t a c t ) s h o w e d ah i g h e r l o c o m o t o r r e sponse t o c o r t i c o s t e r o n e ( 0 . 7 5 m g / k g , i . v . ) t h a n t ov e h i c l e ( 0 . 9 % N a C l ) w h en i n f u s e d i n t h e d a r k ( 9 p . m . ) b u t n o t i n t h el i g h t ( 1 1 a . m . ) p e r i o d . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n was sup-p r e s s e d i n a n i m a l s i n w h i c h t h e DA t e r m i n a l s i n t h e n u c l e u s a c c u m -b e n s h a d b e e n l e s i o n e d ( 6 - O H D A L e s i o n ) . * , P < 0 . 0 5 , ANOVA w i t hr e s p e c t t o t h e m a t c h e d v e h i c l e group.

X j 0 Vehicle1 2 0 T C o r t i c o s t e r o n e ( l i g h t )1 2 0 C o r t i c o s t e r o n e ( d a r k ) 12 0

E 1 1 0E

100

90_ 90E3 ~ ~ ~ ~ ~ I n f u s i o n

- 4 0 - 2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 12 0T i m e , m i n

F I G . 2 . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r c o n c e n -t r a t i o n s o f d o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s d u r i n g t h e d a r k a n dl i g h t p e r i o d s . A n i m a l s i n f u s e d w i t h 0 . 9 % NaCl i n t h e d a r k ( 9 p . m . ) a n di n t h e l i g h t ( 1 1 a . m . ) p e r i o d s d i d n o t d i f f e r a n d w e r e c u m u l a t e d i n t h ev e h i c l e g r o u p ( V e h i c l e ) . A n i m a l s i n f u s e d w i t h c o r t i c o s t e r o n e i n t h ed a r k p e r i o d ( 0 . 7 5 m g / k g , i . v . ) [ C o r t i c o s t e r o n e ( d a r k ) ] s h o w e d as i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n d o p a m i n e . I n f u s i o n o f c o r t i c o s t e r o n e d u r i n g t h el i g h t p e r i o d [ C o r t i c o s t e r o n e ( l i g h t ) ] h a d no s i g n i f i c a n t e f f e c t s .= 7 . 8 6 , P < 0 . 0 1 ] ( F i g . 3 ) . H o w e v e r , t h e s e a n i m a l s d i d n o td i f f e r f o r t h e t o t a l a mount o f f l u i d consumed [ c o r t i c o s t e -r o n e = 1 5 . 2 + 1 . 4 3 m l ; t a p w a t e r = 1 2 . 8 7 1 . 3 m l ; F ( 1 , 16 ) =1 . 2 3 , P > 0 . 2 5 ] or f o r i t s c o n s u m p t i o n o v e r t i m e [ F ( 1 1 , 1 7 6 ) =0 . 4 7 , P > 0 . 7 ] . D r i n k i n g was e q u a l l y d i s t r i b u t e d o v e r t h e 6 h ro f t e s t i n g [ m e a n i n t a k e p e r h r : c o r t i c o s t e r o n e , 2 . 5 4 + 0 . 4 m l ;t a p w a t e r , 2 . 1 4 + 0 . 5 m l ] .DA R e s p o n s e t o C o r t i c o s t e r o n e i n HR a n d L R R a t s . C o r -t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n . H R s a n d L Rs s h o w e d a d i f -

f e r e n t s e n s i t i v i t y t o c o r t i c o s t e r o n e [ g r o u p x t r e a t m e n t i n t e r -a c t i o n , F ( 1 , 1 4 ) = 7 . 6 5 , P < 0 . 0 1 ] ( F i g . 4 ) . H R s h a d a h i g h e rc o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n t h a n L R s [ F ( 1 , 7 ) = 1 0 . 4 8 ,P < 0 . 0 1 ] . F u r t h e r m o r e , i n t h e L R g r oup, c o r t i c o s t e r o n e - a n dv e h i c l e - i n d u c e d l o c o m o t i o n d i d n o t d i f f e r [ F ( 1 , 7 ) = 0 . 0 5 8 , P >0 . 8 ] .C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a -t i o n s o f d o p a mi n e . H R s d r i n k i n g t h e c o r t i c o s t e r o n e s o l u t i o n

( 1 0 0 , t g / m l ) s h o w e d a f a s t e r [ g r o u p x t i m e i n t e r a c t i o nF ( 1 1 , 8 8 ) = 2 . 9 3 , P < 0 . 0 2 ] a n d h i g h e r [ F ( 1 , 8 ) = 4 . 6 5 , P < 0 . 0 5 ]i n c r e a s e i n d o p a m i n e t h a n L R s ( F i g . 5 ) . Th e two groups, o v e rt h e 6 h r o f t e s t i n g , d i d n o t d i f f e r i n t h e i r t o t a l i n t a k e o f t h ec o r t i c o s t e r o n e s o l u t i o n [HRs = 1 5 . 8 + 1 m l , L R s = 1 4 . 6 2 . 8ml, F ( 1 , 8 ) = 0 . 1 5 , P > 0 . 7 ] or i n i t s i n t a k e o v e r t i m e [ F ( 1 1 , 8 8 )= 0 . 8 8 , P > 0 . 5 ] .

E f f e c t s o f C o r t i c o s t e r o n e A d m i n i s t r a t i o n on t h e P l a s m a t i cL e v e l s o f t h e H o r m o n e . I n t r a v e n o u s i n f u s i o n o f c o r t i c o s t e r o n e( 0 . 7 5 m g / k g ) s i g n i f i c a n t l y r a i s e d p l a s m a t i c l e v e l s o f t h i s h o r -mone t o w i t h i n t h e r a n g e i n d u c e d b y m i l d s t r e s s o r s ( 8 ) [ b e f o r e

0 )a' p._

. E

0CL

0.0

.0

a.0

1 8 01 6 014 01 2 010 08 0

1 8 01 6 014 01 2 01 0 08 0

- 1 0 1 2 3 4 5T i m e , h r

F I G . 3 . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r c o n c e n -t r a t i o n s o f d o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s d u r i n g e a t i n g . Animalsd r i n k i n g t h e c o r t i c o s t e r o n e s o l u t i o n ( 1 0 0 , u g / m l ) i n t h e d a r k p e r i o dd u r i n g e a t i n g ( C o r t i c o s t e r o n e ) showed a h i g h e r i n c r e a s e i n d o p a m i n et h a n a n i m a l s d r i n k i n g t a p w a t e r ( V e h i c l e ) .

V e h i c l e* C o r t i c o s t e r o n e

1 S t a r t d r i n k i n g

8 7 1 8 N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .


4/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 3 ( 1 9 9 6 ) 8 7 1 9

00000-7 . ' 27 .040E0

6 05 0 i4 03 02 01 0

L R G r o u p H R G r o u pF I G . 4 . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n i n HR a n d L R a n i -m a l s . I n t h e d a r k p e r i o d ( 9 p . m . ) , t h e HR a n d L R g r o u p s d i d n o t d i f f e ri n r e s p o n s e t o t h e i n f u s i o n o f v e h i c l e ( 0 . 9 % N a C l ) ; i n c o n t r a s t , H R ss h o w e d a h i g h e r l o c o m o t o r r e s p o n s e t o c o r t i c o s t e r o n e ( 0 . 7 5 m g / k g ,i . v . ) t h a n L R s . * * , P < 0 . 0 1 , ANOVA w i t h r e s p e c t t o t h e m a t c h e dv e h i c l e g r o u p .

i n f u s i o n = 8 . 8 2 + 2 . 3 , a f t e r i n f u s i o n = 1 9 . 2 2 . 1 2 , u g p e r 1 0 0m l , F ( 1 , 7 ) = 9 . 5 2 , P < 0 . 0 1 ] , w h e r e a s t h e i n f u s i o n o f v e h i c l e d i dn o t [ b e f o r e i n f u s i o n = 9 . 7 1 + 2 , a f t e r i n f u s i o n = 1 2 . 2 1 . 4 1, t g p e r 1 0 0 m l , F ( 1 , 7 ) = 1 . 4 , P > 0 . 2 ] . A d m i n i s t r a t i o n o fc o r t i c o s t e r o n e i n t h e d r i n k i n g w a t e r s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e dp l a s m a c o r t i c o s t e r o n e [ t a p w a t e r = 8 + 2 , c o r t i c o s t e r o n e =2 3 . 8 6 . 4 j i g p e r 1 0 0 m l , F ( 1 , 1 0 ) = 5 . 4 , P < 0 . 0 5 ] t o l e v e l s t h a tw e r e s i m i l a r t o t h o s e o b s e r v e d a f t e r t h e i n t r a v e n o u s i n f u s i o n .F l u i d i n t a k e o v e r 4 h r i n t h i s e x p e r i m e n t a n d i n t h o s e s t u d y i n gd o p a m i n e d i d n o t d i f f e r ( t a p w a t e r = 6 . 9 1 . 3 m l a n d 8 . 2 1 . 2 m l , r e s p e c t i v e l y ; c o r t i c o s t e r o n e = 9 . 0 8 2 . 0 m l a n d 1 0 . 4 1 . 3 m l ) . F o o d i n t a k e i n a n i m a l s d r i n k i n g e i t h e r t a p w a t e r o rc o r t i c o s t e r o n e a l s o d i d n o t d i f f e r .

DISCUSSIONT h e r e s u l t s o f t h e s e e x p e r i m e n t s i n d i c a t e t h a t g l u c o c o r t i c o i d ss t i m u l a t e m e s o a c c u m b e n s DA t r a n s m i s s i o n a n d t h a t t h e s ee f f e c t s a r e s t a t e d e p e n d e n t . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d i n c r e a s e si n e x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a t i o n s o f d o p a m i n e w e r e h i g h e r i n t h ed a r k t h a n i n t h e l i g h t p e r i o d a n d h i g h e r i n HR t h a n i n L R r a t s .I n a d d i t i o n , i n t h e d a r k p e r i o d , d o p a m i n e f u r t h e r i n c r e a s e dw h e n t h e h o r m o n e w a s a d m i n i s t e r e d c o n t i n g e n t u p o n e a t i n ga n d d r i n k i n g . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d i n c r e a s e s i n a c c u m b e n sd o p a m i n e a l s o h a d s t i m u l a t i n g b e h a v i o r a l e f f e c t s , g i v e n t h a tc o r t i c o s t e r o n e i n c r e a s e d l o c o m o t i o n w i t h a n i n t e n s i t y t h a tp a r a l l e l e d i t s DA e f f e c t s a n d w a s w i t h o u t e f f e c t s i n a n i m a l sw i t h l e s i o n e d DA a f f e r e n t s t o t h e a c c u m b e n s . T h e s e n e u r o -c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l e f f e c t s w e r e c a u se d b y p l a s m a t i c c o n -c e n t r a t i o n s o f c o r t i c o s t e r o n e w i t h i n t h e p h y s i o l o g i c a l s t r e s s r a n g e .ec

. 2 2 0O 2 0 0

1 8 0Cc 1 6 0Ea0 . 1 4 000 1 2 0. 0 1 0 0E0 s 04 - 1 0 1 2 3 4 5

T i m e , h r

2 2 02 0 01 8 01 6 01 4 01 2 01 0 08 0

F I G . 5 . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r concen-t r a t i o n s o f d o p a m i n e i n HR a n d LR a n i m a l s . H R s d r i n k i n g t h ec o r t i c o s t e r o n e s o l u t i o n ( 1 0 0 Z g / m l ) i n t h e d a r k p e r i o d ( H R G r o u p )s h o w e d a f a s t e r a n d h i g h e r i n c r e a s e i n a c c u m b e n s d o p a m i n e t h a n L R s(L R G r o u p ) .

T h e s e f i n d i n g s c o n f i r m a n d e x t e n d p r e v i o u s d a t a f r o m t h el i t e r a t u r e i n d i c a t i n g t h a t p h y s i o l o g i c a l e f f e c t s o f c o r t i c o s t e -r o n e may d e p e n d o n t h e c o n t i n g e n t a c t i v a t i o n o f t h e c e n t r a ln e r v o u s s y s t e m ( 9 , 1 8 , 1 9 ) . T h i s l a r g e l y n e g l e c t e d f e a t u r e o fc o r t i c o s t e r o n e p h y s i o l o g y m i g h t i n f a c t b e a g e n er a l p r i n c i p l eg o v e r n i n g t h e a c t i o n o f t h e s e h o r m o n e s o n b e h a v i o r . I n d e e d ,o t h e r b e h a v i o r a l e f f e c t s o f c o r t i c o s t e r o n e , s u c h a s s t i m u l a t i o no f e a t i n g b e h a v i o r , s e e m t o f o l l o w a s i m i l a r p r i n c i p l e ( 1 8 ) .T h e a c t i v i t y l e v e l o f DA n e u r o n s a t t h e t i m e o f t h e i n c r e a s e i np l a s m a t i c c o n c e n t r a t i o n s o f c o r t i c o s t e r o n e m a y b e t h e f a c t o rd e t e r m i n i n g t h e s t a t e - d e p e n d e n t e f f e c t s o f t h i s h o r m o n e . I t i sk n o w n t h a t DA a c t i v i t y i s h i g h e r i n t h e d a r k t h a n i n t h e l i g h tp e r i o d ( 1 0 ) , i n c r e a s e s f u r t h e r d u r i n g e a t i n g ( 1 1 ) , a n d i s h i g h e ri n HR a n im a l s t ha n i n LRs ( 1 3 , 1 4 ) . t T h i s i n t e r a c t i o n b e t w e e ng l u c o c o r t i c o i d s a n d DA a c t i v i t y m a y e x p l a i n p r e v i o u s l y r e p o r t e dc o n t r a d i c t o r y r e s u l t s . I m p e r a t o e t a l . ( 2 0 ) p e r f o r m e d t h e i r e x -p e r i m e n t s d u r i n g t h e l i g h t c y c l e , w h e n DA a c t i v i t y i s l o w , a n df o u n d n o e f f e c t o f c o r t i c o s t e r o n e o n a c c u mb e n s e x t r a c e l l u l a rd o p a m i n e . I n c o n t r a s t , M i t t l e m a n e t a l . ( 2 1 ) p e r f o r m e d t h e i re x p e r i m e n t u n d e r a n e s t h e s i a , a c o n d i t i o n t h a t i n c r e a s e s DAa c t i v i t y ( 2 2 ) , a n d d e m o n s t r a t e d a c l e a r c o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e di n c r e a s e i n a c c u m b e n s e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e .T h r e e p r i n c i p a l m e c h a n i s m s may m e d i a t e t h e e l e v a t i o n o fe x t r a c e l l u l a r c o n c e n t r a t i o n s o f d o p a m i n e i n d u c e d b y c o r t i c o -s t e r o n e . F i r s t , g l u c o c o r t i c o i d s may m o d i f y t h e f i r i n g o f DAn e u r o n s . A l t h o u g h t h e r e i s n o d i r e c t e v i d e n c e f o r s u c h a ne f f e c t , m o d u l a t i o n o f m e m b r a n e p o t e n t i a l i n o t h e r n e u r o n a lp o p u l a t i o n s b y g l u c o c o t i c o i d s h a s b e e n r e p o r t e d a n d t h e s ee f f e c t s , c o n s i s t e n t l y w i t h o u r f i n d i n g s , d e p e n d o n b a c k g r o u n de l e c t r i c a l a c t i v i t y ( 9 ) . S e c o n d , g l u c o c o r t i c o i d s may d e c r e a s ed o p a m i n e c a t a b o l i s m b y a c t i n g a s a r e v e r s i b l e m o n o a m i n oo x i d a s e i n h i b i t o r ( 2 3 - 2 5 ) . T h i s e f f e c t i s c o n s i s t e n t w i t h t h e f a c tt h a t a d m i n i s t r a t i o n o f s y n t h e t i c g l u c o c o r t i c o i d s d e c r e a s e sd e a m i n a t e d p r o d u c t s o f d o p a m i n e , s u c h a s HVA a n d D O P A C( 2 5 , 2 6 ) , t h a t d e p e n d o n m o n o a m i n o o x i d a s e a c t i v i t y , w h i l ei n c r e a s i n g 3M T l e v e l s ( 2 5 ) . T h i r d , g l u c o c o r t i c o i d s may d e -c r e a s e c a t e c h o l a m i n e r e u p t a k e ( 2 7 , 2 8 ) . T h i s a c t i o n o f g l u -c o c o r t i c o i d s s e e m s c o n s i s t e n t w i t h t h e s t a t e d e p e n d e n c y r e -p o r t e d h e r e , g i v e n t h e e v i d e n c e t h a t d o p a m i n e r e u p t a k e b ys t r i a t a l s y n a p t o s o m e s i s d e c r e a s e d b y g l u c o c o r t i c o i d s o n l y i ft h e s y n a p t o s o m a l p r e p a r a t i o n i s K+ s t i m u l a t e d , b u t n o t i nr e s t i n g c o n d i t i o n s ( 2 8 ) .O n t h e b a s i s o f t h e r e s u l t s r e p o r t e d h e r e , i t i s r e a s o n a b l e t os u g g e s t t h a t g l u c o c o r t i c o i d s m i g h t a c t a s e n d o g e n o u s p s y c h o -s t i m u l a n t s . G l u c o c o r t i c o i d s s h a r e t h e n e u r o c h e m i c a l a c t i o n so f p s y c h o s t i m u l a n t s i n t h a t t h e y b o t h i n c r e a s e e x t r a c e l l u l a rc o nc e nt ra t io n s o f d o p a m i n e ( t h i s p a p e r ) a n d b o t h s e e m t oe x e r t t h i s e f f e c t t h r o u g h i n h i b i t i o n o f d o p a m i n e r e u p t a k e a n di n h i b i t i o n o f m o n o a m i n o o x i d a s e a c t i v i t y ( 2 3 - 2 9 ) . A t t h eb e h a v i o r a l l e v e l , c o r t i c o s t e r o n e i n d u c e s s e l f - a d m i n i s t r a t i o n( 1 9 ) a n d d o p a m i n e - d e p e n d e n t l o c o m o t o r a c t i v i t y a s d o p s y -c h o s t i m u l a n t s ( 3 0 ) . F u r th e r mo r e , r e p ea t e d a d m i ni s tr a ti o n o fg l u c o c o r t i c o i d s , l i k e p s y c h o s t i m u l a n t s ( 3 ) , c a n i n d uc e p s y -c h o t i c s y m p t o m a t o l o g y i n h u m a n s ( 6 , 7 ) a n d b e h a v i o r a l s e n -s i t i z a t i o n i n a n i m a l s ( 3 1 ) . H o w e v e r , g l u c o c o r t i c o i d s a n d p s y -t T h e s t a t e - d e p e n d e n t e f f e c t s o f g l u c o c o r t i c o i d s o n d o p a m i n e r e p o r t e dh e r e d o n o t a p p e a r t o b e e x p l a i n e d b y d i f f e r e n c e s i n t h e p l a s m a l e v e l so f c o r t ic o s te r o ne o c c u r r i n g d u r i n g t h e s e d i f f e r e n t s t a t e s . F i r s t , i n f u -s i o n d u r i n g t h e l i g h t p e r i o d o f d o s e s o f c o r t i c o s t e r o n e t w i c e a s h i g ha s t h e d o s e e f f e c t i v e i n t h e d a r k p e r i o d was w i t h o u t s i g n i f i c a n t e f f e c t s .S e c o n d , o r a l a n d i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n s o f c o r t i c o s t e r o n e , a tt h e moment o f t h e i r h i g h e s t e f f e c t s o n d o p a m i n e , i n d u c e d s i m i l a ri n c r e a s e s i n t h e p l a s m a t i c l e v e l s o f c o r t i c o s t e r o n e . T h i r d , H R s a n dL Rs d o n o t d i f f e r e i t h e r w i t h r e s p e c t t o t h e i r b a s a l c o r t i c o s t e r o n el e v e l s o r t h e i r l e v e l s a f t e r e x o g e n o u s c o r t i c o s t e r o n e a d m i n i s t r a t i o n i nt h i s a n d o t h e r e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s ( 8 , 1 9 ) . I n a d d i t i o n , a d m i n -i s t r a t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e i n t h e d r i n k i n g w a t e r d o e s n o t se em t oi n d u c e b e h a v i o r a l c h a n g e s , a s f o r e x a m p l e c h a n g e s i n d r i n k i n g a n de a t i n g , t h a t ma y i n d i r e c t l y a c c o u n t f o r t h e h i g h e r i n c r e a s e i n d o p a -m i n e o b s e r v e d i n t h i s c o n d i t i o n .

o 0 _ V e h i c l e * *\ C o r t i c o s t e r o n e' 0 X1 0

1 01 00

a J S t a r t d r i nk i ng ( c o r t i c o s t er o n e 1 0 0 g I m l ) I

N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a L


5/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A 9 3 ( 1 9 9 6 )c h o s t i m u l a n t s d i f f e r i n t h e d e g r e e t o w h i c h t h e i r e f f e c t s a r es t a t e d e p e n d e n t . As d e m o n s t r a t e d h e r e , s t i m u l a n t e f f e c t s o fg l u c o c o r t i c o i d s a r e e v id e nt o n l y i n s i t u a t i o n s a s s o c i a t e d w i t he x i s t i n g b e h a v i o r a l a c t i v a t i o n , w h i c h t h i s h o r m o n e a m p l i f i e s .I n c o n t r a s t , p s y c h o s t i m u l a n t s c a n t r i g g e r p s y c h o m o t o r a c t i v a -t i o n i n s i t u a t i o n s i n w h i c h g l u c o c o r t i c o i d s c a n n o t , f o r e x a m p l e ,i n t h e l i g h t p e r i o d .A h i g h e r s e n s i t i v i t y t o t h e DA e f f e c t s o f g l u c o c o r t i c o i d sm i g h t b e a r e l e v a n t m e c h a n i s m i n t h e a p p e a r a n c e o f p a t h o -l o g i c a l b e h a v i o r s . I n d e e d , HR a n i m a l s , w h i c h h a v e b e e nd e m o n s t r a t e d b y t h e s e e x p e r i m e n t s t o b e more s e n s i t i v e t h a nL R r a t s t o t h e DA e f f e c t o f c o r t i c o s t e r o n e , a r e a l s o k n o w n t oh a v e h i g h e r b e h a v i o r a l r e a c t i v i t y t o s t r e s s a n d p r o p e n s i t y t od e v e l o p p s y c h o s t i m u l a n t s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( 3 , 8 , 1 2 ) . A ni n t e r a c t i o n b e t w e e n g l u c o c o r t i c o i d s a n d d o p a m i n e m ig h t b ep a r t i c u l a r l y r e l e v a n t f o r p s y c ho s t i m ul a n t a b u s e g i v e n t h a t t h er e w a r d i n g e f f e c t s o f t h e s e d r u g s h a v e b e e n a t t r i b u t e d t o t h e i ra b i l i t y t o i n c r e a s e n u c l e u s a c c u m b e n s d o p a m i n e ( 3 0 ) . C l i n i c a lo b s e r v a t i o n s a l s o s u p p o r t t h e t h e o r y t h a t i n d i v i d u a l d i f f e r -e n c e s i n t h e s e n s i t i v i t y - t o g l u c o c o r t i c o i d s ma y b e i n v o l v e d i nb e h a v i o r a l p a t h o l o g y . F o r e x a m p l e , a d mi ni st r at io n o f s y n -t h e t i c g l u c o c o r t i c o i d s i n d u c e s b e h a v i o r a l d i s t u r b a n c e s , s u c h a sp s y c h o t i c s y m p t o m s , i n o n l y s o m e s u b j e c t s ( 6 , 7 ) . I n a d d i t i o n ,a h i g h e r s e n s i t i v i t y t o c e r t a i n DA e f f e c t s o f t h e s e h o r m o n e s h a sb e e n f o u n d a s s o c i a t e d w i t h s c h i z o p h r e n i a ( 3 2 ) ; p h y s i o l o g i c a lc o n c e n t r a t i o n s o f g l u c o c o r t i c o i d s i n c r e a s e DA r e c e p t o r s i n t h el y m p h o c y t e s o f s c h i z o p h r e n i c p a t i e n t s b u t n o t i n h e a l t h yc o n t r o l s ( 3 2 ) .I n c o n c l u s i o n , t h e r e s u l t s o f t h e e x p e r i m e n t s p r e s e n t e d h e r ed e m o n s t r a t e t h a t g l u c o c o r t i c o i d s h a v e s t a t e - d e p e n d e n t s t i m -u l a n t e f f e c t s o n t h e a c t i v i t y o f m e s e n c e p h a l i c DA n e u r o n s . I np h y s i o l o g i c a l c o n d i t i o n s , t h r o u g h t h e i r a c t i o n o n DA t r a n s -m i s s i o n , t h e s e h o r m o n e s m i g h t a c t a s e n d o g e n o u s s t i m u l a n t sa n d e n h a n c e b e h a v i o r a l a d a p t a t i o n . I n a d d i t i o n t o t h i s a d a p -t i v e p h y s i o l o g i c a l r o l e , h o w e v e r , a n a b n o r m a l s e n s i t i v i t y t o t h eDA e f f e c t s o f g l u c o c o r t i c o i d s i n c e r t a i n i n d i v i d u a l s m i g h tr e n d e r t h i s d o p a m i n e - h o r m o n e i n t e r a c t i o n a p o s s i b l e c a u s e o fb e h a v i o r a l d i s t u r b a n c e s .W e t h a n k P r o f . J a n e S t e w a r t f o r v e r y h e l p f u l comments o n t h i sm a n u s c r i p t a n d M a r t i n e K h a r o u b y f o r p r e c i o u s t e c h n i c a l h e l p . T h i sw o r k w a s s u p p o r t e d b y t h e I n s t i t u t N a t i o n a l d e l a S a n t e e t d e l aR e c h e r c h e M e d i c a l e , t h e U n i v e r s i t d d e B o r d e a u x I I , t h e C o n s e i lR d g i o n a l d ' A q u i t a i n e , t h e P 6 l e M d d i c a m e n t d ' A q u i t a i n e , a n d t h eM i n i s t e r e d e l a R e c h e r c h e e t d e l ' E n s e i g n e m e n t S u p d r i e u r .

1 . S e e m a n , P . ( 1 9 9 5 ) i n P s y c h o p h a r m a c o l o g y : T h e F o u r t h G e n e r a t i o no f P r o g r e s s , e d s B l o o m , F . E . & K u p f e r , D . J . ( R a v e n , N e w Y o r k ) ,p p . 2 9 5 - 3 0 2 .2 . R o b i n s o n , T . E . & B e c k e r , J . B . ( 1 9 8 6 ) B r a i n R e s . R e v . 1 1 ,1 5 7 - 1 9 8 .3 . P i a z z a , P . V . & L e M o a l , M . ( 1 9 9 6 ) A n n u . R e v . P h a r m a c o l .T o x i c o l . 3 6 , 3 5 9 - 3 7 8 .

4 . H a r f s t r a n d , A . , F u x e , K . , C i n t r a , A . , A g n a t i , L . F . , Z i n i , I . ,W il k s tr o m , A . C . , O k r e t , S . , Z h a o - Y i n g , Y . , G o l d s t e i n , M . ,S t e i n b u s c h , H . , V e r h o f s t a d , A . & G u s t a f s s o n , J . A . ( 1 9 8 6 ) P r o c .N a t l . A c a d . S c i . U SA 8 3 , 9 7 7 9 - 9 7 8 3 .5 . M a r i n e l l i , M . , P i a z z a , P . V . , D e r o c h e , V . , M a c c a r i , S . , L e M o a l ,M . & S i m o n , S . , ( 1 9 9 4 ) J . N e u r o s c i . 1 4 , 2 7 2 4 - 2 7 3 1 .6 . H a l l , R . C . W . , P o p k i n , M . K I , S t i c k n e y , S . K . & G a r d n e r , E . R .( 1 9 7 9 ) J . N e r v . M e n t . D i s . 1 6 7 , 2 2 9 - 2 3 6 .7 . L i n g , M . H . M . , P e r r y , P . J . & T s u a n g , M . T . ( 1 9 8 1 ) A r c h . G e n .P s y c h i a t r y 3 8 4 7 1 - 4 7 7 .8 . P i a z z a , P . V . , M a c c a r i , S . , D e m i n i e r e , J . M . , L e M o a l , M . ,M o r m e d e , P . & S im o n, H . ( 1 9 9 1 ) P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 8 8 ,2 0 8 8 - 2 0 9 2 .9 . J o e l s , M . & d e K l o e t , E . R . ( 1 9 9 2 ) T r e n d s N e u r o s c i . 1 5 , 2 5 - 3 0 .1 0 . P a u l s o n , P . E . & R o b i n s o n , T . E . ( 19 9 4 ) B e h av . N e u r o s c i . 3 ,6 2 4 - 6 3 5 .1 1 . H o e b e l , G . B . , H e r n a n d e z , L . , S c h w a r t z , D . H . , M a r k , G . P . &H u n t e r , G . A . ( 1 9 8 9 ) A n n . N . Y A c a d . S c i . 5 7 5 , 1 7 1 - 1 9 3 .1 2 . P i a z z a , P . V . , D e m i n i e r e , J . M . , L e M o a l , M . & S i m o n , H . ( 1 9 8 9 )S c i e n c e 2 4 5 , 1 5 1 1 - 1 5 1 3 .1 3 . R o u g e - P o n t , F . , P i a z z a , P . V . , K h a r o u b y , M . , L e M o a l , M . &S i m o n , H . ( 1 9 9 3 ) B r a i n R e s . 6 0 2 , 1 6 9 - 1 7 4 .1 4 . H o o k s , M . S . , C o l v i n , A . C . , J u n c o s , J . L . & J u s t i c e , J . B . , J r .( 1 9 9 2 ) B r a i n R e s . 5 8 7 , 3 0 6 - 3 1 2 .1 5 . L e M o a l , M . & S i m o n, H . ( 1 9 9 1 ) P h y s i o l . R e v . 7 1 , 1 5 5 - 2 3 4 .1 6 . P e l l e g r i n o , L . J . , P e l l e g r i n o , A . S . & C u s h m a n , A . J . ( 1 9 7 9 ) AS t e r e o t a x i c A t l a s o f t h e B r a i n ( P l e n u m , N e w Y o r k ) .

1 7 . B a d i a n i , A . & S t e w a r t , J . ( 1 9 9 2 ) P s y c h o p h a r m a c o l o g y 1 0 6 , 4 6 3 -4 6 7 .1 8 . K u m a r , B . A . & L e i b o w i t z , S . F . ( 1 9 8 8 ) Am. J . P h y s i o l . 2 5 4 ,R 2 2 2 - R 2 2 8 .1 9 . P i a z z a , P . V . , D e r o c h e , V . , D e m i n i e r e , J . M . , L e M o a l , M . &S i m o n , H . ( 1 9 9 3 ) P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 0 , 1 1 7 3 8 - 1 1 7 4 2 .2 0 . I m p e r a t o , A . , P u g l i s i - A l l e g r a , S . , C a s o l i n i , P . & A n g e l u c c i , L .( 1 9 9 1 ) B r a i n R e s . 5 3 8 , 1 1 1 - 1 1 7 .2 1 . M i t t l e m a n , G . M . , B l a h a , C . D . & P h i l l i p s , A . G . ( 1 9 9 2 ) B e h a v .N e u r o s c i . 1 0 6 , 4 0 8 - 4 2 0 .2 2 . O s b o r n e , P . G . , O ' C o n n o r , W. T . , D r e w , K . L . & U n g e r s t e d t , U .( 1 9 9 0 ) J . N e u r o s c i . M e t h o d s 3 4 , 9 9 - 1 0 5 .2 3 . H o - V a n H a p , A . , B a b i n e a u , L . M . & B e r l i n g u e t , L . ( 1 9 6 7 ) C a n .J . B i o c h e m . 4 5 , 3 5 5 - 3 6 1 .2 4 . C a e s a r , P . M . , C o l l i n s , G . G . S . & S a n d l e r , M. ( 1 9 7 0 ) B i o c h e m .P h a r m a c o l . 1 9 , 9 2 1 - 9 2 6 .2 5 . V e a l s , J . W . , K o r d u b a , C . A . & S y m c h o w i c z , S . ( 1 9 7 7 ) E u r .J . P h a r m a c o l . 4 1 , 2 9 1 - 2 9 9 .2 6 . R o t h s c h i l d , A . J . , L a n g l a i s , P . J . , S c h a t z b e r g , A . F . , M i l l e r , M . M . ,S a l o m a n , M . S . , L e r b i n g e r , J . E . , C o l e , J . 0 . & B i r d , E . ( 1 9 8 5 )L i f e S c i . 3 6 , 2 4 9 1 - 2 5 0 5 .2 7 . I v e r s e n , L . L . & S a l t , P . J . ( 1 9 7 0 ) B r . J . P h a r m a c o l . 4 0 , 5 2 8 - 5 3 0 .2 8 . G i l a d , G . M . R a b e y , J . M . & G i l a d , V . H . ( 1 9 8 7 ) L i f e S c i . 4 0 ,2 4 0 1 - 2 4 0 8 .2 9 . S e i d e n , L . S . , S a b o l , K . E . & R i c a u r t e , G . ( 1 9 9 3 ) A n n u . R e v .P h a r m a c o l . T o x i c o l . 3 2 , 6 3 9 - 6 7 7 .3 0 . K o o b , G . F . & B l o o m , F . E . ( 1 9 8 8 ) S c i e n c e 2 4 2 , 7 1 5 - 7 2 3 .3 1 . D e r o c h e , V . , P i a z z a , P . V . , M a c c a r i , S . , L e M o a l , M . & S i m o n , H .( 1 9 9 2 ) B r a i n R e s . 5 8 4 , 3 0 9 - 3 1 3 .3 2 . H a l b a c h , M. & H e n n i n g , U . ( 1 9 8 9 ) P h a r m a c o p s y c h i a t r y 2 2 ,1 6 9 - 1 7 3 .

8 7 2 0 N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .

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