Fenilcetonuria este o boală genetică transmisă autozomal recesiv, cauzată de absența totală sau parțială a enzimei numită fenilalaninhidroxilază (PAH). Această enzimă este necesară pentru transformarea unuia dintre cei mai importanți aminoacizi, aflat în structura tuturor proteinelor (fenilalanina-PHE), în alt aminoacid (tirozina). PHE se acumulează în exces în sânge, unde est parțial oxidată în acid fenilpiruvic, cu efect deosebit de toxic asupra țesuturilor cerebrale. Înainte de naștere, corpul mamei filtrează PHE în exces și protejează copilul, care la naștere este normal.

Fenilcetonuria este cunoscută ca boală metabolică ereditară din anul 1934, când medicul norvegian Asbjorn Folling a identificat-o în cadrul Institutului de Fiziologie al Universităţii Veterinare din Oslo. Acesta face următoarele precizări: „O mamă vine să-mi arate doi copii anormali. Ea consultase deja numeroşi medici, fără rezultat. Nu credeam că o voi putea ajuta, dar printr-o coincidenţă fericită, eu nu sunt numai medic, ci şi chimist. Am descoperit în urina acestor doi copii (de 7 şi 4 ani), o substanţă organică pe care n-am mai întâlnit-o niciodată: acidul fenilpiruvic. Ceea ce i-a atras atenţie, a fost mirosul particular al urinii celor doi copii. El a sperat că examenul acestor urini îi va da cheie diagnosticului. A eliminat posibilitatea infecţiei de tract urinar, a cercetat dacă mirosul nu este explicat de prezenţa corpilor cetonici; adaosul de perclorură ferică urinii cercetate a dat o coloraţie verde pe care nu a mai întâlnit-o niciodată. Prin cercetări ulterioare, Folling a dovedit că produsul anormal eliminat în urina acestor bolnavi, este acidul fenilpiruvic, metabolic anormal, rezultat din tulburarea metabolismului fenilalaninei. Investigaţiile întreprinse în colectivităţile de copii encefalopaţi, i-au permis depistarea altor cazuri. Astfel, Folling descrie o boala metabolică pe care o considera ca o expresie a tulburării ereditare în metabolismul fenilalaninei, denumind-o „Idioţia Fenilpiruvică” cunoscută şi ca „Boala Folling”. Descoperirea bolii în fraterii şi identificarea a patru familii de fenilcetonurici cu consangvinitate, au fost argumente pentru încadrarea bolii printre „tulburările ereditare de metabolism” cu transmitere autosomal recesivă. Apoi, imaginează o metodă de laborator pentru măsurarea fenilalaninei sanguine care este crescută la aceşti bolnavi. Deşi nu reuşeşte să o aplice în practică, sugerează o metodă de depistare a subiecţilor capabili de a transmite boala, prin probe de încărcare de fenilalanină. Aceasta era prima încercare de depistare a heterozigoţilor într-o tulburare ereditară de metabolism. După 10 ani, cercetările legate de fenilcetonurie s-au orientat pentru cunoaşterea biochimică a bolii. Bernheim a demonstrat calea principală de metabolizare a fenilalaninei prin parahidroxilare în tirozină. În anul 1953 Undenfriend şi Cooper au descris sistemul enzimatic care transformă fenilalanina în tirozină, iar Jervis a demonstrat în acelaşi an că fenilcetonuria este consecinţa inactivităţii acestei enzime. Patru ani mai târziu, S. Kaufman a constatat că

sistemul enzimatic de conversie este complex şi activarea enzimei se poate face prin mecanisme diferite. 

Fenilcetonuria se datorează unor anomalii autozomiale care determină incapacitatea organismului uman de a metaboliza fenilalanina, unul dintre cei mai importanți aminoacizi din structura tuturor proteinelor, care astfel se acumulează în exces în fluxul sanguin, unde este parțial oxidată în acidul fenilpiruvic, cu efect deosebit de toxic asupra țesuturilor cerebrale. Existența simultană a celor două substanțe chimice în compoziția sângelui determină necroza celulelor nervoase favorizând accentuarea fenomenului de retardare mentală (de altfel, indivizii afectați de fenilcetonurie prezintă un coeficient mediu de inteligență de numai 20-80 puncte, față de 110 cât este normal). Simptomele bolii apar de obicei la vârsta de câteva luni, odată cu creșterea PHE în sânge, provenită din proteinele laptelui de mamă sau din formulele de lapte. Acestea constau în:

mirosul de mucegai al pielii, părului și urinii vărsăturile și diareea cu stagnare sau chiar scădere în greutate și deshidratare iritabilitate, afecțiuni ale pielii (uscăciune, urticarie, eczeme),

fotosensibilitatea (sensibilitatea la lumină).În caz de deficiență severă, nivelul de PHE din creier este foarte mare, iar

funcțiile sistemului nervos central sunt grav afectate. Dintre simptomele severe enumerăm: comportament anormal cu episoade de agitație, lovirea capului și mușcarea mâinilor, retard mental sever, retard al creșterii și dezvoltării, hipertonie, tremurături, chiar episoade repatate de crize epileptice.

Acest tip de boală caracterizează îndeosebi populațiile nord-europene (care înregistrează frecvențe de 5‰ în Anglia sau 14 ‰ în Suedia, Norvegia și Danemarca, față de 0,2 ‰ în Japonia) și se pare că a fost inițiată în condițiile unui stress hipotermic care a afectat grupurile nordice de Neanderthali în timpul celei mai acute faze glaciare pleistocene. În forma sa clasică, semnele clinice ale fenilcetonuriei devin evidente încă de la vârsta de șase luni și constau în tremurături, convulsii, hipertonie și hiperkinezie musculară, urmate de reducerea vizibilă a pigmentației pielii, părului și ochilor, iar dacă în primele 2-3 luni de la naștere boala nu este descoperită și tratată printr-un regim alimentar sărac în fenilalanina timp de cel puțin 4-5 ani, fenomenul de retardare mentală devine inevitabil și ireversibil. 

Deoarece PKU afectează sinteza melaninei, majoritatea copiilor afectați au pielea deschisă la culoare, păr blond și ochi albaștri.

RETARDUL MINTAL POATE FI PREVENIT. Fenilcetonuria reprezintă o afecțiune gravă a metabolismului, care, dacă nu este tratată corespunzător, duce la retard mintal. Boala poate fi determinată prin screening neonatal, testul de depistare a acestei maladii ar trebui efectuat în mod obligatoriu tuturor nou-născuților. Fenilcetonuria se depistează la naștere prin analiza sângelui (testul

Guthrie). Acesta înseamnă că fiecare nou-născut trebuie să facă în primele zile de viață o analiză care constă în recoltarea a două-trei picături de sânge din regiunea călcâiului. Acest sânge este aplicat pe o bandă de hârtie specială care se trimite la laborator pentru a fi prelucrată, iar rezultatul este aflat în aproximativ două săptămâni. Este foarte util ca părinții să cunoască existența PHE în familie și să ofere aceste informații medicului.

Fenilcetonuria este singura boală genetică care poate fi tratată nu prin medicamentație, ci printr-o alimentație specială. Deși, mulți specialiști recunosc că, cel puțin, în cazul acestei afecțiuni genetice se poate face ceva, totuși nimeni nu întreprinde în acest sens nici o acțiune. 

TRATAMENTUL ESTE HRANA ZILNICĂ. Dieta trebuie instituită din prima lună de viață a persoanei afectate, în cazul administrării ei proteinele sunt înlocuite cu o mixtură de aminoacizi artificiali fără fenilalanină.

Ghid dietetic

a) Fenilcetonuria clasică netratatăSub aspect clinic copilul afectat este normal la naștere (lipsește orice

manifestare clinică). Primele manifestări în fenilcetonuria clasică nediagnosticată și netratată precoce devin clinic manifeste în jurul vârstei de 3-4 luni. Astfel, principalele simptome clinice sunt reprezentate de retardarea mentala și tulburările psihice, anomalii neurologice și simptome din partea altor organe. Examenul fizic evidentiaza fenotipul blond (80 % din copii); 20-40% dintre bolnavi pot prezenta eczema scleroderma-like, care se agravează la expunerea la soare. Pacienții pot prezenta un miros neplăcut de transpirație, iar urina emană un miros asemănător urinii de șoarece (datorat acidului fenilacetic eliminat anormal în urină). Cea mai constantă și cea mai importantă manifestare clinică prin gravitatea sa, este suferința neuropsihică. Aceasta se manifestă prin hipotonie sau hipertonie generalizată, tulburări de statică și dinamică, paraplegie spastică. După vârsta de un an copilul devine hiperactiv, prezentând mișcări involuntare, de balansare, atetoză. Reflexele osteo-tendinoase sunt exagerate. Un procent de 25% dintre bolnavi pot asocia convulsii tonico-clonice de tip“grand mal”, “ petit mal“ și destul de frecvent spasm în flexie. Anomaliile EEG sunt prezente la 78-95% dintre pacienți, dar nu sunt caracteristice. În cazul spasmului în flexie traseul EEG este de tip hipsaritmie cu alterări bioelectrice severe de tipul complexului vârf-undă variant descris în sindromul Lennox-Gastaut. Pneumoencefalografia gazoasă a evidențiat la unele cazuri atrofii corticale extinse.

Deteriorarea mentală este profundă, având IQ mai mic de 35 sau moderată cu IQ între 36-67; numai 5% dintre pacienți prezintă IQ mai mare de 68. Totuși unele date din literatură și experiența personală au dovedit că un procent de 1-3% pot prezenta un IQ quasinormal, fără a se putea da o explicație a acestui aspect până în prezent. Limbajul este neinteligibil, prezentând ecolalie iar comportamentul este profund alterat, cu agitație, irascibilitate, impulsivitate. Dezvoltarea somatică este normală în cele mai multe cazuri, putându-se uneori constata microcefalie, prognatism maxilar și anomalii dentare de număr, de implantare, de culoare, cu spații interdentare largi și hipoplazia smalțului. Bolnavii pot asocia orice altă îmbolnăvire prezentă în populația generală.

b) Fenilcetonuria clasică tratată constant precoce. Fenilcetonuria clasică tratată constant precoce înainte de împlinirea vârstei de 3 luni se caracterizează prin lipsa complicațiilor neuropsihice ale bolii. Dezvoltarea mentală și motrică a acestor bolnavi este similară cu a copiilor de vârsta lor.

c) Fenilcetonuria clasică tratată discontinuu. Experiența acumulată a dovedit că la unii pacienți cu PKU clasică tratați precoce, la care s-a obținut ameliorare evidentă a IQ și a funcțiilor neuropsihice de integrare , după trecerea la o dietă discontinuă, se poate ajunge la instabilitate emoțională și scăderea capacității de concentrare. Mai mult, unii dintre pacienți devin agitați, cu reflexe osteo-tendinoase vii, au tremurături și un oarecare grad de tremuratură intentională. Aceste simptome retrocedează după reluarea unei diete "relaxate" sau a unei diete restrictive în proteine, suplimentată cu aminoacizi esențiali în special tirozina, triptofan și aminoacizi ramificați, în paralel constatându-se creșterea excreției urinare de dopamina și serotonina.

d) Hiperfenilalaninemia tranzitorie neonatal. Se caracterizează prin valori moderat crescute ale Phe la nou-nascut, care survin în cursul tirozinemiei tranzitorii. Patogenetic este vorba de un deficit tranzitor al enzimei paraMdroxifenilpiruvat oxidaza. Biochimic se caracterizează prin creșterea precoce a tirozinei sanguine care poate atinge valori de 16-28 mg% (tirozinemia normală fiind de 5 mg%). Tirozina crescută va inhiba activitatea PAH, inducând acumulare de Phe. Când enzima parahidroxifenilpiruvat oxidaza devine matură, metabolizarea tirozinei se normalizează, normalizându-se și nivelurile plasmatice ale acesteia și ale Phe. Altă cauza a HPA neonatale tranzitorii poate fi tulburarea de maturare (tranzitorie) a enzimei feriilalanintransaminaza, care va asocia HPA mai ales în condițiile unui aport proteic crescut. Fenilcetonuria maternă poate asocia HPA neonatală, dar spre deosebire de fenilcetonuria clasică,

în această situație, Phe plasmatică este crescută imediat după naștere, scăzând treptat până la normalizare în cursul primei săptămâni de viață. Cauzele HPA neonatale sunt prezentate în tabelul 7.3.

Conținutul în fenilalanină, principii alimentari s.i calorii/lOOg

TABEL 2

TABEL 3

TABEL 4

TABEL 5

Cauzele O mutație a unei singure gene determină fenilcetonurie. Această genă

conţine instrucţiunile pentru a realiza o enzimă necesară pentru a procesa aminoacidul numit fenilalanină. Aminoacizii sunt “cărămizile” din care sunt alcătuite proteinele. La o persoană cu PKU, această genă este defectă, cauzând un deficit complet sau aproape complet al enzimei. Fără enzima necesară pentru a procesa fenilalanină, o acumulare periculoasă a acestui aminoacid poate apărea atunci când o persoană cu PKU mănâncă alimente care sunt bogate în proteine, cum ar fi laptele, brânza, nucile sau carnea. Acest lucru poate duce la probleme grave de sănătate. Un copil poate să moştenească PKU dacă atât mama cât şi tatăl au gena defectă și transmit copilului amândoi gena defectă. Acest model de succesiune este numit autosomal recesiv. Un părinte poate avea gena defectă, dar nu au boala. Acesta se numeşte "purtător". Cel mai adesea, PKU este transmis mai departe în arborele genealogic de către părinţi, care sunt purtători ai bolii, dar nu știu.