plantas medicinais brasileiras: potencial para novos agentes anticâncer? joão ernesto de carvalho...
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Plantas medicinais brasileiras:potencial para novos agentes
anticâncer?
João Ernesto de CarvalhoFaculdade de Ciências FarmacêuticasDivisão de Farmacologia e Toxicologia - CPQBAUniversidade Estadual de Campinas
Câncer: Aspectos históricos•Egípcios: 1600-3000 a.C.
Papirus de Edwin Smith (1862): 5 metros 1ª. menção ao câncer de mama (8 mulheres)
Papirus de Ebers (Georg Moritz Ebers – 1873): 10 metros 900 fórmulas e 400 drogas Descrições: câncer uterino e de mama Tratamento por cirurgia e cauterização
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Aspectos históricos• Hipócrates (460-370 a.C.)
Carcinos (Grego): semelhança com caranguejo
• Galeno (129-210 a.C.) Onkos (grego): tumor, inchaço
• Tratamento cirurgia, cauterização, pastas cáusticas, sangrias,
minerais, ervas
• Doença incurável predominante até meados do sec. XX
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Câncer• Grupo de doenças
Acúmulo de mutações: perda de função (ausência de diferenciação) proliferação incontrolada invasividade metástase capacidade para adquirir resistência
• Incidência 1 em cada 5 indivíduos não fumantes segunda causa de morte INCA 2012: 518.510 casos novos
• Idade expectativa de vida incidência
Tipos de câncer com maior incidência
Tratamento
•Cirúrgico
•Radioterápico
•Quimioterápico
Aspectos históricos
•Dioscórides (século I)
Tratamento Açafrão-do-Prado (Colchicum autumnale L.) Albert Pierre Dustin (belga): 1938 Colchicina
tratamento de animais com câncer
Plantas do gênero Vinca (Catharanthus)
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Aspectos históricos
• Ibn Sina (Avicena): 980-1037 Irã
Al-Qanun fi al-Tibb – “O Cânone da Medicina” Base da medicina: Islã, Índia, Ásia, Europa Tratamento do câncer com arsênico
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Aspectos históricos• 1796 Thomas Fowler (inglês):
trióxido de arsênico: febres, malária, dor de cabeça
• 1865 Heirich Lissauer (alemão): leucemias e linfomas até 1930
• China: Trióxido de arsênio leucemia promielocítica aguda (LPA)
• FDA 2000: estudos clínicos randomizados Primeira linha no tratamento da LPA
Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62
Início do século XX• Paul Ehrlich
Síntese de compostos com arsênico arsfenamina (salvarsan): sífilis
Nobel fisiologia/medicina de 1908 Quimioterapia:
o uso de produtos químicos para o tratamento de doenças
• 1900 -1940 desenvolvimento de modelos experimentais modelos transplantáveis:
Sarcoma 37 (S37), Sarcoma 180 (S180), Carcinossarcoma de Walker 256, Tumor ascítico de Ehrlich (carcinoma de mama)
DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53
II Guerra Mundial
Gás mostarda(vesicante)
•Gás mostarda: 1822 Inglaterra primeira guerra e acidentes na segunda autópsias: depleção da medula óssea e
linfonodos Louis Goodman and Alfred Gilman
1942 - animais com tumor linfoide Gustaf Lindskog (1943)
paciente com linfoma não Hodgkin primeira possibilidade de cura
Chabner and Roberts Jr. Nature Reviews 2005;5:65-72.DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53.
Agentes alquilantes
Alquilação do N7 da guanina
Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011
Agentes alquilantes
•Nitrossoureias: carmustina, lomustina •Bussulfano
•Dacarbazina, procarbazina
•Compostos de platina: cisplatina e carboplatina
Antifolatos (Antimetabólitos) •ácido fólico
deficiência: anemia megaloblástica ≈ mostardas nitrogenadas
•1948-49 Sidney Farber síntese de derivados: metotrexato Leucemia linfoblástica aguda (LLA) crianças Coriocarcinoma:
primeiro tumor sólido com remissão total Mecanismo de ação
inibição da DHFR → ↓timidilato → nucleotídeos de purina → replicação do DNA
Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed., 2011
Antifolatos
Antimetabólitos
George Hitchings e Gertrude Elion, 1951 (6-tioguanina; 6-mercaptopurina)“rational drug design”
Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina, 1988
Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed. 2011
DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53
II Guerra MundialProdutos de origem microbiana
antibióticos
Segunda guerra mundial - antibióticos
Triagem de compostos obtidos demicro-organismos
Streptomyces parvulus (Actinobactéria): actinomicina D cromopeptídeo actinosina
Ligação ao DNA: intercalação entre os pares de base guanina-citosina →inibição da transcrição do DNA pela RNA-polimerase
1950-60 tratamento do câncer infantilrabdomiossarcoma e tumor de Wilms
Antibióticos
• Streptomyces peuceticus • Antraciclinas▫ daunorrubicina, doxorrubicina
(adriamicina), idarrubicina, epirrubicina
▫ Mecanismo de ação; intercalação DNA inibição da topoisomerase II geração de radicais livres
(cardiotoxicidade)
▫ Linfomas, carcinoma de mama metastático, sarcomas
Cataranthus roseus L. (vinca rosea) – Madagascar
• Alcaloides▫ vimblastina, vincristina,
vindesina
• Mecanismo de ação▫ Ligação específica com a β-
tubulina bloqueando sua polimerização com a α-tubulina em microtúbulos → ↓ fuso mitótico
• Usos▫ Leucemias, linfomas, câncer
de testículo, mama, pulmão, neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiossarcoma
1963 - Eli Lilly Company
Camptotheca acuminata Decne – China
• Alcaloides▫ Camptotecina →
topotecana, irinotecano
• Mecanismo de ação▫ inibição da
Topoisomerase I
• Usos▫ colorretal, ovário, pulmão
pequenas células
Podophyllum peltatum L. – América e Ásia
• Lignanas▫ Epipodofilotoxina →
etoposida, teniposida
• Mecanismo de ação▫ Estabilização do
complexo TopoisomeraseII/DNA
• Usos▫ Leucemias, linfomas,
testículo, pulmão, mama, sarcoma de Kaposi
Taxus baccata L. e Taxus brevifolia Nutt.
• Diterpenos▫ paclitaxel, docetaxel
• Mecanismo de ação▫ Ligação à β-tubulina
inibindo a formação dos microtúbulos
• Usos▫ mama, ovário, bexiga,
esôfago, pulmão, próstata, cabeça e pescoço
síntese depurinas
síntese depurinas
síntese depirimidinassíntese depirimidinas
ribonucleotídeosribonucleotídeos
desoxirribonucleotídeosdesoxirribonucleotídeos
DNADNA
RNARNA
proteínasproteínasenzimas, etc.enzimas, etc. microtúbulosmicrotúbulos
pentostatinapentostatina
6-mercaptopurina6-tioguanina
6-mercaptopurina6-tioguanina
metotrexatometotrexato
bleomicinasetoposida
teniposida
bleomicinasetoposida
teniposida
dactinomicinadaunorrubicina
doxorrubicinamitoxantrona
dactinomicinadaunorrubicina
doxorrubicinamitoxantrona
L-asparaginaseL-asparaginase
palaazaribinapalaazaribina
hidroxiuréiahidroxiuréia
5-fluorouracil5-fluorouracil
citarabinacitarabina
agentes alquilantesmitomicinacisplatinaprocarbazina
agentes alquilantesmitomicinacisplatinaprocarbazina
alcalóides da vincacolchicina,taxanosalcalóides da vincacolchicina,taxanos
Quimioterápicos de origem natural
Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 2009
•Agentes anti-infecciosos: 70%
•Agentes anticancerígenos: 63%
Triagem farmacológica in vivo •Até 1985
leucemias murinas: L1210 e P388•NCI: 1955 – 1985
600.000 compostos testados•Resultados obtidos
seleção de compostos para tumores de crescimento rápido (leucemias e linfomas) deficiência de drogas para tumores sólidos
seleção tendenciosa doença-orientada (?)
Painel de linhagens tumorais NCI - 1985
Pulmão (9) Cólon (7)
Melanoma (8) Próstata (2)
Mama (8) Ovário (6)
Renal (8) Cérebro (6)
Hematopoiético (6)
Objetivos da triagem in vitro (1985)
•Triagem de um número elevado de drogas
•Linhas celulares representando 9 tipos de tumores malignos humanos
•Descoberta de novas classes químicas de drogas anticancerígenas
•Mecanismo de ação
•Triagem doença orientada / seletividade (?)
Plantas medicinais brasileiras:potencial para novos agentes anticâncer?
Programa CPQBA: financiamento
•CNPq - espécies da Amazônia
▫CPQBA, INPA
•Fapesp - espécies do Cerrado - SP
▫CPQBA, IB
•CNPq – Modelo animal: Hollow Fiber
•Fapesp – programa BIOTA – espécies do
estado SP
•CPQBA: recursos extraorçamentários
Trabalho pluridisciplinar• Divisão de Agrotecnologia (CPQBA) e
Departamento de Botânica IB-Unicamp
• Divisão de Fitoquímica (CPQBA)
• Divisão de Química Orgânica e Farmacêutica
(CPQBA)
• Divisão de Microbiologia (CPQBA)
• Divisão de Recursos Microbianos (CPQBA)
• Divisão de Farmacologia e Toxicologia
• Colaborações com outros Institutos Nacionais e
Internacionais
CPQBA: linhagens de câncer humano
• Leucemia (K 562)• Pulmão (NCI H460)• Mama (MCF 7)• Ovário com fenótipo de resistência à
múltiplas drogas (NCI ADR)• Melanoma (UACC 62)• Rim (786 0)• Cólon (HT 29)• Ovário(OVCAR 03)• Próstata (PCO 3)• Glioma (U251)
Teste em cultura de células
Parâmetros GI50, TGI e LC50
10-3 10-2 10-1 100 101 102
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Por
cen
tage
m d
e C
resc
ime
nto
Concentração (g/mL)
UACC62 MCF7 NCIADR 786O NCI460 PCO3 OVCAR03 HT29
Doxorrubicina
0 0,025 0,25 2,5 25
GI50
TGI
LC50
In vitro Antiproliferative Activity
Tipo celular Nome
Leucemia K-562
Ovário OVCAR-03
Renal 786-0
Próstata PC0-3
Cólon HT-29
Pulmão NCI-460
Mama MCF-7
O. Resistente NCI-ADR
Melanoma UACC-62
10-3 10-2 10-1 100 101 102
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Por
cen
tage
m d
e C
resc
ime
nto
Concentração (g/mL)
UACC62 MCF7 NCIADR 786O NCI460 PCO3 OVCAR03 HT29
Doxorrubicina
0 0,025 0,25 2,5 25
LC50LC50
TGI
LC50
GI50
10-3 10-2 10-1 100 101 102
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Por
cen
tage
m d
e C
resc
ime
nto
Concentração (g/mL)
UACC62 MCF7 NCIADR 786O NCI460 PCO3 OVCAR03 HT29
Doxorrubicina
0 0,025 0,25 2,5 25
TGI
LC50
Active products
10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Por
cent
agem
de
Cre
scim
ento
Concentração (g/mL)
UACC62 MCF7 NCIADR 786O NCI460 PCO3 OVCAR03 HT29 K562
07/72 dcm
0 0,25 2,5 25 250 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Por
cent
agem
de
Cre
scim
ento
Concentração (g/mL)
UACC62 MCF7 NCIADR 786O NCI460 PCO3 OVCAR03 HT29 K562
07/81 dcm
0 0,25 2,5 25 250
10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060918- cod 53 CH2Cl
2
250252,50,250
UACC.62 MCF.7 NCI.460 K.562 OVCAR PC0.3 HT.29 786 NCI.ADR
Por
cent
agem
de
Cre
scim
ento
Concentração (g/mL)10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060828- cod37dicloro
250252,50,250
UACC.62 MCF.7 NCI.460 K.562 OVCAR PC0.3 HT.29 786 NCI.ADR
Por
cent
agem
de
Cre
scim
ento
Concentração (g/mL)
EBD and active fractions
10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060821- F1-7 amarela P. umbellata
250252,50,250
UACC.62 MCF.7 NCI.460 K.562 OVCAR PC0.3 HT.29 786 NCI.ADR
Gro
wth
Per
cent
age
Concentration (g/mL)
10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060821- F35-40 roxo P. umbellata
250252,50,250
UACC.62 MCF.7 NCI.460 K.562 OVCAR PC0.3 HT.29 786 NCI.ADR
Gro
wth
Per
cent
age
Concentration (g/mL)
10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
Ensaio 060821- F13-16 CF3,2 P. umbellata
250252,50,250
UACC.62 MCF.7 NCI.460 K.562 OVCAR PC0.3 HT.29 786 NCI.ADR
Gro
wth
Per
cent
age
Concentration (g/mL)
10-3 10-2 10-1 100 101 102 103
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
250252,50,250
UACC.62 MCF.7 NCI.460 K.562 OVCAR PC0.3 HT.29 786-0 NCI.ADR
Gro
wth
Per
cent
age
Concentration (g/mL)
Coleta e Identificação
Material vegetal
Extrato orgânico Material vegetal
Extratohidroalcoólico
diclorometano
etanol 70%
Teste atividadeantiproliferativa
segundacoleta
Fracionamentodos extratos ativos
Fracionamentodos extratos ativos
Teste atividadeantiproliferativa
Isolamentoprincípios ativos
Teste atividadeantiproliferativa
Identificaçãoprincípios ativos
Estudos agronômicose cultivo
Identificaçãoprincípios ativos
Extração e isolamentoem escala pilotosíntese
Mecanismode ação
Testes emmodelos animais
Formulaçãofarmacêutica
Toxicologiapré-clínica
Estudos clínicosFases I, II, III e IV
Testes in vivo
Atividade antiproliferativaCerrado
Ativos (concentração elevada)53%
Ativos(dose-dependente)
20%
Inativos27% Inativos
56%
AmazôniaAtivos (concentração elevada)
41%
Ativos (dose-dependente)
3%
Botanical material – Fapesp Biota
99 Species (198 extracts)
• CPQBA – Experimental field of the Division of Agro-technology
• Reserva Biológica do Alto da Serra de Paranapiacaba – SP
• Reserva Ecológica e Experimental de Mogi-Guaçu – SP
• Parque Estadual da Ilha do Cardoso – Cananéia – SP
In vitro anticancer results
•200 extracts (100 species)▫Extracts from 38 species:
good correlation between effects and concentrations
▫78% dichloromethanic extracts: low-medium polarity substances
Modelos experimentais:animais de laboratório
Ehrlich ascitic tumor in miceInoculation 0,5 mL 104 cells of Ehrlich
Tumor
Intraperitoneal injection
4th, 11th and 18th day: treatments: negative control: saline; positive
control: doxorrubicin 5 mg/ kg and EBD in doses 100, 200 and 400 mg/
kg
Post-inoculation
Number of deaths and day of death: ANOVA and
Kaplan-Meyer Survival Curve
n=10
Curva de sobrevida
Pletismômetro: tumor de pata
Ehrlich: tumor de pata
0,00
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0,12
151310740
*
*
* ******
**
**
***
******
*****
*******
*
Vol
ume
tum
oral
(m
L)
Dias
Veiculo 5FU 10 mg/kg rac-GTN 30 mg/kg rac-GTN 100 mg/kg rac-GTN 300 mg/kg
Melanoma B16: metástase pulmonar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
conc
entra
ção
de m
elan
ina/
mas
sa p
ulm
ão
veículo rac-GTN 100mg/kg
*
Croton: extrato bruto
U251 MCF7 NCI/ADR-RES 786-0 NCI-H460 HT29 K-562 Vero
10-3 10-2 10-1 100 101 102
-100
-50
0
50
100
Cre
scim
ento
Cel
ular
(%
)
Concentraçمo (g/mL)
0,25 2,5 25 250
Croton: extrato bruto
4 6 8 10 12 140,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
******
*****
Tempo (dias)
Volu
me d
o tu
mor (m
L)
Salina Doxo 3 mg/kg Tamox 20 mg/kg CCEBAtot 5 mg/kg CCEBAtot 10 mg/kg CCEBAtot 20 mg/kg
* *********
Psidium guajava L. tumor de pata
3 6 9 12 15 18 21
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
#
*
*
Saline Doxorrubicin (5mg/Kg) P. guajava (10mg/Kg) P. guajava (30mg/Kg) P. guajava (50mg/Kg)
Tum
or v
olum
e (m
l)
Treatment (days)
#
*
*
*
*
control
Doxo
P. guajava 50 mg/kg
peso relativo do útero
0.000
0.001
0.002
0.003
0.004
0.005
0.006
0.007
0.008
0.009
0.010
0.011
0.012
*
PG 30 PG 50PG 10Doxo
Ute
rus
wei
ght (
%)
Groups
Saline
Doxorrubicin (5mg/kg)
P. guajava (10mg/kg)
P. guajava (30mg/kg)
P. guajava (50mg/kg)
Salina
*
*
*
Metodologias em desenvolvimento
Tumor xenográfico
Citometria de fluxo
DesenvolvimentoCataranthus roseus1950
Redimento:Vincristina: 0.0003%Vimblastina: 0,01%
Produção por síntese e semi-síntese
10 anos para lançamento
Estudos com derivados obtidos por síntese ainda em desenvolvimento
Camptotheca acuminata
Camptotecina: toxicidadeIsolamento 1966
Síntese derivados:Topotecan e Irinotecan
FDA: 199630 anos para lançamento
Síntese e produção em escala de novos derivados em desenvolvimento
Podophyllum peltatum1a. USP 1820Isolamento 1880
Podofilotoxina:Anticâncer 1942toxicidade
Síntese derivados:Etoposida Teniposida
FDA:Etoposida 1983Teniposida 1992
Desenvolvimento de novos derivados
Taxus brevifoliaColeta 1962-NCI
Taxol (paclitaxel): 1971
Produção por semi-síntese
FDA: Paclitaxel 1992Docetaxel: 1996
Diversos análogos sintéticos em desenvolvimento
síntese depurinas
síntese depurinas
síntese depirimidinassíntese depirimidinas
ribonucleotídeosribonucleotídeos
desoxirribonucleotídeosdesoxirribonucleotídeos
DNADNA
RNARNA
proteínasproteínasenzimas, etc.enzimas, etc. microtúbulosmicrotúbulos
pentostatinapentostatina
6-mercaptopurina6-tioguanina
6-mercaptopurina6-tioguanina
metotrexatometotrexato
bleomicinasetoposida
teniposida
bleomicinasetoposida
teniposida
dactinomicinadaunorrubicina
doxorrubicinamitoxantrona
dactinomicinadaunorrubicina
doxorrubicinamitoxantrona
L-asparaginaseL-asparaginase
palaazaribinapalaazaribina
hidroxiuréiahidroxiuréia
5-fluorouracil5-fluorouracil
citarabinacitarabina
agentes alquilantesmitomicinacisplatinaprocarbazina
agentes alquilantesmitomicinacisplatinaprocarbazina
alcalóides da vincacolchicina,taxanosalcalóides da vincacolchicina,taxanos
Biologia do câncer
Biologia do Câncer• Ciclo celular• Citocinas• Fatores de transcrição• Fatores de crescimento• Ambiente tumoral• Angiogênese• Genética do câncer• Células tronco• Inflamação e câncer• Imunologia• Hormônios e câncer • Carcinogênese • Metástase Hanahan D & Weinberg RA. (2011). Cell, 144: 646-74.
Drogas que atuam no microambiente tumoral• Inibidores de angiogênese
• Inibidores de quinases
• Antagonistas hormonais
• Inibidores de aromatase
• Inibidores do processo inflamatório
• Anticorpos monoclonais
• Inibidores de crescimento de fibroblastos
• Drogas que atuam sobre componentes da matriz extracelular:
colágeno, proteoglicanos, glicoproteínas, integrinas
Hormônios e câncer Próstata e Mama
Hormônios e agentes relacionados
•1939 - Charles Huggins: terapia hormonal câncer de próstata com estrógenos 1966 - Nobel de Fisiologia/Medicina
•Terapia de Privação Androgênica (TPA) castração cirúrgica: orquiectomia bilateral castração química resultados paliativos
↓dor óssea, ↓fraturas patológicas, ↓compressão da medula espinhal, ↓obstrução da uretra, ↑sobrevida
Hormonioterapia no câncer de mama
•Antiestrogênios
Moduladores seletivos dos RE efeitos estrogênicos e antiestrogênicos
Tamoxifeno ↓mortalidade nos países ocidentais
(terapia adjuvante) uso preventivo em pacientes de elevado risco
(BRCA1,BRCA2) menor incidência de osteoporose
(atividade estrogênica)
Glicocorticoides
•Atividade antiproliferativa e apoptótica
linfócitos → leucemias e linfomas
leucemia linfoblástica aguda ou indiferenciada da infância
neoplasias linfoides: linfomas, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (LLC)
Terapêutica Imunológica
Anticorpos monoclonais• Fatores extracelulares• Fatores de membrana
Impacto terapêutico variável
Custos elevados
Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011
Anticorpos monoclonais• Rituximabe: antígeno CD20
linfoma de céls. B, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)
• Alentuzumabe: Antígeno CD52 LLC de céls B, linfoma de células T.
• Gentuzumabe: Antígeno CD33 Leucemia Mielocítica Aguda (LMA)
• Trastuzumabe: Antígeno HER2/neu (ErbB2) Câncer de Mama
• Cetuximabe: Antígenos EGFR (ErbB1) colorretal, pulmão não pequenas células, pâncreas, mama
• Bevacizumabe: Antígeno VEGF colorretal
Ativadores de linfócitos TInterleucina 2, interferon alfa
Célulatumoral
Célula T
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011
câncer renal mestático e melanoma metastático
Terapêutica Imunológica
Triagem de elevado rendimento: • Brian Druker et al, 2006: imatinibe• Inibição da proteína com atividade tirosina
quinase BCR-ABL• Leucemia mieloide crônica • Tumor estromal gastrintestinal (GIST)
Terapêutica Alvo Específica
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011
IMATINIBE
Inibidores de tirosina quinase • Inibidores do fator de crescimento da
epiderme (EGFR) EGFR: ErbB1 ou HER1 Gefitinibe:
câncer de pulmão de células não pequenas Erlotinibe:
câncer de pulmão de células não pequenas câncer de pâncreas
•Efeitos adversos diarreia, exantema acneiforme, anorexia,
fadiga, náuseas, vômitos, retenção de líquidos, derrame pleural, hepatoxicidade
Inibidores da angiogênese
•Judah Folkman, 1971 angiogênese e desenvolvimento tumoral fatores angiogênicos
VEGF, FGF, TGF-β, PDGF
•Bevacizumabe: anticorpo contra o VEGF-A associação com quimioterapia citotóxica:
pulmão, colorretal, mama, renal: ↑eficácia efeitos adversos: lesão vascular e hemorragia
Inibidores da angiogênese
•Sunitinibe e sorafenibe inibição proteína tirosina quinase VEGF
câncer de células renais metastático carcinoma hepatocelular
Efeitos adversos sangramento, hipertensão, proteinúria, fadiga,
hipotireoidismo, mielossupressão
Doenças crônicas e câncerAgentes/proceso inductor Tipo de cáncer
Helicobacter pylori (bactéria) gástrico y linfoma de mucosa gástrica
Enfermedad inflamatoria intestinal
colon
Prostatitis próstata
Hepatitis B y C hígado
Reflujo ácido, alcohol, humo esófago
Sílice, humo, asbesto (amianto) pulmón
Humo/Pancreatitis crónica páncreas
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
colo uterino
Bacterióides bexiga
Schistosoma mansoni (esquistossomose)
colon
Prevenção
• Tabaco: 40% das mortes provocadas por câncer• Infecções e câncer (20%): Papiloma, hepatite B
desenvolvimento de vacinas• Processos inflamatórios crônicos• Antiestrogênicos: câncer de mama• Finasterida: câncer de próstata • Ácido acetilsalicílico (aspirina):
câncer colorretal• Exames preventivos• Mudança de hábitos alimentares• Informação
Estratégias
• Tratamento▫ Cirúrgico
▫ Radioterápico
▫ Quimioterápico Agentes alquilantes Antimetabólitos Antibióticos citotóxicos Produtos naturais Hormonioterapia Imunoterapia Anti-inflamatórios Antiangiogênicos
• Terapia combinada▫ adjuvante▫ neoadjuvante▫ curativa▫ paliativa
• Diagnóstico precoce
• Prevenção
Siegel et al. Cancer Statistics, 2013. CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30
Mortalidade por Câncer nos EUA: Homens
Siegel et al. Cancer Statistics, 2013. CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30
Mortalidade por Câncer nos EUA: Mulheres
Mortalidade por câncer:Brasil – Homens
Mortalidade por câncer:Brasil – Mulheres
• Adriana Della Torre• Ana Lúcia T. G. Ruiz• Ana Paula Oliveira• Ana Possenti• Débora B. Vendramini Costa• Fabiana R. Nonato• Gabriela Marchetti• Giovanna B. Longato• Giovanna Fiorito• Humberto M. Spindola• Jéssica Giroto• Karin Maia Monteiro• Larissa Shiozawa• Lucas Lopes• Lucas Terra Villar• Mariana Cecchetto• Michelle Pedroza Jorge• Paula A. Monteiro• Paula P. de Paiva• Rafael Rosolen T. Zafred• Sirlene Valério Tinti• Thais Petrochelli Banzato • Vanessa Helena S. Souza
