"plaquetopenias" dr. joão carlos de campos guerra departamento de patologia clínica-hiae...
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"Plaquetopenias"
Dr. João Carlos de Campos GuerraDr. João Carlos de Campos GuerraDepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo-CHSPCentro de Hematologia de São Paulo-CHSP
CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO UTI - HIAE
PluripotentStem Cell
Myeloid Stem Cell
CFU-GEMM
BFU-E BFU-Meg CFU-GM
CFU-G
B Stem Cell T Stem Cell
Pre B Cell Prothymocyte
CFU-Bas CFU-Mast
CFU-M CFU-Eo
CFU-E CFU-Meg Myeloblast Monoblast Myeloblast Myeloblast B Lymphoblast
Proerytoblast
Erythrocyte
Megakaryocyte NeutrophilicMyelocyte
Promonocyte EosinophilicMyelocyte
BasophilicMyelocyte
Platelets Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil B Cell T Cell
Macrophage Mast Cell Plasma Cell
T Lymphoblast
Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 69
TrombopoieseTrombopoiese
Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 71
TrombopoieseTrombopoiese
Outras CausasOutras Causas
Transfusão MaciçaTransfusão MaciçaHiperesplenismoHiperesplenismo
DestruiçãoDestruição ProduçãoProdução
Deficiência da Deficiência da MOMO
Eritropoiese Eritropoiese IneficazIneficaz Não ImunológicaNão Imunológica
ImunológicImunológicaa
AplasiaAplasia
QTQT
RTRT
InfecçãoInfecção
ToxinaToxina
DrogasDrogas
InfiltraçãoInfiltração
Anemia Anemia MegaloblásticaMegaloblástica
CIVDCIVD
PTTPTT
SHUSHU
VasculitesVasculites
CECCEC
DrogasDrogas
(TIH)(TIH)
AloAlo
ImuneImune
Auto Auto ImuneImune
P NeonatalP Neonatal
PPTPPT
PTIPTI
LESLES
LPLP
HIVHIV
HCVHCV
TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA
Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.
TrombocitopeniasHereditárias
A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem
de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação “in vitro”
das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e
anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento
desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos
inapropriados.
- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med
1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6.
- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case
report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8.
- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost
1995 Mar; 73(3): 506-13.
Diagnóstico reais e artefatos em PlaquetopeniaDiagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia
Diagnóstico reais e artefatos em PlaquetopeniaDiagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia
Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos
(0,1%). A avaliação microscópica do “esfregaço a fresco” (sem
anticoagulante) é útil para identificar a PTCP.
– Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele
distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.
Trombocitopenia ImuneTrombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusãoDiagnóstico de exclusão
Hemograma normal exceto isolada plaquetopeniaHemograma normal exceto isolada plaquetopenia
Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopeniasPlaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias
Exame físico normal exceto sinais de sangramentoExame físico normal exceto sinais de sangramento
PTI secundária: PTI secundária: Dç. Auto-imuneDç. Auto-imune Dç. LinfoproliferativaDç. Linfoproliferativa InfecçãoInfecção
Trombocitopenia Imune secundáriaTrombocitopenia Imune secundária
Auto-imune:Auto-imune:
Lupus (LES)Lupus (LES)
Sindrome do anticorco anti-Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)fosfolípides (SAFI)
Dç. Tireoidiana Imune Dç. Tireoidiana Imune (Graves)(Graves)
Sindrome de EvansSindrome de Evans
Dçs. Linfoproliferativas:Dçs. Linfoproliferativas:
LLCLLC LÑHLÑH Macroglobulinemia de Macroglobulinemia de
WaldenstronWaldenstron
Infecções:Infecções:
HIVHIV HCVHCV H.PyloriH.Pylori DengueDengue
Aumento da Destruição - ConsumoAumento da Destruição - Consumo
ImunológicasImunológicas
Auto-ImuneAuto-Imune
drogasdrogas
• Rifampicina
• Sais de ouro
• Quinino, quinidina
• Sulfas
• Valproato
• Heparina
Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indiretaMétodo por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de FluxoMétodo Direto por Citometria de Fluxo
Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indiretaMétodo por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de FluxoMétodo Direto por Citometria de Fluxo
Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas
Método por imunofluorescência indiretaMétodo por imunofluorescência indireta
Método Direto por Citometria de FluxoMétodo Direto por Citometria de Fluxo
Induzida por Droga: Heparina (TIH)
TIH - Ι : 5 a 10% (até 30%) dos pacientes
7 dias após início do tratamento
Supressão não imunológica, transitória e moderada, da produção e do número das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina)
sangramento é raro
Aumento da Destruição - ConsumoAumento da Destruição - Consumo
Efeito pró-agregação plaquetária ↑ sequestro esplênico Trombocitopenia
Blood, 2003; 2955-2959
British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.
Induzida por Droga: Heparina (TIH)
TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunológica induzida por heparina
Síndrome Imuno-hematológica (Síndrome do “coágulo branco”)
Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias após primeira exposição a heparina
1 – 4 % dos pacientes em uso de HNF
0,5% com HBPM
A contagem de plaquetas: redução > 50% pré- heparina ( < 100.000 / mm3)
50 - 60%: complicação trombótica (Trombose venosa > arterial)
Mortalidade > 25%
Aumento da Destruição - ConsumoAumento da Destruição - Consumo
Blood, 2003; 2955-2959
British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.
Aumento do Consumo
Induzida por Droga: Heparina (TIH - II)
Formação de AC anti complexo H-PF4
Ativação plaquetária
estimulação geração de trombina
TROMBOSE Blood, 2003; 2955-2959
British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.
Liberação de Fator Tecidual
Mecanismo Desencadeante
Lesão Endotelial
Ativação de fatores da coagulação e
de plaquetas
Trombina
Fibrina
Ativação de fiblinólise
Depleção deplaquetas
Depleção de fatores de coagulação
TIH - TIH - ΙΙΙΙ
Figura 1: Mecanismos da CIVD
Diagnóstico Laboratorial - TIHDiagnóstico Laboratorial - TIH
Testes Imunológicos Testes Imunológicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 complexo Heparina - PF4
ELISAELISA• Método HPIAMétodo HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) ( Asserachrom – Diagnostica Stago )• GTI-PF4 GTI-PF4 ( Quest Biomedical)( Quest Biomedical)
Método Imunológico de partícula em GelMétodo Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA )( DiaMed ID – PaGIA )
Alta sensibilidade Alta sensibilidade > 97%> 97%
Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIHpacientes sem TIH
Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo (Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo (rangerange 10 – 90% , dependendo da 10 – 90% , dependendo da população) população)
Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%)Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%)
A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis)comercialmente disponíveis)
N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17
Diagnóstico Laboratorial - TIHDiagnóstico Laboratorial - TIH
Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetasativação dos receptores Fc nas plaquetas
Sensibilidade Sensibilidade > 90%> 90% (dependendo da experiência do Labo)(dependendo da experiência do Labo)
Especificidade 77 – 100%Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina)(dependendo do contexto clínico de exposição a heparina)
Teste de liberação de Serotonina marcada com C (Teste de liberação de Serotonina marcada com C (1414) de plaquetas ativadas ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível)Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível)
Valor preditivo positivo alto (89- 100%),Valor preditivo positivo alto (89- 100%),
Valor preditivo negativo ( 81%)Valor preditivo negativo ( 81%)
N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17
N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17
Tratamento Risco Pacientes de risco Incidência de
anticorpos anti PF4 - Heparin *
Incidência de TIH
Monitorizaçãoda contagem de plaquetas
HNF (uso recente ou tardio [ > 100 dias]
AltoPacientes submetidos a cirurgia ortopédica
14 3 - 5 A cada 2 dias, desde o 4o até o 14o dia do Tt com HNF ou até este ser suspenso †‡
IrtermediarioAdultos submetidos a cirurg. cardíacaCrianças submetidas a cirur .cardíaca
25 - 50 1-2
Intermediario
Pacientes de Clínica Geral
Pacs. com alterações neurológicas Pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea por DCA Pacs. submetidos a hemodiálise aguda
8-20 0,8 - 3,0
Baixo - Raro Pacientes pediatricos geraisMulheres grávidasPacs submetidos a hemod. crônica
0 - 2,3 0 - 0,1 Não Necessária †
HBPM (uso recente ou tardio [>100 dias])
Intermediario
Pacientes internados
Pacs. com alterações neurológicas Pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos ortopédicos
2-8 0 - 0,9 A cada 2 ou 4 dias, desde o 4o até o 14o dia do Tt com HBPM, ou até este ser suspenso ‡
RareMulheres grávidas Pacientes pediatricos gerais
? 0 - 0,1Monitorização de rotina não é recomendada †
HNF ou HBPM (uso nos últimos 100 dias)
? Todos os pacientes clinícos ? ?Na primeiras 24 hs e a cada 2 dias, desde o 4o
até o 14o dia ou até a HNF ser suspensa †‡
* Os resultados positivos foram determinados por testes que detectaram antígenos ou por ELISA.† A Recomendação para monitorização das plaquetas são do American College of Chest Physicians. ‡ A recomendação para monitorização da contagem das plaquetas são do British Committee for Standards in Hematology.
porcentagem %
Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH), Conforme população de risco, e recomendações para monitorização da contagem de plaquetas.
Heparin – Induced Thrombocytopenia
Probabilidade pre-teste de TIH: os "quatroTs"
TrombocitopeniaQueda > 50% ou plaquetas ≥ 20 -
100 x 109 por L
Queda de 30-50% or plaquetas entre
10-19 x 109 por L
Queda < 30% ou
plaquetas < 10 x 109
por L
Tempo* de queda na contagem das plaquetas ou outras alterações
Queda entre os dias 5 e 10; ou menos que 1 d (se usou heparina nos últimos 100 d)
A queda de plaquetas coincide com o uso da heparina, mas não foi comprovada (ex. sem exames) ou trombocitopenia aguda após 10 dia
Queda precoce da contagem das Plaquetas (sem uso recente de heparina)
Trombose ou outras alterações (ex. lesões cutâneas)
Nova trombose; necrose cutânea; reação sistêmica aguda após aplicação de heparina em bolus
Trombose progressiva ou recorrente; lesão cutânea eritematosa; suspeita de trombose ainda não confirmada
Nada
Outras causas de trombocitopenia não diagnósticada
Nenhuma outra causa de queda na contagem das plaquetas foi diagnósticada
Outra causa diagnóstica é provávelDiagnóstico definitivo de outra causa
Probabilidade pre-teste score: 6-8 = Alto; 4-5 = intermediario; 0-3 = baixo.
* Primeiro dia do tratamento com heparina é considerado o dia 0; quando a contagem de plaquetas começa a cair é considerado o dia de ataque da trombocitopenia (geralmente somente após 1 - 3 dias pode-se diagnosticar a trombocitopenia)
Pontos (0, 1 or 2 para cada uma das quatro categorias: maximo possivel score = 8)
2 1 0
British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.
The management of heparin - induced thrombocytopenia
Trombocitopenia em pacientes recebendo HNF ou HBPM
Alta ou Intermediaria suspeita clínica de TIH
Baixa suspeita clínica de TIH
Interromper terapia com HNF ou HBPM, e iniciar tratamento anticoagulante
alternativo
Terapia com HNF ou HBPM pode ser continuada
Resultado do teste imunológico –
ELISA
Considerar diagnóstico alternativo
Positivo com intermediária suspeita
de TIH
Negativo com alta suspeita de TIH
Positivo com alta suspeita de TIH
Negativo com intermediária suspeita
de TIH
Resultado do teste funcional
Considerar diagnóstico
alternativo; TIH Indeterminada
TIH confirmada Considerar diagnóstico alternativo, pode
reiniciar a heparina
Positivo Negativo
TIH provável TIH indeterminada N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17
FLUXOGRAMA – TIH
Heparin – Induced Thrombocytopenia
ANVISA - Hospitais da Rede Sentinela
Projeto : Avaliação da Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina
Estudo Multicêntrico – Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho (Coordenador) Samantha C. Oliveira (Gerente Pesquisa)
Instituições da Rede Sentinela:• Instituto do Coração (InCor - HCFMUSP)• Instituto Central (HC FMUSP)• Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP)• Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade de Campinas
(UNICAMP)• Hospital Israelita Albert Einstein• Hospital Sírio Libanês Equipe:• Prof. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei• Prof. Dr. Dalton de Alencar Fischer Chamone• Dr. Roberto Abi Rached• Dr. Élbio Antônio D’Amico• Dr. Sérgio Paulo Bydlowski• Dra. Paula Vilhaça• Dr. Paulo Arbex• Dra. Viviane Capellupe• Dra. Joyce Maria Annichino Bizzacci• Dra. Marjorie Paris Colombini• Dr. João Carlos de Campos Guerra• Dr. Luiz Francisco Cardoso
Motivos de Encaminhamento de PacientesMotivos de Encaminhamento de Pacientes
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Motivo Encaminhamento Qtde %
Anemia 5.074 52,5
Leucopenia 1.567 16,2
Outros 1.323 13,7
Plaquetopenia 1.107 11,4
Alteração da Coagulação 340 3,5
Ganglios 130 1,3
Leucemia 130 1,3
TOTAL 9.671 100
J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Distribuição das Patologias encontradas nos Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com PlaquetopeniaPacientes com Plaquetopenia
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Patologias Encontradas Qde %
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária 509 48,2
D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática 548 51,8
Total 1.057 100,0
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Patologias Encontradas nos Pacientes Com PlaquetopeniaCHSP Jan/1997 à Mar/2004
48%
52%
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática
Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Distribuição das Causas das PatologiasCHSP Jan/1997 à Mar/2004
548
175
77 69 56 6539 15 13
0
100
200
300
400
500
600
PT
I
Faix
a d
eN
orm
alid
ade
A E
scl
are
cer
HC
V
Ou
tras
Erro
Lab
ora
tori
al
Hip
ere
sp
len
ism
o
Art
efa
to E
DT
A HIV
Causas
Qd
e C
aso
s
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0%
Qde
%
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Total de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Percentual de Causas das PatologiasCHSP Jan/97 à Mar/2004
HCV7%
Artefato EDTA1%
HIV1%
PTI52%
Hiperesplenismo4%
Outras5% Erro Laboratorial
6%
Faixa de Normalidade
17%
A Esclarecer7%
Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da PatologiaCHSP Jan/1997 à Mar/2004
0
20
40
60
80
100
120
140
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70
Faixa Etária (em anos)
Qd
e C
aso
s D69.3 - Púrpura Trombocitopênica Idiopática
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária
Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Distribuição Percentual de Causas por SexoCHSP Jan/1997 à Mar/2004
16,8
6,5
2,8 2,81,3 2,5 2,1
0,5 0,8
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
Causas
Pe
rce
ntu
al
% Masc
% Fem
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Total de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Distribuição das Causas das Patologias por IdadeCHSP Jan/1997 à Mar/2004
0
20
40
60
80
100
120
140
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70
Faixa Etária
Qtd
e
PTI Faixa de Normalidade A EsclarecerHCV Outras Erro Laboratorial
Hiperesplenismo Artefato EDTA HIV
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Total de Casos: 1.057
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Detalhamento das Outras CausasDetalhamento das Outras Causas
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Causa Original QdeOutras - Anticoagulante circulante 3Outras - Anticoagulante Lupico 4Outras - Bernard-Soulier 4Outras - CA 1Outras - Causa mecânica 1Outras - Dç reumatica 8Outras - DHA 10Outras - Hepatopatia 6Outras - Medicamento(AINH) 1Outras - medicamentos (cloranfenicol) 1Outras - PTT 7Outras - Sd.Antifosfolípides 2Outras - Virose 8TOTAL 56
Detalhe da Causa "Outras"CHSP Jan/1997 à Mar/2004
5%7%7%2%
2%
14%
17%
11%
13%
4%
14%
2% 2%Outras - Anticoagulante circulante
Outras - Anticoagulante Lupico
Outras - Bernard-Soulier
Outras - CA
Outras - Causa mecânica
Outras - Dç reumatica
Outras - DHA
Outras - Hepatopatia
Outras - Medicamento(AINH)
Outras - medicamentos (clornfenicol)
Outras - PTT
Outras - Sd.Antifosfolípides
Outras - Virose
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: 56
Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)
Diagnósticos EsclarecidosCHSP Jul/2002 à Mar/2004
70
51
19
A Esclarecer - 2002 A Esclarecer - 2004 Esclarecidos
Causa Esclarecida QtdeFaixa de Normalidade 13HCV 2Erro Laboratorial 1Hiperesplenismo 1Outras - Anticoagulante circulante 1Outras - Causa mecânica 1TOTAL 19
Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto)(Método Direto)
Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.
Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.
Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.
Material:
- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);
- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);
- Tampão PBS-EDTA.
Método:
As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo.
João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Controle Negativo
Plaquetas – 375.000/mm³
0.114
1.47
CSM/20 anos (Masc.)
Plaquetas – 65.000/mm³
CSM
2.58
5.95
AVS/31 anos (Fem.)
Plaquetas – 16.000/mm³
AVS
Distribuição por Resultado ObtidoDistribuição por Resultado Obtido
Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas
Distribuição Por Resultado ObtidoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004
55%40%
5%
Negativo
Positivo
Duvidoso
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Distribuição por Diagnóstico e ResultadoDistribuição por Diagnóstico e Resultado
CHSP/HIAE - Jan/97 a CHSP/HIAE - Jan/97 a Mar/04Mar/04
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo & Hospital Israelita Albert Einstein
Diagnóstico Negativo Positivo Duvidoso Total
PTI 12 (23,1%) 40 (76,9%) 0 52
À esclarecer 22 (78,6%) 3 (10,7%) 3 (10,7%) 28
Faixa de normalidade 15 (83,3%) 1 (5.6%) 2 (11,1%) 18
HCV 4 0 0 4
Hepatopatia 4 0 0 4
Artefato EDTA 0 1 1 2
Hiperesplenismo 2 0 0 2
Dç Hemat. Assoc. 1 1 0 2
Dç Reum. Assoc. 1 0 0 1
Hepatite B 1 0 0 1
HIV 1 0 0 1
Total 63 (54,8%) 46 (40%) 6 (5,2%) 115
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas
Distribuição percentual por Distribuição percentual por Diagnóstico e ResultadoDiagnóstico e Resultado
Distribuição Por Diagnóstico e ResultadoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004
05
1015202530354045
PTI
Faixa
de
norm
alida
de HCV
Hepat
opat
ia
Artefa
to E
DTA
Hipere
sple
nism
o
Hepat
ite B HIV
Diagnóstico
Qu
an
tid
ad
e
Negativo
Positivo
Duvidoso
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.
A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com
maior frequência no sexo Feminino , em crianças entre maior frequência no sexo Feminino , em crianças entre
1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos,
conforme dados da literatura.conforme dados da literatura.
Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável
por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos
faz questionar os valores de normalidade para faz questionar os valores de normalidade para
contagem de plaquetas utilizados na maioria dos contagem de plaquetas utilizados na maioria dos
laboratórios.laboratórios.
ConclusãoConclusão
A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem
anticoagulante) é importante na identificação de anticoagulante) é importante na identificação de
pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações
morfológicas das linhagens hematopoiéticas.morfológicas das linhagens hematopoiéticas.
O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando
positivo, para confirmar PTI e importante, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando
negativo, para descartar diagnósticos errôneos de negativo, para descartar diagnósticos errôneos de
plaquetopenias (faixa de normalidade).plaquetopenias (faixa de normalidade).
ConclusãoConclusão
Exame Alterado (Fluxograma)Exame Alterado (Fluxograma)
Fonte: CHSP
PLAQUETOPENIA
REPETIÇÃOCITRATO / EDTA
NORMAL DIMINUIDA
CÂMARAFONIO
REPETIR APÓS 24h a 4 ºC
EDTA
DIMINUÍDA
ARTEFACTO
T.T.P.A.
PROLONGADO
PESQ ANTICOAG CIRCO’30’60’
ANTI LÚPICOT.T.I.
NP
P.T.I.
BERNARD SOULIERContagem em Câmara
HIV
Hepatite C
HEMOGRAMA c/ BICITOPENIAMIELOGRAMA
ELETROFORESE DE PROTEÍNA(CIRROSE / HIPERESPLENISMO)
Definição - PTIDefinição - PTI
PTI é uma doença caracterizada pela falta de PTI é uma doença caracterizada pela falta de plaquetas e infelizmente pela falta de plaquetas e infelizmente pela falta de conhecimento. Já foi definida como um distúrbio conhecimento. Já foi definida como um distúrbio da coagulação que envolve o sistema da coagulação que envolve o sistema imunológico onde o diagnóstico apropriado e imunológico onde o diagnóstico apropriado e suas estratégias de tratamento são incertos.suas estratégias de tratamento são incertos.
American Society of Hematology - 1996American Society of Hematology - 1996
References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
As plaquetas são As plaquetas são prematuramente prematuramente destruídas sendo destruídas sendo fagocitadas no fagocitadas no
baçobaço
Os receptores FcOs receptores Fc dos macrófagos dos macrófagos
ligam-se a ligam-se a anticorpos na anticorpos na superfície das superfície das
plaquetasplaquetas
Autoanticorpos Autoanticorpos (imunoglobulinas) (imunoglobulinas)
revestem a revestem a superfície das superfície das
plaquetasplaquetas
Produção inadequada das PlaquetasProdução inadequada das Plaquetas1-4 1-4
Destruição das PlaquetasDestruição das Plaquetas1,21,2
Patogênese da PTIPatogênese da PTI
O “turnover” das O “turnover” das plaquetas pode plaquetas pode estar diminuído, estar diminuído,
mesmo com níveis mesmo com níveis de TPO normais de TPO normais
Os megacariócitos Os megacariócitos são destruído ou são destruído ou
apresentam apresentam maturação maturação
prejudicada prejudicada
Autoanticorpos se Autoanticorpos se ligam a ligam a
megacariócitos na megacariócitos na medula óssea.medula óssea.
P
P
P
P
Medula Óssea
Sangue Periférico
Megacariócito Plaqueta
SRE
Autoanticorpo plaquetário
Macrófago
Fisiopatologia da PTI
TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICOTROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2
References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.
RISCO DE HEMORRAGIA
NÚ
ME
RO
DE
PL
AQ
UE
TA
S
20–50,000/mm3
10–20,000/mm3
<10,000/mm3
50 10 15 25
5%
10%
21%
20
Achados Clínicos e Evolução da PTIAchados Clínicos e Evolução da PTI
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
AdultosAdultos1-51-5
Crônica na maioria dos pacientesCrônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)(crônica ~10 – 20%)
Não possue relação direta com Não possue relação direta com outras patologiasoutras patologias
Frequentemente após infecção Frequentemente após infecção viral ou imunizaçãoviral ou imunização
Remissão espontânea <10% Remissão espontânea <10% Remissão espontânea Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas80%–90% em 2–8 semanas
Refratário em 30 – 50%Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%Refratário em 15 – 30%
Mortalidade 8 -16% (refratário);Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)5% de hemorragia fatal (aguda)
Risco muito baixo de Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento mortalidade ou sangramento severosevero
CriançasCrianças1-51-5
Sinais e sintomas de Sinais e sintomas de trombocitopeniatrombocitopenia
Purpura (manchas roxas)—Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernasequimoses nas pernas
1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Escala atual:PetequiasPetequias
RNM - hemorragia em SNC pac. com RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severatrombocitopenia severa
Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal de mucosa
Sangramento anormal e hemorragia
Sinais e sintomas de Sinais e sintomas de trombocitopeniatrombocitopenia
PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOCRIANÇACRIANÇA
Resolução espontânea na maioria dos casosResolução espontânea na maioria dos casos
Sangramento severo é incomum Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001)(KÜhne et al, Lancet 2001)
Frequência de PTI crônica 20-25%Frequência de PTI crônica 20-25%
Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)(Blanchette, 2002)
PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOADULTOADULTO
Geralmente é uma condição crônicaGeralmente é uma condição crônica22
Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, EuropaIncidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa33
Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultasAfeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas1,31,3
Remissão espontânea: 5 - 11%Remissão espontânea: 5 - 11%
Sangramento severo é incomum com cont. de plaq.Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > 30.000/mm> 30.000/mm33 (Cortelazzo et al, Blood 1991) (Cortelazzo et al, Blood 1991)
Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mmRisco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mm33
0,4% ao ano em pacts < 40 anos0,4% ao ano em pacts < 40 anos 1,2% ao ano em pacts 40-60 anos1,2% ao ano em pacts 40-60 anos 13% ao ano em pacts > 60 anos13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000)(Cohen et al, arch Intern Med 2000)
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 3. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTO
QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?
Consenso:Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mmObservação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mm33
Drogas de 1Drogas de 1aa linha: linha: CorticosteróidesCorticosteróides ImunoglobulinaImunoglobulina Anti-D IgAnti-D Ig
Tto. de 2Tto. de 2aa linha: linha: EsplenectomiaEsplenectomia
Pacientes refratários:Pacientes refratários: RituximabRituximab
Outras opções terapêutica:Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazolVincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol
Terapias experimentais:Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetinaReceptores agonistas de trombopoetina
PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOADULTOADULTO
PTI – TRATAMENTO ADULTOPTI – TRATAMENTO ADULTODOSESDOSES
Doses de corticoesteróides:Doses de corticoesteróides:
Alta: metilprednisolona Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias(30mg/Kg/dia)-3 dias
““Standard”Standard”: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ???: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ???
Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???
Dose de IgIV:Dose de IgIV:
Baixa (0,8 g/kg/dia)Baixa (0,8 g/kg/dia)
Alta (1 g/kg/dia)Alta (1 g/kg/dia)
Regimes de 1 a 2 diasRegimes de 1 a 2 dias
Duração da resposta 2-4 semanasDuração da resposta 2-4 semanas
Anti-D Ig IV:Anti-D Ig IV:
Dose de 50-75 mcg/kgDose de 50-75 mcg/kg
Duração da resposta 1-5 semanasDuração da resposta 1-5 semanas
ITP Treatment Considerations and GuidelinesITP Treatment Considerations and Guidelines
Factors: severity of thrombocytopenia, presence of bleeding, Factors: severity of thrombocytopenia, presence of bleeding, patient age/activity, tolerance of treatment, patient preferencepatient age/activity, tolerance of treatment, patient preference1,21,2
References: 1. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 2. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442.
Goal of treatment: elevate platelet counts to >30,000/µLGoal of treatment: elevate platelet counts to >30,000/µL1,41,4
ASH Practice Guidelines for ITP: When Treatment Is RecommendedASH Practice Guidelines for ITP: When Treatment Is Recommended33
AdultsAdults ChildrenChildren
<20,000–30,000 platelets/µL<20,000–30,000 platelets/µL <10,000 platelets/µL with minor <10,000 platelets/µL with minor purpurapurpura
<50,000 platelets/µL plus:<50,000 platelets/µL plus: Severe mucosal bleedingSevere mucosal bleeding Risk factors for bleeding Risk factors for bleeding
(eg, hypertension, peptic ulcer, (eg, hypertension, peptic ulcer, vigorous lifestyle)vigorous lifestyle)
<20,000 platelets/µL plus:<20,000 platelets/µL plus: Significant mucosal bleedingSignificant mucosal bleeding
SteroidsSteroidsStandard Standard
first line first line
(prednisone(prednisone
or pulsedor pulsed
dexamethasone)dexamethasone)
RituximabRituximab
Danazol Danazol
PrednisonePrednisone
Other agentsOther agents
IVIG/Anti-DIVIG/Anti-DSupplemental Supplemental
or alternateor alternate
first line, first line,
or after steroidsor after steroids
SplenectomySplenectomyConsider if Consider if <30,000 <30,000
platelets/µLplatelets/µL
after 4 weeks toafter 4 weeks to
6 months on 6 months on steroidssteroids
RefractoryRefractoryInitial TreatmentInitial Treatment Second LineSecond Line
Overview of Treatment Options for ITPOverview of Treatment Options for ITPITP Treatment Options
“Considering the chronic nature of the disease [in adults], the goal of treatment should be to provide a safe platelet count to prevent major bleeding while minimizing adverse effects.”
—Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004.
SteroidsSteroids
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 3. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 4. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 5. Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2003;349:831-836.
ITP Treatment Options
Standard First-Line TherapyStandard First-Line Therapy1,21,2
UsageUsage • Initial treatment: oral corticosteroids1-5
• Emergency bleeding: high-dose IV corticosteroids1,2,4
Efficacy Efficacy • Platelet recovery: ~50% of patients in 1 to 6 weeks (oral prednisone)1,4
• Remission: ~20% to 30% of patients after completion of therapy4
• Majority do not respond, eventually relapse4
Safety/ Safety/ tolerability tolerability
• High incidence of toxicities limits long-term use1,2,4
• Acute AEs: heartburn, anxiety, sleep problems, fluid retention
• Long-term/serious AEs: Cushingoid features, osteoporosis, risk of infection, adrenal suppression
Intravenous Human Pooled ImmunoglobulinIntravenous Human Pooled Immunoglobulin
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
ITP Treatment Options
Supplemental or Alternate First-Line TherapySupplemental or Alternate First-Line Therapy1,21,2
UsageUsage • Supplemental initial therapy: outpatients refractory to steroids1,2
• Emergency treatment: internal bleeding or <10,000–20,000 platelets/µL1-3
Efficacy Efficacy • Elevates platelet count to normal levels in ~65% of patients1
• Duration of effect (3 to 4 weeks)
Safety/ Safety/ tolerability tolerability
• Generally mild AEs: headache, nausea/vomiting, backache1,4
• Serious, but rare AEs: risk of aseptic meningitis, acute renal failure, pulmonary insufficiency, and hemolysis1,2,4
Anti-D ImmunoglobulinAnti-D Immunoglobulin
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. WinRho® SDF RhO (D) idiopathic Globulin Intravenous (human) PI. Baxter Healthcare Corp; 2004. 4. Scaradavou A, et al. Blood. 1997;89:2689-2700. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 6. Baxter Healthcare Corp. http://www.baxter.com/about_baxter/news_room/news_releases/2005/04-11-05-winrho_liquid.html. 2005.
ITP Treatment Options
Second-Line TherapySecond-Line Therapy
UsageUsage • In nonsplenectomized RhD+ patients after In nonsplenectomized RhD+ patients after corticosteroid failurecorticosteroid failure1,21,2
• For prevention of excessive hemorrhage in acute ITP For prevention of excessive hemorrhage in acute ITP (children), chronic or HIV-related ITP (adults/children)(children), chronic or HIV-related ITP (adults/children)33
Efficacy Efficacy • ~70% of patients respond (N=261)~70% of patients respond (N=261)44
• ~50% experience effects lasting >3 weeks~50% experience effects lasting >3 weeks
Safety/Safety/tolerability tolerability
• Most common AEs: mild hemolytic anemia, Most common AEs: mild hemolytic anemia, fever/chills, nauseafever/chills, nausea1,51,5
• Rare AEs: severe intravascular hemolysisRare AEs: severe intravascular hemolysis55
AdministrationAdministration • Liquid and lyophilized formulations availableLiquid and lyophilized formulations available66
• Greater convenience, lower cost than IVIGGreater convenience, lower cost than IVIG11
SplenectomySplenectomy
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 5. Portielje JEA, et al. Blood. 2001;97:2549-2554. 6. McMillan R, et al. Blood. 2004;104:956-960. 7. Bell WR Jr. Blood Rev. 2002;16:39-41.
ITP Treatment Options
Standard Second-Line Therapy for Refractory ITPStandard Second-Line Therapy for Refractory ITP1-31-3
UsageUsage • Performed from 4 weeks to 6+ months after failure of therapy1,2,4
Efficacy Efficacy • Initial normalization of platelets in 75% to 85% of patients2
• Long-term solution in ~2/3 of patients5,6
• Effect subsides over time in many patients2,7
• 25% to 50% relapse rates over 5 to 10 years
Safety/Safety/
tolerability tolerability • Risk of bacterial sepsis (may be life threatening)2,7
• Irreversible surgical procedure—undertake with care
Approaches for Chronic Refractory ITPApproaches for Chronic Refractory ITP
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. Stasi R, et al. Blood. 2001;98:952-957. 4. Rituxan® (rituximab) prescribing information. Genentech, Inc; 2005.
ITP Treatment Options
RituximabRituximab1-4 1-4
(investigational)(investigational)DanazolDanazol1,2 1,2
(investigational)(investigational)Other Other
AlternativesAlternatives1,21,2
Chimeric anti-CD20 Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody monoclonal antibody
Attenuated Attenuated androgenandrogen
Conventional and Conventional and experimental experimental
agents agents Studied in ITP patients Studied in ITP patients
refractory to steroids refractory to steroids or requiring or requiring unacceptableunacceptablehigh-dose steroids high-dose steroids
1/3 of patients 1/3 of patients respondedresponded
Most common AEs: Most common AEs: infusion reactions infusion reactions (may be severe), (may be severe), hypersensitivity hypersensitivity reactionsreactions
Studied as adjunctive to Studied as adjunctive to prednisone in chronic prednisone in chronic refractory ITP refractory ITP
Best response rate: Best response rate: up to 30%up to 30%
Response may require Response may require longer treatment longer treatment intervals intervals
Several common AEsSeveral common AEs
ColchicineColchicine DapsoneDapsone CyclophosphamideCyclophosphamide AzathioprineAzathioprine Cyclosporine Cyclosporine Mycophenolate Mycophenolate
mofetilmofetil Combination Combination
chemotherapychemotherapy
The Role of TPO in ThrombopoiesisThe Role of TPO in Thrombopoiesis
Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med.N Engl J Med. 1998;339:746-754. 1998;339:746-754.
What Is Thrombopoietin?What Is Thrombopoietin?
A potent endogenous cytokineA potent endogenous cytokine1,21,2
The principal physiologic regulator of platelet productionThe principal physiologic regulator of platelet production1,21,2
– Influences proliferation and differentiation of megakaryocytes from bone marrow progenitor cells2-4
A hormone—353-amino-acid protein A hormone—353-amino-acid protein Produced in the liver, kidneys, and bone marrowProduced in the liver, kidneys, and bone marrow
– Constitutive, ie, occurs independently of circulating plasma levels3
Levels regulated through the c-mpl receptorLevels regulated through the c-mpl receptor33
– Located on the surface of stem cells, progenitor cells, and megakaryocytes
References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:3158-3167. 2. Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754.
Novel Thrombopoietic Agents - PTINovel Thrombopoietic Agents - PTI
AMG531 - 10 µg/Kg/dose IV/SC AMG531 - 10 µg/Kg/dose IV/SC once weekly once weekly phase 1,2,3 phase 1,2,3 (marrow reticulin fibrosis)(marrow reticulin fibrosis)
ELTROMBOPAG – 50 mg VO ELTROMBOPAG – 50 mg VO once dailyonce daily
phase 1,2phase 1,2
AKR-501 – 100 mg VO AKR-501 – 100 mg VO once dailyonce daily
phase 1phase 1
SB-559448SB-559448 phase 1phase 1
ASH - 2007
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo-CHSPCentro de Hematologia de São Paulo-CHSP
[email protected]@einstein.br
OBRIGADOOBRIGADO